專利名稱：取代的喹啉化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的喹啉化合物及其用途。本發(fā)明化合物是微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)和/或載脂蛋白B(Apo B)分泌的抑制劑并且適用于，例如，體重調(diào)理(management)以及治療肥胖和有關(guān)的疾病。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物，并且涉及使用所述化合物，單獨(dú)使用或與包括降脂藥在內(nèi)的其它藥劑聯(lián)合使用，治療肥胖、動脈粥樣硬化和有關(guān)疾病和/或病癥。再有，本發(fā)明涉及適用于制備本發(fā)明化合物的某些化學(xué)方法和中間體。
發(fā)明的背景因?yàn)榉逝值牟粩嘣黾拥氖⑿泻陀嘘P(guān)的健康危險(xiǎn)，所以它是一個主要的公眾關(guān)心的健康問題。此外，肥胖通過有限的運(yùn)動性和降低的身體耐久性，以及通過社交、學(xué)術(shù)和工作歧視，可影響人的生活質(zhì)量。
一般通過身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)來定義肥胖和超重，身體質(zhì)量指數(shù)與總身體脂肪相關(guān)并且起某些疾病的危險(xiǎn)的量度的作用。用以千克計(jì)的體重除以以平方米計(jì)的身高(kg/m2)計(jì)算BMI。超重通常被定義為BMI為25-29.9kg/m2，并且肥胖通常被定義為BMI為30kg/m2或更高。
最近的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖及其有關(guān)健康危險(xiǎn)不限于成年人，而且還影響兒童和青少年至令人吃驚的程度。心臟病的危險(xiǎn)因素，例如高膽固醇和高血壓，與相似年齡的正常體重的受試者相比，在超重的兒童和青少年中發(fā)生的頻率增加。另外，以前被認(rèn)為是成人疾病的2型糖尿病在兒童和青少年中戲劇性地增加。
與超重或肥胖有關(guān)的健康危險(xiǎn)包括高血壓、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、胰腺炎、高脂血癥(hyperlipidema)、脂質(zhì)代謝障礙(dyslipidemia)、2型(非胰島素依賴型)糖尿病、胰島素抗性、葡萄糖不耐受、高胰島素血癥、冠心病、心絞痛、充血性心力衰竭、中風(fēng)、膽石、膽膀胱炎(cholescystitis)、膽石病、痛風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎、阻塞性睡眠呼吸暫停和呼吸問題、膽囊疾病、結(jié)腸炎、某些形式的癌癥(例如子宮內(nèi)膜、乳腺、前列腺和結(jié)腸)和心理障礙(例如抑郁癥、進(jìn)食障礙、扭曲的身體形象和低自尊)。
已報(bào)道，微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)和/或Apo B分泌的抑制劑適用于減少哺乳動物的食物攝取(歐洲專利申請公開No.1 099 438A2)和適用于治療肥胖和有關(guān)疾病。參見，例如，美國專利Nos.5,919,795；6,369,075；6,121,282；5,712,279；5,968,950；6,066,653和6,492,365；PCT專利申請公開Nos.WO 96/40640，WO 97/43257，WO 98/27979，WO 00/05201，WO 02/28835和WO 03/002533；歐洲專利/申請公開Nos.0 584 446B1；0 643 057A1；以及1 099 701A1；Wetterau等人，Science，258，999-1001，(1992)和Wetterau等人，Biochem.Biophys.Acta.，875，610-617(1986)。
盡管研究還在進(jìn)行中，但對更有效和安全的治療性處理肥胖和減少或防止體重增加仍然存在需求。
發(fā)明概要本發(fā)明涉及式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或者所述化合物或所述鹽的前藥，
其中R1是式R1a或R1b的基團(tuán) 并且與式(I)的喹啉基團(tuán)的2或3位連接；m是0至2的整數(shù)；n是0至4的整數(shù)；p是0至5的整數(shù)；q是0至3的整數(shù)；r是鍵或1至3的整數(shù)；X是-N-或-C(Ra)-，其中Ra是H或R9；X1是-N-或-C(Rb)-，其中Rb是H或R7；R2、R7、R8和R9各自獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、具有2至4個碳原子的烷氧基烷基、鹵素-取代的(C1-C4)烷基-、鹵素-取代的(C1-C4)烷氧基-、(C1-C4)烷硫基-、芐氧基、羥基(C1-C4)烷基-、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、-C(O)N(Rc)(R11)、-N(R11)C(O)R12、-N(R11)CO2R12、-N(R11)S(O)sR12、-C(O)R12、-CO2R12、-OC(O)R12、-SO2N(Rc)(R11)和-S(O)vR12；各Rc獨(dú)立地是H或(C1-C4)烷基；s是整數(shù)1或2；v是0至2的整數(shù)；R3和R4各自是H或與它們所連接的碳原子結(jié)合在一起形成羰基基團(tuán)；
R5和R10各自獨(dú)立地選自H、(C1-C4)烷基、鹵素-取代的(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、-C(O)R12、具有2至4個碳原子的烷氧基烷基、具有2至4個碳原子的烷硫基烷基-和-SO2R12；R6是(C1-C10)烷基，它任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、-OH和-CN，或R6是吡啶基、苯基或苯基(C1-C6)烷基-，其中吡啶基和苯基以及苯基烷基基團(tuán)的苯基部分任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、鹵素-取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、鹵素-取代的(C1-C4)烷氧基-、鹵素、-OH和-CN，或R6是(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、-CH2N(Rc)(R13)、-C(O)N(R14)(R15)、-CO2R20或-CH2-W-Y，其中W是-O-或-S-；并且Y選自H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基-、苯基和苯基(C1-C6)烷基-，其中(C1-C8)烷基基團(tuán)任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-N(R11)C(O)R12和-C(O)N(Rc)(R11)；(C3-C7)環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基基團(tuán)的環(huán)烷基部分任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、(C1-C6)烷基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-C(O)OR12和-OR12；并且苯基和苯基烷基基團(tuán)的苯基部分任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C6)烷基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-C(O)OR12和-OR12；各R11獨(dú)立地選自H、(C1-C4)烷基、鹵素-取代的(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C3)烷氧基(C2-C4)烷基-具有3至5個碳原子和(C1-C3)烷硫基(C2-C4)烷基-具有3至5個碳原子；各R12獨(dú)立地是(C1-C4)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基，其中(C1-C4)烷基任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自(C1-C4)烷氧基-、鹵素、-OH、-CN、-CF3和-OCF3；R13選自(C3-C6)烷基、苯基甲基-、-C(O)R16和-S(O)2R16；R14選自H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基-、苯基和苯基(C1-C6)烷基-，其中(C1-C6)烷基基團(tuán)任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-OR12、-C(O)R12、-CO2R12、-OC(O)R12、-N(R11)C(O)R12和-C(O)N(Rc)(R11)；(C3-C7)環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基基團(tuán)的環(huán)烷基部分任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、(C1-C6)烷基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3和-OR12；并且苯基和苯基烷基基團(tuán)的苯基部分任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-、-OH、-CN、-CF3、-OCF3和-OR12；R15選自H、(C1-C8)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、苯基、苯基(C1-C6)烷基-、吡啶基、吡啶基(C1-C6)烷基-、-C(O)R12和-SO2R12，其中(C1-C8)烷基基團(tuán)任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OH、-C(O)OCH2C6H5、-C(O)OCH2C(O)N(Rc)(R11)、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-N(R11)C(O)R12和-C(O)N(Rc)(R11)；并且苯基和苯基烷基基團(tuán)的苯基部分任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-、-OH、-CN、-CF3、-OCF3，-OR12、-C(O)OH、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)OR12；或者R15是-(CH2)tN(R11)(R18，其中t是2至4的整數(shù)并且R17和R18與它們連接的氮原子結(jié)合在一起形成含有3至6個環(huán)原子的雜環(huán)，其中含有5或6個環(huán)原子的環(huán)任選被氧取代并任選包括另外的雜原子部分，它選自-O-、-S-和-N(R19)-；或者R14和R15與它們連接的氮原子結(jié)合在一起形成含有3至6個環(huán)原子的雜環(huán)，其中含有5或6個環(huán)原子的環(huán)任選被氧取代并任選包括另外的雜原子部分，它選自-O-、-S-和-N(R19)-；R19是H、(C1-C6)烷基或鹵素取代的(C1-C6)烷基；R16是(C1-C6)烷基、苯基或苯基(C1-C4)烷基-，其中(C1-C6)烷基基團(tuán)任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、-CN、(C1-C4)烷氧基-和(C1-C4)烷硫基，并且苯基和苯基烷基基團(tuán)的苯基部分任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基-；并且R20選自(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基-、苯基和苯基(C1-C6)烷基-，其中(C1-C6)烷基基團(tuán)任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-OR12、-C(O)R12、-CO2R12、-OC(O)R12、-N(R11)C(O)R12和-C(O)N(Rc)(R11)；(C3-C7)環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基基團(tuán)的環(huán)烷基部分任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、(C1-C6)烷基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3和-OR12；并且苯基和苯基烷基基團(tuán)的苯基部分任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-、-OH、-CN、-CF3、-OCF3和-OR12。
優(yōu)選地X是-C(Ra)-并且X1是-N-或-C(Rb)-，更優(yōu)選地X是-C(Ra)-并且X1是-C(Rb)-。在本發(fā)明的其它方面，X和X1都是-N-，或X是-N-并且X1是-C(Rb)-。Ra、Rb和Rc獨(dú)立優(yōu)選是H。
在本文中用于鑒別含有X和/或X1環(huán)-原子的芳香族環(huán)上的取代基的位置的編號系統(tǒng)，其中參照描述這類含有X和/或X1環(huán)-原子的芳香族環(huán)的結(jié)構(gòu)式，將最高的優(yōu)先權(quán)指定給X和X1環(huán)原子，并且因此將它們各編號為“1”，如在式R1a1和R1b1中所示。然而，用于編號其中這類芳香族環(huán)是苯基(即，X是-C(Ra)-和/或X1是-C(Rb)-)的本發(fā)明具體化合物的編號系統(tǒng)，是用于其中X是-C(Ra)-或X1是-C(Rb)-的環(huán)的苯基環(huán)的常規(guī)編號系統(tǒng)。
在R1中，-C(O)N(R10)-部分優(yōu)選位于R1中具有R8的苯基或(C4-C7)環(huán)烷基的鄰位(即，相鄰)，并且，當(dāng)X是-N-時，優(yōu)選地與R1的吡啶環(huán)的2或3位連接。在該實(shí)施方案中，具有R8的苯基或(C4-C7)環(huán)烷基優(yōu)選與沒有被-C(O)N(R10)-占據(jù)的吡啶基環(huán)的2或3位連接。在其中X是-N-的優(yōu)選實(shí)施方案中，具有R8的苯基或(C4-C7)環(huán)烷基占據(jù)吡啶環(huán)的2位并且-C(O)N(R10)-占據(jù)吡啶環(huán)的3位，如在下式(R1a1)和式(R1b1)中所說明的
R1基團(tuán)優(yōu)選與式(I)中的喹啉基團(tuán)的2位連接，即如在下式(IA)和(IB)中所示的喹啉基團(tuán)的N原子的鄰位 其中X、X1、r、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10和n如上文和下文所定義，一般地和優(yōu)選地。
整數(shù)r優(yōu)選是1或2。
式(I)中的各R2，獨(dú)立地，優(yōu)選選自F、Cl、-CH3和-CF3，更優(yōu)選地選自Cl、-CH3和-CF3。整數(shù)m優(yōu)選是0或1，更優(yōu)選地0。
優(yōu)選地，各R7獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、具有2至4個碳原子的烷氧基烷基、鹵素-取代的(C1-C4)烷基-和鹵素取代的(C1-C4)烷氧基-。更優(yōu)選地，R7選自F、Cl、Br、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、氟-取代的(C1-C4)烷基-(例如，-CF3、-CHF2、-C2F5)和氟-取代的(C1-C4)烷氧基-(例如，-OCF3)。還更優(yōu)選地，R7選自Cl、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-和-CF3。最優(yōu)選地，R7選自Cl、-CH3、-OCH3和-CF3。整數(shù)n優(yōu)選是0或1，更優(yōu)選地0。當(dāng)n是1時，R7優(yōu)選與式(I)中所述環(huán)的5或6位連接。
各R8，獨(dú)立地，優(yōu)選選自鹵素、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、具有2至4個碳原子的烷氧基烷基、鹵素-取代的(C1-C4)烷基-、鹵素-取代的(C1-C4)烷氧基-、芐氧基、(C2-C4)烯基和-S(O)vR12；更優(yōu)選地選自F、Cl、Br、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、氟-取代的(C1-C4)烷基-和氟-取代的(C1-C4)烷氧基-。還更優(yōu)選地，R8選自Cl、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-和-CF3。還更優(yōu)選地，R8選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-和-CF3。最優(yōu)選地，R8是-CH(CH3)2、-C(CH3)3或-CF3。在進(jìn)一步的優(yōu)選實(shí)施方案中，R8選自(C1-C4)烷基(特別是支鏈烷基例如-CH(CH3)2或-C(CH3)3)、(C1-C4)烷氧基-、-CF3，芐基氧基-、(C2-C4)烯基-(例如，-C(CH3)＝CH2)和-S(O)vR12(例如，-S(O)v(C1-C4)烷基例如-SCH3或-S(O)2CH3))。整數(shù)p優(yōu)選是1或2；更優(yōu)選地，1。當(dāng)p是1時，R8優(yōu)選連接在苯基的4位。整數(shù)v優(yōu)選是0或2；更優(yōu)選地，0。
各R9，獨(dú)立地，優(yōu)選選自F、Cl、-CH3和-CF3，更優(yōu)選地選自Cl、-CH3和-CF3。最優(yōu)選地，R9是-CH3。整數(shù)q優(yōu)選是0或1；更優(yōu)選地，0。
R5和R10，獨(dú)立地，優(yōu)選是H、(C1-C4)烷基或鹵素取代的(C1-C4)烷基；更優(yōu)選地，H、-CH3或-CF3；最優(yōu)選地，H或-CH3。
各R11，獨(dú)立地，優(yōu)選選自H、(C1-C4)烷基和氟-取代的(C1-C4)烷基-。
各R12，獨(dú)立地，優(yōu)選是(C1-C4)烷基，它任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自(C1-C4)烷氧基-和鹵素(例如，F(xiàn)或Cl)。在本發(fā)明的一個方面，R12(C1-C4)烷基基團(tuán)是未取代的。
R6優(yōu)選是(C1-C10)烷基、吡啶基、苯基、苯基(C1-C6)烷基-、-CH2-W-Y、-CH2N(Rc)(R13)、-C(O)N(R14)(R15)或-CO2R20，其中(C1-C10)烷基、吡啶基或苯基基團(tuán)或部分任選被取代。
更優(yōu)選地，R6是任選取代的(C1-C10)烷基，任選取代的吡啶基、-CH2-W-Y、-C(O)N(R14)(R15)或-CO2R20。
還更優(yōu)選地，R6是任選取代的(C1-C10)烷基，任選取代的吡啶基或-C(O)N(R14)(R15)。
還更優(yōu)選地，R6是任選取代的(C1-C10)烷基或-C(O)N(R14)(R15)。
最優(yōu)選地，R6是-C(O)N(R14)(R15)。
本發(fā)明的許多化合物具有一個或多個手性碳原子。例如，在式(I)的化合物中，與R6連接的碳原子在大多數(shù)本發(fā)明的化合物中是不對稱的。本申請的特定化合物作為“R”或“S”的描述是指與R6連接的碳原子具有指定的構(gòu)型，即，“R”或“S”，它是按照最初被描述在CahnRS，Ingold C和Prelog V，Angew.Chem.Int.Ed.，5，385(1966)中的順序規(guī)則來確定的。
在本發(fā)明的實(shí)施方案(其中R6是任選取代的(C1-C10)烷基)中，烷基優(yōu)選是(C1-C8)烷基。優(yōu)選地，烷基是未取代的或被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自F和-OH。在該實(shí)施方案中的取代基R3和R4優(yōu)選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起，形成羰基基團(tuán)。在該實(shí)施方案(R6是任選取代的(C1-C10)烷基)中的其它取代基和參數(shù)如在本申請中上文所定義，一般地和優(yōu)選地。
本發(fā)明的這種實(shí)施方案(其中R6是任選取代的(C1-C10)烷基并且X和X1都是-CH-)的優(yōu)選化合物包括實(shí)施例98，100，101和105的化合物。
本發(fā)明的這種實(shí)施方案(R6是任選取代的(C1-C10)烷基)的代表性化合物包括下面的化合物，其中X是-N-并且X1是-CH-(R)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基-喹啉-6-羧酸(1-對-甲苯基-乙基)-酰胺，(R)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，(R)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(1-苯基-丙基)-酰胺，以及2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(1-苯基-己基)-酰胺。
本發(fā)明的這種實(shí)施方案(R6是任選取代的(C1-C10)烷基)的代表性化合物包括下面的化合物，其中X和X1都是-N-(R)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[1-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺，(R)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[1-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺，(R)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺和2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(1-吡啶-2-基-己基)-酰胺。
本發(fā)明的這種實(shí)施方案(R6是任選取代的(C1-C10)烷基)的代表性化合物包括下面的化合物，其中X是-CH-并且X1是-N-(R)-2-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[1-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺，(R)-2-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[1-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺，(R)-2-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺以及2-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(1-吡啶-2-基-己基)-酰胺。
在其中R6是吡啶基、苯基或苯基(C1-C6)烷基-的實(shí)施方案中，其中吡啶基或苯基基團(tuán)或部分任選被取代，取代基優(yōu)選選自(C1-C4)烷基、鹵素-取代的(C1-C4)烷基-(例如，Cl-或F-取代的烷基-，例如-CH2CH2Cl、-CF3或-CHF2)、(C1-C4)烷氧基-(例如，-OCH3、-OC2H5或-OCH(CH3)2)、鹵素(例如，F(xiàn)或Cl)和OH；更優(yōu)選地，選自(C1-C4)烷基、F-取代的(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基-、F和Cl；并且最優(yōu)選地，選自(C1-C4)烷基、-CF3、-OCH3、F和Cl。在該實(shí)施方案中R6優(yōu)選是苯基或吡啶基，特別是2-吡啶基。在該實(shí)施方案中取代基R3和R4優(yōu)選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起，形成羰基基團(tuán)。該實(shí)施方案的其它取代基和參數(shù)如在本申請中上文所定義，一般地和優(yōu)選地。
本發(fā)明的這種實(shí)施方案(R6是吡啶基、苯基或苯基(C1-C6)烷基-，并且X和X1都是-CH-)的優(yōu)選化合物包括實(shí)施例108、111和112的化合物。
本發(fā)明的這種實(shí)施方案(R6是吡啶基、苯基或苯基(C1-C6)烷基-，其中吡啶基或苯基任選被取代)的代表性化合物包括下面的化合物，其中X是-N-并且X1是-CH-(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(苯基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺(S)-2-{[2-(4-異丙基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(苯基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺和(S)-2-{[2-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(苯基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺。
在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，R6是(C2-C10)烯基或(C2-C10)炔基，優(yōu)選地(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基，更優(yōu)選地(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基，最優(yōu)選地(C2-C4)烯基(例如，烯丙基)或(C2-C4)炔基(例如，丙炔基)。
在實(shí)施方案(其中R6是-CH2-W-Y，W優(yōu)選是-O-)中，Y優(yōu)選選自H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基-、苯基和苯基(C1-C4)烷基-；更優(yōu)選地，選自H、(C1-C6)烷基、苯基和苯基(C1-C4)烷基-；最優(yōu)選地，選自H、(C1-C6)烷基、苯基和苯基甲基-。
Y的(C1-C6)烷基基團(tuán)未被取代或被取代，優(yōu)選被1至3個取代基取代。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述取代基獨(dú)立地選自F、Cl、-C(O)R12、-C(O)OR12和-C(O)N(Rc)(R11)。
Y的環(huán)烷基烷基基團(tuán)的環(huán)烷基部分未被取代或被取代，優(yōu)選被1至3個取代基取代。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述取代基獨(dú)立地選自F、Cl、氧代和(C1-C4)烷基。
Y的苯基烷基基團(tuán)的苯基基團(tuán)和苯基部分是未取代的或被取代的，優(yōu)選被1至3個取代基取代。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述取代基獨(dú)立地選自F、Cl、(C1-C4)烷基、-OH、-CF3、-OCF3、-C(O)OR12和-OR12；更優(yōu)選地，選自F、Cl、(C1-C4)烷基和-CF3。
在該實(shí)施方案(R6是-CH2-W-Y)中，R3和R4優(yōu)選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起，形成羰基基團(tuán)。其它的取代基和參數(shù)如在本申請中上文所定義，一般地和優(yōu)選地。
這種實(shí)施方案(R6是-CH2-W-Y)中的本發(fā)明的優(yōu)選化合物，其中X和X1都是-CH-包括實(shí)施例69-71的化合物。
這種實(shí)施方案(R6是-CH2-W-Y)的本發(fā)明代表性化合物包括下面的化合物，其中X是-N-并且X1是-CH-(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-甲氧基-1-苯基-乙基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-乙氧基-1-苯基-乙基)-酰胺和(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-丁氧基-1-苯基-乙基)-酰胺。
這種實(shí)施方案(R6是-CH2-W-Y)的本發(fā)明代表性化合物包括下面的化合物，其中X和X1都是-N-(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-甲氧基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-乙氧基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺和(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-丁氧基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺。
這種實(shí)施方案(R6是-CH2-W-Y)中的本發(fā)明的代表性化合物包括下面的化合物，其中X是-CH-并且X1是-N-(S)-2-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(2-甲氧基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，(S)-2-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(2-乙氧基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺和(S)-2-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(2-丁氧基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺。
在其中R6是-CH2N(Rc)(R13)的實(shí)施方案中，R13優(yōu)選選自苯基甲基-、-C(O)R16和-S(O)2R16。更優(yōu)選地，R13是-C(O)R16或-S(O)2R16；最優(yōu)選地，-C(O)R16。
R16優(yōu)選是(C1-C6)烷基、苯基或苯基(C1-C4)烷基-；更優(yōu)選地(C1-C6)烷基或苯基。
R16的(C1-C6)烷基基團(tuán)未被取代或被取代，優(yōu)選被1至3個取代基取代。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述取代基獨(dú)立地選自F、Cl和(C1-C4)烷氧基-。
