專利名稱：用于口腔中的扁平系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于口腔中的扁平系統(tǒng)以及其制造方法。該系統(tǒng)包括至少一層水溶性上覆蓋層以及至少一層水溶性下覆蓋層。在上覆蓋層和下覆蓋層之間存在至少一層中間層，其具有比所述覆蓋層小的面積且沿所述扁平系統(tǒng)的邊緣內(nèi)凹(recess)。
背景技術(shù)：
用于口腔中的扁平系統(tǒng)是已知的。通常，這些系統(tǒng)為被唾液溶解從而在口中迅速破碎(break down)的水溶性聚合物膜。所述聚合物膜可含有主要在口腔或鼻腔/咽腔中發(fā)揮作用的用于口腔或牙齒護(hù)理或用于除臭、消毒或清新目的的成分。
屬于該領(lǐng)域的產(chǎn)品例如包括來(lái)自Wrigley Company的Eclipse Flash或來(lái)自Pfizer Company的Listerine PocketPaks。
除了美容應(yīng)用外，所述扁平制劑中還可含有藥物物質(zhì)——這種產(chǎn)品目前正在開發(fā)中。
作為現(xiàn)有技術(shù)的實(shí)例，參見專利文獻(xiàn)DE 2432925、DE 19956486A1、DE 19652257A1、DE 19652188、DE 10107659以及WO 03/011259A1。
能夠不飲水而服用藥品是有利的，能夠消除使一些人感到不快的吞咽，并提供活性成分例如通過(guò)透粘膜吸收在口腔中或在通過(guò)口腔的血流中發(fā)揮作用的多種可能。
現(xiàn)有技術(shù)中的扁平藥物形式的缺陷如下-由于水具有比有機(jī)溶劑高的熱容量，水的除去是耗能高的過(guò)程，因此水溶性聚合物膜通常在高于100℃的溫度下自水溶液中制備，且干燥時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)。這些加工條件不適用于易于揮發(fā)或?qū)岵环€(wěn)定的活性成分，或所述活性成分在水溶液中于高溫下容易化學(xué)分解。
-所述扁平藥物形式通常含有在表面上均勻分布的活性成分。如果采用除矩形或方形之外的形狀，則一些活性成分將在切割過(guò)程中浪費(fèi)。
-載有活性成分時(shí)，隨活性成分濃度的增加會(huì)損害水溶性聚合物的成膜性質(zhì)(例如增加脆性)且所述膜的負(fù)荷能力由于該作用被降低。
-所述水溶性膜是采用高度親水性聚合物制備的，該聚合物天然地對(duì)藥物應(yīng)用中常見的親脂性活性成分如甾族激素的溶解度低。結(jié)果，所述膜對(duì)親脂性活性成分的負(fù)荷能力低，從而親脂性活性成分僅能以晶體混懸物的形式或作為多相系統(tǒng)如乳劑被負(fù)載。
-通常水溶性聚合物包含在聚合物鏈中具有大量的羥基或羧基官能團(tuán)的高度官能性聚合物。這些高度官能性聚合物易于與藥物物質(zhì)發(fā)生多種化學(xué)反應(yīng)，從而易于導(dǎo)致穩(wěn)定性問(wèn)題。
-為了能夠加工，水溶性聚合物膜通常需要能夠確保足夠的柔性或預(yù)防脆性的殘留含水量。然而該殘留含水量對(duì)藥物中的活性成分的化學(xué)穩(wěn)定性具有負(fù)面作用。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是克服用于口腔中的常規(guī)的扁平藥品的這些缺點(diǎn)。
