專利名稱：霧化劑型及其制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種霧化劑型，特別是一種霧化劑型、該劑型的制作方法
及用該劑型治療慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘疾病的方法。
背景技術(shù)：
霧化器提供了一種在患者呼吸速率接近正常水平情況下通過其呼吸道
來用藥的給藥方式。霧化器特別適用下列類型的患者不能以更快速度通 過計(jì)量吸入器或干粉吸入器來吸入所需劑量的患者，無論是出于年齡、受 傷或者其它原因；也適用于在任何情況下都不能協(xié)調(diào)自己的呼吸速率和計(jì) 量吸入器的工作速率一致的患者。霧化器產(chǎn)生含有藥物微粒的蒸汽，病人 通過配置在霧化器上的咬嘴或面罩來吸入藥物。霧化器一般用于給呼吸道 功能紊亂例如哮喘或COPD的患者給藥。
由美國疾病預(yù)防控制中心可知，COPD現(xiàn)己成為美國第四大致死疾病了 (前三者分別是心臟病，癌癥和中風(fēng))，每年導(dǎo)致十余萬人喪生。據(jù)估計(jì)， 大約有一千六百萬美國人患有某種形式的COPD，另外一千六百萬美國人有 一些COPD的癥狀但還沒有得到確診。因此，COPD在美國乃至全世界都被認(rèn) 為是醫(yī)療保健的主要威脅源，其威脅勢頭還在繼續(xù)增長。
已公開的W003/037159專利及美國專利US6632842描述了一種治療 COPD的劑型，該劑型是在安瓿里裝入3. Oml含沙丁胺醇(舒喘寧)和異丙 托品的溶液。治療時(shí)，將安瓿里的液體注入霧化器的藥室中，患者吸入霧 化器所產(chǎn)生的霧氣，直到用完安瓿里的藥物為止。治療一般要求每天使用
四次，四次間隔時(shí)間要均勻。
患者依從性低是一般霧化給藥存在的問題，是因?yàn)槲胍淮蝿┝康乃?物所需霧化時(shí)間較長， 一般都是十?dāng)?shù)分鐘，有時(shí)一次可能需要半個(gè)小時(shí)。 孩子或成人在此期間可能會(huì)不耐煩。如果患者過早停止吸入霧化劑就得不 到足量的劑量。導(dǎo)致得不到足夠的治療，又更進(jìn)一步降低患者依從性，不 肯繼續(xù)接受治療。
已為公眾所知悉的用沙丁胺醇和異丙托品干粉吸入法治療COPD的方法 (美國專利申請(qǐng)2005/0042175)，但是干粉劑型比液體劑型更難給藥，液體 劑型可以通過霧化給藥。
美國專利申請(qǐng)2003/0055026公開了一種治療COPD的方法，即用福莫 特羅和布地奈德混合物霧化給藥，并提到了過濾滅菌法，但由國際公布文 件W099/25359可知，此治療COPD的方法實(shí)際上并不適合于布地奈德滅菌。
本發(fā)明旨在提供多種劑型， 一種生產(chǎn)該劑型的方法以及可以克服或至 少可以改善上述一種或幾種已知問題的劑型的使用方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一些新穎的、無菌的可用于治療COPD、哮喘和其它一些 與可逆性阻斷呼吸癥狀有關(guān)的霧化劑。這些霧化劑適用于各種己有的霧化 器，不但能減少藥品的浪費(fèi)，而且可以增加患者的舒適度。本發(fā)明提供了 一種用于治療COPD、哮喘和其它一些與可逆性阻斷呼吸相關(guān)的癥狀的方法， 該方法包括通過霧化器服用溶在適合藥物用途的載體里的福莫特羅和布地 奈德的無菌劑型。
本發(fā)明還提供了一種生產(chǎn)無菌霧化劑的方法，即在氮?dú)饫飳⒏Ｄ亓_ 和布地奈德混合，然后裝入安瓿。
本發(fā)明提供了一種治療COPD、哮喘和其它一些與可逆性阻斷呼吸癥狀 相關(guān)的方法，即在合適的藥用載體里包括霧化器和安瓿，安瓿里含有不多