R16的苯基烷基基團(tuán)的苯基基團(tuán)和苯基部分未被取代或被取代，優(yōu)選被1至3個取代基取代。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述取代基獨(dú)立地選自F、Cl、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基-；更優(yōu)選地，選自Cl、-CH3和-OCH3。在該實(shí)施方案中R3和R4優(yōu)選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起，形成羰基基團(tuán)。其它的取代基和參數(shù)如在本申請中上文所定義，一般地和優(yōu)選地。
這種實(shí)施方案(R6是-CH2N(Rc)(R13))中的本發(fā)明的優(yōu)選化合物(其中X和X1都是-CH-)包括實(shí)施例79、80和82-84化合物。
這種實(shí)施方案(R6是-CH2N(Rc)(R13))中的本發(fā)明的代表性化合物包括下面的化合物，其中X是-N-并且X1是-CH-
(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-乙酰氨基-1-苯基-乙基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(1-苯基-2-丙?；被?乙基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-丁酰基氨基-1-苯基-乙基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-戊酰基氨基-1-苯基-乙基)-酰胺和(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-苯甲?；被?1-苯基-乙基)-酰胺。
這種實(shí)施方案(R6是-CH2N(Rc)(R13))中的本發(fā)明代表性化合物包括下面的化合物，其中X和X1都是-N-(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-乙酰氨基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-丙?；被?1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-丁酰基氨基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-戊?；被?1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺和(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-苯甲?；被?1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺。
這種實(shí)施方案(R6是-CH2N(Rc)(R13))中的本發(fā)明代表性化合物包括下面的化合物，其中X是-CH-并且X1是-N-(S)-2-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(2-乙酰氨基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，(S)-2-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(2-丙?；被?1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，(S)-2-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(2-丁?；被?1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，(S)-2-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(2-戊?；被?1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺和(S)-2-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(2-苯甲?；被?1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺。
其中R6是-C(O)N(R14)(R15)的實(shí)施方案是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。
R14優(yōu)選選自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C4)烷基-、苯基和苯基(C1-C4)烷基-；更優(yōu)選地，選自H和(C1-C4)烷基，特別地-CH3或-C2H5。
R14的(C1-C6)烷基基團(tuán)任選被取代，優(yōu)選被1至3個取代基取代。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述取代基獨(dú)立地選自F、Cl、-OH、-OCF3和-OR12；更優(yōu)選地，選自F、Cl、-OH和-OCF3。最優(yōu)選地，任選的取代基是F。
R14的環(huán)烷基基團(tuán)和環(huán)烷基烷基基團(tuán)的環(huán)烷基部分任選被取代，優(yōu)選被1至3個取代基取代。在優(yōu)選的實(shí)施方案中所述取代基獨(dú)立地選自F、Cl、氧代、(C1-C4)烷基、-OH、-CF3、-OCF3和-OR12；更優(yōu)選地，選自F、Cl、氧代和(C1-C4)烷基。
苯基和苯基部分的苯基烷基基團(tuán)的R14任選被取代，優(yōu)選被1至3個取代基取代。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述取代基獨(dú)立地選自F、Cl、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-OH、-CF3、-OCF3和-OR12；更優(yōu)選地，選自F、Cl、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基-；最優(yōu)選地，選自Cl、-CH3和-OCH3。
R15優(yōu)選選自H，或任選取代的(C1-Ca)烷基(特別是正-戊基)、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基-、苯基、苯基(C1-C6)烷基-、吡啶基、吡啶基(C1-C6)烷基-、-C(O)R12、-SO2R12和-(CH2)tN(R17)(R18)；更優(yōu)選地，選自H、(C1-C8)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基-、苯基、苯基(C1-C6)烷基-、吡啶基和吡啶基(C1-C6)烷基-。還更優(yōu)選地，R15選自H、(C1-C8)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基-、苯基(C1-C6)烷基-、吡啶基和吡啶基(C1-C6)烷基-。還更優(yōu)選地，R15選自H、(C1-C8)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C4)烷基-、苯基(C1-C4)烷基-和吡啶基(C1-C4)烷基-(例如，吡啶基甲基，例如2-吡啶基甲基)。最優(yōu)選地，R15是H，任選取代的苯基(C1-C4)烷基-(例如，任選取代的芐基)或任選取代的(C1-C8)烷基。
R15的(C1-C8)烷基基團(tuán)優(yōu)選是未取代的或它可被取代，優(yōu)選被1至3個取代基取代。R15的取代烷基包括，例如，基團(tuán)例如-(C1-C8)烷基CO2H及其不同的酯(例如.，-(CH2)2CO2CH3)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述取代基獨(dú)立地選自F、Cl、氧代、-C(O)OH、-C(O)OCH2C6H5、-C(O)OCH2C(O)N(Rc)(R11)、-C(O)OR12、-OH、-OCF3和-OR12；更優(yōu)選地，選自F、Cl、氧代、-OH和-OCF3；最優(yōu)選地，選自F、氧代、-OH和-OCF3。
R15的苯基烷基基團(tuán)的苯基基團(tuán)和苯基部分未被取代或被取代，優(yōu)選被1至3個取代基取代。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述取代基獨(dú)立地選自F、Cl、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-C(O)OH、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)OR12，更優(yōu)選地選自F、Cl、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、-OH、-CF3、-OCF3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)OR12。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R15的苯基烷基基團(tuán)是未取代的芐基或氟-取代的芐基，特別是4-F-芐基。
當(dāng)R15是-(CH2)tN(R17)(R18)，并且R17和R18與它們連接的氮原子結(jié)合一起形成任選取代的含有5或6環(huán)-原子并且任選包括另外的雜原子部分的雜環(huán)時，該另外的雜原子部分優(yōu)選是-O-或-N(R19)-，其中R19優(yōu)選是(C1-C4)烷基或F-取代的(C1-C4)烷基-(例如，-CF3或-CHF2)；更優(yōu)選地，是(C1-C4)烷基。
可替換地，在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，R14和R15與它們連接的氮原子結(jié)合在一起形成含有3至6個(優(yōu)選地5或6)環(huán)原子的雜環(huán)，其中含有5或6環(huán)-原子的環(huán)任選被氧代基取代并任選包括另外的雜原子部分。優(yōu)選地，該另外的雜原子部分是-O-或-N(R19)-，其中R19優(yōu)選是(C1-C4)烷基或F-取代的(C1-C4)烷基-(例如，-CF3或-CHF2)；更優(yōu)選地，(C1-C4)烷基。該另外的雜原子部分是更優(yōu)選地-O-。
在其中R6是-C(O)N(R14)(R15)的該實(shí)施方案中，R3和R4優(yōu)選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成羰基基團(tuán)。其它的取代基和參數(shù)如在本申請中上文所定義，一般地和優(yōu)選地。
本發(fā)明的這種實(shí)施方案的優(yōu)選化合物(R6是-C(O)N(R14)(R15))，其中X和X1都是-CH-，包括實(shí)施例1-7，9-12，16-21，25，26，30-32，34，35，47-55和58-64的化合物以及下面的化合物(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[(4-羥基-戊基氨甲?；?-苯基-甲基]-酰胺和(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[(4-氧基-戊基氨甲酰基)-苯基-甲基]-酰胺。
這種實(shí)施方案的特別優(yōu)選的化合物是(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺。
本發(fā)明這種實(shí)施方案的代表性化合物，其中R6是-C(O)N(R14)(R15)，包括下面的化合物，其中X是-N-并且X1是-CH-(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(甲基氨甲?；?苯基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[苯基-(2，2，2-三氟-乙基氨甲?；?-甲基]-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(乙基-甲基氨甲?；?-苯基-甲基]-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(乙基-甲基-氨甲?；?-苯基-甲基]-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(二乙基氨甲?；?苯基-甲基)-酰胺，(S)-N-(6-{[(二乙基氨甲?；?苯基-甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-煙酰胺，
(S)-N-(6-{[(二乙基氨甲?；?苯基-甲基)-甲基-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-煙酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(丙基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺，(S)-2-{甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(丙基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(甲基-丙基-氨甲?；?-苯基-甲基]-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(乙基-丙基-氨甲?；?-苯基-甲基]-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(異丙基氨甲?；?苯基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(乙基-異丙基-氨甲酰基)-苯基-甲基]-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(丁基氨甲?；?苯基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(丁基-甲基-氨甲?；?-苯基-甲基]-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(丁基-甲基-氨甲?；?-苯基-甲基]-酰胺，(S)-N-[6-({[(丁基-甲基-氨甲?；?-苯基-甲基]-甲基-氨基}-甲基)-喹啉-2-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-煙酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(異丁基氨甲?；?苯基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲?；?苯基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲?；?苯基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲?；?苯基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(甲基-戊基-氨甲?；?-苯基-甲基]-酰胺，(S)-N-(6-{[(戊基氨甲?；?苯基-甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-煙酰胺，(S)-N-(6-{[甲基-(戊基氨甲?；?苯基-甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-煙酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(甲基-戊基-氨甲?；?-苯基-甲基]-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(5-羥基-戊基氨甲?；?-苯基-甲基]-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(己基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺，2-{甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(環(huán)丙基氨甲?；?苯基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(芐基氨甲?；?苯基-甲基)-酰胺，(S)-2-{甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(芐基氨甲?；?苯基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(芐基-甲基-氨甲?；?-苯基-甲基]-酰胺，(S)-2-{甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(芐基-甲基-氨甲?；?-苯基-甲基]-酰胺，(S)-N-[6-({[(芐基-甲基-氨甲?；?-苯基-甲基]-氨基}-甲基)-喹啉-2-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-煙酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[苯基-(2-吡啶-2-基-乙基氨甲?；?-甲基]-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[苯基-(2-吡啶-4-基-乙基氨甲?；?-甲基]-酰胺，
(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-氧基-1-苯基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺，(S)-2-{甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-氧基-1-苯基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺，(S)-2-{甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-氧基-1-苯基-2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺，(S)-2-{甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-嗎啉-4-基-2-氧基-1-苯基-乙基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(4-羥基-戊基氨甲?；?-苯基-甲基]-酰胺和(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(4-氧基-戊基氨甲酰基)-苯基-甲基]-酰胺。
其中R6是-C(O)N(R14)(R15)的本發(fā)明這種實(shí)施方案的代表性化合物包括下面的化合物，其中X和X1都是-N-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(氨甲?；?吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(甲基氨甲?；?吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[苯基-(2，2，2-三氟-乙基氨甲?；?-甲基]-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(乙基-甲基氨甲?；?-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(乙基-甲基-氨甲?；?-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(二乙基氨甲?；?吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-N-(6-{[(二乙基氨甲?；?吡啶-2-基-甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-煙酰胺，(S)-N-(6-{[(二乙基氨甲?；?吡啶-2-基-甲基)-甲基-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-煙酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(丙基氨甲?；?吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(丙基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(甲基-丙基-氨甲酰基)-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(乙基-丙基-氨甲?；?-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(異丙基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(乙基-異丙基-氨甲?；?-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(丁基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(丁基-甲基-氨甲?；?-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(丁基-甲基-氨甲?；?-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-N-[6-({[(丁基-甲基-氨甲?；?-吡啶-2-基-甲基]-甲基-氨基}-甲基)-喹啉-2-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-煙酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(異丁基氨甲?；?吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲?；?吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲?；?吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺，
(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(甲基-戊基-氨甲?；?-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-N-(6-{[(戊基氨甲?；?吡啶-2-基-甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-煙酰胺，(S)-N-(6-{[甲基-(戊基氨甲?；?吡啶-2-基-甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-煙酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(甲基-戊基-氨甲?；?-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(5-羥基-戊基氨甲酰基)-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(己基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-{甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(環(huán)丙基氨甲?；?吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(芐基氨甲?；?吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-{甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(芐基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(芐基-甲基-氨甲?；?-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-2-{甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(芐基-甲基-氨甲酰基)-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-N-[6-({[(芐基-甲基-氨甲?；?-吡啶-2-基-甲基]-氨基}-甲基)-喹啉-2-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-煙酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[吡啶-2-基-(2-吡啶-2-基-乙基氨甲?；?-甲基]-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[吡啶-2-基-(2-吡啶-4-基-乙基氨甲?；?-甲基]-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-氧基-1-吡啶-2-基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺，(S)-2-{甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-氧基-1-吡啶-2-基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺，(S)-2-{甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-氧基-2-哌啶-1-基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，(S)-2-{甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-嗎啉-4-基-2-氧基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(4-羥基-戊基氨甲酰基)-吡啶-2-基-甲基]-酰胺和(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(4-氧基-戊基氨甲?；?-吡啶-2-基-甲基]-酰胺。
其中R6是-C(O)N(R14)(R15)的本發(fā)明這種實(shí)施方案的代表性化合物包括下面的化合物，其中X是-CH-并且X1是-N-(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(氨甲?；?吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(甲基氨甲?；?吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[苯基-(2，2，2-三氟-乙基氨甲?；?-甲基]-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[(乙基-甲基氨甲?；?-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[(乙基-甲基-氨甲?；?-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(二乙基氨甲?；?吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(6-{[(二乙基氨甲?；?吡啶-2-基-甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-酰胺，(S)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(6-{[(二乙基氨甲?；?吡啶-2-基-甲基)-甲基-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-酰胺，
(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(丙基氨甲?；?吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(丙基氨甲?；?吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[(甲基-丙基-氨甲酰基)-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[(乙基-丙基-氨甲?；?-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(異丙基氨甲?；?吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[(乙基-異丙基-氨甲?；?-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(丁基氨甲?；?吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[(丁基-甲基-氨甲?；?-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[(丁基-甲基-氨甲?；?-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[6-({[(丁基-甲基-氨甲?；?-吡啶-2-基-甲基]-甲基-氨基}-甲基)-喹啉-2-基]-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(異丁基氨甲?；?吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[(甲基-戊基-氨甲?；?-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(6-{[(戊基氨甲?；?吡啶-2-基-甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-酰胺，(S)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(6-{[甲基-(戊基氨甲?；?吡啶-2-基-甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[(甲基-戊基-氨甲?；?-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[(5-羥基-戊基氨甲?；?-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(己基氨甲?；?吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(環(huán)丙基氨甲?；?吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(芐基氨甲?；?吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(芐基氨甲?；?吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[(芐基-甲基-氨甲?；?-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[(芐基-甲基-氨甲?；?-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[6-({[(芐基-甲基-氨甲?；?-吡啶-2-基-甲基]-氨基}-甲基)-喹啉-2-基]-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[吡啶-2-基-(2-吡啶-2-基-乙基氨甲?；?-甲基]-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[吡啶-2-基-(2-吡啶-4-基-乙基氨甲酰基)-甲基]-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(2-氧基-1-吡啶-2-基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺，