根據(jù)本發(fā)明，該目的通過(guò)一種用于口腔中的扁平系統(tǒng)達(dá)到，所述扁平系統(tǒng)包括至少一層水溶性上覆蓋層以及至少一層水溶性下覆蓋層，且在該上覆蓋層和下覆蓋層之間存在至少一層中間層。由于所述中間層沿所述扁平系統(tǒng)的邊緣內(nèi)凹，因此該中間層具有比所述覆蓋層小的面積。
根據(jù)本發(fā)明，所述上覆蓋層和下覆蓋層可以密封的方式沿扁平系統(tǒng)的邊緣彼此相連。
密封接縫的寬度可為0.3-3mm，優(yōu)選為0.5-2mm，并特別優(yōu)選為0.75-1.5mm。
在本發(fā)明的扁平系統(tǒng)中，該扁平系統(tǒng)在其最厚點(diǎn)的總厚度可為50-500μm，優(yōu)選為100-300μm，并特別優(yōu)選為150-250μm。
根據(jù)本發(fā)明，所述中間層可為水溶性的，且熔點(diǎn)為30-120℃，優(yōu)選為50-100℃，并特別優(yōu)選為60-90℃。
所述中間層也可為水不溶性的。
本發(fā)明的扁平系統(tǒng)的有利的具體實(shí)施方案包括所述中間層的固體制劑，其在30-45℃、優(yōu)選為32-40℃、且特別優(yōu)選為35-38℃的溫度下融化。
所述中間層可包括用于制備直腸栓劑的基質(zhì)，優(yōu)選由一種或多種如歐洲藥典專題中所述的硬脂(Adeps solidus)。
所述中間層也可為油質(zhì)溶液、混懸液或乳液。
根據(jù)本發(fā)明，由于上、下覆蓋層在該區(qū)域是以密封的方式彼此相連，因此所述中間層在所述扁平產(chǎn)品內(nèi)可為分段的。
所述中間層還可含有至少一種溶解或非溶解形式的藥物物質(zhì)。
此外，所述藥物物質(zhì)在中間層中的溶解度可至少為10倍的n，優(yōu)選為10-100倍的n，其中n代表在覆蓋層中的溶解度。
本發(fā)明要求保護(hù)一種制備扁平系統(tǒng)的方法，其中在第一步中，將由親脂性藥物制劑構(gòu)成的中間層以薄層的形式沉積于水溶性聚合物層之上，然后覆以第二層水溶性聚合物層，從而在隨后的步驟中，通過(guò)熱封將上下聚合物層以分段的形式彼此相連；在密封點(diǎn)的機(jī)械壓力排擠(displace)位于上聚合物層以及下聚合物層之間的中間層，并且經(jīng)密封的覆蓋層在中間層中形成完全封閉的隔室。
在本發(fā)明方法中，水溶性聚合物膜中的殘留水分可設(shè)定為能提高密封性能(capacity)的值，優(yōu)選為1-10質(zhì)量％、特別優(yōu)選為2-5質(zhì)量％的水含量的值。
此外，在根據(jù)本發(fā)明的方法中，可在制備所述扁囊后通過(guò)干燥過(guò)程降低水溶性聚合物膜中的殘留水分。
在根據(jù)本發(fā)明的方法中，水溶性聚合物膜的密封性能可通過(guò)選自親脂性流體組中、優(yōu)選為選自具有3-6個(gè)碳原子(C3-C6)的多元醇組中的軟化劑加以確保，特別優(yōu)選為甘油、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，3-丁二醇、己二醇或二丙醇醚。
根據(jù)本發(fā)明的扁平系統(tǒng)可含有一種或多種用于激素替代療法或用于激素避孕的甾族激素。
所述甾族激素可為左炔諾孕酮、孕二烯酮、地諾孕素、去氧孕烯、3-酮-去氧孕烯、norelgestromin、屈螺酮、雌二醇、炔雌醇、戊酸雌二醇、睪酮、十一烷酸睪酮、庚酸睪酮、7α-甲基-19-去甲睪酮或其含氟的衍生物。