于2. 2ml的福莫特羅和布地奈德，通過霧化器來給藥。
本發(fā)明的所述安瓿里填充的是福莫特羅和布地奈德的無菌劑型。
本發(fā)明還提供了 一種可增加患者在使用霧化劑時(shí)的依從性的方法，該
方法包括提供一個(gè)霧化器和裝有劑型的安瓿，該劑型包含0. 3ml至2. 2ml
的福莫特羅和布地奈德，裝在適合的藥用載體里，用霧化器來給藥。
本發(fā)明的套裝包括本發(fā)明所述的無菌劑型并包含如何使用該無菌劑型
的用法說明。
具體實(shí)施例方式
結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明使霧化劑的使用不受其體積下限的限制。福莫 特羅作為一種3激動(dòng)劑，與屬于類固醇的布地奈德配在一起組成無菌劑型給藥。
這里涉及到的活性劑也是指藥劑學(xué)上適宜的衍生物，包括但不限于各 類的鹽、酯、烯醇醚、烯醇酯、酸、堿、溶劑化物、氫氧化物或其前藥。 布地奈德是一種可以降低COPD/哮喘惡化發(fā)作的頻率和嚴(yán)重性的皮質(zhì)類固 醇，與福莫特羅一起使用可起加強(qiáng)支氣管擴(kuò)張的協(xié)同作用。因此，這里涉 及到的布地奈德不但包括但不限于其可以阻止COPD的病情惡化的任何形 態(tài)，也包括但不限于所有的晶型、對(duì)映體，手性異構(gòu)體、酸酐、酸性鹽、 堿性鹽、溶劑化物、布地奈德的類似物或衍生物。
一種按照本發(fā)明提供的指導(dǎo)治療C0PD或哮喘的方法，患者通過霧化器 用藥，該藥是存于適合的藥用載體里的一種無菌劑型，并含有有效劑量的 福莫特羅和布地奈德。而且，采用安瓿劑型，預(yù)計(jì)能提高藥物對(duì)患者的適
用性以及改善患者依從性。
此處提供的劑型可用來治療、預(yù)防或改善人體上一個(gè)或多個(gè)支氣管紊 亂或疾病癥狀。在具體實(shí)施例中，治療方法包括通過霧化劑給患者吸入有 效劑量的福莫特羅和布地奈德的無菌組方的藥來治療或預(yù)防疾病或紊亂。
本發(fā)明特別涉及到治療COPD和哮喘的劑型，包括但不僅限于慢性支氣 管炎，肺氣腫和肺動(dòng)脈高壓引起的肺心病(僅次于肺病和呼吸系統(tǒng)疾病后 的心臟病)，右心室肥大，右心室衰竭，支氣管哮喘，過敏性哮喘和內(nèi)源性 哮喘，比如晚發(fā)型哮喘和呼吸道過度敏感性。
本發(fā)明的劑型是為利用霧化器來給藥而設(shè)計(jì)的。霧狀溶液在空氣中分 散形成氣霧劑，噴霧劑產(chǎn)生非常適宜吸入肺中的小液滴。霧化器一般使用 壓縮氣體、超聲波或震動(dòng)網(wǎng)孔來產(chǎn)生薄霧狀的小液滴，并通過碰撞除去其 中的大液滴。很多種霧化器都可以達(dá)到這個(gè)目的，例如超聲波霧化器，噴 射霧化器和氣流觸發(fā)霧化器。在使用時(shí)，咬嘴或者面罩通常都會(huì)緊貼患者 通常使用咬嘴或面罩來輔助吸入霧化溶液。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，劑型是為了給藥，患者使用高效的噴霧器
進(jìn)行治療， 一般可以將至少15%的藥物吸入肺中，較好的至少25%，最好的
至少35%。
本發(fā)明的具體實(shí)施方法中，使用高效的超聲波噴霧器，噴射型噴霧器 和振動(dòng)網(wǎng)噴霧器給藥。這些霧化器可減少本發(fā)明使用的劑量但藥品的效果 不變。優(yōu)選使用噴射型霧化器，例如PARI LC加強(qiáng)型(注冊(cè)商標(biāo)，德國Pari 有限公司)噴射霧化器。
本發(fā)明特別適用于COPD。因此，本發(fā)明的特定的針對(duì)COPD的治療方法 包括.-
(1) 提供
a) —霧化器；
