專利名稱：莫達(dá)芬尼組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含莫達(dá)芬尼的組合物、包括莫達(dá)芬尼的藥物組合物、及其制備方法。
背景技術(shù)：
藥物組合物中的活性藥用組分(API)可以被制備為多種不同的形式?？芍苽溥@種API使得其具有多種不同的化學(xué)形式包括化學(xué)衍生物、溶劑合物、水合物、共結(jié)晶或鹽。這種API還可以制備為具有不同的物理形式。例如，API可為無定形的、可具有不同結(jié)晶多晶型物、或者可以不同的溶劑化或水合狀態(tài)存在。通過改變API的形式，有可能改變其物理性質(zhì)。例如，結(jié)晶多晶型物典型地具有彼此不同的溶解度，使得熱力學(xué)更穩(wěn)定的多晶型物比熱力學(xué)較不穩(wěn)定的多晶型物的可溶性更差。藥用多晶型物還可以在許多性質(zhì)方面不同，如貯藏期限、生物利用度、形態(tài)學(xué)、蒸氣壓、密度、顏色和可壓縮性。因此，API的結(jié)晶狀態(tài)的變化是其中調(diào)節(jié)其物理性質(zhì)的多個(gè)方面之一。
這些API具有改善性質(zhì)的新的形式是有利的，特別是作為口服制劑。具體地，期望鑒定表現(xiàn)出顯著改善的性質(zhì)(包括增加的水溶性和穩(wěn)定性)的API的改進(jìn)形式。另外，期望改善藥用制劑的可加工性或制備。例如，API的針狀晶體形式或晶癖可以引起聚集，甚至在其中API與其它物質(zhì)混合的組合物中也是如此，使得得到不均勻的混合物。針狀的形態(tài)還可以引起過濾問題(參見例如，Mirmehrabi等人，J.Pharm.Sci.Vo1.93，No.7，1692-1700頁(yè)，2004)。還期望增加含API的藥物組合物在水中的溶出速率，增加口服給藥的組合物的生物利用度和提供療效的更快起效。還期望有一種形式的API，在將其對(duì)主體給藥時(shí)，其比等量的目前已知形式的API更快達(dá)到血漿峰濃度，具有更持久的治療學(xué)血漿濃度和更高的全面接觸。
莫達(dá)芬尼，作為用于治療患有發(fā)作性睡眠的主體的API，其幾乎不溶于水。莫達(dá)芬尼(CAS登記號(hào)68693-11-8)由結(jié)構(gòu)式(I)表示 莫達(dá)芬尼由于手性的S＝O基團(tuán)而成為手性分子。因此，莫達(dá)芬尼作為兩個(gè)異構(gòu)體存在，它們是R-(-)-莫達(dá)芬尼和S-(+)-莫達(dá)芬尼。具有改善的性質(zhì)的新形式的莫達(dá)芬尼是有利的，特別是作為口服制劑。具體地，期望鑒定表現(xiàn)出具有顯著增加的水溶性以及化學(xué)穩(wěn)定性和形狀穩(wěn)定性的莫達(dá)芬尼的改進(jìn)形式。還期望增加含API的藥物組合物在水中的溶出速率，增加口服給藥的組合物的生物利用度，和提供療效的更快起效。還期望有一種形式的API，在將其對(duì)主體給藥時(shí)，其在高劑量時(shí)比等量的目前已知形式的API更快達(dá)到血漿峰濃度和/或具有更持久的治療學(xué)血漿濃度和更高的全面接觸。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以得到莫達(dá)芬尼的多晶型物和溶劑合物，其中一些與游離形式的API相比具有不同的性質(zhì)。
包括但不限于多晶型物和溶劑合物的本發(fā)明的實(shí)施方案可以包括外消旋莫達(dá)芬尼、對(duì)映體純的莫達(dá)芬尼(即，R-(-)-莫達(dá)芬尼或S-(+)-莫達(dá)芬尼)，或富集的莫達(dá)芬尼(如約55到約90％ee)。類似地，溶劑分子(如，在溶劑合物中)也可作為外消旋的、對(duì)映體純的或富集的形式存在于本發(fā)明的實(shí)施方案中。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供以下的莫達(dá)芬尼溶劑合物氯仿、氯苯、乙酸乙酯、和乙酸。
本發(fā)明的方法各自可包括其中將由此生產(chǎn)的莫達(dá)芬尼多晶型物或溶劑合物結(jié)合到藥物組合物中的一個(gè)或多個(gè)另外的步驟。
在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供新的R-(-)-莫達(dá)芬尼多晶型物。在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供III、IV、和V形的R-(-)-莫達(dá)芬尼。本發(fā)明還提供生產(chǎn)R-(-)-莫達(dá)芬尼多晶型物的方法。
在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供生產(chǎn)R-(-)-莫達(dá)芬尼多晶型物的方法，該方法包括(a)提供R-(-)-m莫達(dá)芬尼；(b)R-(-)-莫達(dá)芬尼多晶型物從適當(dāng)?shù)娜軇┲薪Y(jié)晶。
在另外的實(shí)施方案中，R-(-)-莫達(dá)芬尼多晶型物從有機(jī)溶劑結(jié)晶。在具體的實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑可為乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇、甲基乙基酮、N-甲基吡咯烷酮、乙醇、異丙醇、異丁醇、甲酰胺、乙酸異丁酯、1，4-二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃(THF)、乙酸乙酯、鄰二甲苯、乙酸異丙酯、二氯甲烷、丙二醇、乙酸、水、丙酮、硝基甲烷、甲苯、和苯甲醇。根據(jù)本發(fā)明，純?nèi)軇┖突旌先軇┒急豢醋魇怯袡C(jī)溶劑。在具體的實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑為乙醇。在另一個(gè)實(shí)施方案中，使用混合溶劑系統(tǒng)結(jié)晶R-(-)-莫達(dá)芬尼的多晶型物?；旌先軇┫到y(tǒng)可為例如乙醇和異丙醇、或是乙酸乙酯和乙醇。在另外的實(shí)施方案中，步驟(b)中的結(jié)晶通過熱結(jié)晶完成。在另外的實(shí)施方案中，步驟(b)中的結(jié)晶通過蒸發(fā)溶劑完成。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物包括外消旋莫達(dá)芬尼、R-(-)-莫達(dá)芬尼、和S-(+)-莫達(dá)芬尼中一種或多種的改變的釋放曲線。改變的釋放曲線可以包括例如兩個(gè)或多個(gè)最大血漿濃度，如二重(dual)釋放曲線。
本發(fā)明另外提供包括莫達(dá)芬尼的多晶型物或溶劑合物的藥物及其生產(chǎn)方法。典型地，藥物另外包括一種或多種可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明的藥物在以下更加詳細(xì)地描述。
本發(fā)明的方法各自可包括其中將由此生產(chǎn)的莫達(dá)芬尼多晶型物或溶劑合物結(jié)合到藥物中的一個(gè)或多個(gè)另外的步驟。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，提供了治療患有與發(fā)作性睡眠有關(guān)的過度日間嗜睡、多發(fā)性硬化相關(guān)的疲勞、不孕癥、進(jìn)食障礙、注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)、帕金森氏病、失禁、睡眠呼吸暫停或肌病的主體(優(yōu)選人類主體)的方法，其中莫達(dá)芬尼對(duì)所述病癥是有效的活性藥物。該方法包括對(duì)主體給藥治療有效量的莫達(dá)芬尼的多晶型物或溶劑合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供治療患有一種或多種上述狀況或病癥，包括但不限于睡眠障礙如發(fā)作性睡眠的主體的方法，其包括對(duì)主體給藥治療有效量的III形R-(-)-莫達(dá)芬尼、IV形R-(-)-莫達(dá)芬尼、或V形R-(-)-莫達(dá)芬尼。


圖1-21的R-(-)-莫達(dá)芬尼S-(+)-莫達(dá)芬尼的多晶型物的PXRD衍射圖。
圖2-21的R-(-)-莫達(dá)芬尼S-(+)-莫達(dá)芬尼的多晶型物的DSC差示熱分析圖。
圖3-R-(-)-莫達(dá)芬尼的多晶型物(III形)的PXRD衍射圖。
圖4-R-(-)-莫達(dá)芬尼的多晶型物(III形)的DSC差示熱分析圖。
圖5-R-(-)-莫達(dá)芬尼的多晶型物(III形)的PXRD衍射圖。
圖6-R-(-)-莫達(dá)芬尼的多晶型物(IV形)的PXRD衍射圖。
圖7-R-(-)-莫達(dá)芬尼的多晶型物(IV形)的DSC差示熱分析圖。
圖8-R-(-)-莫達(dá)芬尼的多晶型物(IV形)的PXRD衍射圖。
圖9-R-(-)-莫達(dá)芬尼的多晶型物(V形)的PXRD衍射圖。
圖10-R-(-)-莫達(dá)芬尼的多晶型物(V形)的PXRD衍射圖。
圖11-21的R-(-)-莫達(dá)芬尼S-(+)-莫達(dá)芬尼的PXRD衍射圖。
圖12-21的R-(-)-莫達(dá)芬尼S-(+)-莫達(dá)芬尼的DSC差示熱分析圖。
圖13-IV形R-(-)-莫達(dá)芬尼的PXRD衍射圖。
圖14-V形R-(-)-莫達(dá)芬尼的PXRD衍射圖。
圖15-V形R-(-)-莫達(dá)芬尼的DSC差示熱分析圖。
圖16-R-(-)-莫達(dá)芬尼氯仿溶劑合物的PXRD衍射圖。
圖17-R-(-)-莫達(dá)芬尼氯仿溶劑合物的TGA差示熱分析圖。
圖18-R-(-)-莫達(dá)芬尼氯苯溶劑合物的PXRD衍射圖。
圖19-外消旋莫達(dá)芬尼乙酸乙酯通道(channel)溶劑合物的PXRD衍射圖。
圖20-外消旋莫達(dá)芬尼乙酸乙酯通道溶劑合物的TGA差示熱分析圖。
圖21-R-(-)-莫達(dá)芬尼乙酸溶劑合物的PXRD衍射圖。
圖22-R-(-)-莫達(dá)芬尼乙酸溶劑合物的TGA差示熱分析圖。
圖23-R-(-)-莫達(dá)芬尼乙酸溶劑合物的DSC差示熱分析圖。
發(fā)明的詳細(xì)說明莫達(dá)芬尼的結(jié)構(gòu)包括立構(gòu)中心，因此其可作為外消旋物、兩個(gè)純的異構(gòu)體之一、或任何比例的兩個(gè)異構(gòu)體對(duì)存在。外消旋莫達(dá)芬尼的化學(xué)名稱為(±)-2-[(二苯甲基)亞硫?；鵠乙酰胺。外消旋莫達(dá)芬尼的異構(gòu)體對(duì)為R-(-)-2-[(二苯甲基)亞硫?；鵠乙酰胺(或R-(-)-莫達(dá)芬尼)和S-(+)-2-[(二苯甲基)亞硫酰基]乙酰胺(或S-(+)-莫達(dá)芬尼)。
如本文中使用的和除非另作說明，術(shù)語“對(duì)映體純的”包括基本上為對(duì)映體純的組合物，其包括例如具有至少約90、91、92、93、94、95、96、97、98或99％對(duì)映體過量的組合物。對(duì)映體過量定義為對(duì)映體A％-對(duì)映體B％，或由下式定義
ee％＝100*([R]-[S]/([R]+[S])，其中R為R-(-)-莫達(dá)芬尼的摩爾數(shù)，S為S-(+)-莫達(dá)芬尼的摩爾數(shù)。