(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(2-氧基-1-吡啶-2-基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(2-氧基-2-哌啶-1-基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(2-嗎啉-4-基-2-氧基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[(4-羥基-戊基氨甲?；?-吡啶-2-基-甲基]-酰胺和(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[(4-氧基-戊基氨甲?；?-吡啶-2-基-甲基]-酰胺。
其中R6是-CO2R20的實(shí)施方案也是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。
R20優(yōu)選選自(C1-C6)烷基、(C5-C7)環(huán)烷基、(C5-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基-、苯基和苯基(C1-C4)烷基-；更優(yōu)選地，選自(C1-C6)烷基。
R20的(C1-C6)烷基基團(tuán)未被取代或被取代，優(yōu)選被1至3個取代基取代。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、-OH、-OCF3、-OR12、-C(O)R12、-CO2R12、-OC(O)R12、-N(R11)C(O)R12和-C(O)N(Rc)(R11)；更優(yōu)選地，選自鹵素、OH、-C(O)R12、-CO2R12和-OC(O)R12；最優(yōu)選地，選自F、Cl、-OH和-C(O)R12。
R20的環(huán)烷基烷基基團(tuán)的環(huán)烷基基團(tuán)和環(huán)烷基部分未被取代或被取代，優(yōu)選被1至3個取代基取代。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、(C1-C4)烷基、-OH、-CF3、-OCF3和-OR12；更優(yōu)選地，選自鹵素(例如，F(xiàn)或Cl)、氧代、(C1-C4)烷基和-CF3。
R20的苯基烷基基團(tuán)的苯基基團(tuán)和苯基部分未被取代或被取代，優(yōu)選被1至3個取代基取代。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-、-OH、-CF3、-OCF3和-OR12；更優(yōu)選地，選自鹵素(例如，F(xiàn)或Cl)、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基和-CF3。
該實(shí)施方案中的R3和R4優(yōu)選與它們連接的碳原子結(jié)合在一起，形成羰基基團(tuán)。其它的取代基和參數(shù)如在本申請中上文所定義，一般地和優(yōu)選地。
本發(fā)明的這種實(shí)施方案(R6是-CO2R20)的代表性化合物，其中X和X1都是-CH-，為實(shí)施例113的化合物和對應(yīng)的乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、異戊基、新戊基、叔-戊基、正-己基、異己基、新己基和叔-己基酯；特別是甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、叔-丁基、正-戊基和正-己基酯。
其中R6是-CO2R20的本發(fā)明這種實(shí)施方案的代表性化合物，包括下面的化合物，其中X是-N-并且X1是-CH-(S)-苯基-[(2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羰基)-氨基]-乙酸甲酯和對應(yīng)的乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、異戊基、新戊基、叔-戊基、正-己基、異己基、新己基和叔-己基酯；特別是甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、叔-丁基、正-戊基和正-己基酯。
其中R6是-CO2R20的本發(fā)明這種實(shí)施方案的代表性化合物，包括下面的化合物，其中X和X1都是-N-(S)-吡啶-2-基-[(2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羰基)-氨基]-乙酸甲酯和對應(yīng)的乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、異戊基、新戊基、叔-戊基、正-己基、異己基、新己基和叔-己基酯；特別是甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、叔-丁基、正-戊基和正-己基酯。
其中R6是-CO2R20的本發(fā)明這種實(shí)施方案的代表性化合物，包括下面的化合物，其中X是-CH-并且X1是-N-(S)-吡啶-2-基-({2-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羰基}-氨基)-乙酸甲酯和對應(yīng)的乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、異戊基、新戊基、叔-戊基、正-己基、異己基、新己基和叔-己基酯；特別是甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、叔-丁基、正-戊基和正-己基酯。
本發(fā)明另外優(yōu)選的化合物包括實(shí)施例39，40，42-46，114，115，117，119-122，124-126，128，130-144，146-150，152，155，157，160-169，171-174，176，177，189-196，198-200，202-208，210，211和213-215的化合物。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案涉及式(IA-1)的化合物。
其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10并且n如上文所定義，一般地和優(yōu)選地。R8取代基優(yōu)選位于苯基環(huán)的C-4。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式(IA-1a)的化合物 其中R5、R10、R14和R15如上文所定義，一般地和優(yōu)選地。
在這些實(shí)施方案中，與-C(O)N(R14)(R15)連接的碳原子優(yōu)選具有(S)構(gòu)型。R/S混合物，例如，外消旋混合物，也是優(yōu)選的。
本發(fā)明的另外優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式(IA-1b)的化合物
其中R5、R10并且R20如上文所定義，一般地和優(yōu)選地。
本發(fā)明的另外優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式(IA-1c)的化合物 其中(C1-C10)烷基任選被取代并且R5和R10如上文所定義，一般地和優(yōu)選地。在這些實(shí)施方案中，與(C1-C10)烷基連接的碳原子優(yōu)選具有(R)構(gòu)型。R/S混合物，例如、外消旋混合物，也是優(yōu)選的。
對應(yīng)于式(IA-1a)、(IA-1b)和(IA-1c)的化合物的化合物，其中R8取代基是(C1-C4)烷基(例如，-C(CH3)3)而不是-CF3，也是優(yōu)選的實(shí)施方案。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物的多晶型；尤其涉及(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺的多晶型，它是其中R5、R10，R14是H并且R15是-(CH2)4CH3的式(IA-1a)化合物的(S)異構(gòu)體。更特別地，本發(fā)明提供(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲?；?苯基-甲基)-酰胺的晶型A和B，它們分別具有如

圖1和2中所示實(shí)質(zhì)相同的X-射線粉末衍射圖譜。應(yīng)當(dāng)理解，一定水平的噪音是衍射圖譜產(chǎn)生中固有的，即，按照本領(lǐng)域中熟知的方法，可以在強(qiáng)度上將峰與背景區(qū)分。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，A型的X-射線粉末衍射圖譜與圖1中所示圖譜實(shí)質(zhì)相同。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，A型的X-射線粉末衍射圖譜在圖1中所示X-射線粉末衍射圖譜中的至少十個最高強(qiáng)度峰的2θ值實(shí)質(zhì)相同的2θ值處具有峰。
本發(fā)明的另一方面涉及式(D)、(F)和(D-G)的化合物，其為適用于制備式(I)的化合物的中間體。
式(D-G1)代表優(yōu)選式(D-G)的亞屬。R5、R6、R7、X1和n如上文所定義，一般地和優(yōu)選地。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R6是(C1-C8)烷基、2-吡啶基或-C(O)N(R14)(R15)，其中R14是H、-CH3或-C2H5)并且R15是(C1-C8)烷基、芐基或氟化芐基例如4-氟芐基。
(F)中的-OR21部分是-OH或任意離去基團(tuán)，其可用-OH在酸-或堿-催化的水解的常規(guī)條件下置換。R21也可以是陽離子，例如堿金屬的陽離子，例如K(+)。典型地，R21將是H、烷基基團(tuán)，優(yōu)選地是1至4碳原子的烷基基團(tuán)(例如，-CH3、-CH(CH3)2、-CH2)2CH3或-C(CH3)3)、苯基、1至4個烷基碳原子的苯基烷基基團(tuán)，例如，芐基，或陽離子。優(yōu)選地、R21是H、(C1-C4)烷基、芐基或陽離子。R2、R8、R9、R10、X、m、p和q如上文所定義，一般地和優(yōu)選地。
式(F-1)代表式(F)的優(yōu)選亞屬并且式(F-1’)代表式(F-1)的優(yōu)選亞屬。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，(F)，(F-1)，(F-1’)中的R10是H或-CH3；更優(yōu)選地，是H。在進(jìn)一步的優(yōu)選實(shí)施方案中，R8是-CF3或(C1-C4)烷基。本發(fā)明特別感興趣的其它中間體包括與式(F)，(F-1)和(F-1’)的化合物相同的化合物，只是它們具有(C4-C7)環(huán)烷基，代替具有R8的苯基。

本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物的鹽、溶劑合物和水合物，并涉及化合物的前藥。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，提供了藥物組合物，它包含式(I)的化合物。在另外的實(shí)施方案中，所述組合物還包含至少一種其它的藥劑，該藥劑優(yōu)選是抗高血壓藥、抗炎藥、降酯藥、降膽固醇藥、抗糖尿病藥或抗肥胖劑。還提供的是治療需要該治療的動物肥胖的方法，它包括給所述動物給予治療有效量的式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或者所述化合物或所述鹽的溶劑合物或水合物。在另外的實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括給予與至少一種另外的藥劑，優(yōu)選與另一種抗肥胖劑組合的所述式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽，或者所述化合物或所述鹽的溶劑合物或水合物。
還提供的是治療需要該治療的動物肥胖的方法，它包括給所述動物給予治療有效量的式(I)的腸選擇性MTP抑制劑物。優(yōu)選地，式(I)的化合物抑制腸脂肪吸收的ED25比化合物降低血清甘油三酯的ED25低至少5倍。更優(yōu)選地，式(I)的化合物抑制腸脂肪吸收的ED25比化合物降低血清甘油三酯的ED25低至少10倍。還更優(yōu)選地，化合物表現(xiàn)出的抑制腸脂肪吸收的ED25比化合物降低血清甘油三酯的ED25低至少50倍。
如在本申請中所使用的，術(shù)語“選擇性”或“選擇的”是指化合物在第一試驗(yàn)中，相比于相同化合物在第二試驗(yàn)中具有更大的效應(yīng)。在本發(fā)明中，第一試驗(yàn)是關(guān)于化合物抑制腸脂肪吸收的能力并且第二試驗(yàn)是關(guān)于化合物降低血清甘油三酯的能力。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物抑制腸脂肪吸收的能力是通過化合物在腸脂肪吸收試驗(yàn)中的ED25進(jìn)行測定的，這樣更大效應(yīng)的化合物導(dǎo)致觀察到更低的絕對(絕對的)ED25值。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物降低血清甘油三酯的能力是通過化合物在血清甘油三酯試驗(yàn)中的測定的ED25。此外，化合物在血清甘油三酯降低試驗(yàn)中的更大效應(yīng)導(dǎo)致觀察到更低的絕對(絕對的)ED25值。下文提供了各試驗(yàn)的舉例說明性實(shí)施例，但應(yīng)當(dāng)理解，能夠測定化合物在抑制腸脂肪吸收中的有效性，或能夠測定化合物在降低血清甘油三酯中的有效性的任何試驗(yàn)，都被本發(fā)明覆蓋。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，腸選擇性MTP抑制劑化合物是式(IA-1a)的化合物，其中R5、R10、R14和R15如上文所定義，一般地和優(yōu)選地，并且與-C6H5連接的碳原子是具有(S)構(gòu)型。更優(yōu)選地，腸選擇性MTP抑制劑化合物是(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲?；?苯基-甲基)-酰胺。
還提供的是動物中體重控制的方法，它包括給所述動物給予體重控制量的式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽，或者所述化合物或所述鹽的溶劑合物或水合物。式(I)的化合物可以被單獨(dú)使用或與至少一種其它的藥劑，優(yōu)選與抗肥胖劑組合使用。
本發(fā)明還提供減少動物中食物攝取的方法，它包括給所述動物給予食物攝取減少量的式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽，或者所述化合物或所述鹽的溶劑合物或水合物。式(I)的化合物可以單獨(dú)使用或與至少一種其它的藥劑，優(yōu)選與抗肥胖劑聯(lián)合使用。
還提供的是引起動物中脂肪吸收減少的方法，它包括給所述動物給予脂肪吸收減少量的式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽，或者所述化合物或所述鹽的溶劑合物或水合物。式(I)的化合物可以單獨(dú)使用或與至少一種其它的藥劑，優(yōu)選與抗肥胖劑聯(lián)合使用。
還提供的是(1)通過MTP抑制引起飲食脂肪吸收減少，(2)通過MTP抑制降低甘油三酯或(3)通過MTP抑制降低游離脂肪酸的吸收；治療需要該治療的動物中動脈粥樣硬化、繼發(fā)于高甘油三酯血癥或高血糖癥的胰腺炎的方法，該方法包括給所述動物給予治療有效量的式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽，或者所述化合物或所述鹽的溶劑合物或水合物。式(I)的化合物可以單獨(dú)使用或與至少一種其它的藥劑聯(lián)合使用，優(yōu)選與適用于治療動脈粥樣硬化、繼發(fā)于高甘油三酯血癥或高血糖癥的胰腺炎的藥劑聯(lián)合使用。
還提供的是治療糖尿病、包括葡萄糖耐量降低、胰島素抗性、胰島素依賴性糖尿病(I型)和非-胰島素依賴性糖尿病(NIDDM或II型)的方法，該方法包括給所述動物給予治療有效量的式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽，或者所述化合物或所述鹽的溶劑合物或水合物。式(I)的化合物可以單獨(dú)使用或與至少一種其它的藥劑聯(lián)合使用，優(yōu)選與適用于治療糖尿病的藥劑聯(lián)合使用。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，糖尿病是II型糖尿病。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，動物是人。在進(jìn)一步的優(yōu)選實(shí)施方案中，動物是貓科動物，優(yōu)選貓。
本發(fā)明的另一方面涉及由消費(fèi)者用于治療或預(yù)防肥胖、動脈粥樣硬化、繼發(fā)于高甘油三酯血癥或高血糖癥的胰腺炎的藥物試劑盒。所述試劑盒包含(a)含有式(I)化合物的適合劑型；以及(b)描述使用該劑型治療或預(yù)防肥胖、動脈粥樣硬化、繼發(fā)于高甘油三酯血癥或高血糖癥的胰腺炎的用法說明。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及藥物試劑盒，它包含(a)含有式(I)化合物的第一藥物組合物，(b)包含適用于治療或預(yù)防肥胖、動脈粥樣硬化、繼發(fā)于高甘油三酯血癥或高血糖癥的胰腺炎的第二化合物的第二藥物組合物；以及(c)用于含有第一和第二組合物的容器。
定義如在本申請中所使用的，術(shù)語“烷基”是指通式CnH2n+1的直鏈或交鏈烴基。例如，術(shù)語″(C1-C6)烷基″是指一價(jià)、直鏈或支鏈、飽和的脂肪族基團(tuán)，含有1至6個碳原子(例如，甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3，3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基等)。相似地，任意基團(tuán)的烷基部分，例如，烷氧基、酰基、烷基氨基、二烷基氨基或烷硫基基團(tuán)，具有如上相同的含義。
“鹵素-取代的烷基”是指被一個或多個鹵素原子取代的烷基基團(tuán)(例如，-CH2Cl、-CHF2、-CF3、-C2F5等)。同樣，“氟-取代的烷基”是指被一個或多個氟原子取代的烷基基團(tuán)。
術(shù)語“?；笔侵竿榛?，部分飽和的或完全飽和的環(huán)烷基-，部分飽和的或完全飽和的雜環(huán)基-，芳基-和雜芳基-取代的羰基基團(tuán)。例如，酰基包括基團(tuán)例如(C1-C6)烷?；?、(C3-C6)環(huán)烷基羰基，雜環(huán)基羰基、芳?；?例如，苯甲?；?和雜芳酰基。
如在本申請中用于修飾基團(tuán)或部分的術(shù)語“取代的”，除非另外說明，是指該基團(tuán)或部分被一個或多個對于該基團(tuán)或部分的藥物化學(xué)中通常使用的取代基取代。
術(shù)語“鹵素”意思是指F、Cl、Br或I。優(yōu)選地，鹵素將為F、Cl或Br；更優(yōu)選地，為F或Cl。
術(shù)語“溶劑合物”是指式(I)表示的化合物(包括前藥及其藥學(xué)上可接受的鹽)與一個或多個溶劑分子的分子絡(luò)合物。這樣的溶劑分子是藥學(xué)領(lǐng)域中通常使用的那些，已知它們對接受者是無毒的，例如，水、乙醇等。術(shù)語“水合物”是指其中溶劑分子是水的所述絡(luò)合物。
短語″藥學(xué)上可接受的″表示，物質(zhì)或組合物在化學(xué)上和/或在毒理學(xué)上必須是與其它包含成分的制劑和/或用其治療的哺乳動物相容的。
術(shù)語“保護(hù)基”或“PG”是指通常用于在與化合物上的官能團(tuán)起反應(yīng)時，阻斷或保護(hù)特殊的官能的取代基。例如，“氨基-保護(hù)基”是與氨基基團(tuán)連接的取代基，它阻斷或保護(hù)化合物中的該氨基官能度。適合的氨基-保護(hù)基包括乙酰基、三氟乙?；⑹?丁氧羰基(BOC)、芐氧基羰基(CBz)和9-芴甲基enoxy羰基(FmOC)。相似地，“羥基-保護(hù)基”是指羥基基團(tuán)的取代基，阻斷或保護(hù)羥基官能度。適合的保護(hù)基包括乙?；图坠柰榛?。“羧基-保護(hù)基”是指阻斷或保護(hù)羧基官能度的取代基，例如酯基團(tuán)。常用的羧基-保護(hù)基包括-CH2CH2SO2Ph、氰乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(p-甲苯磺?；?乙基、2-(對-硝基苯基亞磺?；?乙基、2-(二苯基膦酰)乙基、硝基乙基等。關(guān)于保護(hù)基和它們的用途的一般描述，參見T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991。
短語″治療有效量″意思是指(i)治療或預(yù)防特殊的疾病、病癥或障礙、(ii)減弱、改進(jìn)或消除一個或多個特殊疾病、病癥或障礙的癥狀、或(iii)預(yù)防或延遲本申請描述的一個或多個特殊疾病、病癥或障礙的癥狀的發(fā)作的本發(fā)明化合物的量。
術(shù)語“動物”意思是指人和具有穩(wěn)態(tài)機(jī)制的動物王國的所有溫血成員，包括哺乳動物(例如，伙伴動物，動物園動物和食物源動物)和禽?；锇閯游锏囊恍?shí)例是犬科動物(例如，狗)、貓科動物(例如，貓)和馬科動物；食物源動物的一些實(shí)例是豬、牛、羊、家禽等。優(yōu)選地，所述動物是哺乳動物。優(yōu)選地，哺乳動物是人、伙伴動物或食物源動物。最優(yōu)選地，所述動物是人。
術(shù)語″治療(treating)″，″治療(treat)″，或″治療(treatment)″包括防止，即預(yù)防，和治標(biāo)性治療二者。
術(shù)語“本發(fā)明的化合物”(除非另外特別鑒別)是指式(I)的化合物，包括如上一般和優(yōu)選定義的式(IA)、(IA-1)、(IA-1a)、(IA-1b)和(IA-1c)的化合物；其前藥、化合物和/或前藥的藥學(xué)上可接受的鹽；化合物、鹽和/或前藥的水合物或溶劑合物；以及所有立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和同位素標(biāo)記的化合物。
附圖簡要說明圖(1)顯示了實(shí)施例(1)標(biāo)題化合物晶型A樣品的x-射線衍射圖譜。該樣品按照實(shí)施例(1c)中所述進(jìn)行制備。
圖(2)顯示了實(shí)施例(1)標(biāo)題化合物晶型B樣品的x-射線衍射圖譜。該樣品按照實(shí)施例(1d)中所述進(jìn)行制備。
在Bruker D5000粉末X-射線衍射儀上收集粉末衍射圖譜。D5000裝配有銅輻射和Solex固態(tài)檢測器。D5000使用θ/2θ幾何學(xué)。用于產(chǎn)生線源的縫隙系統(tǒng)是一個1.0mm縫隙預(yù)樣品和兩個縫隙后樣品(1.0和0.6mm)。2θ從3.0至40.0度掃描樣品。步尺寸是0.04度并收集各步1秒。
本發(fā)明的詳細(xì)說明在接下來的討論中，使用了某些常用的化學(xué)縮寫和詞首字母縮略詞，它們包括UHP(脲-過氧化氫加合物)、PyBroP(溴代-三-吡咯烷基-膦鎓六氟磷酸鹽)、BOC(叔-丁氧基羰基)、EtOAc(乙酸乙酯)、NaH(氫化鈉)、NaBH(OAc)3(三乙酰氧基氫硼化鈉)、HOBT(1-羥基苯并三唑)、EDC(1-乙基-3-(二甲氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽)和THF(四氫呋喃)。
可以設(shè)想本發(fā)明的化合物是由中央喹啉核和左-和右-手附屬物組成，它的個體組分分別用化合物D、E和G表示如下 通過合并E和D，然后向E-D添加G，進(jìn)行本發(fā)明化合物的制備。可替換地，可以合并D和G得到D-G，然后將它與E合并。
下面的方案Ia舉例說明了制備其中-C(R3)(R4)-是-C(O)-并且R1是R1a的式(I)化合物的一種方法。其中R1是R1b的相應(yīng)化合物可以在如下所述用R1b代替R1a后，通過在下面方案中模仿化合物(E)進(jìn)行制備。
方案Ia使用本領(lǐng)域中熟知的標(biāo)準(zhǔn)羧酸保護(hù)方法，例如，通過形成相應(yīng)的酯，保護(hù)喹啉羧酸(A)中的羧酸官能度，得到化合物(B)。例如，可以通過用1，1’-羰基二咪唑在室溫下在EtOAc中處理化合物(A)的溶液，產(chǎn)生(A)的活化的、咪唑化物(imidazolide)衍生物，然后將芐醇添加到反應(yīng)混合物中，制備芐酯(在(B)中R21是芐基)。
化合物(B)氧化為相應(yīng)的N-氧化物，化合物(C)可以通過本領(lǐng)域中熟知的方法進(jìn)行。例如，(B)的叔丁酯用過氧三氟乙酸(有三氟乙酸酐和UHP產(chǎn)生)處理后，提供(C)的相應(yīng)的叔丁酯衍生物。相似地，在室溫惰性氣氛下將(B)的芐酯添加到UHP和鄰苯二甲酸酐在二氯甲烷中的混合物中，產(chǎn)生(C)的相應(yīng)的芐酯。
用磺酰氯，優(yōu)選對-甲苯磺酰氯處理N-氧化物(C)，產(chǎn)生相應(yīng)的磺酸酯衍生物，然后用銨源，例如，氫氧化銨水溶液或甲醇中的氨處理反應(yīng)混合物，產(chǎn)生2-氨基喹啉化合物(D)?？商鎿Q地，所述銨可以由銨鹽和適合的堿在有機(jī)溶劑中原位產(chǎn)生。例如，當(dāng)R21是芐基時，在惰性氣氛下將化合物(C)-磺酰氯反應(yīng)混合物非常緩慢地添加到氯化銨在二氯甲烷和三乙胺中的懸浮液中，足夠冷卻以控制產(chǎn)生的放熱并且包含在大約25至30℃范圍內(nèi)的溫度，產(chǎn)生其中R21是芐基的化合物(D)。
化合物(E)中的基團(tuán)“L”是-OH或離去基團(tuán)(“LG”)例如氯原子或N-咪唑基團(tuán)?；罨聂人?E)，其中L是LG，可以由相應(yīng)的羧酸，使用本領(lǐng)域中熟知的材料和方法輕易地制備。例如，酰氯化合物(E)，其中X是-C(Ra)-并且R8是苯基上任選的取代基，可以由相應(yīng)的羧酸，通過用，例如，草酰氯或磺酰氯處理進(jìn)行制備。相應(yīng)的化合物(E)，其中N-咪唑基團(tuán)中的L可以通過相應(yīng)的游離酸(E)與1，1’-羰基二咪唑反應(yīng)進(jìn)行制備。其中X是-C(Ra)-的(E)的羧酸是商業(yè)可獲得的(例如，2-聯(lián)苯基羧酸4’-甲基-2-聯(lián)苯基羧酸和4’-三氟甲基-2-聯(lián)苯基羧酸)，是文獻(xiàn)中已知的(例如歐洲專利No.EP 0 059 983)，或本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員使用本領(lǐng)域中熟知的材料和方法可輕易地制備。例如，其中X是-C(Ra)-的酸(E)的一般合成包括芳基硼酸(例如，4-異丙基苯基硼酸)和鹵化苯甲酸酯衍生物(例如，乙基-2-碘苯甲酸酯)之間的Suzuki偶聯(lián)，接著酯官能的水解。Suzuki偶聯(lián)的條件包括在堿(例如，碳酸銫，2當(dāng)量)和過渡金屬催化劑(例如，四三苯基膦鈀(0)，1mol％)的存在下，在溶劑例如1，2-二甲氧基乙烷中加熱硼酸和鹵化苯甲酸酯。另外，對應(yīng)于化合物(E)(除了用(C4-C7)環(huán)烷基代替具有R8的苯基以外)的那些酸的酸，例如，2-環(huán)己基苯甲酸和2-環(huán)戊基苯甲酸，可以按照Knochel等(Tetrahedron 2000，56，4197)所述的方法進(jìn)行制備，由此將2-碘苯甲酸乙酯與相應(yīng)的環(huán)烷基鋅碘化物在鎳催化劑(Ni(acac)2)的存在下偶聯(lián)，產(chǎn)生2-環(huán)烷基苯甲酸乙酯，然后可以通過標(biāo)準(zhǔn)水解(例如含水LiOH/MeOH/THF)將該物質(zhì)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸。
通過使羧酸(E)與氨基化合物(D)偶聯(lián)，形成其中R10是H的酰胺化合物(F)。該偶聯(lián)可以使用在化學(xué)文獻(xiàn)中成熟建立的許多酰胺-鍵形成方法和試劑來實(shí)現(xiàn)。優(yōu)選的方法包括在過量的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺和過量的溶解在二氯甲烷中的4-二甲基氨基吡啶存在下，合并(E)的酸和氨基化合物(D)。將(E)的酸與氨基化合物(D)偶聯(lián)的另一種優(yōu)選的方法包括(D)和(E)的酰氯之間的反應(yīng)。在堿(例如，吡啶)存在下使用溶劑例如二氯甲烷進(jìn)行該反應(yīng)。制備由E衍生的酰氯的方法和試劑(例如，草酰氯)是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員熟知的。
可替換地，偶聯(lián)步驟和其中由(E)的酸(L是-OH)制備活化的(E)的羧酸(L是LG)的步驟在某些情況下可以相同的罐中進(jìn)行。例如，以固體的形式，將其中R21是芐基胺(D)添加到由游離(E)的酸與1，1’-羰基二咪唑在THF的反應(yīng)形成的產(chǎn)物混合物中，并在回流溫度下加熱反應(yīng)混合物，產(chǎn)生其中R10是H和R21是芐基化合物(F)。
可以通過皂化脫去化合物(F)中的酯保護(hù)基，產(chǎn)生羧酸(F-a)或其鹽。例如，用氫氧化鉀的水溶液處理其中R21是芐基的化合物(F)在2-丙醇中的混合物，并在回流溫度下加熱反應(yīng)混合物，產(chǎn)生其中R10是H化合物(F-a)的鉀鹽。還可以使用常規(guī)氫化方法，通過氫化脫去化合物(F)的芐酯?？商鎿Q地，在其中保護(hù)基是叔丁酯的實(shí)例中，它可用強(qiáng)酸例如三氟乙酸或鹽酸的溶液水解。
其中R10是烷基的式(F)或(F-a)的化合物可以通過在標(biāo)準(zhǔn)條件下使化合物(F)或(F-a)烷基化進(jìn)行制備。例如，其中R10是甲基的化合物(F-a)可以通過用硫酸二甲酯在甲苯中在碳酸鉀、氫氧化鉀和硫酸四丁銨的存在下處理(F-a)(R10是H)的溶液進(jìn)行制備，如在制備中間體2-[甲基-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸的實(shí)施例部分中所述。
中間體(F-a)和(G)偶聯(lián)為終化合物(IA-2)可以使用本領(lǐng)域中熟知的常規(guī)酰胺化方法例如，舉例來說，在PCT專利申請公開No.WO03/002533中公開的那些方法來進(jìn)行。在一種方法中，在冷環(huán)境下將堿例如二異丙基乙胺添加到化合物s(F-a)、(G)、HOBT和偶聯(lián)劑例如EDC在有機(jī)溶劑例如二氯甲烷中的溶液中，產(chǎn)生終產(chǎn)物酰胺(IA-2)?？商鎿Q地，可以將化合物(F-a)的鉀鹽轉(zhuǎn)化為混合的酸酐，例如在冷環(huán)境下通過用氯甲酸異丙酯在甲苯中的溶液處理EtOAc和TEA中的鉀鹽，接著讓反應(yīng)混合物溫至室溫。在冷環(huán)境下(例如，～-20℃)向該反應(yīng)混合物中添加化合物(G)在EtOAc中的溶液，產(chǎn)生化合物(IA-2)。關(guān)于后處理，在胺堿例如氫氧化銨水溶液的存在下將產(chǎn)物從反應(yīng)混合物(通過將EtOAc和甲苯與乙醇一起共沸蒸餾，溶劑置換為乙醇以后)中結(jié)晶，以除去任何殘留化合物(F-a)原料，可能是有利的。
其中與R6連接的碳原子是手性的或外消旋的合適取代的中間體(G)可以本領(lǐng)域中熟知的常規(guī)方法進(jìn)行制備(參見，例如，WO 03/002533上文和美國專利No.6,369,075)。
