專利名稱：：一種小柴胡湯制劑的制備方法一種小柴胡湯制劑的制備方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于中藥
技術領域：
，具體涉及一種小柴胡湯制劑及其制備方法。
背景技術：
：傳統(tǒng)中醫(yī)對小柴胡湯的功效總結為小柴胡湯和解功，半夏人參甘草從；更加黃芩生姜棗，少陽為病此方宗。小柴胡湯一直作為和解劑用來治療少陽病的。少陽病的特點就是纏綿不愈，多見于疾病的遷延階段。這種狀況很大程度上是由于免疫系統(tǒng)的功能失調所致。事實上，小柴胡湯治療的很多疾病都與免疫失調有關。比如類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腫瘤、過敏性疾病以及病毒感染等等。這類疾病都可以表現(xiàn)為發(fā)熱或"寒熱往來"的特點。對于"寒熱往來"這一表現(xiàn)臨床應當活看。所謂"寒熱"，它可以是體溫表所測得的發(fā)熱，更多的卻表現(xiàn)為病人的一種主觀的自我感覺，屬于感覺過敏狀態(tài)。所謂"往來"也有特殊意義。一指有節(jié)律性，或日節(jié)律，或周節(jié)律、或月節(jié)律，這就是所謂的"休作有時"。二指沒有明顯的節(jié)律，但表現(xiàn)為時發(fā)時止，不可捉摸，比如癲癇、過敏性疾病等。小柴胡湯主治的這種"寒熱往來"，既無可汗之表證，又無可下之里證；既無附子干姜可溫之寒，也無石膏知母可清之熱。"寒熱往來"常"如瘧狀"，但"如瘧狀"卻并非都是本方所主治。如桂枝麻黃各半湯也主"如瘧狀"，但確是"發(fā)熱惡寒，熱多寒少，其人不嘔"；柴胡桂枝干姜湯也治瘧，但卻為"寒多微有熱、或但寒不熱"。"胸脅苦滿"是小柴胡湯證的另一種表現(xiàn)。"胸脅"提示了小柴胡湯主治的病位。肝、膽、胰腺、肺、胸膜、乳房等疾病多表現(xiàn)為胸脅的不適。但臨床上應該將胸脅的概念拓寬，諸如甲狀腺、胸鎖乳突肌、耳顳部等頭頸部的兩側，少腹部、腹股溝等都可以作為廣義上的胸脅，我把它稱為"柴胡帶"。"苦滿"是患者自覺的胸膈間的氣塞滿悶感和脅肋下的氣脹填滿感。也有他覺指征，如沿肋骨弓的下端向胸腔內按壓，醫(yī)生指端有抵抗感，患者也訴說有脹痛不適感。除了自覺的脹滿外，他覺的柴胡帶的觸痛、腫塊也可以作為"苦滿"的特殊表現(xiàn)形式。"心煩喜嘔，默默不欲飲食"是疾病累及胃腸，消化道功能受影響的結果，"煩"、"喜"、"默默"這些詞帶有很大的感情色彩，反映了患者主觀感覺的過于敏感和情緒的相當?shù)吐?。此證當與百合病作鑒別。百合病也有"意欲食復不能食，常默默"，"如寒無寒，如熱無熱"。但其不同于此證的是"欲飲食或有美時，或有不用聞食臭時""如有神靈者""身形如和"?？梢?，百合病的精神癥狀更為突出，而軀體癥狀則很少。從癥狀的不定性來看，很類似于今天的神經官能癥，而小柴胡湯證卻是軀體有實在病變的。小柴胡湯之所以能治療上述疾病在于它合理科學的配伍結構。方中柴胡甘草主治寒熱往來與胸脅苦滿，黃芩主治心煩，半夏生姜車治喜嘔，人參、甘草、大棗主治默默不欲飲食。其中柴胡和甘草是本方的核心成分，這一點從方后的條文加減可以看出。黃芩可去，半夏可去，人參、大棗、生姜可去，柴胡與甘草卻不去。柴胡甘草配黃芩以清熱，黃芩所主為"煩熱"，如三物黃芩湯主"四肢苦煩熱……頭不痛但煩者"，又如《傷寒論》333條"而反與黃芩徹其熱"；配半夏生姜以止嘔。配人參以助正驅邪；配姜棗以調理消化功能，即"和胃"。小柴胡湯是臨床上使用頻率非常高的一張?zhí)幏?，其運用范圍極其廣泛。在《傷寒論》和《金匱要略》兩本書中就有20條的記載。據(jù)不完全統(tǒng)計，現(xiàn)代醫(yī)家用小柴胡湯治療的病種就有70余種，涉及內、夕卜、婦、兒五官各科。靈活運用小柴胡湯就必須對小柴胡湯進行相應的化裁。上述的"寒熱往來"、"胸脅苦滿"、"心煩喜嘔"和"默默不欲飲食"是小柴胡湯的四大主證，我把它叫做"小柴胡綜合征"。這是由、中國古代先賢發(fā)現(xiàn)的綜合征。它的產生既有外部的因素，更有內在的體質特異性。我把這種很容易出現(xiàn)"小柴胡綜合征"的體質稱為"柴胡體質"。其特點是患者體型中等或偏痩，面色微暗黃，或青黃色，或青白色，缺乏光澤。肌肉比較堅緊，舌質不淡胖，舌苔正?；蚱?。另外，臨床發(fā)現(xiàn)較多患者眼裂小，多為細瞇眼(柴胡眼)?；颊咧髟V以自覺癥狀為多，對氣溫變化反應敏感，情緒波動較大，食欲易受情緒的影響。女性月經周期不準，經前多見胸悶乳房脹痛結塊等。在曰本，小柴胡湯和小建中湯也常常作為改善體質的藥物來使用?？磥硇〔窈鷾氖褂弥塾?證"，而非"病"；在"病"和"人"之間，更注重于特定體質的"人"。柴胡體質對于正確地使用小柴胡湯有相當重要的指導意義。目前，小柴胡湯在很多人眼中僅僅是作為感冒發(fā)熱藥和肝炎藥來使用的，就連成藥小柴胡沖劑的說明書也是這樣寫的。他們的著眼點都是抗病毒。這種認識無疑限制了小柴胡湯的使用范圍。日本學者發(fā)現(xiàn)愛滋病人服用小柴胡湯三個月以后，T淋巴細胞開始增加，說明小柴胡湯預防愛滋病有效。藥理試驗也證明小柴胡湯有提高機體免疫功能的作用。其實，病毒侵犯人體之所以對人造成傷害，大部分還是通過破壞機體的免疫系統(tǒng)起作用的。諸如曾經肆虐全球的"SARS"，就是侵犯了免疫系統(tǒng)。其病變在肺，表現(xiàn)為高熱、呼吸窘迫等，與本方證的發(fā)熱、胸脅苦滿的表現(xiàn)很相似，想必可以在本方的基礎上化裁。另外，"SARS"具有極強的傳染性和流行性，小柴胡湯也同樣可以治療此類疾病。如《蘇沈良方》記載"元祐二年(1087)，時行無少長皆咳，本方(即小柴胡湯)去人參、大棗、生姜，加五味、干姜各半兩，服此皆愈"。當我們把小柴胡湯作為免疫調節(jié)劑來看待，那么這張千古良方在今天的臨床運用中將會有更為廣闊的前景，很有進一步從準備工藝和藥理應用進行深入研究的必要。近幾十年來，中草藥的生產實現(xiàn)了一定程度的機械化和半機械化。傳統(tǒng)中藥往往被認為有效成分含量低、雜質多、質量不穩(wěn)定，因此用藥多建立在經驗的基礎上，不能與現(xiàn)代醫(yī)學接軌。為解決這個問題，中藥必須走提取和純化的道路。中藥的提取包括浸出、澄清、過濾和蒸發(fā)等許多的單元操作。