如本文中使用的，術(shù)語“莫達(dá)芬尼”包括外消旋物、R異構(gòu)體-和S-異構(gòu)體的其它混合物、和單個(gè)的對(duì)映體，但是可具體地闡述為外消旋物、R-異構(gòu)體、S-異構(gòu)體、或R-異構(gòu)體和S-異構(gòu)體的任何混合物。
如本文中使用的和除非另作說明，術(shù)語“外消旋”是指由莫達(dá)芬尼的對(duì)映體的等摩爾混合物、溶劑合物、或兩者組成的物質(zhì)(如多晶型物或溶劑合物)。例如，包括莫達(dá)芬尼和非立體異構(gòu)溶劑分子的溶劑合物只有當(dāng)存在莫達(dá)芬尼對(duì)映體的等摩爾混合物時(shí)才是“外消旋的溶劑合物”。類似地，包括莫達(dá)芬尼和立體異構(gòu)溶劑分子的溶劑合物只有當(dāng)存在莫達(dá)芬尼對(duì)映體的等摩爾混合物和溶劑分子對(duì)映體的等摩爾混合物時(shí)才是“外消旋的溶劑合物”。
如本文中使用的和除非另作說明，術(shù)語“對(duì)映體純的”是指由莫達(dá)芬尼和非必要的立體異構(gòu)的或非立體異構(gòu)的溶分子組成的物質(zhì)，其中立體異構(gòu)物質(zhì)的對(duì)映體過量最低為約90％ee(對(duì)映體過量)。
對(duì)于本發(fā)明的目的，可將溶劑合物或多晶型物形式的莫達(dá)芬尼的化學(xué)和物理性質(zhì)與作為不同形式的莫達(dá)芬尼的參考化合物相比。參考化合物可指定為游離形式，或更具體地，為游離形式的脫水物或水合物，或更具體地為例如游離形式的半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物；或溶劑合物。也可指定參考化合物為結(jié)晶的或無定形的。也可指定參考化合物為參考化合物的指定形式的已知最穩(wěn)定的多晶型物。
莫達(dá)芬尼和本發(fā)明的一些溶劑分子具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，并且可存在有多種立體異構(gòu)構(gòu)型。由于這些手性中心，莫達(dá)芬尼和本發(fā)明的幾種溶劑合物作為外消旋物、對(duì)映體的混合物、和作為單獨(dú)的對(duì)映體、以及非對(duì)映體和非對(duì)映體的混合物存在。所有的這種外消旋物、對(duì)映體、和非對(duì)映體都落在本發(fā)明的范圍內(nèi)，包括例如順式和反式異構(gòu)體、R-和S-對(duì)映體、和(D)-和(L)-異構(gòu)體。本發(fā)明的溶劑合物可以包括莫達(dá)芬尼或溶劑分子或其兩者的異構(gòu)體形式。莫達(dá)芬尼和溶劑分子的異構(gòu)體形式包括但不限于立體異構(gòu)體如對(duì)映體和非對(duì)映體。在一個(gè)實(shí)施方案中，溶劑合物包括外消旋莫達(dá)芬尼和溶劑分子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，溶劑合物包括對(duì)映體純的R-或S-莫達(dá)芬尼和溶劑分子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的溶劑合物包括具有約1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、大于99％、或任何中間值的對(duì)映體過量的莫達(dá)芬尼和/或溶劑分子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的多晶型物或溶劑合物可以包括具有約1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、大于99％、或任何中間值的對(duì)映體過量的莫達(dá)芬尼。
本發(fā)明的“富集的”莫達(dá)芬尼包括大于或等于約5、6、7、8、9或10重量％和小于或等于約90、91、92、93、94或95重量％的量的莫達(dá)芬尼的R-(-)-和S-(+)-異構(gòu)體。例如，包括67重量％R-(-)-莫達(dá)芬尼和33重量％S-(+)-莫達(dá)芬尼的組合物為富集的莫達(dá)芬尼組合物。在這種例子中，組合物既不是外消旋的也不是對(duì)映體純的。術(shù)語“富集的R-(-)-莫達(dá)芬尼”可用于描述具有大于50％R-(-)-莫達(dá)芬尼和小于50％S-(+)-莫達(dá)芬尼的莫達(dá)芬尼組合物。同樣地，術(shù)語“富集的S-(+)-莫達(dá)芬尼”可用于描述具有大于50％S-(+)-莫達(dá)芬尼和小于50％R-(-)-莫達(dá)芬尼的莫達(dá)芬尼組合物。
術(shù)語“R-(-)-莫達(dá)芬尼”和“S-(+)-莫達(dá)芬尼”可用于描述富集的莫達(dá)芬尼、對(duì)映體純的莫達(dá)芬尼、或基本上是對(duì)映體純的莫達(dá)芬尼，但是也可具體地排除富集的莫達(dá)芬尼、對(duì)映體純的莫達(dá)芬尼、和/或基本上是對(duì)映體純的莫達(dá)芬尼。
包括對(duì)映體純的和/或?qū)τ丑w富集的組分(如，莫達(dá)芬尼或共結(jié)晶形成物)的溶劑合物和多晶型物可以產(chǎn)生相對(duì)于包括外消旋組分的相應(yīng)共結(jié)晶的那些得到經(jīng)過調(diào)節(jié)的化學(xué)和/或物理性質(zhì)。
還可以用外消旋莫達(dá)芬尼、對(duì)映體純的莫達(dá)芬尼、或用本發(fā)明的R-(-)-和S-(+)-莫達(dá)芬尼的任何混合物(如，富集的莫達(dá)芬尼)制備莫達(dá)芬尼的多晶型物和溶劑合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，包括本發(fā)明的溶劑合物和多晶型物的組合物或藥物可與在PROVIGIL(Cephalon，Inc.)得到的游離形式的莫達(dá)芬尼相比。(參見US再審查專利第RE37，516號(hào))。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供以下的莫達(dá)芬尼溶劑合物氯仿、氯苯、乙酸乙酯、和乙酸。
可藥用的共結(jié)晶可以通過控制釋放或延長(zhǎng)釋放的方法給藥?？刂漆尫诺乃幱弥破肪哂懈纳扑幬镏委煶^由其非控制釋放對(duì)應(yīng)物實(shí)現(xiàn)的藥物治療的共同目標(biāo)。理想地，在醫(yī)學(xué)處理中使用最佳設(shè)計(jì)的控制釋放制劑的特征為在最短的時(shí)間內(nèi)用最少量的藥物物質(zhì)治療或控制狀況?？刂漆尫胖苿┑膬?yōu)點(diǎn)包括1)延長(zhǎng)藥物活性；2)降低劑量給藥頻率；3)增加患者順從性；4)更少的總用藥量；5)局部或系統(tǒng)的副作用減少；6)最小的藥物積聚；7)血液水平波動(dòng)減少；8)治療效力改善；9)藥物活性的增強(qiáng)或損失減少；和10)控制疾病或狀況的速度改進(jìn)。(Kim，Cherng-ju，Controlled Release Dosage Form Design，2 TechnomicPublishing，Lancaster，Pa.2000)。
常規(guī)的劑型通常提供從制劑的迅速或立即的藥物釋放。取決于藥物的藥理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)，使用常規(guī)的劑型可以引起在患者的血液和其它組織中藥物濃度的寬的波動(dòng)。這些波動(dòng)可以影響許多參數(shù)，如劑量給藥頻率、作用起效、效力的持續(xù)時(shí)間、治療血液水平的保持、毒性、副作用、等等。有利地，控制釋放制劑可用于控制藥物作用的起效、作用的持續(xù)時(shí)間、治療窗內(nèi)的血漿水平和血液峰濃度。具體地，控制釋放或延長(zhǎng)釋放劑型或制劑可用于保證實(shí)現(xiàn)藥物的最大有效性，而使?jié)撛诘母弊饔煤桶踩珕栴}最小化，其可以從藥物的劑量給藥不足(under dosing)發(fā)生(即，在最低治療水平以下)以及超過藥物的毒性水平時(shí)發(fā)生。
大多數(shù)控制釋放制劑用于最初釋放迅速產(chǎn)生所需治療作用的藥物(活性組分)量，并且逐漸地和連續(xù)地釋放藥物的其它量，用于在延長(zhǎng)的時(shí)間維持這種治療或預(yù)防作用水平。為了維持藥物在身體內(nèi)的這種恒定水平，藥物必須以取代藥物被代謝和從身體排泄的量的速率從劑型釋放?；钚越M分的控制釋放受到多種條件的刺激，其包括但不限于pH、離子強(qiáng)度、滲透壓力、溫度、酶、水和其它生理?xiàng)l件或化合物。
有多種已知的控制釋放或延長(zhǎng)釋放劑型、制劑、和裝置可適合于與本發(fā)明的溶劑合物和組合物使用。其例子包括但不限于在美國(guó)專利3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、5,733,566、和6,365,185B1中所述的那些，其每個(gè)都被并入本文作為參考。這些劑型可用于提供一種或多種活性組分的緩慢釋放或控制釋放，其使用例如羥丙甲基纖維素、其它聚合母體、凝膠劑、滲透膜、滲透系統(tǒng)(如OROS(Alza Corporation，Mountain View，Calif.USA))、多層包衣、微粒、脂質(zhì)體或微球體或其組合，以提供所需的不同比例的釋放曲線。另外，離子交換材料可用于制備固定的被吸附的共結(jié)晶，并從而實(shí)現(xiàn)藥物的控制遞送。具體的陰離子交換劑的例子包括但不限于DuoliteA568和DuoliteAP143(Rohm&Haas，Spring House，PA.USA)。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括單元?jiǎng)┬?，其包括可藥用的溶劑合物、水合物、脫水物、無水物、無定形形式，和一種或多種可藥用的賦形劑或稀釋劑，其中配制藥物組合物、藥物或劑型用于控制釋放。具體的劑型采用滲透型藥物遞送系統(tǒng)。
具體的和公知的滲透型藥物遞送系統(tǒng)稱為OROS(AlzaCorporation，Mountain View，Calif.USA)。這種技術(shù)可以容易地適合于遞送本發(fā)明的化合物和組合物。該技術(shù)的多個(gè)方面在美國(guó)專利6,375,978B1、6,368,626B1、6,342,249B1、6,333,050B2、6,287,295B1、6,283,953B1、6,270,787B1、6,245,357B1和6,132,420中公開，其每個(gè)被并入本文作為參考。可用于給藥本發(fā)明的化合物和組合物的具體的OROS改型包括但不限于OROSPush-PullTM、Delayed Push-PullTM、Multi-Layer Push-PullTM和Push-StickTMSystems，其都是眾所周知的。參見例如，http://www.alza.com?？捎糜诒景l(fā)明的化合物和組合物的受控制的口服遞送的另外的OROS系統(tǒng)包括OROS-CT和L-OROS.Id.，還參見Delivery Times，vol.II，issue II(Alza Corporation)。
