專利名稱：3-氨基-7-二烷基胺基取代吩噻嗪類化合物及其制法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新結(jié)構(gòu)的3， 7-二氨基取代的吩噻嗪類化合物，這類化合物的 制備方法，含有這類化合物的藥物組合物，以及該類化合物在血液制品病毒滅活 中的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
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3， 7-二氨基吩噻嗪類化合物的合成、性質(zhì)和用途研究己有一百多年歷史，在 早期主要用做染料，其最早的代表是亞甲藍(lán)(3， 7-雙甲胺基吩噻嗪鹽酸鹽)。
亞甲藍(lán)本身還用于人的解毒治療亞甲藍(lán)作為解毒藥已在臨床應(yīng)用多年，并被 全球各重要藥典收載(中國(guó)藥典P189， 2005;美國(guó)藥典USP28-1264;歐洲藥典 EP5-3977)。近年來(lái)亞甲藍(lán)還嘗試用于血液制品病毒滅潔[文獻(xiàn)Photochem. Photobiol. 1997, 65(3)， 441-445; Photochem. Photobiol. 1997， 65(3), 465-470; Photochem.Photobiol. 1997， 65(5)， 506-514]。雖然病毒滅活效果肯定，但由于發(fā)現(xiàn) 亞甲藍(lán)有潛在的致突變作用而不能被批準(zhǔn)正式使用。
有關(guān)3， 7-二氨基吩噻嗪類衍生物的文獻(xiàn)報(bào)告涉及一些個(gè)別的化合物，遠(yuǎn)未涉 及結(jié)構(gòu)多樣性的不同類型衍生物。近些年來(lái)，陸續(xù)有數(shù)種相關(guān)專利提出申請(qǐng)和被 授權(quán)，如CN 1436180A (2001年)，USP4622395 C1986年)，JP52 10593 (1977 年)，JP 63 18715 U988年)，WO 99 25314 (1999年)等?？梢钥闯?，上述各項(xiàng) 專利提出幾乎完全相同的化合物通式和取代基變化范圍，其權(quán)利要求相互交蓋和 重疊。但各專利所具體涉及的衍生物和實(shí)施例的化合物結(jié)構(gòu)非常有限。許多衍生 物包括本發(fā)明涉及的衍生物均未見提及。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新結(jié)構(gòu)的3， 7-二氨基取代的吩噻嗪類化合物，使
之保持或增強(qiáng)抗病毒活性，同時(shí)沒(méi)有致突變作用和盡量降低其它副作用，能夠安 全的用于血液制品病毒滅活。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備這類化合物的方法。
本發(fā)明的再一目的在于提供一種含有一個(gè)或多個(gè)這類化合物的藥物組合物。 本發(fā)明的又一目的在于提供一種該類化合物在液制品病毒滅活中的應(yīng)用。
為了完成本發(fā)明之目的，可采用如下技術(shù)方案
本發(fā)明的化合物是通式(I )所示的3-氨基-7-二垸基胺基取代吩噻嗪類化合物 包括其鹽
(I)
如
其中，R!、R2相同或不同，獨(dú)立的選自Cw的垸基；優(yōu)選的是甲基、乙基。
R3、R4相同或不同，獨(dú)立的選自氫原子、Ci.3的烷基、Q-3的烷氧基并
且R3,R4至少一個(gè)不是氫原子；優(yōu)選的是甲基和甲氧基
x'是無(wú)機(jī)或有機(jī)酸陰離子，優(yōu)選的是cr。
化合物中不包括天青A (Azure A)和甲苯胺藍(lán)(Toluidine blue)<
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甲苯胺藍(lán)(Toluidine blue)
本發(fā)明的化合物與已知的3， 7-二氨基取代的吩噻嗪類化合物不同。其分子結(jié) 構(gòu)的特征是3位是無(wú)取代氨基，7位是二烷基取代胺基，同時(shí)環(huán)上其它位置有一<formula>formula see original document page 5</formula>
個(gè)或一個(gè)以上烷基、烷氧基取代。
本發(fā)明還提供了的3-氨基-7-二烷基胺基取代吩噻嗪類化合物的化學(xué)合成方 法。該方法參照了巳經(jīng)廣泛使用的，亞甲藍(lán)的化學(xué)合成方法(文獻(xiàn)《制藥化學(xué)》， 於達(dá)望，P836;《實(shí)用有機(jī)制藥化學(xué)》，王殿翔，P323;《現(xiàn)代化學(xué)試劑手冊(cè)-第四