其中R6是-C(O)N(R14)(R15)，n是0，R5是H或-CH3并且X1是-CH-的化合物(G)(化合物(G-1))可以通過用HN(R14)(R15)和偶聯(lián)劑例如PyBroP在堿例如二異丙基乙胺的存在下處理，接著按照下面噶關(guān)于將(H)轉(zhuǎn)化為(G-1)的反應(yīng)式中說明的脫去BOC保護(hù)基，由商業(yè)可得到的BOC-苯基甘氨酸進(jìn)行常規(guī)制備。可以用醛或酮還原劑例如NaBH(OAc)3處理，通過適合的還原氨基化，引入其它的R5取代基。
可以通過用R20OH使取代的(H)適當(dāng)?shù)仵セ⒊OC保護(hù)基，制備其中R6是-CO2R20的化合物(G)。
可以按照下面關(guān)于其中W是-O-，n是0，R5是H并且X1是-CH-的化合物(化合物(G-2))的反應(yīng)式中說明的，制備其中R6是-CH2-W-Y的化合物(G)。用三苯基甲基氯化物在三乙胺的存在下在有機(jī)溶劑例如二氯甲烷中處理商業(yè)可得到的化合物(J)，產(chǎn)生胺-保護(hù)的化合物(J-1)，然后用Y-鹵化物在堿(例如，NaH)的存在下在有機(jī)溶劑(例如，THF)中處理該物質(zhì)，通過用酸(例如，4M HCl/二氧雜環(huán)己烷)處理脫去三苯基甲基基團(tuán)后，產(chǎn)生化合物(G-2)。
可以按照關(guān)于其中n是0，R5是H并且X1是-CH-的化合物(化合物(G-4))的反應(yīng)式中說明的，制備其中R6是-CH2N(Rc)(R13)的化合物(G)。可以用與上述由(H)制備化合物(G-1)的方法類似的方法由化合物(H)制備化合物(J-2b)。通過用例如，在THF中的氫化鋰鋁處理將化合物(J-2b)還原，脫去BOC保護(hù)基后產(chǎn)生胺(G-4)。
制備其中R6是-CH2N(Rc)(R13)的某些式(I)化合物的可替換方法，經(jīng)由疊氮化物中間體(G-3)進(jìn)行，該疊氮化物中間體(G-3)可以按照下面反應(yīng)式中說明的進(jìn)行制備。在冷環(huán)境下用甲磺酰氯處理化合物(J-2)和三乙胺在二氯甲烷中的溶液，產(chǎn)生相應(yīng)的甲烷磺酸酯(J-2a)，用二甲亞砜中的疊氮化鈉處理后，得到疊氮化物(G-3)。

可以將化合物(G-3)與適當(dāng)取代的喹啉-6-羧酸衍生物(F-a)偶聯(lián)，產(chǎn)生相應(yīng)的其中R6是-CH2N3的酰胺加合物。用三苯基膦處理，然后用氫氧化鈉(1N溶液)處理，產(chǎn)生相應(yīng)的-CH2NH2化合物，將該化合物適當(dāng)衍生得到其中R6是-CH2N(Rc)(R13)的式(I)的化合物(參見，例如，下面的實(shí)施例5和6)。
下面的方案Ib說明了制備其中-C(R3)(R4)-是-C(O)-并且R1是R1a的式(I)化合物的可替換方法。如上所述，可以在用R1b替換R1a后，通過模仿下面方案中化合物(E)，相似地制備其中R1是R1b的相應(yīng)化合物。
方案Ib可以將化合物(D)酸(R21是H)或該酸的鹽(例如、R21是陽離子例如K(+))與化合物(G)，在于上面關(guān)于方案Ia中化合物(F-a)與(G)偶聯(lián)所述類似的條件下偶聯(lián)，得到化合物(D-G)。相似地，然后可以將化合物(D-G)與化合物(E)(L是-OH或LG)在上面關(guān)于方案Ia中化合物(D)與(E)偶聯(lián)所述類似的氨基化條件下偶聯(lián)，得到產(chǎn)物(IA-2)。
可以按照下面方案II中說明的制備其中R3和R4各自是H的式(I)的化合物。
方案II例如用有機(jī)溶劑例如TH中的二異丁基鋁氫化物還原化合物(F)中的酯官能度，得到相應(yīng)的醇(H)，例如用CH2Cl2中的Dess Martinperiodinane氧化醇(H)，得到相應(yīng)的醛(K)。將醛(K)與中間體(G)在還原劑例如三乙酰氧基氫硼化鈉的存在下合并，產(chǎn)生其中R3和R4各自是H的式(I)的化合物，方案II中的化合物(IA-3)。
可以使用本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的分離和純化的常規(guī)方法和/或技術(shù)，分離本發(fā)明的化合物，以及制備它的不同中間體。這類技術(shù)將是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員熟知的并且可包括，例如，所有類型的色譜法(高壓液相色譜法(HPLC)、使用普通吸附劑例如硅膠的柱色譜法和薄層色譜法)、重結(jié)晶法和微分(即，液-液)萃取技術(shù)。
性質(zhì)上為堿性的本發(fā)明化合物和中間體能夠與不同的無機(jī)和有機(jī)酸形成許多類型的鹽。該鹽可以在化合物的最終分離和純化過程中原位制備，或通過使化合物與適合的有機(jī)酸或無機(jī)酸單獨(dú)反應(yīng)并分離由此形成的鹽。
本發(fā)明的化合物的代表性藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、2，5-二羥基苯甲酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、雙羥萘酸鹽、棕櫚酸鹽、丙二酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、硼酸鹽、六氟磷酸鹽、萘甲酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽和月桂基磺酸鹽等。優(yōu)選的化合物的鹽是鹽酸鹽。
本發(fā)明的某些化合物和中間體在性質(zhì)上是酸性的并且能夠與堿形成鹽。該沿可以包括基于堿金屬和堿土金屬的陽離子，例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等，以及銨、季銨和1°、2°或3°胺-衍生的陽離子，包括，但不限于，銨、四甲銨和四乙基銨和由甲基胺、乙胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙胺等衍生的陽離子。參見，例如，Berge，等人，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。鈉和鉀鹽是優(yōu)選的。
本發(fā)明還包括式(I)化合物的前藥。如在本申請中所使用的，術(shù)語“前藥”意思是指在體內(nèi)轉(zhuǎn)化產(chǎn)生式(I)的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的化合物。轉(zhuǎn)化可以通過不同的機(jī)制發(fā)生，例如通過在血液中水解。T.Higuchi and W.Stella，“Pro-drugsas Novel Delivery Systems，”Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series；in Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987；inAdvanced Drug DeliveryReviews，1996，19，115；以及在J.Med.Chem.1996，39，10.提供了前藥的用途的討論。
例如，當(dāng)本發(fā)明的化合物含有羧酸官能團(tuán)時，前藥可以包括通過用下列基團(tuán)置換該酸基團(tuán)的氫原子形成的酯，所述基團(tuán)例如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰基氧甲基、具有4至9個碳原子的1-(烷酰基氧基)乙基、具有5至10個碳原子的1-甲基-1-(烷?；趸?-乙基、具有3至6個碳原子的烷氧基羰基氧甲基、具有4至7個碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9個碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10個碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-苯并[c]呋喃酮亞基、4-巴豆內(nèi)酯基(4-crotonolactonyl)、γ-丁內(nèi)酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨甲?；?(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷基-或嗎啉子基(C2-C3)烷基。
相似地，當(dāng)本發(fā)明的化合物含有醇官能團(tuán)時，可以通過用下列基團(tuán)置換該醇基團(tuán)的氫原子形成前藥，所述基團(tuán)例如(C1-C6)烷酰基氧甲基、1-((C1-C6)烷?；趸?乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷?；趸?乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷?；?、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基?；挺?氨基?；?，或α-氨基?；?α-氨基酰基，其中各α-氨基?；鶊F(tuán)獨(dú)立地選自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由除去半縮醛形式的碳水化合物的羥基基團(tuán)形成)。
當(dāng)本發(fā)明的化合物含有胺官能團(tuán)時，可以通過用下列基團(tuán)置換該胺基團(tuán)中的氫原子形成前藥，所述基團(tuán)例如R-羰基-、RO-羰基-、NRR′-羰基-、其中R和R′各自獨(dú)立地是(C1-C10)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芐基，或R-羰基是天然的α-氨基酰基或天然的α-氨基?；?天然的α-氨基?；?C(OH)C(O)OY’，其中Y’是H、(C1-C6)烷基或芐基、-C(OY0)Y1，其中Y0是(C1-C4)烷基并且Y1是(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基、-C(Y2)Y3，其中Y2是H或甲基并且Y3是一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基、嗎啉子基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。
許多本發(fā)明的化合物含有一個或多個不對稱中心或手性中心，因此這類化合物以不同的立體異構(gòu)體形式存在(例如，對映體和非對映體)。意旨所有立體異構(gòu)形式的中間體和本發(fā)明的化合物及其混合物，包括外消旋混合物，其具有適用于治療本申請中討論的病癥的性質(zhì)，或是適用于制備具有這類性質(zhì)的化合物的中間體，形成本發(fā)明的一部分。另外，本發(fā)明包括所有幾何立體異構(gòu)體和阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。例如，如果中間體或本發(fā)明的化合物含有雙鍵或稠環(huán)，那么順-和反-形式，以及混合物，都被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在非對映體混合物的物理化學(xué)差別的基礎(chǔ)上，通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的方法，可以將它們分開成為它們單個的非對映體，例如通過色譜法和/或分級結(jié)晶。通過使用手性HPL柱可以分開對映體。通過與適當(dāng)旋光活性的化合物(例如，手性輔助劑例如手性醇或Mosher’s酰氯)，將對映體混合物轉(zhuǎn)化成非對映混合物，分離非對映體并將單個的非對映體轉(zhuǎn)化(例如，水解)成相應(yīng)的純對映體，也可以將它們分開。
本發(fā)明的化合物可以以未與藥學(xué)上可接受的溶劑例如水、乙醇等溶劑合的形式以及與其溶劑合的形式存在。溶劑合和未溶劑合形式二者都被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
許多本發(fā)明的化合物及其中間體存在互變異構(gòu)并且因此在某些條件下可以不同的互變異構(gòu)形式存在。所有這類形式(例如，全酮-烯醇和亞胺-烯胺形式)都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本申請中任意結(jié)構(gòu)式中的任意特殊互變異構(gòu)形式的描述不是對該形式的限制，而是指代表整個互變異構(gòu)組。
本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的化合物，它們與式(I)的化合物或其中間體相同，但是一個或多個原子被具有不同于再自然界中通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或原子序數(shù)的原子取代。可以被結(jié)合到本發(fā)明的中間體或化合物中的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫，氟、碘和氯的同位素，分別例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl。
按照與本申請中所述方案和/或?qū)嵤├忻枋龅哪切╊愃频姆椒?，通過用同位素標(biāo)記的試劑取代非-同位素標(biāo)記的試劑，通?？梢灾苽渫凰貥?biāo)記的本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的化合物抑制MTP/Apo B分泌，并且因此優(yōu)選適用于治療或預(yù)防其中Apo B、血清膽固醇和/或甘油三酯水平升高的任意疾病狀態(tài)或病癥。這類疾病狀態(tài)或病癥包括肥胖、動脈粥樣硬化、胰腺炎、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、高脂血癥和糖尿病。本發(fā)明也優(yōu)選適用于治療或調(diào)理非-肥胖超重狀況和正常體重狀況，其中期望體重控制或調(diào)理以便防止肥胖或超重狀況發(fā)生，或僅僅保持最佳、健康的體重。另外，本發(fā)明的化合物優(yōu)選適用于治療或預(yù)防為上面提到的疾病或病癥的后遺癥的疾病和病癥。另外，本發(fā)明的化合物適用于治療或預(yù)防其中希望減少食物攝取的任意病癥。
因此，本發(fā)明提供治療或預(yù)防動物中這類疾病狀態(tài)或病癥的方法，它包括給所述動物給予式(I)的化合物，優(yōu)選其治療有效的量。優(yōu)選的本文上面描述的疾病狀態(tài)或病癥的亞屬是動脈粥樣硬化、肥胖、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、高脂血癥和糖尿病以及非-肥胖超重狀況。
本發(fā)明的化合物通常將以藥物組合物的形式給予。因此，本發(fā)明還提供藥物組合物，它包含與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合的治療有效量的式(I)的化合物，以及治療或預(yù)防動物中MTP或Apo-B分泌抑制劑調(diào)節(jié)的疾病狀態(tài)或病癥的方法，它包括給所述動物給予這類藥物組合物。
式(I)的化合物和含有它們的組合物還適用于制備用于本申請中描述的治療應(yīng)用的藥物。
可以在大約0.1mg至大約3,000mg每天范圍內(nèi)的劑量水平給患者給予本發(fā)明的化合物。用于人的劑量是大約1mg至大約1,000mg每天；優(yōu)選地，大約1mg至大約500mg每天；更優(yōu)選地，從大約1mg至大約250mg每天；最優(yōu)選地，從大約1mg至大約100mg每天；通常大約1mg至大約50mg每天?？梢允褂玫木唧w劑量和劑量范圍取決于許多因素，包括患者的年齡和體重、給藥模式、被治療的病癥或疾病的嚴(yán)重性和被給予化合物的藥理活性。確定用于特殊患者的劑量范圍和最佳范圍完全在本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。
可將本發(fā)明的化合物與其它藥劑聯(lián)合用于治療本申請中描述的疾病狀態(tài)或病癥。因此本發(fā)明還提供了包括給予與其它藥劑聯(lián)合的本發(fā)明化合物的治療方法。
可與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的適合的藥劑包括其它的抗-肥胖劑例如大麻素-1(CB-1)拮抗劑(例如利莫那班)、11β-羥基類固醇脫氫酶-1(11β-HSD1型)抑制劑、肽YY(PYY)和PYY激動劑(例如PYY3-36或類其似物或衍生物)、MCR-4激動劑、縮膽囊素-(CCK-A)激動劑、單胺重?cái)z取抑制劑(例如細(xì)布曲明)、擬交感神經(jīng)藥、β3腎上腺素能激動劑、多巴胺受體激動劑(例如溴隱亭)、促黑激素受體類似物、5HT2c受體激動劑、黑素濃縮拮抗劑、瘦素(OB蛋白)、瘦素類似物、瘦素受體激動劑、甘丙素拮抗劑、脂酶抑制劑(例如tetrahydrolipstatin，即奧利司他)、anorectic藥劑(例如鈴蟾肽激動劑)、神經(jīng)肽-Y受體拮抗劑(例如，NPY Y5受體拮抗劑)、thyromimetic藥劑、脫氫表雄酮或其類似物、糖皮質(zhì)激素受體激動劑或拮抗劑、orexin受體拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(例如AxokineTM，可從Regeneron Pharmaceuticals，Inc.，Tarrytown，NY和Procter &Gamble Company，Cincinnati，OH獲得)、人刺豚鼠-相關(guān)蛋白(AGRP)抑制劑、ghrelin受體拮抗劑、組胺3受體拮抗劑或反向激動劑、神經(jīng)調(diào)節(jié)肽U受體激動劑等。
也可以將本發(fā)明的化合物與其它藥劑(例如，降低LDL-膽固醇的藥劑，降低甘油三酯的藥劑)聯(lián)合用于本申請中描述的治療疾病/病癥。例如，可以將本發(fā)明的化合物與如下藥劑聯(lián)用HMG-CoA還原酶抑制劑、HMG-CoA合酶抑制劑、HMG-CoA還原酶基因表達(dá)的抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、squaline環(huán)氧酶抑制劑、squaline環(huán)化酶抑制劑、混合的squaline環(huán)氧酶/環(huán)化酶抑制劑、膽固醇合成抑制劑、膽固醇吸收抑制劑例如ZetiaTM(ezetimibe)、CETP抑制劑、PPAR調(diào)節(jié)劑其它降低膽固醇的藥物例如fibrate、陰離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽汁酸螯合劑。適用于實(shí)踐本發(fā)明的組合方面中的其它藥劑包括膽汁酸重?cái)z取抑制劑、回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、ACC抑制劑、抗高血壓藥物(例如Norvasc_)、利尿劑、大蒜提取物制劑、膽汁酸螯合劑、抗生素、抗糖尿病藥和抗炎藥例如阿司匹林或，優(yōu)選地，抑制環(huán)氧酶-2(Cox-2)在很大程度上大于抑制抑制環(huán)氧酶-1(Cox-1)的抗炎藥例如塞來考昔(美國專利No.5,466,823)、伐地考昔(美國專利No.5,633,272、帕瑞考昔(美國專利No.5,932,598)、deracoxib(CASRN169590-41-4)、羅非考昔((CASRN 162011-90-7)、艾托考昔(CASRN202409-33-4)或lumiracoxib(CASRN 220991-20-8)。
適用于本發(fā)明中的優(yōu)選的抗高血壓藥物包括鈣通道阻斷劑，例如Cardizem_、Adalat_、Calan_、Cardene_、Covera_、Dilacor_、DynaCirc_、Pr℃ardia XL_、Sular_、Tiazac_、Vascor_、Verelan_、Isoptin_、Nimotop_、Norvasc_和Plendil_；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，例如Accupril_、Altace_、Captopril_、Lotensin_、Mavik_、Monopril_、Prinivil_、Univasc_、Vasotec_和Zestril_。
優(yōu)選的HMG-CoA還原酶抑制劑包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿拖伐他汀或Rivastatin；更優(yōu)選地，阿拖伐他汀，特別地阿拖伐他汀半鈣。
本發(fā)明的化合物可以與起降低血漿膽固醇水平的作用的天然存在的物質(zhì)聯(lián)合給藥。這些天然存在的物質(zhì)通常被稱作營養(yǎng)制品(nutraceuticals)并且包括，例如，大蒜提取物、Hoodia植物提取物和煙酸。
糖尿病(特別是II型)、胰島素抗性、葡萄糖耐量降低或類似的、任一糖尿病并發(fā)癥例如神經(jīng)病、腎病、視網(wǎng)膜病或白內(nèi)障可以通過給予與優(yōu)選適用于治療糖尿病的一個或多個其它藥劑聯(lián)合的治療有效量的式(I)化合物進(jìn)行治療。這樣的藥劑包括PPARγ激活劑、胰島素、糖原磷酸化酶抑制劑、葡糖苷酶抑制劑、淀粉酶抑制劑、DPP-IV抑制劑、醛糖還原酶抑制劑(ARI)(例如，唑泊司他)、山梨醇脫氫酶抑制劑(SDI)、雙胍類(例如，二甲雙胍，pfenformin或丁福明)、胰島素促分泌素(例如，磺酰脲類和glinides)、glitazones、非-glitazone PPARβ激動劑、PDE5的抑制劑、GSK-3的抑制劑、胰高血糖素拮抗劑、f-1的抑制劑、6-BPase(Metabasis/Sankyo)、GLP-1/類似物(AC 2993，也稱為exendin-4)、胰島素模擬物(Merck天然的產(chǎn)物)、PKC-β抑制劑和AGE阻斷劑(breakers)。
另外的藥劑的劑量通常取決于許多因素，包括被治療的受試者的健康、期望的治療的程度、同時治療的性質(zhì)和種類(如果有)以及治療的頻率和期望效果的性質(zhì)。一般地，另外藥劑的劑量范圍在大約0.001mg至大約100mg每千克個體的體重每天的范圍內(nèi)，優(yōu)選大約0.1mg至大約10mg每千克個體的體重每天。然而，可能需要一般劑量范圍內(nèi)的一些變異性，這取決于被治療的受試者的年齡和體重、期望的給藥途徑、給予的特定的抗-肥胖劑等。測定用于特定患者的劑量范圍和最佳劑量也完全本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)，具有本公開的益處。
按照本發(fā)明的治療的方法，本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的化合物與至少一種其它的藥劑的組合(本申請將其稱為“組合”)被給予至需要該治療的受試者，優(yōu)選以藥物組合物的形式。在本發(fā)明的組合方面，本發(fā)明的化合物和至少一種其它的藥劑(例如，另一種抗肥胖劑)可單獨(dú)被給予或以包含它們二者的藥物組合物給予。通常優(yōu)選的是，這樣的給藥是口服。當(dāng)本發(fā)明的化合物與至少一種其它的藥劑的組合一起被給予時，這樣的給藥在時間上可以是順序的或同時。通常優(yōu)選同時給予藥物的組合。對于順序給藥，本發(fā)明的化合物和另外的藥劑可以按任意次序給藥。通常優(yōu)選的是，這樣的給藥為口服。特別優(yōu)選的的是，這樣的給藥為口服并同時。當(dāng)本發(fā)明的化合物和另外的藥劑順序被給予時，各自可以相同或不同的方法給藥。
按照本發(fā)明的方法，本發(fā)明的化合物或組合優(yōu)選以藥物組合物的形式給予。因此，本發(fā)明的化合物或組合可以單獨(dú)或一起給患者給予，以任意常規(guī)經(jīng)口、直腸、透皮、胃腸外(例如，靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(例如，粉劑、軟膏、霜劑、噴霧劑或洗劑)，頰或鼻的劑型(例如，噴霧劑、滴劑或吸入劑)。
本發(fā)明的化合物或組合可以單獨(dú)被給予，但將通常以與本領(lǐng)域中已知的一種或多種適合的藥物賦形劑、佐劑、稀釋劑或載體混合的形式給予并根據(jù)期望的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐進(jìn)行選擇。可以配制本發(fā)明的化合物或組合以提供即時釋放、延遲釋放、改變釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放或控制釋放劑型，取決于期望的給藥途徑和釋放特征的特異性，與治療需求相稱。
藥物組合物包含本發(fā)明的化合物或組合，其量通常在該組合物的大約1％至大約75％、80％、85％、90％或甚至95％(按重量)的范圍內(nèi)，通常在大約1％、2％或3％至大約50％、60％或70％的范圍內(nèi)，更通常在大約1％、2％或3％至小于50％例如大約25％、30％或35％的范圍內(nèi)。
制備具有特定量的活性化合物的不同藥物組合物的方法本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的。例如，參見RemingtonThe Practice of Pharmacy，Lippincott Williams and Wilkins，Baltimore MD，20thed.2000。
適合于胃腸外注射的組合物通常包括藥學(xué)上可接受的無菌水性或非水性溶液、分散體、懸浮液或乳液，以及用于重構(gòu)成無菌可注射溶液或分散體的無菌粉劑。適合的水性和非水性載體或稀釋劑(包括溶劑和媒介物)的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、它們的適合的混合物，包括植物油例如橄欖油在內(nèi)的甘油三酯，以及可注射的有機(jī)酯例如油酸乙酯。優(yōu)選的載體是Miglyol_品牌辛酸/癸酸與甘油或丙二醇的酯(例如，Miglyol_812、Miglyol_829、Miglyol_840)，其可從Condea Vista Co.，Cranford，NJ獲得?？删S持適當(dāng)?shù)牧鲃有?，例如，通過使用包衣例如卵磷脂，在為分散體的情況下通過維持需要的顆粒大小，以及通過使用表面活性劑。
用于胃腸外注射的這些組合物還可以含有賦形劑，例如防腐劑、濕潤劑、乳化劑和分散劑。
用于口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、咀嚼劑、錠劑、丸劑、粉劑和多顆粒制劑(顆粒劑)。在這樣的固體劑型中，本發(fā)明的化合物或組合與至少一種惰性賦形劑、稀釋劑或載體混合。適合的賦形劑、稀釋劑或載體包括物質(zhì)例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或(a)一種或多種填充劑或膨脹劑(例如，微晶纖維素(可作為AvicelTM從FMC Corp.獲得)淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇、硅酸、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、磷酸氫鈣、糊精、α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、聚乙二醇、中鏈脂肪酸、氧化鈦、氧化鎂、氧化鋁等)；(b)一種或多種粘合劑(例如，羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、明膠、阿拉伯膠、乙基纖維素、聚乙烯醇、支鏈淀粉(pullulan)、預(yù)明膠化淀粉、瓊脂、黃蓍膠、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯膠(acacia)等)；(C)一種或多種致濕劑(例如，甘油等)；(d)一種或多種崩解劑(例如，瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些復(fù)合硅酸鹽、碳酸鈉、月桂基硫酸鈉、淀粉羥乙酸鈉(可作為ExplotabTM從EdwardMendell Co.獲得)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉A-型(可作為Ac-di-solTM獲得)polyacrilin鉀(陰離子交換樹脂)等)；(e)一種或多種溶液阻滯劑(例如，液體石蠟等)；(f)一種或多種吸收加速劑(例如，季銨化合物等)；(g)一種或多種濕潤劑(例如，十六醇、甘油單硬脂酸酯等)；(h)一種或多種吸附劑(例如，高嶺土、膨潤土等)；和/或(i)一種或多種潤滑劑(例如，滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸聚烴氧基酯、鯨蠟醇、滑石粉、氫化蓖麻油、脂肪酸的蔗糖酯、二甲基聚硅氧烷、微晶蠟、黃蜂蠟、白蜂蠟、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉等)。在膠囊和片劑的情況下，劑型還可以包含緩沖劑。
相似類型的固體組合物還可以被用作軟或硬填充的明膠膠囊中的填充劑，使用這類賦形劑例如乳糖或乳糖(milk sugar)，以及高分子量聚乙二醇等。
可以制備固體劑型例如片劑、糖錠、膠囊和顆粒劑，具有包衣和殼，例如腸衣和本領(lǐng)域中熟知的其它包衣。它們還可以含有遮光劑，并且可以具有這樣的組分，以致它們以延遲的方式釋放本發(fā)明的化合物和/或另外的藥劑?？梢允褂玫陌窠M分的實(shí)例是聚合物質(zhì)和蠟。如果適合，所述藥物還可以與一種或多種上述賦形劑一起呈微膠囊化形式。
對于片劑，活性劑將通常占小于制劑的50％(按重量計(jì))，例如小于大約10％例如5％或2.5％按重量計(jì)。制劑的主要部分包含填充劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑并且任選地包含嬌味劑。這些賦形劑的組合物是本領(lǐng)域中熟知的。通常，填充劑/稀釋劑將包括下面組分中兩種或更多種的混合物微晶纖維素、甘露醇、乳糖(所有類型)、淀粉和磷酸二鈣。填充劑/稀釋劑混合物通常占制劑的小于98％并且優(yōu)選地小于95％，例如93.5％。優(yōu)選的崩解劑包括Ac-di-solTM、ExplotabTM、淀粉和月桂基硫酸鈉。當(dāng)存在時，崩解劑通常將占制劑的小于10％或小于5％，例如大約3％。優(yōu)選的潤滑劑是硬脂酸鎂。當(dāng)存在時，潤滑劑將通常占制劑的小于5％或小于3％，例如大約1％。
片劑可以通過標(biāo)準(zhǔn)的制片方法進(jìn)行制備，例如，直接壓片法或濕、干燥或熔化制粒法、熔化凝結(jié)方法和擠出法。片芯可以是單或多層并且可以用本領(lǐng)域中已知的適合的外衣進(jìn)行包衣。
用于口服的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿、和酏劑。除了本發(fā)明的化合物或組合以外，液體劑型可含有本領(lǐng)域中通常使用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、增溶劑和乳化劑，例如，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(例如，棉子油、有可食塊莖的食物油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油等)、Miglyol_(可從CONDEA Vista Co.，Cranford，NJ.獲得)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯或這些物質(zhì)的混合物等。
除了這類惰性稀釋劑以外，組合物還可以包含賦形劑，例如濕潤劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、嬌味劑和香味劑。