常規(guī)的OROS口服劑型的生產(chǎn)通過將藥物粉末壓縮為硬片劑，用纖維素衍生物為片劑包衣，以形成半透性膜，然后在包衣上鉆孔(如，使用激光)。Kim，Cherng-ju，Controlled Release Dosage Form Design，231-238(Technomic Publishing，Lancaster，Pa.2000)。這種劑型的優(yōu)點(diǎn)在于藥物的遞送速率不受生理或?qū)嶒?yàn)條件的影響。即使具有pH依賴性溶解性的藥物也可以以恒定的速率遞送，而無論遞送介質(zhì)的pH如何。但是因?yàn)檫@些優(yōu)點(diǎn)是由在給藥之后在劑型內(nèi)的滲透壓力的積累提供的，常規(guī)的OROS藥物遞送系統(tǒng)不能用于有效地遞送具有低水溶性的藥物。Id.at 234。
本發(fā)明的具體的劑型包括限定腔的壁，壁具有在其中形成的出口，并且至少一部分壁為半滲透性的；位于腔內(nèi)遠(yuǎn)離出口并與壁的半透性部分流體連通的可膨脹的層；位于腔內(nèi)與出口鄰接并與可膨脹層為直接或間接接觸關(guān)系的干燥或基本上為干燥狀態(tài)的藥物層；和插入在壁的內(nèi)表面和位于腔內(nèi)的藥物層的至少外表面之間的流動(dòng)促進(jìn)層，其中藥物層包括其多晶型物、或溶劑合物、水合物、脫水物、無水物或無定形物。參見美國(guó)專利6,368,626，其全文被并入本文作為參考。
本發(fā)明的另一個(gè)具體的劑型包括限定腔的壁，壁具有在其中形成的出口，并且至少一部分壁為半滲透性的；位于腔內(nèi)遠(yuǎn)離出口并與壁的半透性部分流體連通的可膨脹的層；位于腔內(nèi)與出口鄰接并與可膨脹層為直接或間接接觸關(guān)系的藥物層；藥物層包括流體、吸收在多孔粒子中的活性劑制劑，多孔粒子適合于抵抗足夠形成緊湊的藥物層的壓縮力而沒有流體、活性劑制劑的顯著滲出，劑型選擇性地在出口和藥物層之間具有安慰劑層，其中活性劑制劑包括其多晶型物、或溶劑合物、水合物、脫水物、無水物或無定形物。參見美國(guó)專利6,342,249，其全文被并入本文作為參考。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物或藥物包括本發(fā)明的莫達(dá)芬尼的新的形式(如，多晶型物或溶劑合物)和外消旋莫達(dá)芬尼的混合物。這種實(shí)施方案可用作例如控制釋放、持續(xù)釋放或延長(zhǎng)釋放劑型。在另一個(gè)實(shí)施方案中，延長(zhǎng)釋放劑型包括外消旋莫達(dá)芬尼和本發(fā)明的多晶型物或溶劑合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物或藥物包括外消旋莫達(dá)芬尼、R-(-)-莫達(dá)芬尼和S-(+)-莫達(dá)芬尼中一種或多種的改變的釋放曲線。改變的釋放曲線可以包括例如兩個(gè)或多個(gè)最大血漿濃度，如雙重釋放曲線。這種改變的釋放曲線可能幫助使用本發(fā)明的組合物或藥物治療經(jīng)歷例如下午覺醒缺失(loss of wakefulness in the afternoon)的患者。在給藥之后至少2、3、4、5或6小時(shí)的API的第二次“爆發(fā)(burst)”或釋放可能有助于克服這種作用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可采用包括在給藥之后立即釋放的小負(fù)荷劑量、隨后在2、3、4、5或6小時(shí)內(nèi)為接近零級(jí)釋放曲線的藥物組合物或藥物。在這種組合物中，可以在約中午達(dá)到峰血漿水平。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，包括莫達(dá)芬尼的改變的釋放曲線的藥物組合物或藥物包括R-(-)-莫達(dá)芬尼和S-(+)-莫達(dá)芬尼，其中R-(-)-莫達(dá)芬尼提供血漿濃度的最初的增加(由于R-(-)-莫達(dá)芬尼的Cmax)，而S-(+)-莫達(dá)芬尼提供血漿濃度的延遲的增加(由于S-(+)-莫達(dá)芬尼的隨后的Cmax)。由于S-(+)-莫達(dá)芬尼的延遲的Cmax增加可在由于R-(-)-莫達(dá)芬尼的最初的Cmax之后的2、3、4、5、6小時(shí)或更久。在另一個(gè)實(shí)施方案中，延遲的Cmax近似等于最初的Cmax。在另一個(gè)實(shí)施方案中，延遲的Cmax大于最初的Cmax。在另一個(gè)實(shí)施方案中，延遲的Cmax小于最初的Cmax。在另一個(gè)實(shí)施方案中，延遲的Cmax是由于外消旋莫達(dá)芬尼，而不是S-(+)-莫達(dá)芬尼。在另一個(gè)實(shí)施方案中，延遲的Cmax是由于R-(-)-莫達(dá)芬尼而不是S-(+)-莫達(dá)芬尼。在另一個(gè)實(shí)施方案中，最初的Cmax是由于外消旋莫達(dá)芬尼，而不是R-(-)-莫達(dá)芬尼。在另一個(gè)實(shí)施方案中，最初的Cmax是由于S-(+)-莫達(dá)芬尼而不是R-(-)-莫達(dá)芬尼。在另一個(gè)實(shí)施方案中，改變的釋放曲線有血漿濃度的3、4、5或更多個(gè)“爆發(fā)”。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物或藥物包括莫達(dá)芬尼的改變的釋放曲線，其中外消旋莫達(dá)芬尼、R-(-)-莫達(dá)芬尼或S-(+)-莫達(dá)芬尼中一種或多種以溶劑合物或多晶型物的形式存在。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，包括其中R-(-)-莫達(dá)芬尼的改變的釋放曲線的藥物組合物或藥物用于口服制劑中。這種組合物可使莫達(dá)芬尼變成砜的首過代謝最小化。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包括其中外消旋莫達(dá)芬尼的改變的釋放曲線的藥物組合物或藥物用于口服制劑中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包括其中S-(+)-莫達(dá)芬尼的改變的釋放曲線的藥物組合物或藥物用于口服制劑中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包括其中外消旋莫達(dá)芬尼和R-(-)-莫達(dá)芬尼的改變的釋放曲線的藥物組合物或藥物用于口服制劑中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包括其中外消旋莫達(dá)芬尼和S-(+)-莫達(dá)芬尼的改變的釋放曲線的藥物組合物或藥物用于口服制劑中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包括其中S-(+)-莫達(dá)芬尼和R-(-)-莫達(dá)芬尼的改變的釋放曲線的藥物組合物或藥物用于口服制劑中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包括其中外消旋莫達(dá)芬尼、S-(+)-莫達(dá)芬尼和R-(-)-莫達(dá)芬尼的改變的釋放曲線的藥物組合物或藥物用于口服制劑中。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，包括莫達(dá)芬尼的改變的釋放曲線的藥物組合物或藥物用于透皮給藥。這種透皮(TD)遞送可以避免首過代謝。另外，可以采用“pill-and-patch”策略，其中只將日劑量的一部分通過皮膚遞送，以形成基礎(chǔ)的系統(tǒng)水平，在其基礎(chǔ)上增加口服治療以保證覺醒作用。
用于本發(fā)明的藥物組合物和藥物中的賦形劑可為固體、半固體、流體或其組合。優(yōu)選地，賦形劑為固體。包含賦形劑的本發(fā)明的組合物和藥物可以通過包括將賦形劑與API或治療劑混合的已知的藥學(xué)技術(shù)制備。本發(fā)明的藥物組合物或藥物的每劑量單元包含期望量的API，并且如果用于口服給藥，其可為例如片劑、囊片、丸劑、硬或軟膠囊、錠劑、扁囊劑、可分配的粉末、顆粒、懸浮液、酏劑、分散體、流體或合理地適合于這種給藥的任何其它形式。如果用于非腸道給藥，其可為例如懸浮液或透皮貼片的形式。如果用于直腸給藥，其可為例如栓劑的形式。目前優(yōu)選的為各自包含預(yù)定量的API的離散劑量單元的口服劑型，如片劑或膠囊。
可用于制備本發(fā)明的藥物組合物或藥物的賦形劑的非限制性例子如下。
本發(fā)明的藥物組合物和藥物選擇性地包括一種或多種可藥用載體或稀釋劑作為賦形劑。適合的載體或稀釋劑說明性地包括但不限于，單獨(dú)的或組合的，乳糖，包括無水乳糖和乳糖一水合物；淀粉，包括可直接壓縮的淀粉和水解淀粉(如，CelutabTM和EmdexTM)；甘露醇；山梨糖醇；木糖醇；葡萄糖(如，CereloseTM2000)和葡萄糖一水合物；二堿價(jià)的磷酸鈣二水合物；蔗糖系的稀釋劑；糖果制造用糖；一堿價(jià)的硫酸鈣一水合物、硫酸鈣二水合物、顆粒的乳酸鈣三水合物；dextrates；肌醇；谷物水解固形物；直鏈淀粉；纖維素，包括微晶纖維素、食品級(jí)來源的和α-和非晶態(tài)纖維素(如，RexcelJ)、粉末纖維素、羥丙基纖維素(HPC)和羥丙甲基纖維素(HPMC)；碳酸鈣；甘氨酸；膨潤(rùn)土；嵌段共聚物；聚乙烯吡咯烷酮；等等。如果存在，這種載體或稀釋劑總計(jì)占組合物總重量的約5％到約99％，優(yōu)選約10％到約85％，更優(yōu)選約20％到約80％。優(yōu)選選擇的載體、多種載體、稀釋劑或多種稀釋劑表現(xiàn)出適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)特性，并且在片劑需要時(shí)表現(xiàn)出適當(dāng)?shù)目蓧嚎s性。
乳糖、甘露醇、磷酸二鈉和微晶纖維素(特別是Avicel PH微晶纖維素如Avicel PH 101)，單獨(dú)的或組合的，為優(yōu)選的稀釋劑。這些稀釋劑與API為化學(xué)相容的。顆粒外(extragranular)微晶纖維素(即，被加到顆粒組合物中的微晶纖維素)的使用可用于改善硬度(對(duì)于片劑)和/或崩解時(shí)間。特別優(yōu)選乳糖，特別是乳糖一水合物。乳糖典型地以相對(duì)低的稀釋劑成本提供具有適當(dāng)?shù)腁PI釋放速率、穩(wěn)定性、預(yù)壓縮流動(dòng)性和/或干燥性質(zhì)的組合物。其提供有助于在造粒過程中壓實(shí)(其中使用濕法造粒)并因此改善混合物流動(dòng)特性和片劑性質(zhì)的高密度底物。
本發(fā)明的藥物組合物和藥物選擇性地包括一種或多種可藥用崩解劑作為賦形劑，特別對(duì)于片劑制劑。適合的崩解劑包括但不限于，單獨(dú)的或組合的，淀粉，包括淀粉乙醇酸鈉(如，PenWest的ExplotabTM)和預(yù)膠凝化玉米淀粉(如，National Starch和Chemical Company的NationalTM1551、NationalTM1550和ColocornTM1500)、粘土(如，R.T.Vanderbilt的VeegumTMHV)、纖維素如純凈纖維素、微晶纖維素、甲基纖維素、羧甲纖維素和羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(如，Ac-Di-SolTM，得自FMC)、海藻酸鹽、交聚維酮和樹膠如瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆膠、刺梧桐樹膠、果膠和黃蓍膠。