b) —安瓿，其中裝有不多于2.2ml的溶于適合藥用載體里的福莫特羅 和布地奈德的無菌劑型；
(2) 用霧化器給藥。
作為優(yōu)選方式，本發(fā)明中提到的安瓿所含劑型不少于O. 5ml，更好的是 1.0ml-2ml，最好是1.5ml-2ml。減少的體積可以大幅度減少治療次數(shù)并達(dá) 到上述的良好的預(yù)期效果。
本發(fā)明的劑型和組成一般存在于一種適合的藥學(xué)載體里。此藥用載體 最好是液體。而且，該載體最好包含有水和其他成分。
本發(fā)明的安瓿填充的劑型包含福莫特羅和布地奈德。PH值在3. 5到5. 5
之間，常存在于一種藥學(xué)載體里以備用。在ra值為4的條件下配制該劑型
的樣品。該劑型可以不添加防腐劑，這是個(gè)優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)橛行┓栏瘎?huì)導(dǎo)致 支氣管收縮，恰與劑型要達(dá)到的效果相反。用水作為載體，優(yōu)選采用純度 較高的注射用水。
添加一種或多種強(qiáng)度調(diào)節(jié)劑可提供預(yù)期的離子強(qiáng)度。因此，此處使用 的強(qiáng)度調(diào)節(jié)劑在給藥后沒有明顯的或者即使有也可以忽略的藥理活性。無 機(jī)和有機(jī)的強(qiáng)度調(diào)節(jié)劑都可以使用。本發(fā)明的組成還包括賦形劑和/或添加 劑，在本領(lǐng)域總所周知可以延長藥效劑型、調(diào)味劑、維他命的成品繼續(xù)使 用時(shí)間的添加劑，例如表面活性劑、穩(wěn)定劑、配位劑、抗氧化劑或者防腐 劑。配位劑包括但不僅限于乙二胺四乙酸(簡稱EDTA)或其鹽，如二鈉鹽， 檸檬酸，三乙酸和其鹽。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，采用EDTA配位劑。防腐 劑包括但不僅限于那些溶液不受致病粒子污染的試劑，如苯扎氯銨，苯甲
酸或苯甲酸鹽例如苯甲酸鈉。抗氧化劑包括但不僅限于維生素，前維生素， 抗壞血酸維生素C，維生素E或其鹽或其酯。
本發(fā)明所述的劑型可以由本領(lǐng)域中的技術(shù)人員輕松制備。 一種方法是
配置濃度約為9g/L的NaCl溶液，加入布地奈德至需要的濃度， 一般是 0.25mg/ml，再加入福莫特羅至需要的濃度， 一般是0. 625mg/ml的濃度。 然后加入HC1調(diào)節(jié)PH值到4. 0.此劑型可封裝在用吹瓶-灌裝-封口技術(shù)生 產(chǎn)的安瓿里，安瓿的容量要能裝入配好的劑型。
上述的額定容量的安瓿和有效容量的安瓿是指一般情況下能從中實(shí)際 取出使用的溶液的體積。例如，打開封口倒出溶液，不用主動(dòng)沖洗安瓿， 也不用科學(xué)的提取方法。瓶內(nèi)可以有一些殘留液體，多少由灌裝機(jī)器的精 度確定。舉例來說，比如一個(gè)裝有2ml溶液的安瓿和一個(gè)2ml的安瓿都是 指安瓿裝有2. lml到2. 2ml的溶液， 一般是指2. 15ml。當(dāng)打開安瓿，將溶 液倒入霧化器后，大約有2ml的溶液轉(zhuǎn)換成霧狀液體。因此，上述體積是 指能從安瓿里輕松取出的液體的體積，而不是指安瓿里的液體的總體積。
一般來說，本發(fā)明的安瓿減少了容量，包含2.2ml或者更少的劑型， 較好的是2.0ml或者更少，甚至僅含1.0到2ml所述劑型。本發(fā)明的下列 具體實(shí)施方案涉及到的安瓿容積是2ml的，其它適用的容積是1. 5ml，1.0ml 和0. 5ml。
使用本發(fā)明提供的劑型，可以比其它的已有組方在更短的時(shí)間內(nèi)提供 足量的福莫特羅和布地奈德。因此，本發(fā)明在另一方面提供了一種可以增 加患者對(duì)使用噴霧劑配方的依從性的方法，包括