發(fā)明內容本發(fā)明的目的是提供一種新的小柴胡湯制劑的制備方法。本發(fā)明的基礎處方來源于小柴胡湯。本發(fā)明的小柴胡湯制劑，柴胡400-800份，半夏400-600份，黃芩、人參、大棗各200-400份，甘草100-250份，生姜50-200份，其制備方法為將柴胡、半夏、人參、大棗、甘草和生姜加水煎煮2-4次，每次0.5-3小時，合并水煎液，過濾后濃縮得流浸膏，加入輔料后用流化床制粒后，制備藥物制劑。上述流浸膏的比重為1.10-1.35，優(yōu)選1.15-1.30。上述水煎液可以先進行離心沉淀，得澄清的水煎液，離心的轉速為1500-20000轉/分鐘，優(yōu)選1500-10000轉/分鐘，更優(yōu)選2000-8000轉/分鐘，最優(yōu)選3000-5000轉/分鐘。上述水煎液可以采用膜過濾的方法過濾。上述膜過濾包括采用超濾和納濾的過濾方法之一或將超濾和納濾結合使用。上述超濾膜選自二醋酸纖維素膜、三醋酸纖維素膜、氰乙基醋酸纖維素膜、聚砜膜、磺化聚砜膜、聚醚砜膜、磺化聚醚砜膜、聚砜酰胺膜、酚酞側基聚芳砜膜、聚偏氟乙烯膜、聚丙烯腈膜、聚酰亞胺膜、纖維素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜、聚丙烯腈-二醋酸纖維素共混膜，動態(tài)形成的超濾膜，以及上述膜的改性膜之一，其分子截留量為6000-10000以下。上述超濾的濾膜孔徑為0.22-0.45微米。上述超濾所采用的膜超濾器可以是商用的中空纖維或平板型超濾膜分離器。上述納濾膜分子截留量為500-2000，優(yōu)選500-1000，更優(yōu)選700-1000。上述膜過濾的過程優(yōu)選將水煎液先經過超濾，再進行納濾。上述輔料選自微晶纖維素、粉末狀纖維素、甘露糖醇、淀粉、乳糖、明膠、甲基纖維素、糊精、預膠化淀粉、微粉硅膠、羥丙甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、聚乙二醇、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、酒石酸，二氧化硅，硬脂酸鈣和硬脂酸鎂中的一種或多種。上述藥物制劑包括顆粒劑、片劑、膠囊、散劑、滴丸劑。上述流化床制粒過程中，流化床沸騰造粒的優(yōu)選技術參數(shù)為噴霧壓力0.15-0.45兆帕；物料溫度50-65°C;進風溫度68-100°C;出風溫度35-65°C;優(yōu)選，噴霧壓力0.15-0.45兆帕；物料溫度55-60。C;進風溫度80-10(TC;出風溫度60-65。C。本發(fā)明的流化床沸騰專利的工藝研究包括l..劑型選擇根據(jù)臨床用藥需要，方中藥味性質及其有效成份理化性質和日服生藥量，結合市場需求等因素，選擇劑型。本發(fā)明宜研制成顆粒、膠囊劑、片劑、滴丸、軟膠囊、散劑、糖漿制劑或分散片等劑型，它們能夠滿足臨床日服劑量大的需要，且貯藏、運輸、攜帶及服用方便。但在制粒時，發(fā)現(xiàn)水提取后過濾，再置流化床內沸騰制粒。擬定的工藝路線既縮短了生產工藝，又減少了輔料用量，利于成型。2.分離與純化工藝研究本品原處方日服生藥量大，因此應盡可能去粗取精，水提部分所含雜質較多，如蛋白質、粘液質等大分子物質和固體微粒。也可以采用離心的(2000-20000轉/分鐘)方法，達到除雜效果。3.濃縮工藝研究濃縮方法選擇，為了便于生產操作控制和避免有效成分損失，水提藥液濃縮，得相對密度為1.10-1.35的清膏。4.制粒工藝研究(l)制粒方法考察制粒方法曾采用濕法制粒，選用不同濃度的乙醇和PVP制粒，因浸膏易粘結軟化，操作困難，故放棄此種方法。后采用流化床內沸騰方法，為了混合均勻，將水提液合并后，加適量的輔料，混勻，在流化床內沸騰制粒，即得。沸騰造粒主要技術參數(shù)的考察對沸騰造粒主要技術參數(shù)進行了篩選，具體結果見表1。表1沸騰造粒主要技術參數(shù)考察噴霧壓力蒸汽壓力物料溫度進風溫度出風溫度制粒情況(兆帕)(兆帕)(。c)rc)rc)0.150.550-4568-5835-30顆粒不均勻，易粘結0.150.560-5580-滿60-65顆粒均勻，易制粒0.150.555-5078-6840-35顆粒均勻，但制粒時間長0.150.565-6098-8850-45顆粒均勻，但制粒時間長0.250.550-4568-5835-30顆粒不均勻，易粘結0.250.560-5580-10060-65顆粒均勻，易制粒0.250.555-5078-6840-35顆粒均勻，但制粒時間長0.250.565-6098-8850-45顆粒均勻，但制粒時間長0.450.550-4568-5835-30顆粒不均勻，易粘結0.450.560-5580-10060-65顆粒均勻，易制粒0.450.555-5078-6840-35顆粒均勻，但制粒時間長0.450.565-6098-8850-45顆粒均勻，但制粒時間長由上表可知流化床沸騰造粒的.主要技術參數(shù)為噴霧壓力0.15-0.45兆帕；物料溫度50-65°C;進風溫度68-100。C;出風溫度35-65。C。目前所用的中藥提取工藝多采用一定濃度的乙醇提取中藥的復方，這樣有利于回收溶劑和減少雜質，但是采用醇提的方法背離了中國傳統(tǒng)醫(yī)學3000年以來的治療疾病的經驗積累，在"中藥現(xiàn)代化"的指導思想下為了能夠較為簡單地到達"質量可控"的目的而忽略了"有效性"甚至"安全性"。