崩解劑可在制備組合物過程中的任何適合的步驟加入，特別是在造粒之前、或壓縮之前的潤(rùn)滑步驟過程中加入。如果存在，這種崩解劑總計(jì)占組合物總重量的約0.2％到約30％，優(yōu)選約0.2％到約10％，更優(yōu)選約0.2％到約5％。
交聯(lián)羧甲纖維素鈉為用于片劑或膠囊崩解的優(yōu)選的崩解劑，如果存在，優(yōu)選其占組合物總重量的約0.2％到約10％，更優(yōu)選約0.2％到約7％，更優(yōu)選約0.2％到約5％。交聯(lián)羧甲纖維素鈉賦予經(jīng)過造粒的本發(fā)明的藥物組合物和藥物較高的顆粒內(nèi)崩解能力。
本發(fā)明的藥物組合物和藥物選擇性地包括一種或多種可藥用粘結(jié)劑或粘合劑作為賦形劑，特別是對(duì)于片劑制劑。優(yōu)選這種粘結(jié)劑和粘合劑賦予被壓片的粉末以充分的內(nèi)聚性，以允許常規(guī)的工藝操作如上膠、潤(rùn)滑、壓縮和包裝，但是仍然允許在攝取時(shí)片劑崩解和組合物被吸收。這種粘結(jié)劑也可以在鹽已經(jīng)溶解于溶液中時(shí)防止或抑制本發(fā)明的API的結(jié)晶或重結(jié)晶。適合的粘結(jié)劑和粘合劑包括但不限于，單獨(dú)的或組合的，阿拉伯膠；黃蓍膠；蔗糖；明膠；葡萄糖；淀粉例如但不限于預(yù)膠化淀粉(如，NationalTM1511和NationalTM1500)；纖維素例如但不限于甲基纖維素和羧甲纖維素鈉(如，TyloseTM)；海藻酸和海藻酸鹽；硅酸鋁鎂；PEG；瓜爾膠；多糖酸；膨潤(rùn)土；聚維酮，例如聚維酮K-15、K-30和K-29/32；聚甲基丙烯酸酯；HPMC；羥丙基纖維素(如，Aqualon的KlucelTM)；和乙基纖維素(如，the Dow Chemical Company的EthocelTM)。如果存在，這種粘結(jié)劑和/或粘合劑總計(jì)構(gòu)成藥物組合物或藥物的總重量的約0.5％到約25％，優(yōu)選約0.75％到約15％，更優(yōu)選約1％到約10％。
許多粘結(jié)劑為包括酰胺、酯、醚、醇或酮基的聚合物，因而優(yōu)選包括在本發(fā)明的藥物組合物和藥物中。特別優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮如聚維酮K-30。聚合物型粘結(jié)劑可具有不同的分子量、交聯(lián)度和聚合物等級(jí)。聚合物型粘結(jié)劑還可以為共聚物，如包含環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷單元的混合物的嵌段共聚物。在已知聚合物中這些單元的比例的變化影響性質(zhì)和性能。具有不同嵌段單元組成的嵌段共聚物的例子為泊洛沙姆188和泊洛沙姆237(BASF Corporation)。
本發(fā)明的藥物組合物和藥物選擇性地包括一種或多種可藥用潤(rùn)濕劑作為賦形劑。優(yōu)選選擇這種潤(rùn)濕劑以保持API與水的緊密結(jié)合，水被認(rèn)為是改善組合物生物利用度的條件。
可在本發(fā)明的藥物組合物和藥物中用作潤(rùn)濕劑的表面活性劑的非限制性例子包括季銨化合物，如苯扎氯銨、苯索氯銨和十六烷基氯化吡啶鎓；琥珀酸二辛酯磺酸鈉；聚氧乙烯烷基苯基醚如壬苯醇醚(nonoxynol)9、壬苯醇醚10和辛苯醇醚9、泊洛沙姆(聚氧化乙烯和聚氧化丙烯嵌段共聚物)、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和油類如聚氧化乙烯(8)辛酸/癸酸單甘油酯和二甘油酯(如，Gattefosse的LabrasolTM)、聚氧化乙烯(35)蓖麻油和聚氧化乙烯(40)氫化蓖麻油；聚氧乙烯烷基醚如聚氧化乙烯(20)十六醇十八醇醚；聚氧乙烯脂肪酸酯如聚氧化乙烯(40)硬脂酸酯、聚氧化乙烯山梨糖醇酐如吐溫20和吐溫80(如，ICI的TweenTM80)；丙二醇脂肪酸酯如丙二醇月桂酸脂(如，Gattefosse的LauroglycolTM)；十二烷基硫酸鈉；其脂肪酸和鹽如油酸、油酸鈉和油酸三乙醇胺酯、甘油基脂肪酸酯如單硬脂酸甘油酯；山梨糖醇酐如失水山梨糖醇月桂酸酯、失水山梨糖醇單油酸酯、失水山梨糖醇單棕櫚酸酯和失水山梨糖醇單硬脂酸酯、泰洛沙泊、及其混合物。如果存在，這種潤(rùn)濕劑總計(jì)構(gòu)成藥物組合物或藥物的總重量的約0.25％到約15％，優(yōu)選約0.4％到約10％，更優(yōu)選約0.5％到約5％。
優(yōu)選陰離子表面活性劑的潤(rùn)濕劑。十二烷基硫酸鈉為特別優(yōu)選的潤(rùn)濕劑。如果存在，十二烷基硫酸鈉總計(jì)占藥物組合物或藥物的總重量的約0.25％到約7％，優(yōu)選約0.4％到約4％，更優(yōu)選約0.5％到約2％。
本發(fā)明的藥物組合物和藥物選擇性地包括一種或多種可藥用潤(rùn)滑劑(包括防粘劑和/或助流劑)作為賦形劑。適合的潤(rùn)滑劑包括但不限于，單獨(dú)的或組合的，山崳酸甘油酯(如，Gattefosse的CompritolTM888)；硬脂酸及其鹽，包括硬脂酸鎂、鈣和鈉；氫化植物油(如，Abitec的SterotexTM)；膠態(tài)氧化硅；滑石；蠟；硼酸；苯甲酸鈉；乙酸鈉；富馬酸鈉；氯化鈉；DL-亮氨酸；PEG(如，the Dow Chemical Company的CarbowaxTM4000和CarbowaxTM6000)；油酸鈉；十二烷基硫酸鈉；和十二烷基硫酸鎂。如果存在，這種潤(rùn)滑劑總計(jì)構(gòu)成藥物組合物或藥物的總重量的約0.1％到約10％，優(yōu)選約0.2％到約8％，更優(yōu)選約0.25％到約5％。
硬脂酸鎂為用于例如減少在片劑制劑壓縮過程中設(shè)備和造?；旌衔镏g摩擦的優(yōu)選的潤(rùn)滑劑。
適合的防粘劑包括但不限于滑石、玉米淀粉、DL-亮氨酸、十二烷基硫酸鈉和金屬硬脂酸鹽。滑石為用于例如減少對(duì)設(shè)備表面的粘合以及減少混合物中靜電的優(yōu)選的防粘劑或助流劑。如果存在，滑石構(gòu)成藥物組合物或藥物的總重量的約0.1％到約10％，優(yōu)選約0.25％到約5％，更優(yōu)選約0.5％到約2％。
助流劑可用于促進(jìn)固態(tài)劑型的粉末流動(dòng)。適合的助流劑包括但不限于膠態(tài)二氧化硅、淀粉、滑石、三堿價(jià)的磷酸鈣、粉狀纖維素和三硅酸鎂。特別優(yōu)選膠態(tài)二氧化硅。
其它賦形劑如著色劑、調(diào)味劑和甜味劑為藥學(xué)領(lǐng)域中已知的，可被用于本發(fā)明的藥物組合物和藥物中。片劑可用腸溶衣包衣或無包衣。本發(fā)明的組合物可另外包括例如緩沖劑。
選擇性地，可使用一種或多種泡騰劑作為崩解劑和/或提高本發(fā)明的藥物組合物和藥物的感官性質(zhì)。當(dāng)存在于本發(fā)明的藥物組合物和藥物中以促進(jìn)劑型崩解時(shí)，優(yōu)選一種或多種泡騰劑的總量為藥物組合物或藥物的約30重量％到約75重量％，優(yōu)選約45重量％到約70重量％，例如約60重量％的量存在。
根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案，以小于有效促進(jìn)劑型崩解的量存在于固體劑型中的泡騰劑提供改善的API在水性介質(zhì)中的分散。不束縛于理論，認(rèn)為泡騰劑有效加速API在胃腸道中從劑型分散，從而進(jìn)一步提高吸收和治療作用的迅速起效。當(dāng)存在于本發(fā)明的藥物組合物或藥物中以促進(jìn)胃腸道分散但不提高崩解時(shí)，優(yōu)選泡騰劑以藥物組合物或藥物的約1重量％到約20重量％，更優(yōu)選約2.5重量％到約15重量％，更優(yōu)選約5重量％到約10重量％的量存在。
“泡騰劑”在本文中是指包括在與水接觸時(shí)放出氣體的一種或多種化合物的試劑，化合物一起起作用或分別起作用。放出的氣體通常是氧氣或最通常為二氧化碳。優(yōu)選的泡騰劑包括在水的存在下反應(yīng)以形成二氧化碳?xì)獾乃岷蛪A。優(yōu)選地，堿包括堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，酸包括脂族羧酸。
作為可用于本發(fā)明中的泡騰劑組分的適合的堿的非限制性例子包括碳酸鹽(如，碳酸鈣)、碳酸氫鹽(如，碳酸氫鈉)、倍半碳酸鹽、及其混合物。碳酸鈣為優(yōu)選的堿。
作為可用于本發(fā)明的泡騰劑組分和/或固體酸的適合的酸的非限制性例子包括檸檬酸、酒石酸(作為D-、L-或D/L-酒石酸)、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、己二酸、琥珀酸、這些酸的酸酐、這些酸的酸性鹽、及其混合物。檸檬酸為優(yōu)選的酸。
在其中泡騰劑包括酸和堿的本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，酸與堿的重量比為約1∶100到約100∶1，更優(yōu)選為約1∶50到約50∶1，更優(yōu)選為約1∶10到約10∶1。在其中泡騰劑包括酸和堿的本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，酸與堿的比例為約化學(xué)計(jì)量的。
溶解API的金屬鹽的賦形劑典型地同時(shí)具有親水和疏水的區(qū)域，或優(yōu)選為兩親的或具有兩親的區(qū)域。兩親的或部分兩親的賦形劑的一個(gè)類型包括兩親聚合物或?yàn)閮捎H聚合物。具體的兩親聚合物為聚烷撐二醇，其通常由乙二醇和/或丙二醇亞單位組成。這種聚二醇可以在其末端被羧酸、酯、酸酐或其它適合的基團(tuán)酯化。這種賦形劑的例子包括泊洛沙姆(乙二醇和丙二醇的對(duì)稱的嵌段共聚物如，泊洛沙姆237)、維生素E的聚烷撐二醇酸酯(包括由二或多官能的羧酸形成的酯；如，d-α-生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸酯)，和聚乙二醇甘油酯(macrogolglyceride)(由油的醇解和聚二醇的酯化作用形成，以產(chǎn)生單、二和三甘油酯和單和雙酯類的混合物；如，硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯)。這種藥物組合物和藥物有利地口服給藥。
本發(fā)明的藥物組合物和藥物可包括約10重量％到約50重量％、約25重量％到約50重量％、約30重量％到約45重量％或約30重量％到約35重量％的API；約10重量％約50重量％、約25重量％到約50重量％、約30重量％到約45重量％或約30重量％到約35重量％的抑制結(jié)晶的賦形劑；和約5重量％到約50重量％、約10重量％到約40重量％、約15重量％到約35重量％或約30重量％到約35重量％的粘結(jié)劑。在一個(gè)例子中，API與抑制結(jié)晶的賦形劑對(duì)粘結(jié)劑的重量比為約1∶1∶1。
本發(fā)明的固體劑型可以通過任何適合的方法制備，不限于本文中所述的方法。
說明性的方法包括(a)將本發(fā)明的鹽與一種或多種賦形劑混合以形成混合物的步驟，和(b)將混合物分別壓片或裝入膠囊以形成片劑或膠囊的步驟。