(1)提供
a) —霧化器；
b) —安瓿，其中裝有不多于2.2ml且不少于0.3ml的所述劑型，劑 型包含有溶于適合的藥用載體里的福莫特羅和布地奈德的無菌劑型； (2)用霧化器給藥。
實(shí)施本發(fā)明的方法后，可以減少安瓿的容量。然而，本發(fā)明的的安瓿 里的液體的濃度實(shí)際上存在限制，即極小量的高濃度液體容易灑落，而且 也不易精確配制。較好的方法和劑型是采用含0. 5ml到2ml之間的的劑型 的安瓿。
本方法中采用的劑型一般含有3到40微克的福莫特羅，最好是10到 15微克。劑型一般還含有0.25到1.0毫克的布地奈德，最好是在0.40毫 克到O. 70毫克之間。這些劑型的體積約為2.0毫升、L5毫升、1.0毫升 或0.5毫升比較好。
因此，通過霧化方式給藥的組份包含福莫特羅和布地奈德。將藥物滅 菌后裝入安瓿或小瓶里，包括單位劑量的小瓶子，提供無菌的單位劑量劑型 在霧化器里備用。滅菌后，此無菌狀態(tài)的劑型滿足藥品管理局官方的強(qiáng)制 規(guī)定，例如美國的FDA，英國的MCA。測試也包括在現(xiàn)行的藥典版本之中， 例如美國的藥典和英國的藥典。
福莫特羅最好使用過濾滅菌。國際公布文件WO02/41925和 W003/070285公開了布地奈德可用快速加熱法或者溶劑處理來滅菌。福莫特 羅可用美國專利US3994974公開的方法來制備，其對(duì)映體可用美國專利 US6040344公開的方法來制備。布地奈德可用美國專利US3929768公開的方 法歩驟來合成。
更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了含有一個(gè)小瓶子的容器，里面 盛有單劑量有治療效果的福莫特羅和布地奈德的無菌溶液，或者在霧化器 里包含多個(gè)所述的小瓶子備用。
本發(fā)明的具體實(shí)施方案中的每個(gè)單位劑量實(shí)際可用的體積包括含12微 克的福莫特羅(或者等量的衍生物)和約0.5微克的布地奈德(或者等量
的衍生物)的無菌溶液。該溶液為含氯化鈉的等壓溶液，濃度為9mg/ml， 加入鹽酸，調(diào)節(jié)PH值到4.0。也可加入螯合劑，例如EDTA。溶液體積最好 是在1. 5ml到2. Oml之間。
本發(fā)明還提供了呼吸道疾病的治療方法中可供使用的套裝，其包含
(1) 一容器，含有治療效果的單劑量無菌的福莫特羅和布地奈德；和
(2) 有關(guān)如何用霧化器給藥的的說明書。 本發(fā)明中涉及到的劑型使用單劑量藥物很合適。說明書上有患者如何
使用霧化器用藥的指南，例如如何打開安瓿將藥物導(dǎo)入霧化器，如何操作 霧化器，完成一次用藥過程需要多久的霧化持續(xù)時(shí)間等。
本發(fā)明的套件包括了很多可在霧化器里使用單位劑量的藥物。有些套 裝中每套包含了至少120或125單位劑量的藥物，設(shè)計(jì)成每天用藥4次， 30天的用量。另外的套裝每套包括至少25或28的單位劑量，夠每天4次， 7天的用量。其它的套裝可以包括很實(shí)用的30或60單位劑量
本發(fā)明的實(shí)施方案中，有效體積為2.2ml或者更少的，特別是2.0ml 或者1.5ml甚至更低的情況下，說明書會(huì)說明此劑型會(huì)比以前的劑型給藥 時(shí)間更短，例如以前的3ml的劑型，以此強(qiáng)調(diào)本發(fā)明的優(yōu)勢并改善患者依 從性。比較可取的是，該使用說明建議患者應(yīng)該堅(jiān)持用藥直到用完為止。
本發(fā)明的實(shí)施方案里，無菌福莫特羅和布地奈德須在氮?dú)饫锘旌稀＞?體方案是無菌布地奈德在在絕對(duì)微生物控制條件下與外界隔絕的密閉系統(tǒng) 中配制。使用濃縮的無菌布地奈德溶液和表面活性劑配制大量的懸浮液。