本發(fā)明的化合物或組合的口服液體形式包溶液，其中活性化合物完全溶解。溶劑的實(shí)例包括所有藥學(xué)上在先適合于口服給藥的溶劑，特別是其中本發(fā)明的化合物具有良好的溶解度的那些，例如，聚乙二醇、聚丙二醇、食用油以及基于甘油基和甘油酯的系統(tǒng)?；诟视突透视王サ南到y(tǒng)可以包括，例如，下面的品牌產(chǎn)物(和相應(yīng)的通用產(chǎn)物)CaptexTM355EP(甘油基三辛酸酯/癸酸酯，來自Abitec，ColumbusOH)、CrodamolTMGTC/C(中鏈甘油三酯，來自Croda，Cowick Hall，UK)或LabrafacTMCC(中鏈甘油三酯，來自Gattefosse)、CaptexTM500P(甘油基三乙酸酯即三醋精，來自Abitec)、CapmulTMMCM(中鏈單-和二甘油酯，來自Abitec)、MigyolTM812(辛酸/癸酸甘油三酯，來自Condea，Cranford NJ)、MigyolTM829(辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯，來自Condea)、MigyolTM840(丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯，來自Condea)、LabrafilTMM1944CS(油酰macrogol-6甘油酯，來自Gattefosse)、PeceolTM(單油酸甘油酯，來自Gattefosse)和MaisineTM35-1(單油酸甘油酯，來自Gattefosse)。特別感興趣的是中鏈(大約C8至C10)甘油三酯油。這些溶劑通常占組合物大部分，即，大于大約50％，通常大于大約80％，例如大約95％或99％。也可以與溶劑一起包含佐劑和添加劑，主要是作為遮味劑、可口性和嬌味劑抗氧化劑、穩(wěn)定劑、質(zhì)地和粘度調(diào)節(jié)劑以及增溶劑。
懸浮液，除了本發(fā)明的化合物或組合以外，還可以包含載體例如懸浮劑，例如，乙氧基化的異硬脂酰醇、聚氧化乙烯、山梨醇和山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁(aluminum metahydroxide)、膨潤土、瓊脂-瓊脂、和黃蓍膠，或這些物質(zhì)的混合物等。
用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選地包括栓劑，它可以通過將本發(fā)明的化合物或組合與適合的非刺激性賦形劑或載體混合進(jìn)行制備，例如可可酯、聚乙二醇或栓劑蠟，它在常溫下是固體，但在體溫下是液體，并且因此，在直腸或陰道中溶解，由此釋放活性成分。
用于局部給予本發(fā)明的化合物或組合的劑型包括軟膏、霜劑、洗劑、粉劑和噴霧劑。將藥物與藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體，以及任意的防腐劑、緩沖劑或可能需要的推進(jìn)劑一起混合。
許多本發(fā)明的化合物水溶性差，例如，小于大約1μg/mL。因此，在上面討論的增溶、非-水性溶劑例如中鏈甘油三酯油中的液體組合物是這些化合物的優(yōu)選劑型。
對于溶解性差的本發(fā)明的化合物，固體非晶形分散體，包括通過噴霧干燥方法形成的分散體，也是優(yōu)選的劑型?！肮腆w非晶形分散體”是指固體物質(zhì)，其中至少一部分溶解性差的化合物呈非晶形并且分散在水-溶性聚合物中。“非晶形的”是指溶解性差的化合物不是結(jié)晶的?！敖Y(jié)晶的”是指化合物表現(xiàn)出在各維上至少100重復(fù)單位的長范圍三維次序。因此，術(shù)語非晶形意欲不但包括基本沒有次序的物質(zhì)，而且包括可能具有一些小程度次序，但該次序少于三維和/或僅僅是短距離的物質(zhì)。非晶形物質(zhì)可以通過本領(lǐng)域中已知的技術(shù)進(jìn)行表征，例如粉末x-射線衍射(PXRD)結(jié)晶術(shù)、固態(tài)NMR或熱技術(shù)例如差示掃描量熱法(DSC)。
優(yōu)選地，在所述固體非晶形分散體中至少主要部分(即，至少大約60wt％)的溶解性差的化合物是非晶形?；衔锟梢砸韵鄬兊姆蔷谓Y(jié)構(gòu)域或區(qū)域存在于固體非晶形分散體中，以均勻分布在聚合物中的化合物的固溶體形式或這些狀態(tài)的任意組合或介于他們之間的那些狀態(tài)。優(yōu)選地，固體非晶形分散體是實(shí)質(zhì)上均勻的，以致非晶形化合物盡可能均勻地分散在聚合物中。如在本申請中所使用的，″實(shí)質(zhì)上均勻的″意思是指以相對純的非晶形結(jié)構(gòu)域或區(qū)域存在于固體非晶形分散體的化合物的部分是相對較少，大約小于藥物總量的20wt％，優(yōu)選地小于10wt％。
適用于固體非晶形分散體中的水-溶性聚合物應(yīng)該是惰性的，在這種意義上說，它們不以不利的方式與所述溶解性差的化合物起化學(xué)反應(yīng)，是藥學(xué)上可接受的，并且在生理相關(guān)pH(例如1-8)下在水性溶液中具有至少一些溶解度。所述聚合物可以是中性的或可電離的，并且在至少一部分1-8的pH范圍內(nèi)應(yīng)該具有至少0.1mg/mL的水性-溶解度。
適用于本發(fā)明的水-溶性聚合物可以是纖維素性的或非-纖維素性。該聚合物在水性溶液中以是中性的或可電離的。在這些聚合物中，可電離的和纖維素性的聚合物是優(yōu)選的，更優(yōu)選可電離的纖維素性的聚合物。
示例性的水-溶性聚合物包括羥基丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、羧基甲基乙基纖維素(CMEC)、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯(CAP)、纖維素乙酸偏苯三酸酯(CAT)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥基丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物(PEO/PPO，也被稱為泊洛沙姆)，以及它們的混合物。特別優(yōu)選的聚合物包括HPMCAS、HPMC、HPMCP、CMEC、CAP、CAT、PVP、泊洛沙姆，以及它們的混合物。最優(yōu)選的是HPMCAS。參見歐洲專利申請公開No.0 901 786A2，通過參考將其公開的內(nèi)容并入本申請中。
固體非晶形分散體可以按照用于形成固體非晶形分散體的任意方法進(jìn)行制備，該方法導(dǎo)致至少主要部分(至少60％)的溶解性差的化合物呈非晶形狀態(tài)。這樣的方法包括機(jī)械的，熱的和溶劑方法。示例性的機(jī)械方法包括研磨和擠壓；熔化方法包括高溫融合、溶劑-修飾融合和熔化-凝結(jié)方法；并且溶劑方法包括非-溶劑沉淀法、噴霧包被和噴霧干燥。參見，例如，下面的美國專利，通過參考將其有關(guān)的公開內(nèi)容并入本申請中Nos.5,456,923和5,939,099，其描述了通過擠壓方法形成分散體；Nos.5,340,591和4,673,564，其描述了通過研磨方法形成分散體；以及Nos.5,707,646和4,894,235，其描述了通過熔化-凝結(jié)方法形成分散體。在優(yōu)選的方法中，通過噴霧干燥形成固體非晶形分散體，如在歐洲專利申請公開No.0 901 786A2中所公開的。在這種方法中，將化合物和聚合物溶解在溶劑，例如丙酮或甲醇中，然后通過噴霧干燥從溶液中快速除去溶劑，形成固體非晶形分散體?？梢灾苽涔腆w非晶形分散體以含有直到大約99wt％的化合物，例如，根據(jù)需要含有1wt％、5wt％、10wt％、25wt％、50wt％、75wt％、95wt％或98wt％。
固體分散體本身可被用作劑型或它可在制備其它劑型例如膠囊、片劑、溶液或懸浮液中用作制造-使用-產(chǎn)物(MUP)。水性懸浮液的實(shí)例是含有2.5mg/mL化合物的1∶1(w/w)化合物/HPMCAS-HF噴霧-干燥的分散體在2％聚山梨酯-80中的水性懸浮液。用于片劑或膠囊的固體分散體將通常與通常在這類劑型中存在的其它賦形劑或佐劑混合。例如，對于膠囊的示例性填充劑含有2∶1(w/w)化合物/HPMCAS-MF噴霧-干燥的分散體(60％)、乳糖(快速流動)(15％)、微晶纖維素(例如，Avicel(R0-102)(15.8％)、淀粉鈉(7％)、月桂基硫酸鈉(2％)和硬脂酸鎂(1％)。
低、中度和高級別的HPMCAS聚合物是適用的，例如分別來自Shin-Etsu Chemical Co.，LTD，Tokyo，Japan的Aqoat(R)-LF、Aqoat(R)-MF和Aqoat(R)-HF。通常優(yōu)選更高的MF和HF級別。
下面的段落描述了適用于非人動物的示例性制劑、劑量等。本發(fā)明的化合物和本發(fā)明的化合物與抗-肥胖劑的組合的給藥可以通過口服或非口服實(shí)施。
給予一定量的本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的化合物與另一種抗肥胖劑的組合，使得接受了有效量。通常，口服給予動物的日劑量在每千克體重大約0.01到大約1,000mg/kg之間，例如，在每千克體重大約0.01到大約300mg/kg之間或在大約0.01到大約100mg/kg之間或在大約0.01到大約50mg/kg之間，或在大約0.01到大約25mg/kg之間，或大約0.01到大約10mg/kg或大約0.01到大約5mg/kg之間。
通常，可以在飲用水中攜帶本發(fā)明的化合物(或組合)，以致可以用日常水供應(yīng)攝取治療劑量的化合物。可以直接將化合物計(jì)量到飲用水中，優(yōu)選以液體、水-溶性濃縮物(例如水-溶性鹽的水溶液)的形式。
方便地，可以將本發(fā)明的化合物(或組合)直接添加到飼料中，作為飼料本身，或以動物飼料補(bǔ)充劑的形式，也被稱為預(yù)混合物或濃縮物?；衔镌谫x形劑、稀釋劑或載體中的預(yù)混合物或濃縮物更通常被用于在飼料中包含藥劑。適合的賦形劑、稀釋劑或載體是液體或固體，根據(jù)需要而定，例如水，不同的粉例如紫花苜蓿粉、大豆粉、面子油粉、亞麻子油粉、玉米芯粉和玉米粉、糖蜜、尿素、骨粉、以及例如在家禽飼料中通常使用的礦物質(zhì)混合物。特別有效的賦形劑、稀釋劑或載體是各自動物飼料本身；也就是說，小部分這樣的飼料。載體促進(jìn)化合物在成品飼料中的均勻分布，該成品飼料摻合了預(yù)混合物。優(yōu)選地，將化合物充分地?fù)胶系筋A(yù)混合物中并且，隨后，摻合到飼料中。在這一方面，可以將化合物分散或溶解在適合的油性媒介物例如大豆油、玉米油、棉子油等中，或分散或溶解在揮發(fā)性有機(jī)溶劑中并且然后與載體摻合。要理解的是，化合物在濃縮物中的比例能夠在大范圍內(nèi)變化，因?yàn)榭梢酝ㄟ^將適當(dāng)比例的預(yù)混合物與飼料摻合以獲得期望水平的化合物，來調(diào)節(jié)化合物在成品飼料中的量。
可以用飼料制造機(jī)將高效價(jià)的濃縮物與蛋白性載體例如大豆油粉和其它粉摻合，如上所述，產(chǎn)生濃縮的補(bǔ)充劑，它們適合于直接給予動物。在這樣的情況下，允許動物消費(fèi)通常的飲食。可替換地，可以將這類濃縮的補(bǔ)充劑直接添加到飼料中，產(chǎn)生營養(yǎng)平衡的、含有治療有效水平的本發(fā)明化合物的成品飼料。用標(biāo)準(zhǔn)的方法將混合物充分地?fù)胶?，例如雙壁式攪拌機(jī)中，以確保均一性。
如果將補(bǔ)充劑用作飼料的頂部調(diào)味料，它同樣有助于確保化合物在調(diào)味的飼料的頂部中的分布均一性。
通常通過將本發(fā)明的化合物與足夠量的動物飼料混合，以在飼料或水中提供大約10-3至大約500ppm的化合物，來制備用于增加瘦肉沉積和改進(jìn)瘦肉與脂肪比例有效的飲用水飼料。
優(yōu)選的藥物化的豬、牛、綿羊和山羊飼料通常每噸飼料含有大約1至大約400克本發(fā)明的化合物(或組合)，這些動物的最佳量通常是每噸飼料大約50至大約300克。
優(yōu)選的家禽和家養(yǎng)寵物飼料通常每噸飼料含有大約1至大約400克并且優(yōu)選大約10至大約400克本發(fā)明的化合物(或組合)。
對于在動物中胃腸外給藥，本發(fā)明的化合物(或組合)可以糊狀物或丸的形式制備并且作為植入物給予，通常在動物的頭或耳的皮膚下面，其中尋求增加瘦肉沉積和改進(jìn)瘦肉與脂肪的比例。
糊劑可以通過將藥物分散在藥學(xué)上可接受的油例如花生油、蓖麻油、玉米油或類似物中進(jìn)行制備。
含有有效量的本發(fā)明的化合物、藥物組合物或組合的丸劑可以通過將本發(fā)明的化合物或組合與稀釋劑例如碳蠟、巴西棕櫚蠟混合等進(jìn)行制備，并且可以添加潤滑劑，例如硬脂酸鎂或鈣以改進(jìn)制丸過程。
當(dāng)然應(yīng)認(rèn)識到，可以給動物給予一種以上丸劑以獲得期望的劑量水平，該劑量水平將提供期望的瘦肉沉積的增加和改進(jìn)瘦肉與脂肪的比例。此外，在動物治療期間可以植入植入物以便在動物的體內(nèi)維持適當(dāng)?shù)乃幬锼健?br> 本發(fā)明具有多個有利的獸醫(yī)學(xué)特點(diǎn)。對于希望增加瘦度和/或除去寵物動物中不需要的脂肪的寵物主人或獸醫(yī)來說，本發(fā)明提供了方法，通過該方法可以實(shí)現(xiàn)這一目的。對于家禽、肉牛和豬飼養(yǎng)者來說，利用本發(fā)明的方法得到更瘦的動物，改動物從肉工業(yè)中得到更高的價(jià)格。
通過下面的實(shí)施例舉例說明了本發(fā)明的實(shí)施方案。然而應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的實(shí)施方案不限于這些實(shí)施例的具體細(xì)節(jié)，因?yàn)楦鶕?jù)本公開，對領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，這些實(shí)施例的其它將是已知的或是顯而易見的。
實(shí)施例除非另外說明，原料一般可從商業(yè)來源例如Aldrich ChemicalsCo.(Milwaukee，WI)、Lancaster Synthesis，Inc.(Windham，NH)、Acros有機(jī)s(Fairlawn，NJ)、Maybridge Chemical Company，Ltd.(Cornwall，England)、Tyger Scientific(Princeton，NJ)和AstraZeneca Pharmaceuticals(London，England)獲得，或者可以使用本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的方法，由可輕易得到的材料制備。
一般實(shí)驗(yàn)步驟在室溫下分別在400和500MHz1H下在Varian UnityTM400或500(可從Varian Inc.，Palo Alto，CA獲得)上記錄NMR光譜。用相對于作為內(nèi)部參考的殘留溶劑的每百萬之份數(shù)表示化學(xué)位移。將峰形狀表示如下s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；brs，寬的單峰；v br s，非常寬的單峰；br m，寬的多重峰；2s，2個單峰。在一些情況下只給出代表性的1H NMR峰。
使用正和負(fù)常壓化學(xué)電離(APcI)掃描模式，通過直接流分析記錄質(zhì)譜。使用裝備有Gilson 215液體處理系統(tǒng)的Waters APcI/MS型號ZMD質(zhì)譜儀進(jìn)行所述實(shí)驗(yàn)。
還通過用于色譜分離的RP-HPLC梯度方法獲得質(zhì)譜分析。通過正和負(fù)電噴霧電離(ESI)掃描模式記錄分子量鑒別。使用裝備有Gilson215液體處理系統(tǒng)和HP 1100DAD的Waters/Micromass ESI/MS型號ZMD或LCZ質(zhì)譜儀進(jìn)行所述實(shí)驗(yàn)。
當(dāng)描述含氯或溴的離子的強(qiáng)度時，觀察預(yù)期的強(qiáng)度比(對于含35Cl/37Cl的離子來說，大約3∶1，對于含9Br/81Br的離子來說，1∶1)并只給出低級質(zhì)譜離子。對所有實(shí)施例報(bào)告MS。
在所示溫度下，使用鈉D線(λ＝589nm)在PerkinElmerTM241旋光儀(可從PerkinElmer Inc.，Wellesley，MA獲得)上測定旋光度并報(bào)告如下[α]Dtemp、濃度(c＝g/100mL)和溶劑。
在低氮?dú)鈮合?，在玻璃柱或BiotageTM柱(ISC，Inc.，Shelton，CT)中，用BakerTM硅膠(40μm；J.T.Baker，Phillipsburg，NJ)或硅膠50(EM SciencesTM，Gibbstown，NJ)進(jìn)行柱色譜法。
在下文的討論中，一直使用某些常用的縮寫和首字母縮寫，它們包括h(小時)，PyBroP(溴代-三-吡咯烷子基-膦鎓六氟磷酸鹽)，BOC(叔-丁氧羰基)，DMSO(二甲亞砜)，EtOAc(乙酸乙酯)，HOBT(1-羥基苯并三唑)，EDC(1-乙基-3-(二甲氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽)，LAH(氫化鋰鋁)，Dess-Martin Periodinane(1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氫-1，2-benziodoxol-3(1H)-酮)，DIBAL(氫化二異丁基鋁)和THF(四氫呋喃)。
關(guān)鍵中間體的制備中間體喹啉-6-羧酸叔丁酯的制備 向0℃的2-叔丁基-1，3-二異丙基-異脲，按照Mathias，L.J.，Synthesis，1979，561中描述的方法制備的，(115g，575mM，5當(dāng)量)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中添加一部分A-1(19.9g，115mM，1當(dāng)量)。除去冰浴并讓混合物溫至室溫并在該溫度下攪拌過夜(16h)。將混合物冷卻到0℃并通過過濾除去形成的沉淀。用10％檸檬酸水溶液和NaHCO3水溶液洗滌濾液，用MgSO4干燥、過濾并濃縮得到B-1，為油形式。通過硅膠塞過濾，用己烷中的20％乙酸乙酯洗脫，純化該油。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.94(dd，J＝4.1，1.7Hz，1H)，8.60(d，J＝1.7Hz，1H)，8.50(d，J＝8.3Hz)，8.71(d，J＝1.7Hz，1H)，8.25(dd，J＝9.1，2.1Hz，1H)，8.06(d，J＝9.1Hz，1H)，7.61(dd，J＝4.1，8.3Hz，1H)，1.64(s，9H)。MS 231(m+1)。
中間體1-氧基-喹啉-6-羧酸叔丁酯的制備 用20分鐘向0℃的喹啉-6-羧酸叔丁酯(B-1，22.0g，95.65mM，1當(dāng)量)和脲-H2O2絡(luò)合物(18.0g，191.3mM，2當(dāng)量)在THF中的溶液中滴加三氟乙酸酐(27.1mL，191.3mM，2當(dāng)量)。在0℃攪拌混合物1小時。用1M硫代硫酸鈉(100mL)猝滅反應(yīng)并在室溫下攪拌混合物15分鐘。添加0.5N HCl溶液(200mL)并用CH2Cl2提取混合物3次。用碳酸氫鹽水溶液和水洗滌合并的CH2Cl2部分、干燥(MgSO4)、過濾并濃縮得到固體物質(zhì)。在90mL EtOAc/己烷(1∶2)溶液中使固體成漿并攪拌15分鐘。過濾收集產(chǎn)物C-1并濃縮母液。用母液重復(fù)該步驟兩次，每次減少溶劑的體積0.5?？偸章?3.61g。沒有進(jìn)一步純化使用產(chǎn)物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.79(d，J＝9.1Hz)，8.65(m，2H)，8.27(dd，J＝9.1，2.1Hz，1H)，7.89(d，J＝8.3Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.3，5.8Hz)，1.62(s，9H)
中間體2-氨基-喹啉-6-羧酸叔丁酯的制備 向1-氧基-喹啉-6-羧酸叔丁酯(C-1，12.3g，50mM，1當(dāng)量)在氯仿(120mL)中的溶液中添加對-甲苯磺酰氯(12.4g，65mM，1.3當(dāng)量)。在室溫下攪拌混合物30分鐘然后冷卻到0℃。添加一部分含水10％NH4OH(120mL)并在0℃攪拌混合物10分鐘，然后讓其溫至室溫并攪拌3.5小時。將混合物倒到分液漏斗中并分離層。用氯仿提取水部分兩次。用水洗滌合并的氯仿部分，干燥(MgSO4)、過濾并濃縮得到固體物質(zhì)。使固體在乙酸乙酯(40mL)中成漿并通過過濾收集產(chǎn)物得到8.5g化合物D-1。濃縮母液一半并收集另一批2.25g產(chǎn)物。總收率10.75g。
1HNMR(400MHz，CDCl3)＝8.30(d，1.67Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.7，1.67Hz，1H)，7.94(d，J＝8.7Hz，1H)，7.58(d，J＝8.7Hz，1H)，6.75(d，J＝8.7Hz，1H)，1.62(s，9H)。MS 245(M+1)。
中間體喹啉-6-羧酸芐酯的制備 向喹啉-6-羧酸(2.0g，11.6mmol)在EtOAc(30mL)中的溶液中添加羰基二咪唑(2.15g，13.3mmol)。在室溫下攪拌得到的混合物2小時，此時所有固體溶解。添加芐醇(1.4mL)并攪拌反應(yīng)過夜。然后用1N HCl水溶液(25mL)、NaHCO3水溶液和鹽水連續(xù)洗滌混合物。蒸發(fā)溶劑得到固體，用冷的1∶1EtOAc/己烷研磨該固體得到標(biāo)題化合物，為固體形式(1.9g，62％)。1H NMR(選擇的信號，CD3OD)δ＝9.00(dd，1H)，8.61(d，1H)，8.34(d，1H)，8.29(dd，1H)，8.25(d，1H)，5.43(s，2H)。
中間體1-氧基-喹啉-6-羧酸芐酯的制備 向喹啉-6-羧酸芐酯(5g，18.9mmol)和脲-H2O2絡(luò)合物(3.0g，32mmol)在CH2Cl2(75mL)中的溶液中添加鄰苯二甲酸酐(4g，26.7mmol)。在室溫下攪拌混合物過夜。用1M硫代硫酸鈉(25mL)猝滅反應(yīng)并在室溫下攪拌混合物15分鐘。添加0.5N HCl溶液(50mL)。分離有機(jī)層并用NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。用EtOAc提取合并的水層。濃縮合并的有機(jī)層得到固體，用冷的1∶1EtOAc/己烷研磨固體提供標(biāo)題化合物(4.8g，91％)。1H NMR(選擇的信號，CDCl3)δ＝8.79(d，1H)，8.63(d，1H)，8.58(d，1H)，8.35(dd，1H)，7.82(d，1H)，5.43(s，2H)。
中間體2-氨基-喹啉-6-羧酸芐酯的制備 向1-氧基-喹啉-6-羧酸芐酯(10g，35.8mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中添加對-甲苯磺酰氯(10g，53.6mmol)。在室溫下攪拌混合物45分鐘。在單獨(dú)的第二燒瓶中，向NH4Cl(9.7g，178mmol)在CH2Cl2中的懸浮液中添加三乙胺(25mL，178mmol)。攪拌該混合物30分鐘，然后緩慢地加到第一反應(yīng)混合物中。在室溫下繼續(xù)攪拌1小時，然后將反應(yīng)冷卻到5℃。通過過濾收集固體。在室溫下用水(100mL)將該固體成漿。通過過濾收集標(biāo)題化合物(4.8g，48％)，用冷的甲醇洗滌。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.32(d，1H)，8.03(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.47-7.32(系列m，6H)，6.86(s，2H)，6.78(d，1H)，5.34(s，2H)。
中間體2-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸叔丁酯的制備 向2-氨基-喹啉-6-羧酸叔丁酯(D-1，4.68g，19.15mM，1.02當(dāng)量)和吡啶(4.65mL，57.45mM，3當(dāng)量)在CH2Cl2(150mL)中的溶液中滴加酰氯(5.0g，18.78mM，1.0當(dāng)量)在CH2Cl2(40mL)中的溶液。在室溫下攪拌混合物2小時，轉(zhuǎn)移到分液漏斗中并用1N HCl和水洗滌。干燥(Na2SO4)CH2Cl2部分，過濾和濃縮。通過使用4∶1己烷/乙酸乙酯的柱色譜法純化粗產(chǎn)物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)＝8.51(d，J＝1.7Hz，1H)，8.46(d，J＝8.7Hz，1H)，8.24(d，J＝9Hz，1H)，8.18(d，J＝8.7Hz，1H)，7.71(d，J＝7.9Hz，1H)，7.66-7.40(m，8H)，1.61(s，9H)。MS 493(M+1)。
中間體2-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸的制備 將中間體2-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸叔丁酯(F-1a1，9.0g)溶解在50mL二氧雜環(huán)己烷中的4N HCl中并在室溫下攪拌過夜。濃縮溶液得到化合物F-1a2。沒有進(jìn)一步純化使用化合物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)＝11.49(s，1H)，8.56(d，J＝2.1Hz，1H)，8.52(d，J＝9.1Hz，1H)，8.14(dd，1H，J＝9.1，1.9Hz，1H)，7.81(d，J＝8.7Hz，1H)，7.74-7.48(m，9H)。MS493(M+1)中間體2-[甲基-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸的制備 向2-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(F-1a2，200mg，0.46mM)在甲苯(3.0mL)中的溶液中添加Bu4NHSO4(15.6mg，0.046mM)和新鮮粉末化的K2CO3(127mg，0.92mM)，以及KOH(128mg，2.28mM)。在室溫下攪拌得到的懸浮液1小時。將混合物加熱到70℃并且滴加(CH3)2SO4(95uL，1.01mM)。在70℃攪拌混合物2小時。LC/MS分析顯示殘余物為酸F-1b2和對應(yīng)的甲酯的混合物。冷卻到室溫后，濃縮混合物并將殘余物溶解在5mL的THF/甲醇/H2O(3∶1∶1)中并攪拌得到的混合物，直到甲酯完全消耗(2h)。用H2O(5mL)稀釋混合物并用1N HCl調(diào)節(jié)pH至2.0。用EtOAc提取混合物3次。干燥(MgSO4)合并的EtOAc部分，過濾并濃縮提供F-1b2(180mg)，為無色固體形式。
中間體4′-叔丁基聯(lián)苯基-2-羧酸乙酯的制備 向2-碘苯甲酸乙酯(32.3g，117mmol)、4-叔丁基硼酸(25g，140.4mmol)、碳酸銫(91.22g，280mmol)在二甲氧基乙烷(300mL)中的混合物中添加四三苯基膦鈀(0)(1.0g)。將反應(yīng)混合物加熱至回流～90小時，然后冷卻并溶解在水中。用二乙醚提取混合物三次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用MgSO4干燥并濃縮得到粗標(biāo)題化合物，為棕色的油(33g)。沒有純化將它直接用于下一步。1H NMR(選擇的信號，CDCl3)8.18(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.50(d，1H)，7.41(d，2H)，7.26(d，2H)，4.08(q，2H)，1.36(s，9H)，0.94(t，3H)。
中間體4′-叔丁基聯(lián)苯基-2-羧酸的制備 將粗4′-叔丁基聯(lián)苯基-2-羧酸乙酯(33g，～117mmol)溶解在THF(100mL)、甲醇(50mL)和水(40mL)的混合物中。添加氫氧化鋰一水合物(7.36g，176mmol)并讓反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3天。用二乙醚提取混合物三次。然后使用6N HCl水溶液酸化水相并用EtOAc提取三次。用MgSO4干燥合并的EtOAc層、過濾和濃縮。將固體殘余物與己烷研磨，得到標(biāo)題化合物，為白色固體形式(18.7g，63％)。1H NMR(選擇的信號，DMSO-d6)7.66(dd，1H)，7.53(m，1H)，7.41(d，2H)，7.25(d，2H)，1.29(s，9H)。
中間體2-[(4′-叔丁基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]喹啉-6-羧酸芐酯的制備 向2-氨基喹啉-6-羧酸芐酯(25g，100mmol)和4′-叔丁基聯(lián)苯基-2-羧酸(19.5g，70mmol)在CH2Cl2(500mL)中的溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(9.77g，80mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(19.2g，100mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時然后用用飽和的NaHCO3溶液稀釋。分離水相并用CH2Cl2提取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用MgSO4干燥并濃縮。通過柱色譜法分離標(biāo)題化合物(28.6g，79％)，用在己烷中的5％至30％EtOAc的梯度洗脫。
中間體2-[(4′-叔丁基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基l-喹啉-6-羧酸的制備 向溶解在甲醇(220mL)、THF(110mL)和水(83mL)中的2-[(4′-叔丁基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸芐酯(28.6g，55.6mmol)的溶液中添加氫氧化鋰一水合物(3.5g，83.4mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜，然后真空濃縮。將殘余物溶解在水中，并用6M HCl酸化。通過過濾收集標(biāo)題化合物(20.0g，85％)，用Et2O洗滌并干燥。
以與制備中間體2-[(4′-叔丁基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸芐酯類似的方法，由2-氨基喹啉-6-羧酸芐酯制備了下面的中間體2-[(4′-甲基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸芐酯(通過與4′-甲基聯(lián)苯基-2-羧酸偶聯(lián))2-[(4′-乙基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸芐酯(通過與4′-乙基聯(lián)苯基-2-羧酸偶聯(lián))2-[(4′-丙基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸芐酯(通過與4′-丙基聯(lián)苯基-2-羧酸偶聯(lián))2-[(4′-異丙基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸芐酯(通過與4′-異丙基聯(lián)苯基-2-羧酸偶聯(lián))2-[(4′-甲氧基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸芐酯(通過與4′-甲氧基聯(lián)苯基-2-羧酸偶聯(lián))2-[(4′-乙氧基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸芐酯(通過與4′-乙氧基聯(lián)苯基-2-羧酸偶聯(lián))