在優(yōu)選的方法中，通過包括以下步驟的方法制備固體劑型(a)將本發(fā)明的API鹽與一種或多種賦形劑混合以形成混合物的步驟，(b)將混合物造粒以形成顆粒劑的步驟，和(c)將混合物分別壓片或裝入膠囊以形成片劑或膠囊的步驟。步驟(b)可通過本領(lǐng)域中公知的任何干法或濕法造粒技術(shù)完成，但是優(yōu)選干法造粒步驟。本發(fā)明的鹽有利地經(jīng)過造粒以形成約1微米到約100微米、約5微米到約50微米或約10微米到約25微米的粒子。優(yōu)選在例如混合步驟加入一種或多種稀釋劑、一種或多種崩解劑和一種或多種粘結(jié)劑，可選擇性地在例如造粒步驟增加加入潤(rùn)濕劑，和優(yōu)選在造粒之后但是在壓片或裝入膠囊之前加入一種或多種崩解劑。優(yōu)選在壓片之前加入潤(rùn)滑劑?；旌虾驮炝？梢栽诘突蚋呒羟邢陋?dú)立地進(jìn)行。優(yōu)選選擇方法形成的顆粒的API含量均勻、容易崩解、充分容易流動(dòng)使得可以在填充膠囊或壓片過程中可靠地控制重量差異和散裝足夠稠密使得可以在選擇的設(shè)備中加工批料和將具體的劑量填充到指定膠囊或片劑模具中。
在選擇性的實(shí)施方案中，通過包括噴霧干燥步驟的方法制備固體劑型，其中將API與一種或多種賦形劑懸浮在一種或多種可噴射的流體中，優(yōu)選非質(zhì)子的(如，非水的或非醇的)可噴射流體，然后在熱空氣流上迅速地噴霧干燥。
由上述說明性的方法產(chǎn)生的顆粒噴霧干粉可以壓縮或模制以制備片劑或裝入膠囊以制備膠囊?？梢允褂帽绢I(lǐng)域中已知的常規(guī)壓片和封裝技術(shù)。在其中需要包衣片時(shí)，常規(guī)的包衣技術(shù)是適合的。
優(yōu)選選擇用于本發(fā)明的片劑組合物的賦形劑，以提供在標(biāo)準(zhǔn)崩解分析中小于約30分鐘、優(yōu)選最長(zhǎng)為約25分鐘、更優(yōu)選最長(zhǎng)為約20分鐘、更優(yōu)選最長(zhǎng)為約15的崩解時(shí)間。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，可以制備包括莫達(dá)芬尼和另外的藥物組合物或藥物。莫達(dá)芬尼和另外的API可作為活性藥物組分的混合物或組合包括在其中。例如，組合物可包括作為組合的莫達(dá)芬尼和咖啡因。包括莫達(dá)芬尼和咖啡因的組合物可用作治療劑以治療與莫達(dá)芬尼相同的狀況。在包括莫達(dá)芬尼和咖啡因的這種組合物中，咖啡因可以為溶解曲線產(chǎn)生快速釋放的特點(diǎn)(相對(duì)于莫達(dá)芬尼的小的Tmax)，而莫達(dá)芬尼引起在給藥之后數(shù)小時(shí)存在治療作用。例如，咖啡因的Tmax可為莫達(dá)芬尼的0.001、0.01、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7或0.8倍。聯(lián)合治療包括在相同制劑中給藥兩種或多種API，或在兩種或多種共同給藥的制劑中給藥兩種或多種API。API可以同時(shí)一起給藥，或以指定間隔分別給藥。
在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供新的R-(-)-莫達(dá)芬尼的多晶型物。在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供III、IV和V形R-(-)-莫達(dá)芬尼。本發(fā)明還提供生產(chǎn)R-(-)-莫達(dá)芬尼多晶型物的方法。
在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供生產(chǎn)R-莫達(dá)芬尼多晶型物的方法，該方法包括(a)提供R-(-)-m莫達(dá)芬尼；和(b)從適當(dāng)?shù)娜軇┲薪Y(jié)晶出R-莫達(dá)芬尼的多晶型物。
在另外的實(shí)施方案中，R-(-)-莫達(dá)芬尼多晶型物從有機(jī)溶劑結(jié)晶。在具體的實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑為乙醇。在另一個(gè)實(shí)施方案中，使用混合溶劑系統(tǒng)結(jié)晶R-(-)-莫達(dá)芬尼的多晶型物?；旌先軇┫到y(tǒng)可為例如乙醇和異丙醇、以及乙酸乙酯和乙醇。在另外的實(shí)施方案中，步驟(b)中的結(jié)晶通過熱力學(xué)重結(jié)晶完成。在另外的實(shí)施方案中，步驟(b)中的結(jié)晶通過蒸發(fā)溶劑完成。
莫達(dá)芬尼的應(yīng)用為眾所周知的，其包括發(fā)作性睡眠、多發(fā)性硬化相關(guān)的疲勞、不孕癥、進(jìn)食障礙、注意缺乏多動(dòng)癥(ADHD)、帕金森氏病、失禁、睡眠呼吸暫?；蚣〔〉闹委?。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的莫達(dá)芬尼組合物中的任一種或多種可用于治療一種或多種上述狀況。本發(fā)明的莫達(dá)芬尼組合物的劑量和給藥可以使用本領(lǐng)域中的常規(guī)方法測(cè)定，但是通常為約50到約700mg/天。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供治療經(jīng)受一種或多種上述狀況或病癥，包括但不限于睡眠障礙如發(fā)作性睡眠折磨的主體的方法，其包括對(duì)主體給藥治療有效量的III形R-(-)-莫達(dá)芬尼、IV形R-(-)-莫達(dá)芬尼、或V形R-(-)-莫達(dá)芬尼。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以通過注射對(duì)哺乳動(dòng)物給藥。注射包括但不限于靜脈內(nèi)注射、皮下注射和肌肉內(nèi)注射。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物配制為用于注射到需要治療效果的哺乳動(dòng)物中。
實(shí)施例分析方法樣品的差示掃描量熱(DSC)分析使用Q1000 Differential ScanningCalorimeter(TA Instruments，New Castle，DE，U.S.A.)進(jìn)行，其使用Advantage for QW-Series，版本1.0.0.78，Thermal Advantage Release2.0(2001 TA Instruments-Water LLC)。另外，使用的分析軟件為用于Windows 95/98/2000/NT的Universal Analysis 2000，版本3.1E；uild3.1.0.40(2001 TA Instruments-Water LLC)。
對(duì)于DSC分析，使用的清洗氣為干燥氮?dú)?，參考材料為卷曲的空鋁盤，并且樣品清洗為50mL/分鐘。
樣品的DSC分析通過將莫達(dá)芬尼樣品置于具有卷曲盤蓋的鋁盤中進(jìn)行。起始溫度典型地為20℃，加熱速率為10℃/分鐘，結(jié)束溫度為200℃。除非另外說明，所有報(bào)告的DSC轉(zhuǎn)變表示在它們各自峰的吸熱或放熱轉(zhuǎn)變的溫度，誤差為+/-2℃。
樣品的熱重分析(TGA)分析使用Q500 Differential ScanningCalorimeter(TA Instruments，New Castle，DE，U.S.A.)進(jìn)行，其使用Advantage for QW-Series，版本1.0.0.78，Thermal Advantage Release2.0(2001 TA Instruments-Water LLC)。另外，使用的分析軟件為用于Windows 95/98/2000/NT的Universal Analysis 2000，版本3.1E；uild3.1.0.40(2001 TA Instruments-Water LLC)。
對(duì)于TGA實(shí)驗(yàn)，使用的清洗氣為干燥氮?dú)?，平衡清洗?0mL/分鐘的N2，并且樣品清洗為60mL/分鐘的N2。
通過將莫達(dá)芬尼樣品置于鉑盤中對(duì)樣品進(jìn)行TGA。起始溫度典型地為20℃，加熱速率為10℃/分鐘，結(jié)束溫度為300℃。
樣品的粉末X射線衍射(PXRD)圖使用D/Max Rapid，Contact(Rigaku/MSC，The Woodlands，TX，U.S.A.)得到，其使用RINTRapid Control Software，Rigaku Rapid/XRD，版本1.0.0(1999 Rigaku Co.)作為其控制軟件。另外，使用的分析軟件為RINT Rapid display software，版本1.18(Rigaku/MSC)；和JADE XRD Pattern Processing，版本5.0和6.0((1995-2002，Materials Data，Inc.)。
對(duì)于PXRD分析，采集參數(shù)如下射線源為K線在1.5406的Cu；x-y載物臺(tái)為手動(dòng)的；準(zhǔn)直管尺寸為0.3mm；毛細(xì)管(Charles SupperCompany，Natick，MA，U.S.A.)為0.3mm ID；使用反射模式；到X射線管的功率為46kV；到X射線管的電流為40mA；ω軸以1度/分鐘的速度在0-5度的范圍內(nèi)振動(dòng)；Φ軸以2度/秒的速度以360度的角度旋轉(zhuǎn)；0.3mm準(zhǔn)直管；采集時(shí)間為60分鐘；溫度為室溫；以及不使用加熱器。樣品在富含硼的玻璃毛細(xì)管中呈遞到X射線源。
另外，分析參數(shù)如下積分2θ范圍為2-60度；積分χ范圍為0-360度；χ部分的數(shù)目為1；使用的步長(zhǎng)為0.02；integration utility為cylint；使用歸一化；暗計(jì)數(shù)為8；Ω偏移為180；和χ和Φ偏移為0。
還通過Bruker AXS D8 Discover X-ray Diffractometer得到PXRD衍射圖。這種儀器裝備有GADDSTM(General Area Diffraction DetectionSystem)、根據(jù)系統(tǒng)校準(zhǔn)在15.05cm距離的Bruker AXS HI-STAR AreaDetector、銅源(Cu/Kα1.54056埃)、自動(dòng)化的x-y-z載物臺(tái)和0.5mm準(zhǔn)直管。將樣品壓縮為團(tuán)粒形式并安裝在x-y-z載物臺(tái)上。在反射模式下以40kV和40mA的功率設(shè)置同時(shí)保持樣品固定在環(huán)境條件(25℃)下得到衍射圖。對(duì)于每個(gè)樣品曝光時(shí)間不同并且對(duì)每個(gè)樣品為指定時(shí)間。得到的衍射圖經(jīng)過空間重變換過程以說明面積檢波器的幾何枕形失真，然后沿著χ從-118.8到-61.8度和2θ為2.1-37度以0.02度的步長(zhǎng)積分，歸一化設(shè)置為二進(jìn)制歸一化。
衍射圖中峰的相對(duì)強(qiáng)度不必要是PXRD圖的限制，因?yàn)椴煌臉悠贩鍙?qiáng)度可能不同，例如由于結(jié)晶雜質(zhì)引起的。另外，各個(gè)峰的角可以約+/-0.1度不同，優(yōu)選+/-0.05度。由于在校準(zhǔn)、設(shè)置和不同的儀器和不同的操作者的其它變化，整個(gè)圖或圖形的大多數(shù)峰也可有約+/-0.1度到約+/-0.2度的移位。在附圖、實(shí)施例和本文中的別處的所有報(bào)告的PXRD峰都以約±0.1度的2θ的誤差報(bào)告。