綜上所述，中藥提取分離工藝發(fā)展的滯后成為傳統(tǒng)中醫(yī)藥發(fā)展和生存的瓶頸，必須對原有工藝進行優(yōu)化、革新和強化?；し蛛x和傳質的強化技術將為此提供有力的保證，實現(xiàn)中醫(yī)藥學科與化學工程的交叉，將有利于實現(xiàn)中藥生產裝備的現(xiàn)代化。將化學工程的概念、理論引人中藥提取分離過程。利用已有的研究成果，結合中藥生產的具體情況，從基本影響因素的研究人手，對工藝流程、生產設備、操作條件作全面改造和細致摸索，給出了可行的方案。為了回歸傳統(tǒng)醫(yī)藥治療疾病的精髓，本發(fā)明提出了將小柴胡湯經典方按照"遵古"的指導思想，用水提取藥物，結合現(xiàn)代的濃縮、制粒工藝，總結出了與小柴胡湯制劑最為匹配的制劑工藝參數(shù)和適用輔料。最大限度地保留了傳統(tǒng)醫(yī)藥的經驗積累，而又能適應現(xiàn)代社會快節(jié)奏的如片劑、膠囊、顆粒劑、散禍、滴丸劑等制劑形式。干擾素是國內外公認較好的抗病毒藥物，認為清除HBV終止免疫性肝損傷對于本病的治療有重要意義，干擾素對慢性乙型肝炎有一定的療效，具有直接抗病毒免疫調節(jié)的雙重作用，且還有預防肝纖維化及抗肝癌的療效。但如何提高干擾素的療效是目前急待解決的問題，本發(fā)明根據(jù)乙肝病理機制復雜多樣的特點，采用干擾素聯(lián)合中藥小柴胡湯顆粒劑治療該病，療效較為滿意。具體實施方式下面實施例進一步描述本發(fā)明，但所述實施例僅用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>實施例13400600400400400250200實施例1480040020020020010050實施例15700500300300300200100實施例16700500300300300200100實施例1740040020020020010050實施例18800600400400400250200實施例19600500250250250150150實施例20400600400400400250200實施例2180040020020020010050實施例22700500300300300200100實施例23700500300300300200100實施例2440040020020020010050實施例25800600400400400250200實施例26600500250250250150150實施例27400600400400400250200實施例2880040020020020010050實施例1稱取處方量的柴胡、半夏、黃芩、人參、大棗、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小時，加水量為藥材的12倍，合并水提液，濾過，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.13-1.18)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，即得本發(fā)明的顆粒制劑。實施例2稱取處方量的柴胡、半夏、黃芩、人參、大棗、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.15-1.21)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，裝膠囊，即得到本發(fā)明的膠囊制劑。實施例3稱取處方量的柴胡、半夏、黃芩、人參、大棗、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時，加水量為藥材的10倍，合并水提液，濾過，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.10-1.19)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，加入輔料壓片，即得到本發(fā)明的片劑。實施例49稱取處方量的柴胡、半夏、黃芩、人參、大棗、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮2次，每次3小時，加水量為藥材的10倍，合并水提液，濾過，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.20-1.26)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，加入植物油基質，制丸，即得到本發(fā)明的滴丸劑。實施例5稱取處方量的柴胡、半夏、黃芩、人參、大棗、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮2次，每次2.5小時，加水量為藥材的10倍，合并水提液，濾過，減壓回收溶齊U，得流浸膏(比重為1.19-1.25)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，加入800克植物油，混合均勻，用膠體磨研磨后壓制成軟膠囊即得到本發(fā)明的軟膠囊。實施例6稱取處方量的柴胡、半夏、黃芩、人參、大棗、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小時，加水量為藥材的10倍，合并水提液，濾過，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.20-1.24)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，粉碎，即得到本發(fā)明的散劑。