布地奈德的懸浮液要與過濾滅菌的福莫特羅在預(yù)先滅菌的含氮?dú)獾膬?nèi)壓容 器混合后才能裝入安瓿。
福莫特羅很容易降解，由此可知本發(fā)明的更穩(wěn)定的劑型的優(yōu)勢是將福 莫特羅在氮?dú)夥諊信c布地奈德混合達(dá)到的。
本發(fā)明的劑型適宜采用"吹入-填入-封裝"(BFS)方法注入安瓿。原 理是從高分子材料里擠壓出一個(gè)所需的料泡，形成一個(gè)容器，無菌條件下 填充藥劑并封口。由于在容器設(shè)計(jì)的靈活性，整體的質(zhì)量，產(chǎn)量和低成本 等有很大優(yōu)勢，BFS方案已經(jīng)成為安瓿的無菌生產(chǎn)首選方案了，填充精度誤 差在±5%的小至0. 5ml的體積的容器都可以證明這點(diǎn)。因此，由本發(fā)明可 知BFS適合生產(chǎn)安瓿。
一種BFS操作包括吹模，無菌填充和與外界隔絕條件下密封多步程序， 盡管安瓿的容量在O. 5到5ml的更常見，但其填充范圍包括O. lml到1000ml 范圍內(nèi)的液體產(chǎn)品。雖然很多種高聚物在此過程中都可以使用，但高密度 的聚乙烯和聚丙烯用得最多。
此外，BFS過程流一般受兩種原料的影響產(chǎn)品和高聚物，他們各自同 時(shí)進(jìn)行，使處理程序可以處理大量的不間斷的批次，例如超過五十萬或一 百萬的單元，持續(xù)填充時(shí)間可達(dá)120小時(shí)。
通常在操作中，為了形成容器，熱塑性塑料一直被擠壓成管狀。當(dāng)管 子達(dá)到合適的長度的時(shí)候，模具關(guān)閉，料泡切下。料泡底部被剪斷，頂部 被一套夾爪固定。隨后模子轉(zhuǎn)移到填充位置下面。為了填充容器，噴嘴一 起放低，深入料泡，直到噴嘴用模子的頸形成封口。在模子上容器邊抽成 真空，而里面吹入無菌空氣，容器的形狀就形成了。填充系統(tǒng)輸入精確的 藥物體積后，噴嘴返回初始位置。最后，為了封住容器的口，填充過程完
畢后容器頂部仍保留半融化狀態(tài)。獨(dú)立的密封模具關(guān)閉形成頂部并在與外 界隔絕的環(huán)境下封口。然后模具打開，容器移出機(jī)器。上述整個(gè)處理過程 都在藥廠無菌環(huán)境下進(jìn)行。
BFS機(jī)器可以很容易的從許多廠家買到，例如維勒機(jī)械公司(美國)和
羅米拉格美國公司。
本發(fā)明現(xiàn)在用下列非限定性的例子來具體說明。 例子無菌福莫特羅和布地奈德霧化劑的生產(chǎn)方案
批量的霧化劑型要在藥廠潔凈劑型罐里配制，里面有90%的低微生物度
注射用水(簡稱WFI)，然后加入賦形劑和福莫特羅。各種成分要均勻混合
以保證能充分溶解。
所得溶液通過0. 2微米的細(xì)菌過濾器，然后轉(zhuǎn)移到一個(gè)也通過了 0. 2 微米的細(xì)菌過濾器的無菌氮?dú)猸h(huán)境下的預(yù)處理過的填充罐。填充過程中填 充罐要一直保持氮?dú)獾恼龎毫Α?br> 在預(yù)滅菌隔離器里配制的無菌布地奈德微粒的濃縮液，分散在混合罐 里，在己經(jīng)通過0.2微米孔過濾滅菌的吐溫80里均勻分散。布地奈德的混
懸液通過與外界隔絕的無菌系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到填充罐，在此與福莫特羅混合，形 成福莫特羅與布地奈德的懸浮液。稱重填充池，然后加入通過隔離器和無 菌封閉系統(tǒng)的WFI (無菌注射用水)來達(dá)到最終的劑型重量。