對(duì)于本文中的PXRD數(shù)據(jù)，包括表和圖，本發(fā)明的各個(gè)組合物可由任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)、任六個(gè)、任七個(gè)或任八個(gè)或更多個(gè)2θ角峰表征。還可以使用任一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或六個(gè)DSC轉(zhuǎn)變表征本發(fā)明的組合物。還可以使用PXRD峰和DSC轉(zhuǎn)變的不同組合表征組合物。
在裝備有Mettler Toledo FP90控制器的Zeiss Axioplan 2顯微鏡上進(jìn)行熱(熱臺(tái)(hotstage))顯微鏡檢查。使用的熱臺(tái)為Mettler ToledoFP82HT。所有的熔點(diǎn)測(cè)定都通過將樣品置于載玻片上并用蓋玻片蓋上進(jìn)行。起始溫度設(shè)置為30℃并且溫度以10℃/的速率增加。通過5x顯微鏡物鏡觀察熔融。
HPLC方法(改編目Donovan等人，Therapeutic Drug Monitoring25197-202。
柱Astec Cyclobond I 2000 RSP 250x4.6mm(Part No.411121)流動(dòng)相A∶20 mM磷酸鈉，pH 3.0B∶70∶30流動(dòng)相A∶乙腈流速1.0mL/min(～1500 PSI)流動(dòng)程序梯度運(yùn)行時(shí)間35分鐘檢測(cè)UV@225nm注射量10微升柱溫30+/-1℃標(biāo)準(zhǔn)稀釋劑90∶10(v/v)流動(dòng)相A∶乙腈針洗滌乙腈清洗溶劑&封閉洗滌90∶10(v/v)水∶乙腈流動(dòng)相制備1.制備1M磷酸二氫鈉將120g磷酸二氫鈉溶解于水中并使之為1000mL；過濾。
2.制備流動(dòng)相A(20mM磷酸鈉，pH3.0)對(duì)于一升，用水稀釋20mL 1 M磷酸鈉到1000mL；用磷酸調(diào)節(jié)pH到3.0。
3.制備流動(dòng)相B(70∶30(v/v)20 mM磷酸鈉，pH3.0∶乙腈)對(duì)于一升，將700mL流動(dòng)相A與300mL乙腈混合。
樣品制備1.將樣品溶解在90∶10(v/v)20mM磷酸鈉，pH3.0∶乙腈中到接近20微克/mL的濃度。
拉曼采集將樣品留在在其中對(duì)樣品進(jìn)行處理的玻璃小瓶中或?qū)悠返牡确植糠洲D(zhuǎn)移到載玻片上。將玻璃小瓶或載玻片置于燃燒室中。使用裝有785nm激光源的AlmegaTMDispersive Raman(AlmegaTMDispersiveRaman，Thermo-Nicolet，5225 Verona Road，Madison，WI 53711-4495)系統(tǒng)進(jìn)行測(cè)量。使用裝置的具有10x物鏡(除非另作說明)的顯微鏡部分手動(dòng)地將樣品集中在焦點(diǎn)上的，從而將激光定向到樣品表面上。使用表A中描述的參數(shù)獲得光譜。(接觸時(shí)間和接觸次數(shù)可能不同；對(duì)于每次采集注明參數(shù)的變化)表A.拉曼光譜采集參數(shù)

IR采集使用NexusTM 470 FT-IR，Thermo-Nicolet，5225 Verona Road，Madison，WI 53711-4495得到IR光譜并使用Control and AnalysissoftwareOMNIC，Version 6.0a，(C)Thermo-Nicolet，1995-2004分析。
實(shí)施例12∶1的R-(-)-莫達(dá)芬尼∶S-(+)-莫達(dá)芬尼將無水氨氣鼓泡通過包含R-二苯甲基亞硫?；柞?8.62g，0.0299mol，約80∶20的R-異構(gòu)體∶S-異構(gòu)體，以重量計(jì))的甲醇(125mL)溶液，維持10分鐘。得自反應(yīng)的壓力積聚引起碳酸氫鈉從曲頸管回流到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)終止并收集沉淀物。將濾液減壓濃縮，得到黃色的固體殘余物(2.8g)。將黃色固體過柱(硅膠，等級(jí)9385，230-400目，60埃)，用3∶1v/v的乙酸乙酯∶己烷作為洗脫液。然后將濾液合并并且減壓濃縮，得到略帶黃色的固體(大部分的黃色保留在柱上)。然后將固體從乙醇重結(jié)晶，通過加熱混合物直到其沸騰然后冷卻到室溫，得到2∶1的R-(-)-莫達(dá)芬尼∶S-(+)-莫達(dá)芬尼，為無色固體(580mg)。對(duì)得到的固體進(jìn)行PXRD和DSC分析，測(cè)定固體為純形式的以約2∶1重量比存在的R-(-)-莫達(dá)芬尼和S-(+)-莫達(dá)芬尼。
上述得到的2∶1的R-(-)-莫達(dá)芬尼∶S-(+)-莫達(dá)芬尼固體通過圖1中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)、或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于8.97、10.15、12.87、14.15、15.13、15.77、18.19、和20.39度的2θ(為直接采集得到的數(shù)據(jù))。
上述得到的固體的DSC表現(xiàn)出在約167℃的吸熱轉(zhuǎn)變(參見圖2)。
實(shí)施例2R-(-)-莫達(dá)芬尼的多晶型物觀察了R-(-)-莫達(dá)芬尼的幾種多晶型物，每種都通過PXRD表征。圖3、6、和9表示III形、IV形、和V形的多晶型物的這些PXRD衍射圖(為直接收集得到的數(shù)據(jù))。
已經(jīng)證明重結(jié)晶是用于形成和獲得R-(-)-莫達(dá)芬尼多晶型物的有效的技術(shù)。用于R-(-)-莫達(dá)芬尼的一種或多種多晶型物的結(jié)晶的適合的溶劑包括但不限于乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇、甲基乙基酮、N-甲基吡咯烷酮、乙醇、異丙醇、異丁醇、甲酰胺、乙酸異丁酯、1，4-二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃(THF)、乙酸乙酯、鄰二甲苯、乙酸異丙酯、二氯甲烷、丙二醇、乙酸、水、丙酮、硝基甲烷、甲苯、和苯甲醇?？墒褂眉?nèi)軇┖腿軇┑幕旌衔镉糜诮Y(jié)晶出R-(-)-莫達(dá)芬尼的一種或多種多晶型物。
III形R-(-)-莫達(dá)芬尼將無水氨氣鼓泡通過R-二苯甲基亞硫?；柞?8.3g，0.0288mol)的甲醇(75mL)溶液，維持10分鐘。然后將反應(yīng)在5℃的冰浴中攪拌1小時(shí)并再將氨氣鼓泡通過另外的10分鐘。繼續(xù)攪拌另外的2小時(shí)并且再次將氨氣鼓泡通過10分鐘。在又?jǐn)嚢枰粋€(gè)小時(shí)之后，形成沉淀物(575mg)并將其收集。然后使用濃HCl將濾液中和，形成另一個(gè)沉淀物，將其收集。然后將固體殘余物從1∶1v/v的乙醇和異丙醇混合物重結(jié)晶，通過將混合物加熱直到沸騰，然后將其冷卻到室溫，得到III形R-(-)-莫達(dá)芬尼，為無色固體(1.01g)。
III形R-(-)-莫達(dá)芬尼可通過圖3中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)、或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于7.21、10.37、17.73、19.23、21.17、21.77、和23.21度的2θ(Rigaku PXRD，為直接收集得到的數(shù)據(jù))。
在圖4中表征的III形R-(-)-莫達(dá)芬尼的DSC表現(xiàn)出在約161℃的吸熱轉(zhuǎn)變。
制備第二批III形R-(-)-莫達(dá)芬尼用于通過熱顯微鏡檢查和PXRD進(jìn)一步分析。還得到了溶解度數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)在以下討論。
III形R-(-)-莫達(dá)芬尼的溶解度等于6.1-7.0mg/mL。溶解度從在25℃攪拌的乙酸異丙酯淤漿中測(cè)得。通過HPLC進(jìn)行溶解度測(cè)量。將得自溶解度樣品的固體在氮?dú)庀赂稍锊⑼ㄟ^PXRD和熱顯微鏡檢查表征。在操作過程中沒有觀察到形式轉(zhuǎn)化。
熱(熱臺(tái))顯微鏡檢查以10℃/分鐘的加熱速率進(jìn)行，以測(cè)量III形R-(-)-莫達(dá)芬尼的熔點(diǎn)，測(cè)定其為約156-158℃。
III形R-(-)-莫達(dá)芬尼可通過圖5中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)、或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于7.19、10.37、12.11、14.41、17.73、19.17、21.71、23.17、24.39、25.17、26.07、和27.91度的2θ(Rigaku PXRD，為除去背景的數(shù)據(jù))。
IV形R-(-)-莫達(dá)芬尼將無水氨氣鼓泡通過R-二苯甲基亞硫?；柞?8.3g，0.0288mol)的甲醇(75mL)溶液，維持10分鐘。然后將反應(yīng)在5℃的冰浴中攪拌1小時(shí)并再將氨氣鼓泡通過另外的10分鐘。攪拌繼續(xù)另外的4小時(shí)。在又?jǐn)嚢枰粋€(gè)小時(shí)之后，形成沉淀物(422mg)并將其收集。然后使用濃HCl將濾液中和，形成另一個(gè)沉淀物，將其收集。將固體材料(3g)過柱(硅膠，等級(jí)9385，230-400目，60埃)，用3∶1v/v的乙酸乙酯和己烷作為洗脫液。然后將柱用乙酸乙酯(250mL)沖洗。將濾液合并并減壓濃縮，得到IV形R-(-)-莫達(dá)芬尼，為無色固體(590mg)。
IV形R-(-)-莫達(dá)芬尼可通過圖6中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)、或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于7.79、10.31、11.77、16.49、17.33、19.47、和23.51度的2θ(Rigaku PXRD，為直接收集得到的數(shù)據(jù))。
在圖7中表征的IV形R-(-)-莫達(dá)芬尼的DSC表現(xiàn)出在約147℃的吸熱轉(zhuǎn)變。
制備第二批IV形R-(-)-莫達(dá)芬尼用于通過熱顯微鏡檢查和PXRD進(jìn)一步分析。還得到了溶解度數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)在以下討論。
IV形R-(-)-莫達(dá)芬尼的溶解度等于3.5-4.0mg/mL。溶解度從在25℃攪拌的乙酸異丙酯淤漿測(cè)得。通過HPLC進(jìn)行溶解度測(cè)量。將得自溶解度樣品的固體在氮?dú)庀赂稍锊⑼ㄟ^PXRD和熱顯微鏡檢查表征。在操作過程中沒有觀察到形式轉(zhuǎn)化。