實施例7稱取處方量的柴胡、半夏、黃芩、人參、大棗、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時，加水量為藥材的6倍，合并水提液，濾過，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.18-1.23)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，加入羧甲基纖維素鈉，壓片，即得到本發(fā)明的分散片。實施例8稱取處方量的柴胡、半夏、黃吝、人參、大棗、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小時，加水量為藥材的6倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為8000的三醋酸纖維素膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1'兆帕。超濾所得濾液經過系統(tǒng)選用截留分子量為500的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.85倍左右，得流浸膏(比重為1.18-1.25)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，即得本發(fā)明的顆粒制劑。實施例9稱取處方量的柴胡、半夏、黃芩、人參、大棗、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為6000的氰乙基醋酸纖維素膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為O.l兆帕。超濾所得濾液經過系統(tǒng)選用截留分子量為500的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.8倍左右，得流浸膏(比重為1.25-1.34)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，裝膠囊，即得到本發(fā)明的膠囊制劑。實施例10稱取處方量的柴胡、半夏、黃芩、人參、大棗、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時，加水量為藥材的6倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為10000的聚砜膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾'的進液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液經過系統(tǒng)選用截留分子量為500的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.75倍左右，得流浸膏(比重為1.28-1.35)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，加入輔料壓片，即得到本發(fā)明的片劑。實施例11稱取處方量的柴胡、半夏、黃芩、人參、大棗、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮2次，每次3小時，加水量為藥材的10倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為6000的磺化聚砜膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液經過系統(tǒng)選用截留分子量為1000的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.7倍左右，得流浸膏(比重為1.26-1.30)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，加入植物油基質，制丸，即得到本發(fā)明的滴丸劑。實施例12稱取處方量的柴胡、半夏、黃芩、人參、大棗、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮2次，每次2.5小時，加水量為藥材的10倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為8000的聚醚砜膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液經過系統(tǒng)選用截留分子量為2000的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.75倍左右，得流浸膏(比重為1.21-1.32)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，加入200克植物油，混合均勻，用膠體磨研磨后壓制成軟膠囊即得到本發(fā)明的軟膠囊。實施例13稱取處方量的柴胡、半夏、黃芩、人參、大棗、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小時，加水量為藥材的10倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為6000的磺化聚醚砜膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液經過系統(tǒng)選用截留分子量為500的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.65倍左右，得流浸膏(比重為1.28-1.34)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，粉碎，即得到本發(fā)明的散劑。