2-[(4′-異丙氧基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸芐酯(通過與4′-異丙氧基聯(lián)苯基-2-羧酸偶聯(lián))2-[(4′-叔-丁氧基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸芐酯(通過與4′-叔-丁氧基聯(lián)苯基-2-羧酸偶聯(lián))2-[(4′-甲硫基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸芐酯(通過與4′-甲硫基聯(lián)苯基-2-羧酸偶聯(lián))2-[(6，4’-二甲基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸芐酯(通過與6，4′-二甲基聯(lián)苯基-2-羧酸偶聯(lián))2-[(4’-異丙基-6-甲基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸芐酯(通過與4′-異丙基-6-甲基聯(lián)苯基-2-羧酸偶聯(lián))2-[(4’-叔丁基-6-甲基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸芐酯(通過與4′-叔丁基-6-甲基聯(lián)苯基-2-羧酸偶聯(lián))2-[(6-甲基-4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸芐酯(通過與6-甲基-4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸偶聯(lián))2-[(6，4’-二甲氧基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸芐酯(通過與6，4’-二甲氧基聯(lián)苯基-2-羧酸偶聯(lián))2-[(6-甲氧基-4’-甲基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸芐酯(通過與6-甲氧基-4’-甲基聯(lián)苯基-2-羧酸偶聯(lián))2-[(4’-叔丁基-6-甲氧基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸芐酯(通過與4’-叔丁基-6-甲氧基聯(lián)苯基-2-羧酸偶聯(lián))以與制備中間體2-[(4′-叔丁基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸相似的方法有相應(yīng)的芐酯，制備了下面的中間體2-[(4′-甲基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸2-[(4′-乙基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸2-[(4′-丙基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸2-[(4′-異丙基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸2-[(4′-甲氧基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸2-[(4′-乙氧基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸
2-[(4′-異丙氧基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸2-[(4′-叔-丁氧基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸2-[(4′-甲硫基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸2-[(6，4’-二甲基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸2-[(4’-異丙基-6-甲基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸2-[(4’-叔丁基-6-甲基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸2-[(6-甲基-4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸2-[(6，4’-二甲氧基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸2-[(6-甲氧基-4’-甲基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸2-[(4’-叔丁基-6-甲氧基聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸實(shí)施例1(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸-(戊基氨甲?；?苯基-甲基)-酰胺(a)中間體(S)-2-氨基-N-戊基-2-苯基-乙酰胺鹽酸鹽的制備 將PyBrOP(2.2g，4.78mM)和N-BOC-苯基甘氨酸(H，1.2g，4.78mM)溶解在CH2Cl2(25mL)中并冷卻到0℃。添加N-戊胺并用二異丙基乙胺(2.5mL，14.3mM)處理得到的混合物。讓混合物溫至室溫并在該溫度下攪拌2小時。用EtOAc稀釋混合物并用1N HCl、水和鹽水洗滌。干燥(Na2SO4)有機(jī)部分、過濾和濃縮。通過柱色譜法純化產(chǎn)物，用1∶1EtOAc/己烷洗脫得到1.19g的(S)-2-氨基-N-戊基-2-苯基-乙酰胺鹽酸鹽。
將上述產(chǎn)物溶解在5體積的二氧雜環(huán)己烷中的4N HCl中并在室溫下攪拌30分鐘。濃縮溶液至泡沫并在高真空下干燥過夜。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.48(m，5H)，4.88(s，1H)，3.25(m，1H)，3.15(m，1H)，1.45(m，2H)，1.24(m，2H)，1.17(m，2H)，0.38(t，J＝7.1Hz，3H)。
(b)(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲?；?苯基-甲基)-酰胺的制備 將2-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(F-1a2，1.2g，2.53mM)、EDC(0.79g，6.34mM)、HOBT(0.86g，6.34mM)和(S)-2-氨基-N-戊基-2-苯基-乙酰胺鹽酸鹽(0.78g，3.05mM，)混合并溶解在THF(12.5mL)中。用二異丙基乙胺(2.20mL，13mM)處理混合物并在室溫下攪拌16小時。用CH2Cl2稀釋混合物并用水洗滌。干燥(Na2SO4)CH2Cl2部分、過濾和濃縮。通過柱色譜法純化產(chǎn)物，用30％在己烷中的丙酮洗脫，得到1.36g的(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲?；?苯基-甲基)-酰胺，為非晶形固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.24(d，J＝[1.4Hz，1H]，8.21(d，J＝9.1Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，7.87(d，J＝6.4Hz，1H)，7.80(d，J＝7.2Hz，1H)，7.71(d，J＝8.9Hz，1H)，7.65-7.33(重疊m，12H)，5.77(t，J＝5.7Hz，1H)，5.63(d，J＝6.5Hz，1H)，3.25(dt，J＝7.1，5.7Hz，2H)，1.449m，2H)，1.25(m，2H)，1.17(m，2H)，0.83(t，J＝7.2Hz，3H)，ESMS639(m+1)。
(c)(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲?；?苯基-甲基)-酰胺的晶型A的制備在加熱下將按照實(shí)施例1(b)中所述制備的(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲?；?苯基-甲基)-酰胺(100mg)溶解在7∶1的乙醇/水的混合物(20mL)中。讓混合物冷卻到室溫并在該室溫下攪拌48小時。通過過濾收集固體。收率86mg。
對晶型A的熔化顯微術(shù)分析顯示，在179℃開始熔化。
(d)(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲?；?苯基-甲基)-酰胺的晶型B的制備在加熱下將按照實(shí)施例1(b)中所述制備的(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺(100mg)溶解在1∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物(10mL)中。讓混合物冷卻到室溫并在該室溫下攪拌48小時。通過過濾收集固體。收率78mg。
對晶型B的熔化顯微術(shù)分析顯示，在187℃開始熔化。
(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲?；?苯基-甲基)-酰胺可替換的制備(a)中間體1-氧基-喹啉-6-羧酸芐酯的制備 將1，1’-羰基二咪唑(51.56g，0.318摩爾)添加到6-喹啉羧酸(50g，0.289摩爾)在2-甲基四氫呋喃(500mL)中的漿液中。然后加熱反應(yīng)混合物到40℃至45℃并在該溫度下保持2至6個小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻到20℃至25℃，并且添加芐醇(34.39g，0.318摩爾)。然后在20℃至25℃攪拌反應(yīng)混合物10至18小時，然后用2N HCl(300mL)、NaHCO3水溶液(300mL)和NaCl水溶液(350mL)連續(xù)洗滌。反應(yīng)溶液具有95％收率(72.23g，0.274摩爾)得到的芐酯產(chǎn)物(B-2)。然后在真空下用1，2-二氯乙烷置換2-甲基四氫呋喃至最后反應(yīng)體積725mL。然后向反應(yīng)混合物中添加2-甲基四氫呋喃(1,100mL)、鄰苯二甲酸酐(105.76g，0.714摩爾)和脲過氧化氫絡(luò)合物(44.16g，0.469摩爾)。然后在20℃至25℃攪拌得到的漿液24至36小時。然后向反應(yīng)混合物中添加硫代硫酸鈉水溶液(900mL)和2-甲基四氫呋喃(360mL)，然后在20℃至25℃攪拌全部物質(zhì)1小時。添加2N HCl水溶液，攪拌反應(yīng)混合物并分離有機(jī)層和水層。然后用NaHCO3水溶液(1,825mL，725mL)洗滌有機(jī)層兩次并用NaCl水溶液(365mL)洗滌一次。然后真空濃縮有機(jī)產(chǎn)物層，并將反應(yīng)溶劑交換為乙酸乙酯至最終體積260mL。向得到的反應(yīng)漿液中添加己烷(450mL)并將反應(yīng)混合物冷卻到0℃至5℃，攪拌3至8小時。通過過濾收集產(chǎn)物(C-2)(73.15g，95％收率)。
中間體(B-2)1H NMR(選擇的信號，DMSO-d6)δ＝9.00(dd，1H)，8.73(d，1H)，8.60(d，1H)，8.23(dd，1H)，8.11(d，1H)，5.41(s，2H)產(chǎn)物(C-2)1H NMR(選擇的信號，DMSO-d6)δ＝8.79(s，1H)，8.69(d，1H)，8.61(d，1H)，8.25(d，1H)，8.16(d，1H)，5.42(s，2H)。
(b)中間體2-氨基-喹啉-6-羧酸芐酯的制備 向1-氧基-喹啉-6-羧酸芐酯(114.29g，0.409摩爾)在1，2-二氯乙烷(1,368mL)中的溶液中添加對-甲苯磺酰氯(109.24g，0.573摩爾)。在20℃至25℃攪拌反應(yīng)混合物1至4個小時。在分開的反應(yīng)器中，將三乙胺(135.04g，1.334摩爾)添加到氯化銨(65.63g，1.227摩爾)在1，2-二氯乙烷(342mL)中的漿液中。然后將氯化銨漿液冷卻到-5℃至-10℃。然后用3至4個小時將對-甲苯磺酰氯溶液添加到氯化銨漿液中，將它維持在-10℃至-5℃。在-10℃至-5℃攪拌反應(yīng)混合物8至16小時，并通過過濾獲得產(chǎn)物。然后在20℃至25℃使產(chǎn)物在水(1,150mL)中成漿8至16小時并通過過濾分離(62.33g，55％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.32(d，1H)，8.03(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.48-7.32(m系，6H)，6.87(s，2H)，6.78(d，1H)，5.34(s，2H)(c)中間體2-氨基-喹啉-6-羧酸鉀鹽的制備 將2-氨基-喹啉-6-羧酸芐酯(15.63g，0.0562摩爾)、2-丙醇(235mL)、水(15.6mL)和氫氧化鉀(6.3g，0.112摩爾)的混合物加熱至回流，80℃至85℃，2至4小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻到20℃至25℃，真空濃縮(160mL的體積)并在20℃至25℃顆?；?至16小時。通過過濾分離產(chǎn)物(12.08g，0.0534摩爾，95％收率)。
1H NMR(選擇的信號，D2O)δ＝7.86(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.66(d，1H)，7.20(d，1H)，6.50(d，1H)。
(d)中間體2-氨基-喹啉-6-羧酸戊基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺的制備
通過在真空下濃縮(最終反應(yīng)體積105mL)，用四氫呋喃(4×100mL)置換2-氨基-喹啉-6-羧酸鉀鹽(5.0g，0.0221摩爾)中的殘留水。將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(5.33g，0.0195摩爾)添加到四氫呋喃溶液并且在20℃至25℃攪拌反應(yīng)漿液15至60分鐘。向該反應(yīng)漿液中添加(S)-2-氨基-N-戊基-2-苯基-乙酰胺苯磺酸(7.39g，0.0195摩爾)和(S)-2-氨基-N-戊基-2-苯基-乙酰胺(0.97g，0.0044摩爾)，并且在20℃至25℃攪拌反應(yīng)混合物12至24小時。通過在真空下濃縮用乙酸乙酯(3×100Ml)置換四氫呋喃。最后濃縮后，得到油，添加足夠的乙酸乙酯以獲得溶液(最終反應(yīng)混合物體積260mL)。將碳酸氫鈉水溶液(250mL)和活性炭(5.0g，Darco G-60)添加到乙酸乙酯溶液中并在20℃至25℃攪拌整個溶液2至3小時。過濾混合物以除去活性炭并分離水和有機(jī)濾液層。用水(2×100mL)洗滌有機(jī)層兩次。在常壓下用乙酸乙酯置換產(chǎn)物溶液中的殘留水并分離產(chǎn)物，為乙酸乙酯溶液，具有設(shè)想的收率90％(6.86g，0.0176摩爾)。
1H NMR(選擇的信號，DMSO-d6)δ＝8.65(d，1H)，8.24(dd，1H)，7.93(d，1H)，7.49(t，1H)，7.39(t，1H)，7.34-7.23(m系，5H)。
(e)(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺的制備
將4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(7.03g，0.0264摩爾)、乙酸乙酯(70mL)和1，1’-羰基二咪唑(4.28g，0.0264摩爾)的混合物加熱至75℃至80℃達(dá)3至6小時，然后冷卻到20℃至25℃并且添加到在上述步驟(d)中獲得的2-氨基喹啉衍生物的乙酸乙酯溶液中。將反應(yīng)混合物加熱到75℃至80℃達(dá)115至135小時。添加乙酸乙酯(70mL)并用水(3×210ml)洗滌整個物質(zhì)三次。在常壓下用乙酸乙酯置換反應(yīng)混合物中的殘留水，然后用2B乙醇置換乙酸乙酯(最終反應(yīng)體積100mL)。向該反應(yīng)漿液中，添加水(10.5mL)，并在20℃至25℃攪拌混合物4至16小時。通過過濾分離產(chǎn)物(6.18g，55％收率)。
1H NMR(選擇的信號，DMSO-d6)δ＝11.32(s，1H)，8.95(d，1H)，8.54(d，1H)，8.41(d，1H)，8.28(t，1H)，8.18-8.11(m系，2H)，7.77-7.25(m系，13H)。X-射線粉末衍射和差示掃描量熱法顯示產(chǎn)物為晶型A。
使用適當(dāng)取代的原料/中間體，使用與上面關(guān)于合成實(shí)施例1化合物所描述的方法類似的方法，制備了表1(a)中的化合物，該原料/中間體可在商業(yè)上獲得、以與上面關(guān)于其它中間體所描述的方法類似的方法進(jìn)行制備，或者使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行制備。
表1(a)
使用與上面關(guān)于合成實(shí)施例1的化合物所描述的方法類似的方法制備了表(1b)中的化合物，除了用化合物(F-1b2)替代化合物(F-1a2)作為原料以外。
表1(b)
實(shí)施例59(S)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(6-{[(二乙基氨甲?；?苯基-甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-酰胺的制備(a)中間體4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(6-甲?；?喹啉-2-基)-酰胺的制備
向0℃的酯(F-1a3，1.04g，2.74mM)在THF(10mL)中的溶液中滴加DIBAL的溶液(1.0M在THF，8mL)。讓混合物緩慢地溫至室溫并在室溫下攪拌12小時。用NaHCO3水溶液猝滅反應(yīng)并用EtOAc提取混合物3次。用鹽水洗滌合并的EtOAc部分并干燥(Na2SO4)。過濾混合物并濃縮提供相應(yīng)的醇，為白色固體形式(0.93g)。在沒有進(jìn)一步純化的情況下使用該醇。
將來自上述反應(yīng)的醇產(chǎn)物(0.772g，1.83mM)溶解在CH2Cl2和Dess-Martin periodinane(0.67g，1.83mM)中。在室溫下攪拌混合物12小時。用1N Na2S2O3水溶液(10mL)和NaHCO3(10mL)水溶液猝滅反應(yīng)，并且將得到的非均相混合物劇烈攪拌15分鐘。將混合物倒入分液漏斗中并除去CH2Cl2部分。用CH2Cl2提取含水部分。干燥(MgSO4)合并的CH2Cl2部分，過濾，并濃縮得到0.6g相應(yīng)的醛K。在沒有進(jìn)一步純化的情況下將產(chǎn)物用于下一步驟中。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝10.18(s，1H)，8.51(d，J＝8.8Hz，1H)，8.32(d，J＝8.8Hz，1H)，8.299d，J＝2.1Hz，1H)，8.13(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，7.83-7.47(重疊m，9H)。
(b)(S)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(6-{[(二乙基氨甲?；?苯基-甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-酰胺的制備
向4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(6-甲?；?喹啉-2-基)-酰胺(K，118mg，0.28mM)在二氯乙烷(2.5mL)中的溶液中添加G-1b的胺鹽酸鹽(0.42mM，1.5當(dāng)量)，接著添加三乙胺(58uL，0.42mM)。添加三乙酰氧基氫硼化鈉并在50℃攪拌混合物16小時。冷卻到室溫后，將混合物直接應(yīng)用到小硅膠柱上。用在己烷中的75％EtOAc洗脫產(chǎn)物。HPLC保留時間，1.74分鐘；ESMS(M+1)，611；計(jì)算的Mw，610。
使用與合成實(shí)施例59的化合物的方法類似的方法，由適當(dāng)?shù)脑现苽淞吮?中的化合物。
表2
實(shí)施例64(S)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(6-{[(二乙基氨甲?；?苯基-甲基)-甲基-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-酰胺的制備
向所述胺(0.1mM)在CHCl3(2mL)中的溶液中添加甲酸(0.15mM)和甲醛水溶液(0.3mM)并將混合物加熱到60℃達(dá)12小時。冷卻到室溫后，用乙酸乙酯稀釋混合物并用NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾和濃縮以提供標(biāo)題化合物。HPLC保留時間，2.46分鐘；ESMS(m+1)，625；計(jì)算的Mw，624。
使用與合成實(shí)施例55的化合物的方法類似的方法，由適當(dāng)?shù)脑现苽淞吮?中的化合物。
表3
實(shí)施例69(S)-2-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(2-乙氧基-1-苯基-乙基)-酰胺的制備(a)中間體(S)-苯基-2-(三苯甲基-氨基)-乙醇的制備 向(S)-(+)-苯基甘氨醇(glycinol)(J，1.0g，7.3mM)和三苯基甲基氯化物(2.03g，7.29mM)在二氯甲烷(25mL)中的混合物中添加三乙胺(0.74g，7.29mM)。在室溫下攪拌得到的混合物12小時。用乙酸乙酯(75mL)稀釋混合物并用水和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)乙酸乙酯部分，過濾和濃縮。在沒有進(jìn)一步純化的情況下使用所得固體。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝7.53-7.51(m，5H)，7.28-7.159m，15H)，3.81(s，1H)，3.23(m，1H)，2.80(m，1H)。
(b)中間體(S)-2-乙氧基-1-苯基-乙胺鹽酸鹽的制備 將(S)-苯基-2-(三苯甲基-氨基)-乙醇(J-1，0.1g，0.26mM)溶解在THF(3mL)中。添加氫化鈉(25mg，1.05mM)并在室溫下攪拌混合物15分鐘。添加乙基溴(0.52mM)并將混合物加熱到50℃達(dá)4小時。用水猝滅反應(yīng)并用乙酸乙酯稀釋混合物。干燥(MgSO4)乙酸乙酯部分、過濾和濃縮。通過柱色譜法(硅膠)，用EtOAc/己烷洗脫來純化殘余物。用4M HCl/二氧雜環(huán)己烷(2mL)處理來自上面反應(yīng)的產(chǎn)物。攪拌30分鐘后，在室溫下濃縮混合物并在高真空下干燥，提供標(biāo)題化合物。
(c)(S)-2-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(2-乙氧基-1-苯基-乙基)-酰胺的制備
以與實(shí)施例1(b)中所述的方法類似的方法制備了該化合物。HPLC保留時間，2.21分鐘；ESMS(m+1)，584；計(jì)算的Mw，583。
使用與實(shí)施例(1b)中描述的方法類似的方法，由適當(dāng)?shù)脑现苽淞吮?中的化合物。
表4
實(shí)施例79(S)-2-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(1-苯基-2-丙?；被?乙基)-酰胺的制備(a)中間體(S)-甲磺酸2-叔-丁氧基羰基氨基-2-苯基-乙酯的制備 按照Giuseppe A.M.Giardina等人，在J.Med.Chem.1999，42，1053-1065中所述的方法制備了中間體(J-2a)。
(b)中間體(S)-2-疊氮基-1-苯基-乙胺鹽酸鹽的制備 將(S)-甲磺酸2-叔-丁氧基羰基氨基-2-苯基-乙酯，(J-2a，1.1g，3.48mM)溶解在DMSO(25mL)中并用疊氮化鈉(0.45g，7.0mM)處理。將混合物加熱到50℃達(dá)24小時。冷卻到室溫后，將混合物倒入冷的水(75mL)中。通過過濾收集固體并在高真空下干燥24小時。在4N HCL/二氧雜環(huán)己烷中攪拌固體30分鐘，然后濃縮。在沒有進(jìn)一步純化的情況下使用該固體。
(c)中間體(S)-2-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(2-疊氮基-1-苯基-乙基)酰胺的制備
將2-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸、(F-1a2，0.78g，1.79mM)、(S)-2-疊氮基-1-苯基-乙胺鹽酸鹽(0.36g，1.79mM)、EDC(0.41g，2.15mM)和HOBT(10mg，0.075mM)溶解在CH2Cl2(15mL)中并用三乙胺(0.75mL，5.4mM)處理。在室溫下攪拌混合物16小時，然后用EtOAc(75mL)稀釋并用0.5N HCl(20mL)、NaHCO3(20mL)和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)EtOAc部分、過濾和濃縮。ESMS(m+1)，581；計(jì)算的Mw，580。
(d)中間體(S)-2-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(2-氨基-1-苯基-乙基)-酰胺的制備 將(S)-2-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(2-疊氮基-1-苯基-乙基)酰胺(M，0.722mg，1.22mM)溶解在二氧雜環(huán)己烷(10mL)中。添加三苯基膦(0.35g，1.34mM)并在50℃攪拌混合物4小時。將混合物從加熱中移開并用NaOH水溶液(1N，5mL)處理。在室溫下攪拌得到的混合物2小時。用1N HCl(10mL)處理混合物并攪拌12小時。通過過濾收集沉淀并用乙醚洗滌。在高真空下干燥固體，得到
(S)-2-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(2-氨基-1-苯基-乙基)-酰胺。ESMS(m+1)，555；計(jì)算的Mw，554。
(e)(S)-2-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(1-苯基-2-丙?；被?乙基)-酰胺的制備
將(S)-2-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(2-氨基-1-苯基-乙基)-酰胺(N，30mg，0.05mM)、丙酸(0.075mM)、EDC(14mg，0.075mM)、HOBT(11mg，0.075mM)和三乙胺(0.03mL，0.21mM)溶解在CH2Cl2(1mL)中并在室溫下攪拌16小時。濃縮混合物并通過柱色譜法(硅膠)，用EtOAc/己烷洗脫，來純化殘余物。HPLC保留時間，2.87分鐘；ESMS(m+1)，611；計(jì)算的Mw，610。
使用與合成實(shí)施例79的化合物的方法類似的方法，由適當(dāng)?shù)脑?，制備了?中的化合物。
表5
實(shí)施例91(S)-2-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(2-芐基氨基-1-苯基-乙基)-酰胺的制備
將(S)-2-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(2-氨基-1-苯基-乙基)-酰胺(N，30mg，0.05mM)溶解在1，2-二氯乙烷中。添加苯甲醛(0.15mM)，接著添加三乙酰氧基氫硼化鈉(110mg，0.51mM)。在室溫下攪拌混合物16小時。濃縮溶液，并通過柱色譜法(硅膠)，用EtOAc/己烷洗脫，來純化殘余物。
HPLC保留時間，2.75分鐘；ESMS，645；計(jì)算的Mw，644。
使用與合成實(shí)施例91的化合物的方法類似的方法，由適當(dāng)?shù)脑?，制備了?中的化合物。
表6
實(shí)施例94(S)-2-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[2-(芐基-甲基-氨基)-1-苯基-乙基]-酰胺的制備(a)中間體(S)-N2-芐基-N2-甲基-1-苯基-乙烷-1，2-二胺的制備
可以按照PCT專利申請公開No.WO 03/002533中實(shí)施例44(e)所述的方法，制備(S)-[(芐基-甲基-氨甲?；?-苯基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(J-2b1)。
向(S)-[(芐基-甲基-氨甲?；?-苯基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(J-2b1，1.0mM)在THF中的溶液中分次添加LAH(0.15g，4mM)。在室溫下攪拌混合物2小時。將混合物緩慢地倒到NaOH的水溶液(0.5N，50mL)中。得到的混合物用乙酸乙酯(25mL)提取3次。用鹽水洗滌合并的乙酸乙酯部分、干燥(MgSO4)、過濾和濃縮。用在二氧雜環(huán)己烷(4mL)中的4M HCl處理產(chǎn)物。攪拌30分鐘后，在室溫下濃縮混合物并在高真空下干燥殘余物16小時。在沒有進(jìn)一步純化的情況下使用得到的固體。
(b)(S)-2-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[2-(芐基-甲基-氨基)-1-苯基-乙基]-酰胺的制備 用與實(shí)施例1(b)中描述的方法類似的方法制備了標(biāo)題化合物。HPLC保留時間，2.65分鐘；ESMS(m+1)，660；計(jì)算的Mw，659。
使用與實(shí)施例(1b)中描述的方法類似的方法，由適當(dāng)?shù)脑?，制備了?中的化合物。
表7
實(shí)施例98(R)-2-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(1-對-甲苯基-乙基)-酰胺的制備
用實(shí)施例(1b)中描述的方法類似的方法制備了該化合物。HPLC保留時間，3.23分鐘；ESMS(m+1)，554；計(jì)算的Mw，553。
使用實(shí)施例(1b)中描述的方法類似的方法，由適當(dāng)?shù)脑希苽淞吮?(a)和8(b)化合物。
表8(a)
表8(b)
實(shí)施例113(S)-苯基-({2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羰基}-氨基)-乙酸甲酯 用實(shí)施例(1b)中描述的方法類似的方法，制備了該化合物。中間體苯基甘氨酸甲酯可商業(yè)獲得。HPLC保留時間，2.86分鐘；ESMS(m+1)，584；計(jì)算的Mw，583。
實(shí)施例114(S)-2-[(4′-叔丁基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]喹啉-6-羧酸{[4-氟芐基)-甲基氨甲?；鵠苯基甲基}酰胺a)中間體N-(4-氟芐基)甲酰胺的制備 將4-氟芐胺(20g，160mmol)在甲酸乙酯中的溶液在回流下加熱4小時。冷卻后，蒸發(fā)溶劑，得到黃色固體。用冷的EtOAc研磨，得到標(biāo)題化合物，為白色固體形式(17.46g，71％)。1H NMR(CDCl3)δ8.24(s，1H)，7.25(m，2H)，7.00(m，2H)，5.91(br s，1H)，4.42(d，2H)。
b)中間體(4-氟芐基)甲基胺的制備 將N-(4-氟芐基)甲酰胺(17.46g，114mol)在THF(100mL)中的溶液在冰浴中冷卻(0℃)。然后在攪拌下分次小心地添加氫化鋰鋁(7.2g，190mmol)。除去冷浴并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物大約64小時。用二乙醚稀釋反應(yīng)并再次在冰浴中冷卻1小時。然后通過小心的滴加1NNaOH水溶液，接著滴加飽和的Na2SO4水溶液，猝滅反應(yīng)。過濾得到的混合物、用二乙醚洗滌收集的固體。濃縮濾液得到標(biāo)題化合物，為澄清的油(15.2g，96％)。1H NMR(CDCl3)δ7.28(m，2H)，7.02(t，2H)，3.73(s，2H)，2.46(s，3H)。