在根據(jù)本發(fā)明的扁平系統(tǒng)中，活性成分可選自(用于治療心絞痛的)有機(jī)硝酸酯組中，特別是硝酸甘油，或活性成分可選自止吐劑組中特別是5-HT3受體拮抗劑，并特別優(yōu)選為選自以下組中昂丹司瓊、格拉司瓊(granistron)、雷莫司瓊、阿洛司瓊、或其藥物學(xué)可接受的鹽。
扁平系統(tǒng)中還可含有煙堿或其藥物學(xué)可接受的鹽。
在有機(jī)硝酸酯以及煙堿的情況下，必需將活性成分直接通過(guò)口腔粘膜盡快地傳遞至血流中。
根據(jù)本發(fā)明的扁平系統(tǒng)還可含有用于治療老年病、特別是阿爾茨海默氏病、帕金森病、誘導(dǎo)癡呆的疾病的活性成分以及用于治療嚴(yán)重的精神疾病如精神分裂癥或精神病的活性成分。這些治療領(lǐng)域的部分特征在于吞咽能力下降或不愿吞咽，使得通過(guò)口腔給藥是有利的。
出人意料地，所述目的可通過(guò)選擇具有多層結(jié)構(gòu)的扁平產(chǎn)品達(dá)到，其中水溶性聚合物膜的功能以及活性成分基質(zhì)的功能分別在不同的層中提供；所述含活性成分的層采取中間層的形式，所述中間層由于沿扁平系統(tǒng)的邊緣內(nèi)凹，因此其面積小于系統(tǒng)總面積。
此外，所述水溶性聚合物膜出人意料地具有可以可熱封的方式加工的性能。還出人意料地發(fā)現(xiàn)，即使在熱封之前這些層之間含有的是親脂性、油質(zhì)的或蠟樣的中間層時(shí)也是這樣。
通過(guò)本發(fā)明，可以將中間層嵌入與非常扁的囊(extremely flattenedcapsule)相似的形式的親水性、水溶性聚合物膜的包囊(envelope)中。
所述中間層可由流體、半固體、或蠟樣固體制劑構(gòu)成。當(dāng)用于口腔中時(shí)，首先所述水溶性聚合物膜的包囊溶解。然后，中間層由于融化、溶于唾液中、或同時(shí)發(fā)生的這兩種過(guò)程而破碎。
在其中中間層融化的情況下，優(yōu)選其中所述化合物在32-37℃的典型口腔溫度下融化的具體實(shí)施方案。
通過(guò)這種方式，用戶實(shí)際上無(wú)法感知中間層，且口感顯著優(yōu)于保持固態(tài)的中間層的口感。這也促進(jìn)并加速了活性成分自親脂性層中的融化誘導(dǎo)的釋放。在應(yīng)用蠟樣中間層的情況下，為了防止在藥物儲(chǔ)藏期間發(fā)生融化，在低于30℃的溫度下不應(yīng)發(fā)生融化。
可用于制造外部水溶性覆蓋層的適宜的材料包括選自以下組中的水溶性聚合物水解度為75-99％的聚乙烯醇(例如Mowiol型)、聚乙烯基吡咯烷酮、親水性纖維素衍生物如羥丙基纖維素、羥甲基丙基纖維素或羧甲基纖維素、支鏈淀粉或麥芽糖、親水性淀粉衍生物如羧甲基淀粉、海藻酸鹽或明膠、以及現(xiàn)有技術(shù)中已知的其它聚合物。
所述中間層的配制和制備工藝基本上由以下三點(diǎn)要求決定1、所述中間層必須通過(guò)融化或溶于唾液中或兩者的組合而快速溶于口中。
2、在優(yōu)選的情況下，所述中間層以涂層形式直接施加于水溶性聚合物層之上，從制備工藝觀點(diǎn)看，應(yīng)該不存在能夠溶解起涂布基質(zhì)作用的聚合物膜的溶劑。
3、所述中間層必須是熱塑性地可變形的，以便能在熱封形成過(guò)程中在覆蓋層之間內(nèi)凹。