熱(熱臺(tái))顯微鏡檢查以10℃/分鐘的加熱速率進(jìn)行，以測(cè)量IV形R-(-)-莫達(dá)芬尼的熔點(diǎn)，測(cè)定其為約147-158℃。
IV形R-(-)-莫達(dá)芬尼可通過圖8中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)、或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于7.77、10.33、11.75、16.53、19.43、19.89、21.87、23.49、和26.69度的2θ(RigakuPXRD，為除去背景的數(shù)據(jù))。
V形R-(-)-莫達(dá)芬尼IV形R-(-)-莫達(dá)芬尼(在上述操作中制備的)在乙醇溶液中加熱直到混合物沸騰，然后將其冷卻到室溫。然后收集固體材料并作為V形R-(-)-莫達(dá)芬尼進(jìn)行表征。
V形R-(-)-莫達(dá)芬尼可通過圖9中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)、或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于6.61、10.39、13.99、16.49、17.73、19.03、20.87、22.31、和25.99度的2θ(Rigaku PXRD，為直接收集得到的數(shù)據(jù))。
制備第二批V形R-(-)-莫達(dá)芬尼用于通過熱顯微鏡檢查和PXRD進(jìn)一步分析。還得到了溶解度數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)在以下討論。
V形R-(-)-莫達(dá)芬尼的溶解度等于2.1-2.6mg/mL。溶解度由在25℃攪拌的乙酸異丙酯淤漿測(cè)得。通過HPLC進(jìn)行溶解度測(cè)量。將得自溶解度樣品的固體在氮?dú)庀赂稍锊⑼ㄟ^PXRD和熱顯微鏡檢查表征。在操作過程中沒有觀察到形式轉(zhuǎn)化。
熱(熱臺(tái))顯微鏡檢查以10℃/分鐘的加熱速率進(jìn)行，以測(cè)量V形R-(-)-莫達(dá)芬尼的熔點(diǎn)，測(cè)定其為約159℃。
V形R-(-)-莫達(dá)芬尼可通過圖10中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)、或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于6.53、10.19、13.90、16.56、17.35、17.62、18.99、20.93、22.08、23.36、和25.91度的2θ(Bruker PXRD，為直接收集得到的數(shù)據(jù))。
R-(-)-莫達(dá)芬尼的多晶型物根據(jù)在2002年4月18日公開的美國(guó)專利申請(qǐng)20020043207中的相應(yīng)的III、IV、和V形的外消旋莫達(dá)芬尼的衍射圖中發(fā)現(xiàn)的那些PXRD衍射圖中的相似性命名為III、IV、和V形。
實(shí)施例32∶1的R-(-)-莫達(dá)芬尼∶S-(+)-莫達(dá)芬尼制備包含R-(-)-莫達(dá)芬尼(80.16mg，0.293mmol)和外消旋莫達(dá)芬尼(20.04mg，0.0366mmol)在乙醇(2mL)中的溶液。將混合物加熱到沸騰，以使全部固體溶解，然后冷卻到室溫(25℃)。在室溫保持15分鐘之后，將溶液于5℃靜置過夜。然后傾析掉溶液并將剩余的晶體在氮?dú)饬飨赂稍锊⑹褂肏PLC、PXRD、DSC、和熱顯微鏡檢查表征。
得到的晶體包含約63到約67％的R-(-)-莫達(dá)芬尼，晶體的其余部分為S-(+)-莫達(dá)芬尼。HPLC分析顯示，晶體為相對(duì)于每個(gè)S-(+)-莫達(dá)芬尼分子包含兩個(gè)R-(-)-莫達(dá)芬尼分子的2∶1相。
在2∶1的R-(-)-莫達(dá)芬尼∶S-(+)-莫達(dá)芬尼的單晶樣品上進(jìn)行PXRD。2∶1的R-(-)-莫達(dá)芬尼∶S-(+)-莫達(dá)芬尼可通過圖11中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)、或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于8.95、10.17、11.87、14.17、15.11、17.39、18.31、20.39、21.09、24.41、和26.45度的2θ(Rigaku PXRD，為直接收集得到的數(shù)據(jù))。
在圖12中表征的2∶1的R-(-)-莫達(dá)芬尼∶S-(+)-莫達(dá)芬尼的DSC表現(xiàn)出在約168℃的吸熱轉(zhuǎn)變。
熱(熱臺(tái))顯微鏡檢查以5℃/分鐘的加熱速率進(jìn)行，以測(cè)量2∶1的R-(-)-莫達(dá)芬尼∶S-(+)-莫達(dá)芬尼的熔點(diǎn)，測(cè)定為約160-166℃。
實(shí)施例4IV形R-(-)-莫達(dá)芬尼將105.9mg的R-(-)-莫達(dá)芬尼在1.5mL乙醇中打漿2天。濾掉液體并在氮?dú)饬飨赂稍?。通過PXRD分析得到的固體，測(cè)定為IV形R-(-)-莫達(dá)芬尼(圖13)。
IV形R-(-)-莫達(dá)芬尼可通過圖13中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)、或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于7.64、10.17、11.61、16.41、19.34、21.71、22.77、和23.36度的2θ(Bruker PXRD，為直接收集得到的數(shù)據(jù))。
通過從乙醇的熱力學(xué)重結(jié)晶和通過從乙醇緩慢蒸發(fā)溶劑回收IV形R-(-)-莫達(dá)芬尼。
實(shí)施例5V形R-(-)-莫達(dá)芬尼將107.7mg的R-(-)-莫達(dá)芬尼分散在3mL的乙酸乙酯中。將懸浮液在加熱板(60℃)上加熱以使固體溶解。用氮?dú)饬髡舭l(fā)掉受熱溶劑的約三分之一到一半。然后將混合物冷卻到室溫(25℃)。使用離心過濾器從液體分離出固體。通過PXRD和DSC分析得到的固體，測(cè)定為V形R-(-)-莫達(dá)芬尼(圖14和15)。
V形R-(-)-莫達(dá)芬尼可通過圖14中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)、或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于6.52、10.23、13.93、16.37、17.61、18.97、20.74、22.21、23.36、和25.90度的2θ(Bruker PXRD，為直接收集得到的數(shù)據(jù))。
對(duì)V形R-(-)-莫達(dá)芬尼進(jìn)行了DSC。圖15顯示在約161-162(161.57)℃的吸熱轉(zhuǎn)變。
實(shí)施例6R-(-)-莫達(dá)芬尼氯仿溶劑合物將200微升的氯仿加入到30.5mg的R-(-)-莫達(dá)芬尼中。將混合物在75℃加熱30分鐘，然后加入另外的200微升氯仿。在另外的30分鐘之后，固體完全溶解。將樣品加熱另外的2小時(shí)。在加熱之后，將樣品以約1度/分鐘的速率冷卻到5℃。在達(dá)到5℃時(shí)，樣品仍為均勻的液體溶液。然后將樣品置于氮?dú)饬飨乱环昼姡l(fā)晶體開始形成。將樣品在5℃再進(jìn)行培養(yǎng)，有更多的固體沉淀。然后將樣品在氮?dú)饬飨赂稍锊⑶彝ㄟ^PXRD和TGA表征。
對(duì)R-(-)-莫達(dá)芬尼氯仿溶劑合物進(jìn)行PXRD。R-(-)-莫達(dá)芬尼氯仿溶劑合物可通過圖16中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)、或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于8.97、12.07、14.20、16.91、17.49、18.56、20.87、21.45、23.11、和25.24度的2θ(Bruker PXRD，為直接收集得到的數(shù)據(jù))。
對(duì)R-(-)-莫達(dá)芬尼氯仿溶劑合物進(jìn)行TGA。圖17顯示在約25℃和約150℃之間有15％的重量損失。
實(shí)施例7R-(-)-莫達(dá)芬尼氯苯溶劑合物將R-(-)-莫達(dá)芬尼(102.6mg，0.375mmol)懸浮在氯苯(5mL)中并在60℃的加熱板上加熱。將混合物冷卻到約25℃。然后將淤漿再加熱并加入THF，直到所有的固體溶解。然后將溶液冷卻，在室溫下在密封的小瓶中儲(chǔ)存4天。在儲(chǔ)存之后，通過真空過濾收集得到的固體并通過PXRD表征。
對(duì)R-(-)-莫達(dá)芬尼氯苯溶劑合物進(jìn)行PXRD。R-(-)-莫達(dá)芬尼氯苯溶劑合物可通過圖18中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)、或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于4.51、6.25、7.77、10.37、11.43、11.97、16.61、17.95、20.19、20.89、23.41、和30.43度的2θ(RigakuPXRD，為直接收集得到的數(shù)據(jù))。
實(shí)施例8外消旋莫達(dá)芬尼的乙酸乙酯通道溶劑合物外消旋莫達(dá)芬尼的乙酸乙酯通道溶劑合物由在60℃加熱板上溶解的外消旋莫達(dá)芬尼(53.7mg，0.196mmol)和1-羥基-2-萘甲酸(75.5mg，0.401mmol)在2.4mL的乙酸乙酯中的溶液制得。一經(jīng)冷卻，將溶液用R-(-)-莫達(dá)芬尼1-羥基-2-萘甲酸(參見PCT/US2004/29013的實(shí)施例17)的研磨共晶體作為種晶進(jìn)行結(jié)晶。
對(duì)外消旋莫達(dá)芬尼的乙酸乙酯通道溶劑合物進(jìn)行了PXRD。外消旋莫達(dá)芬尼的乙酸乙酯通道溶劑合物可通過圖19中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)、或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于8.88、14.09、19.83、21.59、23.04、和25.94度的2θ(Bruker PXRD，為直接收集得到的數(shù)據(jù))。
對(duì)外消旋莫達(dá)芬尼的乙酸乙酯通道溶劑合物進(jìn)行了TGA。圖20顯示在約25和約150℃之間有3.6％的重量損失。
實(shí)施例9R-(-)-莫達(dá)芬尼乙酸溶劑合物通過用Wig-L-Bug研磨器/混合器在不銹鋼柱體中研磨在0.066mL乙酸中的R-(-)-莫達(dá)芬尼(105.5mg)形成R-(-)-莫達(dá)芬尼乙酸溶劑合物。然后將粉末通過DSC、TGA、和PXRD分析。