分冊(cè)》，曾云鄂，P421; US 4212971/1980)。但所用原料不同，所得產(chǎn)物不同，同 時(shí)對(duì)部分反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化改進(jìn)。合成路線1表示本發(fā)明所涉及的3-氨基-7-二 烷基胺基取代吩噻嗪鹽酸鹽的合成方法。
<formula>formula see original document page 6</formula>胺基上R1、 R2取代的苯胺和濃鹽酸溶于水中，冰溶冷卻，緩慢滴加亞硝酸 鈉溶液，優(yōu)選冰溶冷卻到0'C。胺基上R1、 R2取代的苯胺:亞硝酸鈉的比例優(yōu)選 是l: 1。加畢，繼續(xù)反應(yīng)；優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間是l小時(shí)，反應(yīng)溫度優(yōu)選是0-15t:。
然后徐徐加入鋅粉，胺基上R1、 R2取代的苯胺鋅粉的比例優(yōu)選是l: 1， 攪拌反應(yīng)至反應(yīng)液pH-5;
濾除未反應(yīng)的鋅粉后，加水并冷卻，優(yōu)選冷至O'C，再加入硫代硫酸鈉溶液，
攪拌反應(yīng)15分鐘；
再加入苯基上R3、 R4取代的苯胺酸溶液和重鉻酸溶液，繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小 時(shí)，室溫放置過(guò)夜。將反應(yīng)混合物加熱煮沸1小時(shí)，再加入稀硫酸，煮沸1小時(shí)， 加氯化鈉鹽析，濾集析出的固體。
反應(yīng)產(chǎn)物用氯化鈉鹽析，濾集析出的固體；再溶于5%鹽酸中煮沸，再加氯化 鈉鹽析，濾集固體；乙醇重結(jié)晶純化。
本發(fā)明還提供一種藥物組合物，含有一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明的化合物的藥效學(xué)上 常用的載體。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)
本發(fā)明的化合物有滅活病毒活性，尤其是化合物YWW0012， 4-二甲基-3-氨基 -7-二乙胺基吩噻嗪鹽酸鹽的病毒滅活活性高，超過(guò)亞甲藍(lán)；沒(méi)有致突變作用；而 且對(duì)紅細(xì)胞的生物學(xué)功能沒(méi)有明顯影響，副作用明顯小于亞甲藍(lán)，可以安全的用 于血液制品的病毒滅活劑。
具體實(shí)施例方式
下面給出具體實(shí)施例，說(shuō)明本發(fā)明涉及的3-氨基-7-二垸基胺基取代吩噻嗪類 化合物的分子結(jié)構(gòu)、制備方法及物理化學(xué)常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)，該類化合物的結(jié)構(gòu)如 上面通式I所示。
實(shí)施例l 2， 4-
甲基-3-氨基-7-二乙胺基吩噻嗪鹽酸鹽(YWW001)
<formula>formula see original document page 7</formula>
N， N-二乙基苯胺1.5g (O.Olmol)和濃鹽酸6.5ml溶于8ml水中，冰溶冷卻 到O'C，緩慢滴加亞硝酸鈉0.71g (O.Olmol)溶于水5ml中的溶液。加畢，保持內(nèi)溫0-15'C繼續(xù)攪拌反應(yīng)1小時(shí)。然后徐徐加入鋅粉2g C0.03mo1)，攪拌反應(yīng)至反 應(yīng)液pH-5。濾除未反應(yīng)之鋅粉，濾液加水30ml，冷至0°C，加入硫代硫酸鈉2g C0.008mo1)溶于水6ml中的溶液，攪拌反應(yīng)15分鐘，再加入2， 6-二甲基苯胺 0.7g(0.006mol)溶于濃鹽酸0.5ml中的溶液和重鉻酸鈉4g(0.013mo1)溶于水15ml 中的溶液，繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時(shí)，室溫放置過(guò)夜。將反應(yīng)混合物加熱煮沸1小時(shí)， 再加入稀硫酸(濃硫酸/水-2ml/10ml)，煮沸1小時(shí)，加氯化鈉鹽析，濾集析出的 固體，溶于5%鹽酸中煮沸，再加氯化鈉鹽析，濾集固體，乙醇重結(jié)晶，得銅紅色 的YWWOOl。
'HNMR (CD3OD， 300M) 5(ppm): 1.12(6H， t， J=7.2Hz, -NCH7CH2-*2), 2.35(3H， S, -CH3)， 3.71(4H, q， J=7.2Hz， -NCH2-*2)， 7.38(1H, d, J=2.4Hz， Ar-H6), 7.43(1H， q， J!-9.3Hz， J2=2.4Hz， Ar-H8), 7.79(1H, s， Ar-H!)， 7.94(1H， d， J=9.3Hz, Ar-H9).