蠟樣、低熔點(diǎn)的組合物是所述親脂性中間層組合物的優(yōu)選的可能方式。其實(shí)例為直腸栓劑或陰道栓劑的制備。具有可選自較寬范圍的熔點(diǎn)的低熔點(diǎn)基質(zhì)可由選自Softisan和Witepsol組中的硬脂制成。適宜的基質(zhì)物質(zhì)還記載于歐洲藥典的“硬脂”(Adeps solidus)專題中。
或者，油質(zhì)、粘稠溶液可用作中間層。適宜的基質(zhì)物質(zhì)包括藥物學(xué)常見的優(yōu)選為基本上無(wú)特殊味道(flavor-neutral)的油類以及親脂性流體，如飽和的甘油三酸酯(例如Miglyol 812)、肉豆蔻酸異丙酯、或棕櫚酸異丙酯?？上蜻@些油質(zhì)溶液中加入增稠劑以增加粘度。這些增稠劑優(yōu)選為選自但不限于以下組中聚丙烯酸酯(例如EudragitE100或PlastoidB)、聚乙烯基吡咯烷酮(Kollidon25、30、90或VA 64)、聚乙酸乙烯酯(如KollidonSR)、聚乙二醇、或親脂性纖維素衍生物(如纖維素乙基醚或纖維素乙酸丁酸酯)。
所述中間層的適宜的聚合物成分包括但不限于例如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)或其共聚物，如Kollidon25、30、90或VA 64，以及分子量大于2000Da的聚乙二醇(聚乙二醇(macrogols))。
還可向中間層組合物中加入選自但不限于以下組中的添加劑軟化劑、表面活性劑、促溶劑、滲透促進(jìn)劑、脫?；衔铩⒖寡趸瘎?、光線和UV保護(hù)劑、顏料、著色劑、矯味劑、有機(jī)或無(wú)機(jī)填充劑以及芳香劑。
就此而言，促溶劑以及滲透促進(jìn)劑特別重要一方面，根據(jù)本發(fā)明的扁囊僅具有較小的內(nèi)部體積，這降低了它們對(duì)活性成分的負(fù)荷能力。此外，倘若所含的活性成分已經(jīng)完全或主要在口中通過(guò)粘膜吸收而不是僅在吞咽到胃腸道中之后被吸收，則也是有利的。
中間層組合物應(yīng)對(duì)所提供的活性成分具有可能的最高的溶解能力，并且可為此目的而應(yīng)用促溶劑。必須對(duì)促溶劑加以選擇以使它們不會(huì)由于增溶、溶解或強(qiáng)力的軟化作用而威脅到水溶性覆蓋層的完整性。
適宜的促溶劑包括例如鏈長(zhǎng)6-18個(gè)碳原子的飽和脂肪酸與具有2-4個(gè)碳原子的一元到三元脂肪醇的脂肪酸酯(例如油酸乙酯、單月桂酸丙二醇酯、單油酸甘油酯)、具有6-18個(gè)碳原子的脂肪醇與聚乙二醇的脂肪醇醚(例如BRIJ產(chǎn)品)、具有6-18個(gè)碳原子的脂肪酸與聚乙二醇的脂肪酸酯(例如MYRJ產(chǎn)品)、具有6-18個(gè)碳原子的脂肪醇與具有2-3個(gè)碳原子的羧酸的酯(乳酸月桂酯或乙酸月桂酯)、脫水山梨醇脂肪酸酯(例如SPAN產(chǎn)品)、脂肪酸酯的脫水山梨醇聚乙二醇醚(例如TWEEN產(chǎn)品)、檸檬酸酯(例如檸檬酸三乙酯或檸檬酸乙?；□?、二甘醇單乙基醚(Transcutol)、碳酸丙二醇酯、丙酮縮甘油(solketal)、四氫呋喃聚乙二醇醚、三醋精以及環(huán)糊精。
有利地選擇中間層和覆蓋層的化合物，以使活性成分在中間層中的溶解度顯著高于在覆蓋層中的溶解度。這減少了潛在的活性物質(zhì)在遷移至覆蓋層中后的不希望的化學(xué)分解。
為了制造本發(fā)明的扁平系統(tǒng)，首先，通過(guò)將溶液以涂層的形式施加到網(wǎng)樣的基質(zhì)材料上制造水溶性聚合物膜，然后將其干燥?；蛘撸部赏ㄟ^(guò)不含溶劑的熱溶法制造該膜。