c)中間體(S)-{[4-氟芐基)甲基氨甲?；鵠苯基甲基}氨基甲酸叔丁酯的制備 將N-BOC-L-苯基甘氨酸(H，17.2g，68.5mmol)和(4-氟芐基)甲基胺(10.47g，75.3mmol)在CH2Cl2(550mL)中的溶液冷卻到0℃。然后有順序地添加二異丙基乙胺(35.8mL，205mmol)和PyBrOP(38.3g，82.1mmol)。除去冷浴并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。蒸發(fā)溶劑并通過硅膠色譜法，用在己烷中40％至60％乙酸乙酯的梯度洗脫，分離將標(biāo)題化合物(24.5g，96％)。1H NMR(選擇的信號，CDCl3)δ6.02(d，0.3H)，5.56(d，0.7H)，2.83(s，0.9H)，2.78(s，2.1H)，1.40(s，6.3H，1.39(s，2.7H)。
d)中間體(S)-2-氨基-N-(4-氟芐基)-N-甲基-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽的制備
將二氧雜環(huán)己烷中的HCl溶液(4M，100mL)在冰浴中冷卻并添加到(S)-{[(4-氟芐基)甲基氨甲?；鵠苯基甲基}氨基甲酸叔丁酯(9.49g，25.5mmol)中。然后攪拌反應(yīng)混合物5小時，在該段時間內(nèi)，讓溫度上升到室溫。蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)，包括HCl和溶劑，得到標(biāo)題化合物，為白色固體形式(7.9g，100％)。1H NMR(選擇的信號，CDCl3)δ8.94(br s，3H)，5.94(br s，0.3H)，5.82(br s，0.7H)，2.66(s，0.9H)，2.64(s，2.1H)。
e)(S)-2-[(4′-叔丁基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]喹啉-6-羧酸{[(4-氟芐基)甲基氨甲?；鵠苯基甲基}酰胺的制備 在室溫下向2-[(4′-叔丁基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]-喹啉-6-羧酸(11.0g，26mmol)和(S)-2-氨基-N-(4-氟芐基)-N-甲基-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽(12.04g，39mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中添加三乙胺(5.4mL，39mmol)和N，N-二甲基氨基丙基乙基碳二亞胺鹽酸鹽(7.48g，39mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。在真空下蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)，包括溶劑。通過硅膠色譜法，用己烷中40％至60％乙酸乙酯的梯度洗脫，分離標(biāo)題化合物，白色非晶形固體(14.4g，82％)。1H NMR(選擇的信號，CDCl3)δ6.15(d，0.3H)，6.09(d，0.7H)，2.91(s，0.9H)，2.86(s，2.1H)，1.23(s，9H)。MS m/z 679(M+1)。
使用適當(dāng)取代的原料/中間體，使用上面關(guān)于合成實(shí)施例114的化合物所描述的方法類似的方法，制備了表9(a)化合物，該原料/中間體可商業(yè)得到用上面關(guān)于其它中間體所描述的方法類似的方法制備，或使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法制備。
表9(a)
固體非晶形分散體制劑MTPI分散體實(shí)施例制劑實(shí)施例1使用下面的方法形成噴霧-干燥的含有25wt％實(shí)施例1的化合物(“化合物1”)和75wt％HPMCAS-HG(羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯，AQOAT-HG，可從Shin Etsu，Tokyo，Japan獲得)的固體非晶形分散體。首先，如下形成含有1.25wt％化合物1、3.75wt％HPMCAS-HG和95wt％丙酮的噴霧溶液。在容器中將化合物1和丙酮合并并混合大約2小時，讓所述化合物溶解。其次，將HPMCAS-HG直接添加到該混合物中，并攪拌混合物另外2小時。然后將該混合物通過具有過篩尺寸為200μm的過濾器，由此形成噴霧溶液。
使用高壓泵將噴霧溶液泵送到噴霧干燥器(Niro XP型便攜式噴霧干燥器，具有液體進(jìn)料處理容器(“PSD-1”))，裝配有壓力噴嘴(噴霧系統(tǒng)壓力噴嘴和體)(SK 72-16)。PSD-1裝配有9-英寸隔室附加物。將該隔室附加物添加到噴霧干燥器上，以增加干燥器的垂直長度。該噴霧干燥器還裝配有316不銹鋼圓形擴(kuò)散器盤，具有1/16-英寸鉆孔，具有1％開口面積。該小開口面積引導(dǎo)干燥氣體流，使產(chǎn)物在噴霧干燥器內(nèi)再循環(huán)最少。在操作過程中，該噴嘴與擴(kuò)散器板位于同一平面上。以大約190克/分鐘在140psig的壓力下，將噴霧溶液輸送到噴嘴。泵接著震動抑制器以使在噴嘴處的震動最小。以1800克/分鐘的流速和105℃的入口溫度將干燥氣體(例如，氮?dú)?輸送到擴(kuò)散器盤。蒸發(fā)的溶劑和濕干燥氣體在45℃的溫度下離開噴霧干燥器。在旋風(fēng)分離器中收集通過這種方法形成的噴霧-干燥的固體非晶形分散體，然后使用Gruenberg單程對流盤架干燥器，在40℃操作4小時進(jìn)行后干燥。第二次干燥后的分散體的性質(zhì)如下
制劑表1
制劑實(shí)施例2還使用“微型”噴霧-干燥器制備了25wt％實(shí)施例1的化合物(“化合物1”)和75wt％HPMCAS-HG的固體非晶形分散體。通過將25mg化合物1和75mg HPMCAS溶解在20g丙酮中，制備了噴霧溶液。微型噴霧-干燥器由在垂直定向的11-cm直徑不銹鋼管的上蓋中的霧化器組成。霧化器是兩-流體 噴嘴(Spraying Systems Co.1650流體蓋和64空氣蓋)，其中霧化氣體是在70℃和15gm/min的流速下輸送到噴嘴的氮?dú)?，在室溫下和?.3mL/min的流速，使用注射器泵將要噴霧干燥的溶液輸送到噴嘴。將具有支持篩的濾紙夾到所述管的底端，以收集固體噴霧-干燥的物質(zhì)并允許氮?dú)夂驼舭l(fā)的溶劑逸出。
制劑實(shí)施例3使用下面的方法形成噴霧-干燥的固體非晶形分散體，其含有25wt％的實(shí)施例135的化合物(“化合物135”)和75wt％HPMCAS-HG。首先，形成含有9.89g化合物135、29.67g HPMCAS-HG和525.58g丙酮的噴霧溶液。將該噴霧溶液添加到箱中并使用壓縮的氮?dú)饧訅海谷芤和ㄟ^位于噴霧干燥室內(nèi)的壓力回蕩霧化器(Schlick #2壓力噴嘴)。
噴霧干燥室由三部分組成頂部部分、直邊部分和錐體部分。頂部部分具有10.875英寸(27.6cm)的直徑，并裝配有干燥氣體進(jìn)口和噴霧-溶液進(jìn)口。頂部部分還含有用于在噴霧干燥室內(nèi)分散干燥氣體的上孔板和下孔板。上孔板橫跨頂部部分的直徑伸展并形成噴霧干燥室的頂部部分中的上隔室。上孔板含有一致間隔為0.5英寸(1.27-cm)的0.0625-英寸(0.16cm)直徑孔。下孔板橫跨噴霧干燥室頂部部分的直徑延伸并形成噴霧干燥室頂部部分的下隔室。下孔板含有一致間隔為0.25英寸(0.64-cm)的0.0625-英寸(0.16cm)直徑孔。干燥氣體通過干燥氣體進(jìn)口進(jìn)入頂部部分中的上隔室和然后通過上孔板中的孔。然后干燥氣體進(jìn)入下隔室并通過下孔板中的孔。然后干燥氣體進(jìn)入噴霧干燥室的直邊部分。
通過噴霧-溶液進(jìn)口將噴霧溶液供給噴霧干燥室。安裝壓力-回蕩霧化器與下孔板的底部齊平。然后將噴霧溶液噴入噴霧干燥室的直邊部分。直邊部分具有10.5英寸(26.7cm)的直徑和31.75英寸(80.6cm)的長度。選擇干燥氣體和噴霧溶液的流速，這樣霧化的噴霧溶液在它到達(dá)直邊部分的壁的時間是充分干燥的，它不會粘在壁上。
在噴霧干燥室的錐體部分中收集這樣形成的固體微粒。錐體部分具有58度的角。錐體部分在頂部的直徑是10.5英寸(26.7cm)，并且從錐體部分的頂部到底部的距離是8.625英寸(21.9cm)。在錐體部分的底部是1-英寸(2.54-cm)直徑出口孔。
從噴霧干燥室中通過出口孔除去噴霧-干燥的微粒、蒸發(fā)的溶劑和干燥氣體并送到旋風(fēng)分離器，其中收集噴霧-干燥的微粒。然后在排放之前將蒸發(fā)的溶劑和干燥氣體送到用于除去任何余下微粒的過濾器。
為形成噴霧-干燥的分散體，在大約140psi的壓力下和以大約37g/分鐘的流速，將噴霧溶液輸送到噴嘴。干燥氣體(氮?dú)?以大約425g/min的流速和大約111℃的進(jìn)口溫度進(jìn)入噴霧干燥室。蒸發(fā)的溶劑和干燥氣體在45℃的溫度下流出噴霧干燥器。在旋風(fēng)分離器中收集得到的固體非晶形分散體。
制劑實(shí)施例4使用關(guān)于制劑實(shí)施例2的分散體所述方法(除了下述內(nèi)容以外)，使用”微型”噴霧-干燥器，還制備了25wt％實(shí)施例135的化合物(“化合物135”)和75wt％HPMCAS-HG的固體非晶形分散體。通過將20mg化合物135和60mg HPMCAS溶解在8g的丙酮中，制備了噴霧溶液。霧化氣體是氮?dú)猓湓?0℃下和以大約8gm/min的流速被輸送到噴嘴，并在室溫下和以0.65mL/min的流速，使用注射器泵將待噴霧干燥的溶液輸送到噴嘴。將具有支持篩的濾紙夾到所述管的底端，以收集固體噴霧-干燥的物質(zhì)并允許氮?dú)夂驼舭l(fā)的溶劑逸出。
制劑實(shí)施例5使用在制劑實(shí)施例3中概述的方法(除了下述內(nèi)容以外)，形成了含有25wt％of實(shí)施例114的化合物(“化合物114”)和75wt％HPMCAS-HG的噴霧-干燥的固體非晶形分散體。形成了含有10.897g化合物114、32.7g HPMCAS和579.26g丙酮的噴霧溶液。將噴霧溶液添加到箱中并使用壓縮的氮?dú)饧訅?，使溶液通過位于噴霧干燥室中的壓力回蕩霧化器(Schlick #2壓力噴嘴)，如上面關(guān)于制劑實(shí)施例3所述。
為了形成噴霧-干燥的固體非晶形，在大約150psi的壓力下和以大約38g/分鐘的流速，將噴霧溶液輸送到噴嘴。干燥氣體(氮?dú)?以大約425g/min的流速和大約115℃的進(jìn)口溫度進(jìn)入噴霧干燥室。蒸發(fā)的溶劑和干燥氣體在45℃的溫度下流出噴霧干燥器。在旋風(fēng)分離器中收集得到的固體非晶形分散體。
制劑實(shí)施例6使用關(guān)于實(shí)施例2所概述的方法(除了下述內(nèi)容以外)，使用”微型”噴霧-干燥器，還制備了25wt％實(shí)施例114的化合物(“化合物114”)和75wt％HPMCAS-HG的固體非晶形分散體。通過將20mg化合物114和60mg HPMCAS溶解在8g的丙酮中，制備了噴霧溶液。霧化氣體是氮?dú)?，其?0℃和以大約8gm/min的流速被輸送到噴嘴，并在室溫下和以0.65mL/min的流速，使用注射器泵將待噴霧干燥的溶液輸送到噴嘴。將具有支持篩的濾紙夾到所述管的底端，以收集固體噴霧-干燥的物質(zhì)并允許氮?dú)夂驼舭l(fā)的溶劑逸出。
生物測試本發(fā)明的化合物作為藥物活性劑在治療動物，特別是哺乳動物(例如人)中的代謝疾病(例如在本申請中詳述的)中的效用，通過本發(fā)明的化合物在下面描述的常規(guī)測試和體外和體內(nèi)測試中的活性而得到了證實(shí)。這類測試還提供了由此可以將本發(fā)明的化合物的活性與其它已知化合物的活性進(jìn)行比較的手段。這些比較的結(jié)果適用于確定劑量水平。上面實(shí)施例部分中列舉的所有化合物在下面描述的Apo-B分泌抑制試驗(yàn)或MTP(犬)抑制試驗(yàn)中進(jìn)行了測試，并且發(fā)現(xiàn)在那些試驗(yàn)的條件下這些化合物的IC50值小于200nM。
食物攝取使用在治療期開始時體重為13～19kg的健康、年輕的成年(1至3年齡)雄性和雌性比格狗(beagles)(Marshall Farms，NorthRose，New York，NY 14516)作為受試者。
試驗(yàn)化合物以粉末的形式提供。使用Miglyol_/cremaphor/水20/5/75溶液作為試驗(yàn)媒介物，提供通過口服管飼法給予的給藥溶液。Miglyol_可從Condea Vista Co.，Cranford，NJ獲得。以0.5至2mg/mL活性制備給藥溶液，以致以0.25至1mg/kg的劑量，每千克體重遞送0.5mL。經(jīng)過7天的適應(yīng)期后，進(jìn)行4-至7-天評價(jià)研究。
該研究由三組動物組成，每組動物含有2只雄性和2只雌性狗。將各組4只動物隨機(jī)指定接受0.25、0.5或1mg/kg試驗(yàn)化合物。在第0至3或6天，每只狗接受經(jīng)由飼喂管在各給藥天在0時以單劑量形式給予的給藥溶液。接著用10mL水清洗以確保完全遞送給藥溶液。在研究期間和給藥后大約0.5至1小時，允許各試驗(yàn)動物每天自由獲取水和IAMS Mini-Chunks_(The Iams Company，P.O.Box14597，Dayton，OH)干食物。
食物攝取的減少通過在適應(yīng)期和治療期期間每天在飼喂前并在每個24-小時消耗期的結(jié)束時，稱量個體食物碗來進(jìn)行定量。飼喂前滿碗的重量與在24-小時消耗結(jié)束時碗的重量和余下的食物的量之間的差別，代表了歸因于試驗(yàn)化合物的食物攝取的減少。
Apo B分泌抑制本發(fā)明的化合物抑制apo B分泌的能力可以通過使用下面的基于細(xì)胞的試驗(yàn)進(jìn)行測定，該試驗(yàn)測量了apo B在HepG2細(xì)胞中的分泌。
在96-孔培養(yǎng)板中，在含有5％二氧化碳的潮濕氣氛下，將HepG2細(xì)胞(ATCC，HB-8065，Manassas，VA)生長在添加了加10％胎牛血清的Dulbecco’s改進(jìn)的Eagles培養(yǎng)基(生長培養(yǎng)基；Gibco，GrandIsland，NY)中，直到它們大約70％匯合為止。將試驗(yàn)化合物以10mM溶解在二甲亞砜(DMSO)中。從該原液中，在70％EtOH中制備最初劑量濃度，并在具有DMSO70％的EtOH中進(jìn)行后續(xù)連續(xù)稀釋，其濃度等于最初稀釋度。以100x期望的終濃度制備了試驗(yàn)化合物的稀釋液并一式三份加到含有HepG2細(xì)胞的96-孔培養(yǎng)板的單獨(dú)的孔中。40小時后，收集生長培養(yǎng)基并通過對于Apo B特異的酶聯(lián)免疫吸附測定進(jìn)行測試。將抑制劑鑒別為減少Apo B分泌到培養(yǎng)基中的化合物。對于Apo B的ELISA測定如下進(jìn)行抗人Apo B多克隆抗體(Chemicon，Temecula，CA)在碳酸鹽-碳酸氫鹽緩沖液(Pierce、Rockford，IL)中以1∶1000稀釋并且將100μL添加至96-孔板(NUNCMaxisorb、Rochester，NY)的各孔中。在室溫下培養(yǎng)5小時后，除去抗體溶液并用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)/0.05％Tween_20(Tween_20可從Cayman Chemical Co.，Ann Arbor MI獲得)將孔洗滌4次。塑料上的非特異性位點(diǎn)通過在PBS制備的0.5％(w/v)牛血清白蛋白(BSA)、0.1％Tween_20的溶液中培養(yǎng)孔1至1.5小時進(jìn)行阻斷。將100微升(100μL)來自HepG2細(xì)胞的生長培養(yǎng)基的1∶20稀釋液(在PBS中的0.004％Tween_20/1％BSA之中制備)添加到各孔并在室溫下培養(yǎng)3小時。抽吸孔并在添加100μL第二抗體的1/1000稀釋液(～5ug/mL)、小鼠抗人Apo B(Chemicon，Temecula，CA)之前，洗滌4次(PBS中的0.05％Tween_20)。在室溫下培養(yǎng)2小時后，吸出該溶液并如上所述將孔再次洗滌4次。然后將100微升(100μL)過氧化物酶綴合的親和純的山羊抗小鼠IgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch Laboratories，BarHarbor，ME)的1∶10,000稀釋液(在PBS/1％BSA/0.1％Tween_20中)添加到各孔中并在室溫下培養(yǎng)1小時。抽吸后，如上所述將孔洗滌4次并將50μl的1-步Ultra TMB(四甲基聯(lián)苯胺)ELISA試劑(Pierce、Rockford，IL)添加至各孔中并培養(yǎng)5分鐘。通過添加50μL的2MH2SO4終止反應(yīng)并在450nm處讀取各孔的吸收度。使用來自媒介物處理的上清液的吸收度減去來自只有培養(yǎng)基的吸收度，作為總的或100％值，計(jì)算百分比抑制。將在試驗(yàn)化合物各濃度下的百分比抑制輸入GraphPad Prism軟件并確定IC50值。
MTP(犬)抑制該試驗(yàn)測定化合物抑制由犬MTP催化的甘油三酯轉(zhuǎn)移的能力。該試驗(yàn)基于測量14C從供體脂質(zhì)體向接納體脂質(zhì)體(其用3H標(biāo)記)的轉(zhuǎn)移率。
(A)犬肝微粒體分離首先通過在冰上融化的冷凍肝臟并用0.25M蔗糖清洗數(shù)次，而從犬肝臟中分離犬微粒體。在0.25M蔗糖中制備50％肝勻漿(w/v)。用0.25M蔗糖1∶1稀釋勻漿，并在10,000g和4℃下離心20分鐘。保存上清液。將沉淀粒重懸于最少體積的0.25M蔗糖中，并在10,000g和4℃再離心20分鐘。合并上清液并在105,000g和4℃離心75分鐘。棄去上清液并保存得到的微粒體沉淀粒。將微粒體沉淀粒重懸于最少體積的0.25M蔗糖中并在0.15M Tris-HCl，pH＝8.0中稀釋至3mL每克肝重。將得到的懸浮液分成12管并在105,000g離心75分鐘。在將微粒體沉淀粒貯存在-80℃下直到需要時。
通過融化微粒體沉淀粒管并將它懸浮在12mL/管的冷50mMTris-HCl、50mM KCl、2mM MgCl pH＝7.4中，并且緩慢地添加1.2mL的0.54％脫氧膽酸鹽pH＝7.4溶液，來分離MTP。在冰上在溫和的混合下培養(yǎng)30分鐘后，溶液在105,000g和4℃離心75分鐘。將含有可溶性MTP的上清液透析2-3天，更換5次試驗(yàn)緩沖液(15.0mM Tris-HCl，40mM NaCl，1mM EDTA，0.02％NaN3pH＝7.4)。
(B)MTP活性測試試劑通過添加447μM卵磷脂酰膽堿(68μl/20mLs)、83μM牛心臟心磷脂(169μl/20mLs)和0.91μM[14C]三油酸甘油酯(110Ci/mol)(20μl/20mLs)產(chǎn)生供體脂質(zhì)體。脂質(zhì)適用于氯仿中并首先在氮?dú)庀赂稍铮缓笤谠囼?yàn)緩沖液中水合至需要的體積。為了產(chǎn)生脂質(zhì)體，將脂質(zhì)進(jìn)行聲波處理～7分鐘。脂質(zhì)在105,000g離心2小時，并通過取出頂部～80％的上清液到單獨(dú)的管中，而收集脂質(zhì)體。
通過添加1.33mM卵磷脂酰膽堿(404μl/40mLs)、2.6μM三油酸甘油酯(100μl/40mLs)和0.5nM[3H]卵磷脂酰膽堿(50Ci/mol)(10μl/40mLs)產(chǎn)生接納體脂質(zhì)體。脂質(zhì)適用于氯仿中并首先在氮?dú)庀赂稍?，然后在試?yàn)緩沖液中水合至需要的體積。為了產(chǎn)生脂質(zhì)體，將脂質(zhì)進(jìn)行聲波處理～20分鐘。脂質(zhì)在105,000g離心2小時，并通過取出頂部～80％的上清液到單獨(dú)的管中而進(jìn)行收集。
(C)MTP體外脂質(zhì)轉(zhuǎn)移抑制試驗(yàn)將在100μl含有5％BSA的試驗(yàn)緩沖液中適當(dāng)稀釋的藥物或?qū)φ諛悠诽砑又梁性囼?yàn)緩沖液、50μl供體脂質(zhì)體、100μl接納體脂質(zhì)體和部分純化的肝MTP的反應(yīng)管中。將所述管渦旋振蕩并在37℃在管振搖儀上培養(yǎng)1小時，以讓發(fā)生脂質(zhì)轉(zhuǎn)移反應(yīng)。通過添加300μl在試驗(yàn)緩沖液中的50％(w/v)DEAE纖維素懸浮液至各管中，沉淀供體脂質(zhì)體。所述管在～1000Rpm離心至沉淀粒樹脂。將400μl上清液轉(zhuǎn)移到含有閃爍液的閃爍瓶中并測定[3H]和[14C]的DPM計(jì)數(shù)。通過分別比較留在上清液中的[14C]和[3H]的量與原始供體和接納體脂質(zhì)體中的[14C]和[3H]的量，計(jì)算三油酸甘油酯轉(zhuǎn)移。
％三油酸甘油酯轉(zhuǎn)移＝([14C]上清液/[14C]供體)×([3H]接納體/[3H]上清液)×100使用標(biāo)準(zhǔn)的方法和一級動力學(xué)計(jì)算獲得IC50值。
脂肪吸收抑制使用到達(dá)后體重18-20克的健康雌性CF1小鼠(CharlesRiver)作為受試者。將小鼠以每組10只小鼠養(yǎng)在標(biāo)準(zhǔn)的籠中，并且允許在測試前適應(yīng)一周。在測試前，小鼠在分開的操作房間中禁食過夜。各處理組通常由5只小鼠組成。
優(yōu)選以玻璃瓶中的粉末形式提供試驗(yàn)化合物。通過口服管飼法給予的給藥溶液(0.10ml/25g體重)由Miglyol_812(20％)、Cremaphor_(5％)和水(75％)的乳液組成。首先將適當(dāng)體積的Miglyol_(可從Condea Vista Co.，Cranford，NJ獲得)添加至試驗(yàn)化合物中，并且渦旋振蕩藥瓶大約1分鐘。然后添加適當(dāng)體積的Cremaphor，如前述再次渦旋振蕩藥瓶。添加適當(dāng)體積的水，并通過渦旋振蕩和簡短的聲波處理形成乳液。
通過向?qū)嶒?yàn)室混合器中添加(每10mL需要的)2.5克液體飲食粉末、10mL水和5微居里的甘油-3H-三油酸酯(Amersham TRA191)，制備了倉鼠液體飲食(Bioserve F0739)(給藥體積0.5ml/25g體重)。然后以高速混合該混合物大約1分鐘。將液體飲食貯藏在4℃直到需要它。稱重樣品管(Falcon 15ml，聚丙烯，圓錐形的)。向各管中添加三毫升的2.5N KOH。
禁食過夜后，各小鼠被給予(參見上述體積)試驗(yàn)化合物，立即接著給予液體飲食。在各測試中包括陽性(已知的MTP抑制劑)和陰性對照組(媒介物)。為了測定最初的一次性量的活性，每30小鼠假給予一只閃爍瓶。
在給藥后2小時，用二氧化碳窒息處死小鼠，打開腹腔，取出小腸并置于KOH圓錐形管中。然后稱重各管。然后將含有小腸的管置于75℃水浴中1.5-2小時。皂化后，渦旋振蕩所述管并將200μL皂化物(saponate)置于20mL液體閃爍瓶中。通過添加200μL的30％(w/w)過氧化氫將樣品脫色(30分鐘)。通過添加200μL的3N HCl中和各樣品。添加10毫升Ready Safe_(Beckman)液體閃爍液，并且在BeckmanCoulter LS 6500閃爍系統(tǒng)上對樣品進(jìn)行計(jì)數(shù)。
計(jì)算如下進(jìn)行皂化物的重量＝管的重量(KOH+小腸)-空管的重量皂化物分?jǐn)?shù)＝0.22/皂化物重量(皂化物的密度＝1.1g/mL；因此等分試樣的重量等于0.22g)整個小腸的總DPM＝樣品的DPM/皂化物分?jǐn)?shù)通過將來自假給藥閃爍瓶的計(jì)數(shù)進(jìn)行平均，來計(jì)算最初的一次性量(bolus)DPM。
從小腸回收的一次性量的分?jǐn)?shù)(百分比回收)＝總DPM/一次性量計(jì)數(shù)。
各試驗(yàn)組的百分比回收＝各小鼠百分比回收的平均值。
結(jié)果的解釋為了比較試驗(yàn)化合物的功效，計(jì)算了小腸脂肪吸收的ED25。調(diào)節(jié)媒介物對照組的(平均)百分比甘油三酯回收(未吸收的和留在小腸中的百分比)至等于0％，并調(diào)節(jié)化合物對照組的(平均)百分比回收至等于100％。將相同的計(jì)算應(yīng)用至關(guān)于試驗(yàn)化合物獲得的百分比回收值并獲得調(diào)節(jié)的百分比回收(試驗(yàn)樣品的％回收-媒介物對照組的％回收/(陽性對照組的％回收-媒介物對照組的％回收))。然后通過將化合物濃度對經(jīng)調(diào)節(jié)的百分比回收作圖，計(jì)算ED25。
血清甘油三酯降低使用到達(dá)后體重18-20克的健康雌性CF1小鼠(CharlesRiver)作為受試者。將小鼠以每組10只小鼠養(yǎng)在標(biāo)準(zhǔn)的籠中，并允許它們在測試前適應(yīng)一周。在測試前，小鼠在分開的操作房間中禁食過夜。各處理組通常由10只小鼠組成。
試驗(yàn)化合物優(yōu)選以玻璃瓶中的粉末提供。通過口服管飼法給予的給藥溶液(0.250mL/25g體重)由Miglyol_812(40％)、Cremaphor_(10％)和水(50％)的乳液組成。首先將適當(dāng)體積的Miglyol_(可從CondeaVista Co.，Cranford，NJ獲得)添加至試驗(yàn)化合物中，并渦旋振蕩藥瓶大約1分鐘。隨后，添加適當(dāng)體積的Cremaphor，并如前述再次渦旋振蕩藥瓶。然后添加適當(dāng)體積的水并通過渦旋振蕩和簡短的聲波處理形成乳液。
禁食過夜后，各小鼠給予(參見上述體積)試驗(yàn)化合物。在給藥后1-小時，用二氧化碳窒息處死小鼠并收集血液，用于甘油三酯定量。
使用比色終點(diǎn)分析(Wako甘油三酯E試劑盒#432-4021)，在Spectra Max 250板讀數(shù)器上，用Softmax Pro軟件對血清甘油三酯值進(jìn)行定量。一式兩份運(yùn)行所有樣品。
為了比較甘油三酯值，計(jì)算了來自對照的百分比變化。試驗(yàn)化合物組的平均甘油三酯值除以媒介物組的平均甘油三酯值，乘以100，然后從100％中減去。然后通過將化合物濃度對來自對照的百分比變化作圖，計(jì)算ED25值。
使用甘油三酯降低的ED25和抑制腸脂肪吸收的ED25的相對值，作為比較試驗(yàn)化合物的選擇性的手段。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽，或者所述化合物或所述鹽的前藥 其中R1是式R1a或R1b的基團(tuán) 并且與式(I)的喹啉基團(tuán)的2或3位連接；m是0至2的整數(shù)；n是0至4的整數(shù)；p是0至5的整數(shù)；q是0至3的整數(shù)；r是鍵或1至3的整數(shù)；X是-N-或C(Ra)-，其中Ra是H或R9；X1是-N-或-C(Rb)-，其中Rb是H或R7；R2、R7、R8和R9各自獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、具有2至4個碳原子的烷氧基烷基、鹵素-取代的(C1-C4)烷基-、鹵素-取代的(C1-C4)烷氧基-、(C1-C4)烷硫基-羥基(C1-C4)烷基-、芐基氧基-、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、-C(O)N(Rc)(R11)、-N(R11)C(O)R12、-N(R11)CO2R12、-N(R11)S(O)sR12、-C(O)R12、-CO2R12、-OC(O)R12、-SO2N(Rc)(R11)和-S(O)vR12；各Rc獨(dú)立地是H或(C1-C4)烷基；s是整數(shù)1或2；v是0至2的整數(shù)；R3和R4各自是H或與它們所連接的碳原子結(jié)合在一起形成羰基基團(tuán)；R5和R10各自獨(dú)立地選自H、(C1-C4)烷基、鹵素-取代的(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、-C(O)R12、具有2至4個碳原子的烷氧基烷基、具有2至4個碳原子的烷硫基烷基-和-SO2R12；R6是(C1-C10)烷基，它任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、-OH和-CN，或R6是吡啶基、苯基或苯基(C1-C6)烷基-，其中吡啶基和苯基和苯基烷基基團(tuán)的苯基部分任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、鹵素-取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、鹵素-取代的(C1-C4)烷氧基-、鹵素、-OH和-CN，或R6是(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、-CH2N(Rc)(R13)、-C(O)N(R14)(R15)、-CO2R20或-CH2-W-Y，其中W是-O-或-S-；并且Y選自H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基-、苯基和苯基(C1-C6)烷基-，其中(C1-C8)烷基基團(tuán)任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-N(R11)C(O)R12和-C(O)N(Rc)(R11)；(C3-C7)環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基基團(tuán)的環(huán)烷基部分任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、(C1-C6)烷基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-C(O)OR12和-OR12；并且苯基和苯基烷基基團(tuán)的苯基部分任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C6)烷基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-C(O)OR12和-OR12；各R11獨(dú)立地選自H、(C1-C4)烷基、鹵素-取代的(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、具有3至5個碳原子的(C1-C3)烷氧基(C2-C4)烷基-和具有3至5個碳原子的(C1-C3)烷硫基(C2-C4)烷基-；各R12獨(dú)立地是(C1-C4)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基，其中(C1-C4)烷基任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自(C1-C4)烷氧基-、鹵素、-OH、-CN、-CF3和-OCF3；R13選自(C3-C6)烷基、苯基甲基-、-C(O)R16和-S(O)2R16；R14選自H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基-、苯基和苯基(C1-C6)烷基-，其中(C1-C6)烷基基團(tuán)任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-OR12、-C(O)R12、-CO2R12、-OC(O)R12、-N(R11)C(O)R12和-C(O)N(Rc)(R11)；(C3-C7)環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基基團(tuán)的環(huán)烷基部分任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、(C1-C6)烷基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3和-OR12；并且苯基和苯基烷基基團(tuán)的苯基部分任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-、-OH、-CN、-CF3、-OCF3和-OR12；R15選自H、(C1-C8)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、苯基、苯基(C1-C6)烷基-、吡啶基、吡啶基(C1-C6)烷基-、-C(O)R12和-SO2R12，其中(C1-C8)烷基基團(tuán)任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OH、-C(O)OCH2C6H5、-C(O)OCH2C(O)N(Rc)(R11)、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-N(R12)C(O)R12和-C(O)N(Rc)(R11)；并且苯基和苯基烷基基團(tuán)的苯基部分任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-OR12、-C(O)OH、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)OR12；或者R15是-(CH2)tN(R17)(R18，其中t是2至4的整數(shù)并且R17和R18與它們連接的氮原子結(jié)合在一起形成含有3至6個環(huán)原子的雜環(huán)，其中含有5或6個環(huán)原子的環(huán)任選被氧代基取代并且任選包括另外的雜原子部分，它選自-O-、-S-和-N(R19)-；或者R14和R15與它們連接的氮原子結(jié)合在一起形成含有3至6個環(huán)原子的雜環(huán)，其中含有5或6個環(huán)原子的環(huán)任選被氧代基取代并且任選包括另外的雜原子部分，它選自-O-、-S-和-N(R19)-；R19是H、(C1-C6)烷基或鹵素取代的(C1-C6)烷基；R16是(C1-C6)烷基、苯基或苯基(C1-C4)烷基-，其中(C1-C6)烷基基團(tuán)任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、-CN、(C1-C4)烷氧基-和(C1-C4)烷硫基，并且苯基和苯基烷基基團(tuán)的苯基部分任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基-；并且R20選自(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基-、苯基和苯基(C1-C6)烷基-，其中(C1-C6)烷基基團(tuán)任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-OR12、-C(O)R12、-CO2R12、-OC(O)R12、-N(R11)C(O)R12和-C(O)N(Rc)(R11)；(C3-C7)環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基基團(tuán)的環(huán)烷基部分任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、(C1-C6)烷基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3和-OR12；并且苯基和苯基烷基基團(tuán)的苯基部分任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-、-OH、-CN、-CF3、-OCF3和-OR12。