MS(FAB), m/z(%): 313(M+1,62)， 312(M+， 100)， 282(8)， 268(11).
實(shí)施例2
2， 4-二甲基-3-氨基-7-二甲胺基吩噻嗪鹽酸鹽(YWW002)
<formula>formula see original document page 8</formula>
合成方法與實(shí)施例1相同，僅以N， N-二甲基苯胺代替N， N-二乙基苯胺作為 起始原料，產(chǎn)物2， 4-二甲基-3-氨基-7-二甲胺基吩噻嗪鹽酸鹽(YWW002)為暗 綠色晶體。
'HNMR (D20， 300M) S(ppm): L64(3H, s， -CH3), 1.85(3H， S, -CH3), 3.04(6H, s， -N(CH3)2-)， 6.57(1H， s, Ar-H6)， 6.82(1H, s, Ar-H!), 6.87(1H， d， Ar-H8), 7.02(1H， d， Ar-H9).
MS(FAB), m/z(%): 285(M+1， 59), 284(^T, 100), 270(19).
實(shí)施例3
4-甲氧基-3-氨基-7-二甲胺基吩噻嗪鹽酸鹽(YWW003)
合成方法與實(shí)施例1相同，以N， N-二甲基苯胺代替N， N-二乙基苯胺，以 2-甲氧基苯胺代替2， 6-二甲基苯胺。所得產(chǎn)物4-甲氧基-3-氨基-7-二甲胺基吩噻嗪 鹽酸鹽(YWW003)為銅紅色結(jié)晶。
"HNMR (CD3OD， 300M) S(ppm): 3.29(6H, s, -N(CH3)2-)， 4.03(3H， s， -OCH3-)， 7.16國(guó)7.53(4H, m， Ar-H)， 7.91(1H， m, Ar-H).
MS(FAB)， m/z(%): 287(M+1， 41), 286(M+， 100)， 272(26).