每單位面積聚合物層的重量為25-200g/m2，優(yōu)選為40-150g/m2，特別優(yōu)選為60-100g/m2。
由水溶性聚合物側(cè)將中間層施加到該起始材料上(基質(zhì)材料如無(wú)粘性涂布紙上的聚合物膜)。該中間層優(yōu)選由中等粘度的親脂性流體或親脂性化合物的熔融體構(gòu)成。所述親脂性流體或化合物可借助于片材型板(sheet die)、涂布刀、輥式涂敷單元、或刀式流延機(jī)(knife caster)涂敷。
每單位面積中間層的重量為25-300g/m2，優(yōu)選為30-200g/m2，特別優(yōu)選為40-150g/m2。
所述中間層優(yōu)選為自始至終不沉積到下層聚合物層上的邊緣；相反，在邊緣處應(yīng)留有至少0.5-5cm的空余以防止中間層在隨后的加工步驟中露出來(lái)。
一旦中間層在冷卻后再次固化，用通常與最底部的第一聚合物層具有相同的組成且由相同的制造方法制備的第二水溶性聚合物層覆蓋其暴露的區(qū)域。然而，優(yōu)選地，所述第二水溶性聚合物層首先從其基質(zhì)材料除下，然后作為單獨(dú)的層疊合至中間層之上。
在第二步加工步驟中，自最上層的自由地暴露的聚合物層、也就是自距離網(wǎng)狀基質(zhì)材料最遠(yuǎn)的一側(cè)采用適宜的密封罩(sealing mask)對(duì)由基質(zhì)材料、第一水溶性聚合物層、親脂性中間層、以及第二水溶性聚合物層構(gòu)成的復(fù)合物進(jìn)行熱封。
水溶性聚合物膜之間的中間層如所需要的那樣首先融化，然后受到要被密封的部分處的機(jī)械壓力的排擠，直到兩層水溶性聚合物層在這些點(diǎn)通過(guò)熱封永久地結(jié)合而彼此相連。
出于熱封性能的目的，可有利地維持水溶性聚合物膜中的殘留水分或首先通過(guò)潤(rùn)濕對(duì)其進(jìn)行調(diào)整。
還可通過(guò)選自親水性流體組中的軟化添加劑、優(yōu)選地通過(guò)選自具有3-6個(gè)碳原子(C3-C6)的多元醇組中的添加劑、特別優(yōu)選為甘油、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，3-丁二醇、己二醇、或二丙醇醚來(lái)增加水溶性聚合物膜的密封性能。
在其中熱封性能需要?dú)埩羲值那闆r下，可能必須在制備后干燥所述產(chǎn)品并使殘余水分減少到密封所需的值之下，例如以增加產(chǎn)品的長(zhǎng)期化學(xué)穩(wěn)定性。
為了制造單獨(dú)給藥的形式，上聚合物層和下聚合物層沿所提供的輪廓線共同密封以使由所述區(qū)域限定的親脂性中間層被完全包封于單獨(dú)的劑量形式中。
在該加工步驟中形成含活性成分的中間層的單獨(dú)的劑量，這意味著為了能夠維持藥物學(xué)所需的劑量準(zhǔn)確度，所采用的密封罩必須具有相應(yīng)的±5％或更好的尺寸準(zhǔn)確度。
就密封罩的設(shè)計(jì)而言，可有利地繞所述密封輪廓的邊緣以便不對(duì)通常相當(dāng)易破碎的水溶性聚合物膜施加不必要的高剪切力。
最后，將所制造的扁平產(chǎn)品沿密封接縫機(jī)械切割或沖壓，從而分為單獨(dú)的形式或多組單獨(dú)的形式。