對(duì)R-(-)-莫達(dá)芬尼乙酸溶劑合物進(jìn)行PXRD。R-(-)-莫達(dá)芬尼乙酸溶劑合物可通過圖21中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)、或任六個(gè)或更多個(gè)峰表征，其包括但不限于9.17、10.20、16.61、17.59、18.90、21.11、和24.11度的2θ(Bruker PXRD，為直接收集得到的數(shù)據(jù))。
對(duì)R-(-)-莫達(dá)芬尼乙酸溶劑合物進(jìn)行TGA。圖22顯示在約25和約125℃之間有11％的重量損失。
對(duì)R-(-)-莫達(dá)芬尼乙酸溶劑合物進(jìn)行DSC。圖23顯示在約56℃的吸熱轉(zhuǎn)變。
權(quán)利要求
1.包括2∶1的R-(-)-莫達(dá)芬尼∶S-(+)-莫達(dá)芬尼的組合物。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中(a)組合物通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(i)所述組合物為2∶1的R-(-)-莫達(dá)芬尼∶S-(+)-莫達(dá)芬尼并且所述X射線衍射圖包括在8.97、10.15和20.39度的峰；(ii)所述組合物為2∶1的R-(-)-莫達(dá)芬尼∶S-(+)-莫達(dá)芬尼并且所述X射線衍射圖包括在8.97和18.19度的峰；(iii)所述組合物為2∶1的R-(-)-莫達(dá)芬尼∶S-(+)-莫達(dá)芬尼并且所述X射線衍射圖包括在10.15和20.39度的峰；(iv)所述組合物為2∶1的R-(-)-莫達(dá)芬尼∶S-(+)-莫達(dá)芬尼并且所述X射線衍射圖包括在15.77和19.25度的峰；或(v)所述組合物為2∶1的R-(-)-莫達(dá)芬尼∶S-(+)-莫達(dá)芬尼并且所述X射線衍射圖包括在8.97度的峰；或(b)組合物通過DSC差示熱分析圖表征，其中所述組合物為2∶1的R-(-)-莫達(dá)芬尼∶S-(+)-莫達(dá)芬尼并且所述DSC差示熱分析圖包括在約167℃的吸熱轉(zhuǎn)變。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中組合物為藥物組合物。
4.包括III形R-(-)-莫達(dá)芬尼的組合物。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中(a)組合物為多晶型物并且通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(i)所述組合物為莫達(dá)芬尼多晶型物并且所述X射線衍射圖包括在7.21、10.37、和17.73度的峰；(ii)所述組合物為莫達(dá)芬尼多晶型物并且所述X射線衍射圖包括在7.21和10.37度的峰；(iii)所述組合物為莫達(dá)芬尼多晶型物并且所述X射線衍射圖包括在17.73和19.23度的峰；(iv)所述組合物為莫達(dá)芬尼多晶型物并且所述X射線衍射圖包括在10.37和21.77度的峰；或(v)所述組合物為莫達(dá)芬尼多晶型物并且所述X射線衍射圖包括在7.21度的峰；或(b)組合物通過DSC差示熱分析圖表征，其中組合物為莫達(dá)芬尼多晶型物并且所述DSC差示熱分析圖包括在約161℃的吸熱轉(zhuǎn)變。
6.權(quán)利要求4的組合物，其中組合物為藥物組合物。
7.包括V形R-(-)-莫達(dá)芬尼的組合物。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中組合物為多晶型物并且通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(a)所述組合物為莫達(dá)芬尼多晶型物并且所述X射線衍射圖包括在6.61、10.39、和16.49度的峰；(b)所述組合物為莫達(dá)芬尼多晶型物并且所述X射線衍射圖包括在6.61和10.39度的峰；(c)所述組合物為莫達(dá)芬尼多晶型物并且所述X射線衍射圖包括在13.99和17.73度的峰；或(d)所述組合物為莫達(dá)芬尼多晶型物并且所述X射線衍射圖包括在20.87和22.31度的峰；或(e)所述組合物為莫達(dá)芬尼多晶型物并且所述X射線衍射圖包括在6.61度的峰。
9.權(quán)利要求7的組合物，其中組合物為藥物組合物。
10.包括IV形R-(-)-莫達(dá)芬尼的組合物。
11.權(quán)利要求10的組合物，其中(a)組合物為多晶型物并且通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(i)所述組合物為莫達(dá)芬尼多晶型物并且所述X射線衍射圖包括在7.79、10.31、和11.77度的峰；(ii)所述組合物為莫達(dá)芬尼多晶型物并且所述X射線衍射圖包括在7.79和10.31度的峰；(iii)所述組合物為莫達(dá)芬尼多晶型物并且所述X射線衍射圖包括在16.49和17.33度的峰；(iv)所述組合物為莫達(dá)芬尼多晶型物并且所述X射線衍射圖包括在19.47和23.51度的峰；或(v)所述組合物為莫達(dá)芬尼多晶型物并且所述X射線衍射圖包括在7.79度的峰；或(b)組合物通過DSC差示熱分析圖表征，其中所述組合物為莫達(dá)芬尼多晶型物并且所述DSC差示熱分析圖包括在約147℃的吸熱轉(zhuǎn)變。
12.權(quán)利要求10的組合物，其中組合物為藥物組合物。
13.生產(chǎn)R-(-)-莫達(dá)芬尼的多晶型物的方法，該方法包括(a)提供R-(-)-莫達(dá)芬尼；和(b)使R-(-)-莫達(dá)芬尼的多晶型物從適當(dāng)?shù)娜軇┙Y(jié)晶。
14.生產(chǎn)2∶1的R-(-)-莫達(dá)芬尼∶S-(+)-莫達(dá)芬尼的方法，該方法包括(a)提供R-(-)-莫達(dá)芬尼和S-異構(gòu)體形式的莫達(dá)芬尼；和(b)使2∶1的R-(-)-莫達(dá)芬尼∶S-(+)-莫達(dá)芬尼從溶劑或溶劑的混合物結(jié)晶。
15.生產(chǎn)III形R-(-)-莫達(dá)芬尼的方法，該方法包括(a)提供R-(-)-莫達(dá)芬尼；和(b)使III形R-(-)-莫達(dá)芬尼從溶劑或溶劑的混合物結(jié)晶。
16.生產(chǎn)IV形R-(-)-莫達(dá)芬尼的方法，該方法包括(a)提供R-(-)-莫達(dá)芬尼；和(b)使IV形R-(-)-莫達(dá)芬尼從溶劑或溶劑的混合物結(jié)晶。
17.生產(chǎn)V形R-(-)-莫達(dá)芬尼的方法，該方法包括(a)提供R-(-)-莫達(dá)芬尼；和(b)使V形R-(-)-莫達(dá)芬尼從溶劑或溶劑的混合物結(jié)晶。
18.權(quán)利要求2的組合物，其中所述組合物另外包括稀釋劑、賦形劑、或載體。
19.權(quán)利要求18的組合物，其中所述組合物為藥物組合物。
20.用于治療患有與發(fā)作性睡眠有關(guān)的過度日間嗜睡、發(fā)作性睡眠、多發(fā)性硬化相關(guān)的疲勞、不孕癥、進(jìn)食障礙、注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)、帕金森氏病、失禁、睡眠呼吸暫停、或肌病的主體的方法，該方法包括對(duì)主體給藥治療有效量的III形、IV形、或V形的R-(-)-莫達(dá)芬尼。
21.權(quán)利要求20的方法，其中主體為人類主體。
22.權(quán)利要求20的方法，其中給藥III形R-(-)-莫達(dá)芬尼。
23.R-(-)-莫達(dá)芬尼的溶劑合物，其中溶劑分子選自氯仿、氯苯、和乙酸。
24.權(quán)利要求23的溶劑合物，其中溶劑合物通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(a)所述溶劑合物為氯仿溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在8.97、12.07、和14.20度的峰；(b)所述溶劑合物為氯仿溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在17.49、18.56、和20.87度的峰；(c)所述溶劑合物為氯仿溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在8.97和12.07度的峰；或(d)所述溶劑合物為氯仿溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在20.87和23.11度的峰；或(e)所述溶劑合物為氯仿溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在8.97度的峰。
25.權(quán)利要求23的溶劑合物，其中溶劑合物通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(a)所述溶劑合物為氯苯溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在4.51、6.25、和7.77度的峰；(b)所述溶劑合物為氯苯溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在10.37、16.61、和17.95度的峰；(c)所述溶劑合物為氯苯溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在4.51和7.77度的峰；(d)所述溶劑合物為氯苯溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在10.37和17.95度的峰；或(e)所述溶劑合物為氯苯溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在4.51度的峰。
26.權(quán)利要求23的溶劑合物，其中溶劑合物通過包括以2θ角表示的峰的粉末X射線衍射圖表征，其中(a)所述溶劑合物為乙酸溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在9.17、10.20、和16.61度的峰；(b)所述溶劑合物為乙酸溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在6.53、6.94、和17.59度的峰；(c)所述溶劑合物為乙酸溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在9.17和10.20度的峰；或(d)所述溶劑合物為乙酸溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在16.61和17.59度的峰；或(e)所述溶劑合物為乙酸溶劑合物并且所述X射線衍射圖包括在9.17度的峰。
全文摘要
本發(fā)明形成并討論了外消旋形式、對(duì)映體純形式、和對(duì)映體混合形式的莫達(dá)芬尼的多晶型物和溶劑合物。另外，所述形式據(jù)描述可用于治療包括但不限于發(fā)作性睡眠的許多狀況。
文檔編號(hào)A61K31/165GK1980888SQ200580004110
公開日2007年6月13日 申請(qǐng)日期2005年2月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月6日
發(fā)明者馬加利·布戈?duì)枴は；? 馬修·彼得松, 厄恩·奧爾馬松, 馬克·奧利韋拉 申請(qǐng)人:賽福倫公司