2.式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽，或者所述化合物或所述鹽的前藥， 其中R1是下式的基團(tuán) 并且與式(I)的喹啉基團(tuán)的2或3位連接；m是0至2的整數(shù)；n是0至4的整數(shù)；p是1至5的整數(shù)；q是0至3的整數(shù)；X是-N-或-C(Ra)-，其中Ra是H或R9；X1是-N-或-C(Rb)-，其中Rb是H或R7；R2、R7、R8和R9各自獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、具有2至4個碳原子的烷氧基烷基、鹵素-取代的(C1-C4)烷基-、鹵素-取代的(C1-C4)烷氧基-、(C1-C4)烷硫基-羥基(C1-C4)烷基-、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、-C(O)N(Rc)(R11)、-N(R11)C(O)R12、-N(R11)CO2R12、-N(R11)S(O)sR12、-C(O)R12、-CO2R12、-OC(O)R12和-SO2N(Rc)(R11)，各Rc獨(dú)立地是H或(C1-C4)烷基；s是整數(shù)1或2；v是0至2的整數(shù)；R3和R4各自是H或與它們所連接的碳原子結(jié)合在一起形成羰基基團(tuán)；R5和R10各自獨(dú)立地選自H、(C1-C4)烷基、鹵素-取代的(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、-C(O)R12、具有2至4個碳原子的烷氧基烷基、具有2至4個碳原子的烷硫基烷基-和-SO2R12；R6是(C1-C10)烷基，它任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、-OH和-CN，或R6是吡啶基、苯基或苯基(C1-C6)烷基-，其中吡啶基和苯基和苯基烷基基團(tuán)的苯基部分任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、鹵素-取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、鹵素取代的(C1-C4)烷氧基-、鹵素、-OH和-CN，或R6是(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、-CH2N(Rc)(R13)、-C(O)N(R14)(R15)、-CO2R20或-CH2-W-Y，其中W是-O-或-S-；并且Y選自H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基-、苯基和苯基(C1-C6)烷基-，其中(C1-C8)烷基基團(tuán)任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-N(R11)C(O)R12和-C(O)N(Rc)(R11)；(C3-C7)環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基基團(tuán)的環(huán)烷基部分任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、(C1-C6)烷基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-C(O)OR12和-OR12；并且苯基和苯基烷基基團(tuán)的苯基部分任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C6)烷基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-C(O)OR12和-OR12；各R11獨(dú)立地選自H、(C1-C4)烷基、鹵素-取代的(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、具有3至5個碳原子的(C1-C3)烷氧基(C2-C4)烷基-和具有3至5個碳原子的(C1-C3)烷硫基(C2-C4)烷基-；各R12獨(dú)立地是(C1-C4)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基，其中(C1-C4)烷基任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自(C1-C4)烷氧基-、鹵素、-OH、-CN、-CF3和-OCF3；R13選自(C3-C6)烷基、苯基甲基-、-C(O)R16和-S(O)2R16；R14選自H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基-、苯基和苯基(C1-C6)烷基-，其中(C1-C6)烷基基團(tuán)任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-OR12、-C(O)R12、-CO2R12、-OC(O)R12、-N(R11)C(O)R12和-C(O)N(Rc)(R11)；(C3-C7)環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基基團(tuán)的環(huán)烷基部分任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、(C1-C6)烷基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3和-OR12；并且苯基和苯基烷基基團(tuán)的苯基部分任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-、-OH、-CN、-CF3、-OCF3和-OR12；R15選自H、(C1-C8)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、苯基、苯基(C1-C6)烷基-、吡啶基、吡啶基(C1-C6)烷基-、-C(O)R12和-SO2R12，其中(C1-C8)烷基基團(tuán)任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-N(R11)C(O)R12和-C(O)N(Rc)(R11)；并且苯基和苯基烷基基團(tuán)的苯基部分任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-、-OH、-CN、-CF3、-OCF3和-OR12；或者R15是-(CH2)tN(R17)(R18)，其中t是2至4的整數(shù)并且R17和R18與它們連接的氮原子結(jié)合在一起形成含有3至6個環(huán)原子的雜環(huán)，其中含有5或6個環(huán)原子的環(huán)任選被氧代基取代并且任選包括另外的雜原子部分，它選自-O-、-S-和-N(R19)-；或者R14和R15與它們連接的氮原子結(jié)合在一起形成含有3至6個環(huán)原子的雜環(huán)，其中含有5或6個環(huán)原子的環(huán)任選被氧代基取代并且任選包括另外的雜原子部分，它選自-O-、-S-和-N(R19)-；R19是H、(C1-C6)烷基或鹵素取代的(C1-C6)烷基；R16是(C1-C6)烷基、苯基或苯基(C1-C4)烷基-，其中(C1-C6)烷基基團(tuán)任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、-CN、(C1-C4)烷氧基-和(C1-C4)烷硫基，并且苯基和苯基烷基基團(tuán)的苯基部分任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基-；并且R20選自(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基-、苯基和苯基(C1-C6)烷基-，其中(C1-C6)烷基基團(tuán)任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-OR12、-C(O)R12、-CO2R12、-C(O)R12、-N(R11)C(O)R12和-C(O)N(Rc)(R11)；(C3-C7)環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基基團(tuán)的環(huán)烷基部分任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、(C1-C6)烷基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3和-OR12；并且苯基和苯基烷基基團(tuán)的苯基部分任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-、-OH、-CN、-CF3、-OCF3和-OR12。
3.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是-C(Ra)-并且X1是-C(Rb)-；R1與喹啉基團(tuán)的2位連接；Ra和Rb各自是H，R1中的-C(O)N(R10)-部分與R1的2或3位連接；并且與R1的2或3位連接的具有R8的苯基或(C4-C7)環(huán)烷基不被-C(O)N(R10)-占據(jù)。
4.權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中各R11獨(dú)立地選自H、(C1-C4)烷基和氟-取代的(C1-C4)烷基-；并且各R12獨(dú)立地是(C1-C4)烷基，它任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自(C1-C4)烷氧基-和鹵素。
5.權(quán)利要求1、3和4任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中p是1或2；m是0或1，q是0或1并且n是0或1；R1中的-C(O)N(R10)-部分與R1的3位連接，并且具有R8的苯基或(C4-C7)環(huán)烷基與R1的2位連接；并且，其中m是1，R2選自F、Cl、-CH3和-CF3；其中q是1，R9選自F、Cl、-CH3和-CF3；其中n是1，R7選自鹵素、-OH、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、具有2至4個碳原子的烷氧基烷基、鹵素-取代的(C1-C4)烷基-和鹵素-取代的(C1-C4)烷氧基-；R8選自鹵素、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、具有2至4個碳原子的烷氧基烷基、鹵素-取代的(C1-C4)烷基-、鹵素-取代的(C1-C4)烷氧基-、芐基氧基-、(C2-C4)烯基和-S(O)vR12；R5和R10獨(dú)立地選自H、(C1-C4)烷基和鹵素-取代的(C1-C4)烷基-；并且R6是(C1-C10)烷基，它任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、-OH和-CN，或R6是吡啶基、苯基或苯基(C1-C6)烷基-，其中苯基和苯基烷基基團(tuán)的苯基部分任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、鹵素-取代的(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基-，鹵素、-OH和-CN，或R6是-CH2-W-Y、-CH2N(Rc)(R13)、-C(O)N(R14)(R15)或-CO2R20，其中R13是苯基甲基-、-C(O)R16或-S(O)2R16。
6.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中p是1或2；m是0或1，q是0或1并且n是0或1；R1是R1a，R1中的-C(O)N(R10)-部分與R1的3位連接，并且具有R8的苯基與R1的2位連接；并且，其中m是1，R2選自F、Cl、-CH3和-CF3；其中q是1，R9選自F、Cl、-CH3和-CF3；其中n是1，R7選自鹵素、-OH、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、具有2至4個碳原子的烷氧基烷基、鹵素-取代的(C1-C4)烷基-和鹵素-取代的(C1-C4)烷氧基-；R8選自鹵素、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、具有2至4個碳原子的烷氧基烷基、鹵素-取代的(C1-C4)烷基-、鹵素-取代的(C1-C4)烷氧基-；R5和R10獨(dú)立地選自H、(C1-C4)烷基和鹵素-取代的(C1-C4)烷基-；并且R6是(C1-C10)烷基，它任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、-OH和-CN，或R6是吡啶基、苯基或苯基(C1-C6)烷基-，其中苯基和苯基烷基基團(tuán)的苯基部分任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、鹵素-取代的(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基-、鹵素、-OH和-CN，或R6是-CH2-W-Y、-CH2N(Rc)(R13)、-C(O)N(R14)(R15)或-CO2R20，其中R13是苯基甲基-、-C(O)R16或-S(O)2R16。
7.權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n是0或1，并且其中n是1，R7選自F、Cl、Br、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、氟-取代的(C1-C4)烷基-和氟-取代的(C1-C4)烷氧基-；并且R8選自F、Cl、Br、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、氟-取代的(C1-C4)烷基-和氟-取代的(C1-C4)烷氧基-。
8.式(IA)的權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中R5和R10獨(dú)立地是H或-CH3；n是0或1并且，其中n是1，R7選自Cl、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-和-CF3；R8選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-和-CF3并且與式(IA)中苯基環(huán)的4位連接。
9.權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R6是(C1-C8)烷基，它任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素和-OH，并且R3和R4與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成羰基基團(tuán)；n是0或1，并且，其中n是1，R7選自Cl、-CF3、-CH3和-OCH3并且與式(IA)中具有X1的環(huán)的5或6位連接；并且R8選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-和-CF3。
10.權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R6是(C1-C8)烷基并且n是0。
11.權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R6是吡啶基、苯基或苯基(C1-C6)烷基-，其中苯基和苯基烷基基團(tuán)的苯基部分任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、鹵素-取代的(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基-和鹵素，并且R3和R4與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成羰基基團(tuán)；n是0并且R8選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-和-CF3。
12.權(quán)利要求1至8和11任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R6是吡啶基。
13.權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R6是-CH2N(Rc)(R13)、-CH2-W-Y或-CO2R20；R13是-C(O)R16；R3和R4與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成羰基基團(tuán)；n是0；R8是-CF3或(C1-C4)烷基并與苯基環(huán)的4位連接；R16是(C1-C6)烷基；W是O；Y選自H、(C1-C6)烷基、苯基和苯基甲基-，其中Y苯基和苯甲基基團(tuán)的苯基部分任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自F、Cl、(C1-C4)烷基和-CF3；并且R20是(C1-C6)烷基，它任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自F、Cl、-OH和-C(O)R12。
14.權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R6是-C(O)N(R14)(R15)；并且R3和R4與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成羰基基團(tuán)。
15.權(quán)利要求1至8和14任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n是0；R14選自H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基-、苯基和苯基(C1-C6)烷基-，其中R14(C1-C6)烷基基團(tuán)任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自F、Cl、-OH、-OCF3和-OR12；R14(C3-C7)環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基基團(tuán)的環(huán)烷基部分任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自F、Cl、氧代、(C1-C4)烷基、-OH、-CF3、-OCF3和-OR12；并且R14苯基和苯基烷基基團(tuán)的苯基部分任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自F、Cl、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、-OH、-CF3、-OCF3和-OR12；R15選自H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基-、苯基、苯基(C1-C6)烷基-、吡啶基、吡啶基(C1-C6)烷基-、-C(O)R12和-SO2R12，其中R15(C1-C8)烷基基團(tuán)任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自F、Cl、氧代、-OH、-OCF3、-C(O)OH、-C(O)OCH2C6H5、-C(O)OCH2C(O)N(Rc)(R11)、-C(O)OR12和-OR12；并且R15苯基和苯基烷基基團(tuán)的苯基部分任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自F、Cl、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-C(O)OH、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)OR12；或者R15是-(CH2)tN(R17)(R18)，其中t是2至4的整數(shù)并且R17和R18與它們連接的氮原子結(jié)合在一起形成含有3至6個環(huán)原子的雜環(huán)，其中含有5或6個環(huán)原子的環(huán)任選被氧代基取代并且任選包括另外的雜原子部分，它選自-O-、-S-和-N(R19)-；或者R14和R15與它們連接的氮原子結(jié)合在一起形成含有3至6個環(huán)原子的雜環(huán)，其中含有5或6個環(huán)原子的環(huán)任選被氧代基取代并且任選包括另外的雜原子部分，它選自-O-、-S-和-N(R19)-；并且R19是H、(C1-C6)烷基或鹵素取代的(C1-C6)烷基-。
16.權(quán)利要求1至8、14和15任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n是0；R8選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-和-CF3；R14是H或(C1-C4)烷基，它任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自F和Cl；R15選自H、(C1-C8)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基-、苯基、苯基(C1-C6)烷基-、吡啶基和吡啶基(C1-C6)烷基-，其中(C1-C8)烷基基團(tuán)任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自F、Cl、氧代、-OH、-OCF3、-C(O)OH、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)OR12并且苯基和苯基烷基基團(tuán)的苯基部分任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自F、Cl、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-C(O)OH、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)OR12；或者R14和R15與它們連接的氮原子結(jié)合在一起形成含有3至6個環(huán)原子的雜環(huán)，其中含有5或6個環(huán)原子的環(huán)任選包括另外的雜原子部分，它選自-O-、-S-和-N(R19)-，其中R19是(C1-C4)烷基或F-取代的(C1-C4)烷基-。
17.權(quán)利要求1至8和14至16任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R14是H或任選被1至3個F原子取代的(C1-C4)烷基；R15選自H、(C1-C8)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基-、苯基(C1-C6)烷基-、吡啶基和吡啶基(C1-C6)烷基-，其中R15(C1-C8)烷基基團(tuán)任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自F、氧代、-OH、-OCF3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)OR12并且R15苯基烷基基團(tuán)的苯基部分任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自F、Cl、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、-OH、-CF3、-OCF3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)OR12。
18.權(quán)利要求1至8和14至17任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R14是H或(C1-C4)烷基；R15選自H、(C1-C8)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C4)烷基-、苯基(C1-C4)烷基-和吡啶基(C1-C4)烷基-，其中R15(C1-C8)烷基基團(tuán)任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自F、氧代、-OH和-C(O)OR12并且R15苯基烷基基團(tuán)的苯基部分任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自F、Cl、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、-OH、-CF3、-OCF3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)OR12。
19.式(IA-1aa)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中R8選自-CF3、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、芐氧基、(C2-C4)烯基和-S(O)vR12，其中v是0或2并且R12是(C1-C4)烷基；R5和R10獨(dú)立地是H或-CH3；R14是H、-CH3或-C2H5并且R15是H、(C1-C8)烷基、芐基或4-F-芐基-，其中R15(C1-C8)烷基基團(tuán)任選被1至3個取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自F和-C(O)OR12，其中R12是(C1-C4)烷基。
20.權(quán)利要求19的式(IA-1a)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中R15是H或(C1-C6)烷基。
21.下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
22.化合物(S)-2-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲?；?苯基-甲基)-酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
23.下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
24.化合物(S)-2-[(4′-叔丁基聯(lián)苯基-2-羰基)氨基]喹啉-6-羧酸{[(4-氟芐基)甲基氨甲?；鵠苯基甲基}酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
25.藥物組合物，它包含權(quán)利要求1至24任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
26.權(quán)利要求25的組合物，它進(jìn)一步包含至少一種其它的藥劑，其中所述其它的藥劑是抗高血壓藥、抗炎藥、降酯藥、降膽固醇藥、抗糖尿病藥或抗肥胖劑。
27.治療動物肥胖的方法，它包括給需要該治療的動物給予治療有效量的權(quán)利要求1至24任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
28.治療動物肥胖的方法，它包括給需要該治療的動物給予治療有效量的下式的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
29.治療動物肥胖的方法，它包括給需要該治療的動物給予治療有效量的下式的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
30.權(quán)利要求27、28或29的方法，其中所述化合物或藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種其它的藥劑一起被給予。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述另外的藥劑是抗肥胖劑。
32.式(F-1)的化合物 其中R2、R8、R9、R10、X、m、p和q如在權(quán)利要求1中所定義并且-OR21是離去基團(tuán)，它可在酸-或堿-催化水解的條件下用-OH置換或-OR21是-OH；或者其中-OR21是-OH的化合物的鹽；或式(D)的化合物 或式(D-G)的化合物 其中R5、R6、R7、X1和n如在權(quán)利要求1中所定義。
33.式(F-1’)的權(quán)利要求32的化合物 其中R8是-CF3或(C1-C4)烷基并且R21是H、(C1-C4)烷基或芐基或R21是H；或者其中R21是H的化合物的鹽；或式(D)的化合物 或式(D-G1)的化合物 其中R6是(C1-C8)烷基、2-吡啶基或-C(O)N(R14)(R15)，其中R14是H、-CH3或-(C2H5)并且R15是(C1-C8)烷基、芐基或4-氟芐基。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的MTP/Apo－B分泌抑制劑其中R
文檔編號A61P9/00GK1914195SQ200580004041
公開日2007年2月14日 申請日期2005年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月4日
發(fā)明者P·貝爾蒂內(nèi)托, M·A·庫蒂里耶, E·S·哈曼納卡, M·D·尤因, R·P·小羅賓遜, D·L·蒂克納 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司