扁平產(chǎn)品的密封的邊緣區(qū)域的剩余的寬度應(yīng)保持盡可能地窄，因?yàn)樵谶@些區(qū)域上覆蓋層和下覆蓋層的水溶性聚合物膜共同構(gòu)成可預(yù)期在口中具有最慢的溶解速度從而對(duì)口感具有負(fù)面影響的特別厚的地帶。密封的接縫的寬度應(yīng)該為0.3-3mm，優(yōu)選為0.5-2mm，特別優(yōu)選為0.75-1.5mm。


圖1所示為扁平系統(tǒng)的示意性橫斷面視圖上覆蓋層(1)與下覆蓋層(2)共同包封了內(nèi)部的中間層(3)。在圖A1的情況下，兩層外層具有扁平的腔，而在圖A2中，用于容納中間層的腔僅在兩覆蓋層之一中提供。覆蓋層(1)和(2)可相同或具有不同的結(jié)構(gòu)。
圖A3所示為配備有借助于另一覆蓋層(5)形成的兩個(gè)單獨(dú)的室(3和4)。
圖B所示為在熱封步驟后的扁平中間產(chǎn)品；在縱向和橫向上，所述扁平產(chǎn)品均可以具有多個(gè)單獨(dú)的含活性成分的中間層區(qū)段，其在另外的加工步驟中被切割或沖壓從而轉(zhuǎn)化為最終產(chǎn)品。圖C1-C5所示為本發(fā)明扁平產(chǎn)品的各種具體實(shí)施方案的俯視圖。它們主要用于說(shuō)明可能的具體實(shí)施方案。盡管產(chǎn)品C2和C3在外觀上更被消費(fèi)者接受，但是產(chǎn)品C1、C4和C5具有更高的扁平中間產(chǎn)品的利用率并產(chǎn)生更少的廢料；但該廢料不含任何活性物質(zhì)。與圖C4不同，圖C5說(shuō)明了內(nèi)部含活性成分的中間層的輪廓線不必與扁平產(chǎn)品的外部輪廓線吻合的可能性。
圖D所示為具有多個(gè)含活性成分的區(qū)段(3)的扁平產(chǎn)品的實(shí)例。該產(chǎn)品代表可分為單獨(dú)的劑量的多劑量產(chǎn)品。
圖E1-E4說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明的熱封加工步驟。用沖壓熱封工具(7)向著密封臺(tái)的反壓面(counterpressure surface)(8)對(duì)于基質(zhì)材料網(wǎng)(6)上的由上覆蓋層(1)、下覆蓋層(2)、以及內(nèi)部中間層(3)構(gòu)成的層狀物施壓，僅加熱密封工具或密封工具以及反壓板均被加熱。
該加工步驟還可采用具有扁平腔的反壓板進(jìn)行，從而產(chǎn)生本發(fā)明扁平系統(tǒng)的大致對(duì)稱的橫斷面形式。圖E3圖示了這種密封程序的結(jié)果。
在圖E4中，如箭頭所示，在密封罩(7)上的位置提供了圓形區(qū)域，該區(qū)域?qū)е聦?duì)覆蓋層(1)的機(jī)械變形應(yīng)力降低，從而導(dǎo)致在密封接縫中撕裂及泄漏的危險(xiǎn)降低。該技術(shù)還可自然地用于如圖E3所示的兩側(cè)的形式。
圖E1-E4說(shuō)明了在用于間歇操作的平板密封模具上的相應(yīng)的加工步驟，其中層狀物網(wǎng)在加工步驟中被停止。無(wú)疑，該加工步驟也可用于配備有具有相應(yīng)輪廓的密封輥和壓花輥(embossing roller)以及連續(xù)移動(dòng)的層狀物網(wǎng)的旋轉(zhuǎn)系統(tǒng)。