實施例14稱取處方量的柴胡、半夏、黃芩、人參、大棗、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時，加水量為藥材的12倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為6000的聚砜酰胺膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為O.l兆帕。超濾所得濾液經過系統(tǒng)選用截留分子量為1000的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.75倍左右，得流浸膏(比重為1.28-1.35)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，加入羧甲基纖維素鈉，壓片，即得到本發(fā)明的分散片。實施例15稱取處方量的柴胡、半夏、黃芩、人參、大棗、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉速為2000轉/分鐘)，濾過，濾液用截留分子量為6000的三醋酸纖維素膜超濾，過濾方式釆用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.15-1.25)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，即得本發(fā)明的顆粒制劑。實施例16稱取處方量的柴胡、半夏、黃芩、人參、大棗、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉速為2500轉/分鐘)，濾過，濾液用截留分子量為8000的氰乙基醋酸纖維素膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.17-1.24)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，裝膠囊，即得到本發(fā)明的膠囊制劑。實施例17稱取處方量的柴胡、半夏、黃芩、人參、大棗、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉速為5000轉/分鐘)，濾過，濾液用截留分子量為6000的聚砜膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.18-1.30)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，加入輔料壓片，即得到本發(fā)明的片劑。實施例18稱取處方量的柴胡、半夏、黃芩、人參、大棗、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮2次，每次3小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉速為3000轉/分鐘)，濾過，濾液用截留分子量為6000的磺化聚砜膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.24-1.29)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，加入植物油基質，制丸，即得到本發(fā)明的滴丸劑。實施例19稱取處方量的柴胡、半夏、黃芩、人參、大棗、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮2次，每次2.5小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉速為8000轉/分鐘)，濾過，濾液用截留分子量為6000的聚醚砜膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐歩升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.21-1.29)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，加入200克植物油，混合均勻，用膠體磨研磨后壓制成軟膠囊即得到本發(fā)明的軟膠囊。實施例20稱取處方量的柴胡、半夏、黃零、人參、大棗、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉速為10000轉/分鐘)，濾過，濾液用截留分子量為6000的磺化聚醚砜膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.29-1.33)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，粉碎，即得到本發(fā)明的散劑。實施例21稱取處方量的柴胡、半夏、黃芩、人參、大棗、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉速為5000轉/分鐘)，濾過，濾液用截留分子量為10000的聚砜酰胺膜超濾，過濾方式釆用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.28-1.34)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，加入羧甲基纖維素鈉，壓片，即得到本發(fā)明的分散片。