福莫特羅和布地奈德的劑型隨即通過BFS機(jī)器填充到無菌單元?jiǎng)┝康?吹填封生產(chǎn)的安瓿里，機(jī)器的生產(chǎn)通道和支持系統(tǒng)事先已經(jīng)按照目前工業(yè) 標(biāo)準(zhǔn)滅過菌。填充好的安瓿里有2ml劑量的無菌劑型，含12微克的福莫特 羅和O. 5微克的布地奈德。
因此，本發(fā)明提供了福莫特羅和布地奈德的無菌霧化劑。
權(quán)利要求
1. 一種裝有劑型的安瓿，其包含有福莫特羅和布地奈德的無菌液體劑型，還包含有適合制藥的藥用載體。
2. 權(quán)利要求1所述的一種裝有劑型的安瓿，特征在于其包含有2.2ml或更 少的所述劑型。
3. 權(quán)利要求1所述的一種裝有劑型的安瓿，特征在于其包含有2. 0ml所述劑型。
4. 權(quán)利要求1所述的一種裝有劑型的安瓿，特征在于其含有1.0-2. Oml所 述劑型。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的一種裝有劑型的安瓿，PH值調(diào)整在 3. 5到5. 5之間。
6. —種針對(duì)患有慢性阻塞性肺病或者哮喘的患者的治療方法，包括(1) 提供a) —霧化器；和b) —安瓿，其內(nèi)含有至多2.2ml溶入在適合的藥物載體里的福莫特 羅和布地奈德的無菌劑型；(2) 用霧化器對(duì)患者給藥。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的針對(duì)患有慢性阻塞性肺病或者哮喘的患者的治療 方法，特征在于所述安瓿內(nèi)含有至少0.5ml所述劑型。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的針對(duì)患有慢性阻塞性肺病或者哮喘的患者的治療 方法，特征在于所述安瓿內(nèi)含有l(wèi).O _ 2ml所述劑型。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的針對(duì)患有慢性阻塞性肺病或者哮喘的患者的治療 方法，特征在于所述安瓿內(nèi)含有1.5 - 2ml所述劑型。
10. 根據(jù)權(quán)利要求6至9任一項(xiàng)所述的針對(duì)患有慢性阻塞性肺病或者哮喘的 患者的治療方法，特征在于所述劑型是無菌的。
11. 一種治療C0PD或哮喘的方法，包括通過霧化器給患者施以溶入在適合的 藥用載體中的福莫特羅和布地奈德劑型的方法。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的治療C0PD或哮喘的方法，特征在于患者患有哮喘。
13. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的治療C0PD或哮喘的方法，特征在于患者患有 C0PD。
14. 根據(jù)權(quán)利要求11至13中任一項(xiàng)所述的治療C0PD或哮喘的方法，所述劑型是無菌劑型。
15. —種增加使用霧化劑型治療C0PD和哮喘時(shí)患者依從性的方法，該方法包 括以下步驟，提供一個(gè)裝有劑型的安瓿，所述劑型包含有溶入在適合的 藥用載體里的福莫特羅和布地奈德，所述安瓿中裝入的劑型體積不多于 2. 2ml而不少于0. 3ml。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15提到的增加使用霧化劑型治療C0PD和哮喘時(shí)患者依從 性的方法，所述安瓿中裝入的劑型體積不多于2.0ml、不少于0.5ml。
17. 根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的增加使用霧化劑型治療C0PD和哮喘時(shí)患者 依從性的方法，劑型是無菌的。
18. 根據(jù)權(quán)利要求15、 16或17所述的增加使用霧化劑型治療C0PD和哮喘時(shí) 患者依從性的方法，特征在于該方法用于治療C0PD。