對(duì)于本發(fā)明系統(tǒng)的初步包裝，參見專利文獻(xiàn)DE 19800682、DE10008165、DE 10144287、DE 10102818、DE 10159746A1及DE10143120A1以及其中引用的現(xiàn)有技術(shù)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例實(shí)施例1具有蠟樣半固體中間層的三層扁囊中間層半固體材料EclipseTM薄荷味條帶(3×2cm)(Wrigley)Softisan 100(硬脂)(Sasol)控溫水浴燒杯一次性巴氏吸管密封鉗實(shí)施親脂性中間層在水浴中加熱Softisan 100，直到形成澄清的熔融體。借助于巴氏吸管將Softisan 100均勻地涂敷至整條的EclipseTM薄荷味條帶(3×2cm)上。在硬脂開始固化后，將另一EclipseTM薄荷味條帶(3×2cm)精確地置于親脂層之上。然后借助于加熱至大約160℃的密封鉗將該三層中間產(chǎn)品在所有的四面上密封約5秒鐘。
實(shí)施例2具有兩層半固體中間層的五層扁囊在水浴中加熱Softisan 100，直到形成澄清的熔融體。借助于巴氏吸管將Softisan 100均勻地涂敷至整條的EclipseTM薄荷味條帶(3×2cm)上。在硬脂開始固化后，將另一EclipseTM薄荷味條帶(3×2cm)精確地置于親脂層之上。涂敷第二硬脂層，在其固化后，用EclipseTM薄荷味條帶(3×2cm)精確地覆蓋該硬脂層。然后借助于加熱至大約160℃的密封鉗將該五層中間產(chǎn)品在所有的四面上密封約8秒鐘。
實(shí)施例3具有油質(zhì)中間層的三層扁囊材料EclipseTM薄荷味條帶(3×2cm)(Wrigley Co.)黏性石蠟(viscous paraffin)一次性巴氏吸管密封鉗操作借助于巴氏吸管將黏性石蠟均勻地涂敷于整條的EclipseTM薄荷味條帶(3×2cm)上。將另一EclipseTM薄荷味條帶(3×2cm)精確地置于親脂層之上。然后借助于加熱至大約160℃的密封鉗將該三層中間產(chǎn)品在所有的四面上密封約5秒鐘。
實(shí)施例1-3中所用的定義和計(jì)算為了測(cè)定每單位面積的重量(FG)，將所制備的多層產(chǎn)品分別稱量，并測(cè)定各自的面積。測(cè)定10片EclipseTM薄荷味條帶的重量并計(jì)算平均值。相應(yīng)地測(cè)定尺寸并計(jì)算面積。
計(jì)算公式中考慮到單位的轉(zhuǎn)化。
條帶FGb=mbA*10]]>FGb每單位面積重量(g/m2)mb質(zhì)量(平均)(mg)A面積(cm2)扁囊FGfc=mfcA*10]]>FGfc每單位面積重量(g/m2)mfc質(zhì)量(平均)(mg)親脂性中間層FG＝FGfc-FGb在實(shí)施例中，每單位面積的EclipseTM薄荷味條帶的重量經(jīng)測(cè)定為介于45-55g/m2之間。
實(shí)施例1中的Softisan層的每單位面積重量為132g/m2。
實(shí)施例3中的油質(zhì)層的每單位面積重量為80g/m2。
權(quán)利要求
1.一種用于口腔中的扁平系統(tǒng)，其包括至少一層水溶性上覆蓋層以及至少一層水溶性下覆蓋層，且在該上覆蓋層和下覆蓋層之間存在至少一層中間層，其中由于所述中間層沿所述扁平系統(tǒng)的邊緣內(nèi)凹，因此該中間層具有比所述覆蓋層小的面積。
2.如權(quán)利要求1的扁平系統(tǒng)，其中所述上覆蓋層和下覆蓋層通過(guò)在扁平系統(tǒng)的邊緣區(qū)域密封而彼此相連。
3.如前述權(quán)利要求之一的扁平系統(tǒng)，其中所述密封接縫的寬度為0.3-3mm，優(yōu)選為0.5-2mm。