藥效試驗(yàn)
實(shí)驗(yàn)例1
表I中列出幾個(gè)化合物的病毒滅活實(shí)驗(yàn)及對(duì)紅細(xì)胞中鉀泄露影響實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。 表I受試樣品的滅活病毒活性和對(duì)紅細(xì)胞的影響實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)
<formula>formula see original document page 9</formula>
實(shí)驗(yàn)用亞甲藍(lán)做對(duì)照，在同樣條件下測(cè)定受試樣品對(duì)血細(xì)胞制品中加入的模 型病毒06噬菌體的殺滅作用，算出被滅活病毒的lg數(shù)，lg數(shù)值越大，表示受試樣 品對(duì)06噬菌體的滅活能力越強(qiáng)，試驗(yàn)結(jié)果列出在表I第三欄。試驗(yàn)中，同時(shí)進(jìn)行
紅細(xì)胞的生物學(xué)功能檢測(cè)，包括形態(tài)、鉀泄露、溶血、滲透脆性、ATP和2， 3-DPG 水平、IgG結(jié)合和紅細(xì)胞抗原完整性等項(xiàng)指標(biāo)。測(cè)定受試紅細(xì)胞上清液中K+濃度，
作為紅細(xì)胞中鉀泄露指標(biāo)，用mmol濃度表示，結(jié)果列在表I第四欄。上清液中 K+濃度越小，表明紅細(xì)胞鉀泄露越少，紅細(xì)胞生物學(xué)功能受影響越小。表I數(shù)據(jù) 說(shuō)明全部受試樣品，包括對(duì)照品亞甲藍(lán)中受試樣品YWW001病毒滅活能力最強(qiáng)， 而對(duì)紅細(xì)胞的影響最小。其病毒滅活活性及使用安全性全面超過(guò)對(duì)照品亞甲藍(lán)。
權(quán)利要求
1、如通式(I)所示的3-氨基-7-二烷基胺基取代吩噻嗪類化合物及其鹽其中，R1、R2相同或不同，獨(dú)立的選自C1-4的烷基；R3、R4相同或不同，獨(dú)立的選自氫原子、C1-3的烷基、C1-3的烷氧基并且R3、R4至少一個(gè)不是氫原子；X-是無(wú)機(jī)或有機(jī)酸陰離子；并且不包括甲苯胺藍(lán)。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其特征在于，Rt、R2相同或不同，獨(dú)立的選自甲基、 乙基。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其特征在于，R3、R4相同或不同，獨(dú)立的選自甲基、 甲氧基。
4、 根據(jù)權(quán)利要求i的化合物，其特征在于，x—是cr。
5、 根據(jù)權(quán)利要求l-4中的任一的化合物，其特征在于，所述化合物選自2， 4-二甲基-3-氨基-7-二乙胺基吩噻嗪鹽酸鹽(即R產(chǎn)R^乙基，RfILr甲基)； 2， 4-二甲基-3-氨基-7-二甲胺基吩噻嗪鹽酸鹽(即R尸RfR^R4二甲基)； 4-甲氧基-3-氨基-7-二甲胺基吩噻嗪鹽酸鹽(即R尸Rf甲基，R尸H,ILr甲氧基)。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的化合物的制備方法，包括如下步驟胺基上R1、 R2取代的苯胺和濃鹽酸溶于水中，冰溶冷卻，緩慢滴加亞硝酸 鈉溶液，加畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)；然后徐徐加入鋅粉，攪拌反應(yīng)至反應(yīng)液pH-5; 濾除未反應(yīng)之鋅粉，加入硫代硫酸鈉溶液，攪拌反應(yīng)，再加入苯基上R3、 R4取 代的苯胺酸溶液和重鉻酸溶液，繼續(xù)攪拌反應(yīng)，室溫放置過(guò)夜'；將反應(yīng)混合物加 熱煮沸，再加入稀硫酸，煮沸，加氯化鈉鹽析，濾集析出的固體；
7、 權(quán)利要求1一5的化合物在病毒滅活中的應(yīng)用。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7的應(yīng)用，所述的病毒滅活是血液制品的病毒滅活。
9、 一種藥物組合物，包括權(quán)利要求1一5的化合物和藥效學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類3-氨基-7-二烷基胺基取代吩噻嗪類化合物及其制法和用途。該類化合物與已知吩噻嗪化合物比較，其結(jié)構(gòu)特征在于兩個(gè)環(huán)上胺基取代中，一個(gè)是二烷基取代胺基，一個(gè)是無(wú)取代氨基，同時(shí)環(huán)上還有烷基或烷氧基取代。該類新的吩噻嗪類化合物有強(qiáng)的病毒滅活活性并且一些化合物對(duì)血液紅細(xì)胞損傷很小，可用于血液制品的病毒滅活。
文檔編號(hào)A61K31/5415GK101386606SQ20071014639
公開日2009年3月18日 申請(qǐng)日期2007年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月10日
發(fā)明者輝 文, 楊光中, 飛 王, 王小芳, 王憬惺, 毅 黃 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所;中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院輸血研究所