實施例22稱取處方量的柴胡、半夏、黃零、人參、大棗、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為6000的酚酞側基聚芳砜膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液經過系統(tǒng)選用截留分子量為1000的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.8倍左右，得流浸膏(比重為1.13-1.18)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，即得本發(fā)明的顆粒制劑。實施例23稱取處方量的柴胡、半夏、黃芩、人參、大棗、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時，加水量為藥材的10倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為6000的聚偏氟乙烯膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為O.l兆帕。超濾所得濾液經過系統(tǒng)選用截留分子量為500的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.8倍左右，得流浸膏(比重為1.15-1.21)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，裝膠囊，即得到本發(fā)明的膠囊制劑。實施例24稱取處方量的柴胡、半夏、黃芩、人參、大棗、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為6000的聚丙烯腈膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為O.l兆帕。超濾所得濾液經過系統(tǒng)選用截留分子量為2000的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.6倍左右，得流浸膏(比重為1.10-1.19)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，加入輔料壓片，即得到本發(fā)明的片劑。實施例25稱取處方量的柴胡、半夏、黃芩、人參、大棗、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮2次，每次3小時，加水量為藥材的10倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為6000的聚酰亞胺膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液經過系統(tǒng)選用截留分子量為1000的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.6倍左右，得流浸膏(比重為1.15-1.26)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，加入植物油基質，制丸，即得到本發(fā)明的滴丸劑。實施例26稱取處方量的柴胡、半夏、黃苳、人參、大棗、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮2次，每次2.5小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為8000的纖維素膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為O.l兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液經過系統(tǒng)選用截留分子量為500的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.65倍左右，得流浸膏(比重為1.22-1.30)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，加入200克植物油，混合均勻，用膠體磨研磨后壓制成軟膠囊即得到本發(fā)明的軟膠囊。實施例27稱取處方量的柴胡、半夏、黃芩、人參、大棗、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為6000的二醋酸纖維素膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為O.l兆帕。超濾所得濾液經過系統(tǒng)選用截留分子量為2000的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.85倍左右，得流浸膏(比重為1.20-1.24)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，粉碎，即得到本發(fā)明的散劑。實施例28稱取處方量的柴胡、半夏、黃芩、人參、大棗、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮4次，每次1.5小時，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過，濾液用截留分子量為6000的二醋酸纖維素膜超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5千帕，超濾時逐步升壓。