4.如前述權(quán)利要求之一的扁平系統(tǒng)，其中所述扁平系統(tǒng)在其最厚點(diǎn)的總厚度為50-500μm，優(yōu)選為100-300μm。
5.如前述權(quán)利要求之一的扁平系統(tǒng)，其中所述中間層為水溶性的，且熔點(diǎn)介于30-120℃、優(yōu)選為50-100℃之間。
6.如權(quán)利要求1-4之一的扁平系統(tǒng)，其中所述中間層為水不溶性的。
7.如權(quán)利要求6的扁平系統(tǒng)，其中所述中間層為固體制劑，且在30-45℃、優(yōu)選在32-40℃之間融化。
8.如權(quán)利要求7的扁平系統(tǒng)，其中所述中間層包括用于制備直腸栓劑的基質(zhì)，優(yōu)選由一種或多種記載于歐洲藥典專題中的硬脂(Adepssolidus)構(gòu)成。
9.如權(quán)利要求6的扁平系統(tǒng)，其中所述中間層為油質(zhì)溶液、混懸液、或乳液。
10.如前述權(quán)利要求之一的扁平系統(tǒng)，其中在所述扁平產(chǎn)品中的中間層通過(guò)所述上覆蓋層和下覆蓋層在該區(qū)域以密封的方式彼此相連而被分段。
11.如前述權(quán)利要求之一的扁平系統(tǒng)，其中所述中間層含有至少一種溶解或非溶解形式的藥物物質(zhì)。
12.如權(quán)利要求11的扁平系統(tǒng)，其中所述藥物物質(zhì)在所述中間層中的溶解度至少為10倍的n、優(yōu)選為10-100倍的n，其中n代表在所述覆蓋層中的溶解度。
13.制備如前述權(quán)利要求之一所述的扁平系統(tǒng)的方法，其中-將由親脂性藥物制劑構(gòu)成的中間層以薄層的形式沉積于水溶性聚合物層之上，-然后覆以第二層水溶性聚合物層，-通過(guò)熱封將上下聚合物層以分段的形式彼此相連；在密封點(diǎn)的機(jī)械壓力排擠位于所述上聚合物層以及下聚合物層之間的中間層，并且被密封的覆蓋層在所述中間層中形成完全封閉的隔室。
14.如權(quán)利要求13的方法，其中所述水溶性聚合物膜中的殘留水分設(shè)定為能提高密封性能的值，優(yōu)選為1-10質(zhì)量％的水含量。
15.如權(quán)利要求14的方法，其中所述水溶性聚合物膜中的殘留水分在制造扁囊后通過(guò)干燥過(guò)程降低。
16.如權(quán)利要求13-15之一的方法，其中所述水溶性聚合物膜的密封性能通過(guò)選自親脂性流體組中、優(yōu)選為選自具有3-6個(gè)碳原子(C3-C6)的多元醇組中的軟化劑加以確保，特別優(yōu)選為甘油、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，3-丁二醇、己二醇或二丙醇醚。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于口腔中的扁平系統(tǒng)以及其制造方法。該系統(tǒng)包括至少一層水溶性上覆蓋層以及至少一層水溶性下覆蓋層。在上覆蓋層和下覆蓋層之間存在至少一層中間層，其具有比覆蓋層小的面積且沿所述扁平系統(tǒng)的邊緣內(nèi)凹。
文檔編號(hào)A61K31/465GK1913870SQ200580003970
公開日2007年2月14日 申請(qǐng)日期2005年2月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月3日
發(fā)明者斯特凡·布拉赫特, 巴貝特·古特施穆斯 申請(qǐng)人:舍林股份公司