19. 根據(jù)權(quán)利要求15、 16或17所述的增加使用霧化劑型治療C0PD和哮喘時(shí) 患者依從性的方法，特征在于該方法用于治療哮喘。
20. —種套裝，包含(1) 一容器，包含有單劑量無菌的有治療效果的福莫特羅和布地奈德， 還包含有一種藥學(xué)上可接受的載體；和(2) 有關(guān)如何用霧化器里劑型治療C0PD或哮喘的說明書。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的一種套裝，特征在于單位劑量體積是2. 2ml或更 少，說明書指明了單位劑量給藥可比以前所知的劑型需要更短的時(shí)間。
22. 根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的一種套裝，特征在于說明書指明了患者應(yīng) 繼續(xù)用藥直到用完為止。
23. 根據(jù)權(quán)利要求20、 21或22所述的一種套裝，特征在于一單位劑量的劑 型體積約為2. 0ml。
24. 根據(jù)權(quán)利要求20至23中任一項(xiàng)所述的一種套裝，特征在于其包括如何 利用高效率的霧化器來給藥的用法說明。
25. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的一種套裝，特征在于霧化器是噴氣式霧化器。
26. 根據(jù)權(quán)利要求20至25中任一項(xiàng)所訴的的一種套裝，特征在于其包括至 少25個(gè)所述單位劑量的劑型。
27. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的一種套裝，特征在于其包括至少120個(gè)所述單位 劑量的劑型。
28. —種制作無菌霧化劑型的方法，特征在于將殺菌處理的福莫特羅和布地 奈德兩者在氮?dú)饫镞M(jìn)行混合。
29. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的制作無菌霧化劑型的方法，特征在于包括以下步驟(1) 制備無菌福莫特羅溶液；(2) 制備無菌布地奈德混懸液；(3) 在氮?dú)庀禄旌蟽煞N溶液。
30. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的制作無菌霧化劑型的方法，特征在于將福莫特羅 溶液通過過濾器導(dǎo)入氮?dú)獬氐臒o菌容器來制備無菌溶液。
31. 根據(jù)權(quán)利要求29或30所述的制作無菌霧化劑型的方法，特征在于將表面 活性劑通過過濾器導(dǎo)入無菌池，將無菌布地奈德微粒也輸入無菌池，然 后將二者混合起來。
32. 根據(jù)權(quán)利要求28至31中任一項(xiàng)所述的制作無菌霧化劑型的方法，特征 在于采用吹瓶-灌裝-封口方法將劑型裝入無菌安瓿中。。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種無菌的霧化劑型，其含有不多于2毫升福莫特羅和布地奈德的鹽溶液。所述霧化劑型用于治療慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘以及其它的呼吸道紊亂和呼吸道疾病。
文檔編號(hào)A61K9/00GK101394835SQ200780007177
公開日2009年3月25日 申請(qǐng)日期2007年3月1日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月1日
發(fā)明者I·G·C·麥克阿弗, P·E·塔什科 申請(qǐng)人:呼吸有限公司