在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1兆帕。超濾所得濾液經過系統(tǒng)選用截留分子量為500的巻式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.7倍左右，得流浸膏(比重為1.18-1.28)，加入輔料在流化床內沸騰制粒，加入羧甲基纖維素鈉，壓片，即得到本發(fā)明的分散片。實驗例1-本發(fā)明干浸膏的量的確定將本發(fā)明中的實施例l-28的流浸膏，不加輔料，直接冷凍干燥得到干浸膏，數(shù)據(jù)如下實施例干浸膏的量(克)實施例干浸膏的量(克)實施例1543.2實施例15144.6<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>通過本發(fā)明的實現(xiàn)，可以在將小柴胡湯中的有效成分最大限度地提取的前提下，降低提取物中雜質如鞣質、多酚、樹脂、蛋白質、粘液質等大分子物質和固體微粒有效去除，保留柴胡、半夏、黃芩、人參、大棗、甘草和生姜中的藥效成分，為口服藥物制劑的制備提供了便利。實驗例2-本發(fā)明干浸膏中黃芩苷含量測定1材料和儀器1.1材料實施例1-28流浸膏(不加輔料)直接冷凍干燥所得干浸膏粉。甲醇為色譜級；其它試劑均為分析純。1.2儀器SPD-10AVP型高效液相色譜儀(日本島津公司)；LibrorAEG-200電子天平(日本島津公司)；LS-3120超聲波發(fā)生器(美國科學系統(tǒng)公司)。2含量測定2.1色譜條件Shim-packCLC-0DSC18(5um，4.6mmX150mm)為色譜柱，以(甲醇0.025mol/L磷酸)=44:56為流動相，檢測波長為278nm，流速為1.0毫升/分鐘。2.2試劑—、甲醇(色譜純)，醋酸銨(分析純)，冰醋酸(分析純)，雙蒸水，黃芩苷對照品2.3線性范圍的考察對照品貯備液的制備精密稱取黃芩苷對照品25毫克，置50毫升量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，制成每1毫升含1毫克的溶液，作為對照品貯備液。精密吸取上述對照品貯備液(l毫克/l毫升)0.1，0.5，1.0，2.0、5.0、8.0，10.0毫升置10毫升量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻。從中分別精密吸取10"1，注入液相色譜儀，記錄峰面積。黃芩苷的線性范圍為0.2884-1.4420ug(r=0.9998)。2.4對照品溶液的制備精密稱取黃芩苷對照品25毫克，置50毫升量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，再精密吸取10毫升置50毫升量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，制成每l毫升含O.l毫克的溶液，作為對照品溶液。2.5.供試品溶液的制備取本發(fā)明樣品(實施例1-28)約0.25g，研細。精密稱取，置50毫升量瓶中，加甲醇約45毫升，分別超聲提取30分鐘，冷卻后用甲醇稀釋至刻度，搖勻，靜置，取上清液用微孔濾膜(0.45um)濾過，棄去初濾液，取續(xù)濾液10ul，注入液相色譜儀，結果見表l。表l樣品超聲時間考察實施例稱樣量(克)峰面積含量t(毫克/克)實施例10.2525105697920.4實施例20.2546116791722.5實施例30.2538681079.913.1實施例40.2513133999725.9實施例50.2533132245325.5實施例60.2547106216020.5實施例70.2557812720.415.7實施例80.2510171646933.1實施例90.2543204519139.5實施例100.2536129482425.0實施例110.2527238520246.0實施例120.2517141790227.4實施例130.2503178184634.4實施例140.2572205106839.6實施例150.2535352479968.0實施例160.2511335865064.8實施例170.2522224456543.3實施例180.2543■426463782.3實施例190.2519217210741.9實施例200.2518368508971.1實施例210.2517158757130.6實施例220.2553422290081.5實施例230.2527396986876.6實施例240.2536285016255.0實施例250.2540499840196.5實施例260.2582380429973.4實施例270.25446456卯1124.6實施例280.2537384376574.23.結論本發(fā)明中確保了黃芩苷的含量穩(wěn)定，為制劑的規(guī)范化生產奠定了基礎。通過本發(fā)明的實現(xiàn)，可以在將小柴胡湯中的有效成分最大限度地提取的前提下，降低提取物中雜質如鞣質、多酚、樹脂、蛋白質、粘液質等大分子物質和固體微粒有效去除，保留柴胡、半夏、黃芩、人參、大棗、甘草和生姜中的藥效成分，為口服藥物制劑的制備提供了便利。實驗例3-本發(fā)明的臨床應用1資料與方法1.1病例選擇56例均按1995年全國第五次傳染病寄生蟲學術會議修訂的診斷標準，均診斷為慢性乙型肝炎輕度。治療組56例中，男35例，女21例，年齡19-40歲，病程1-4.5年，平均3.5年。對照組30例，男20例，女10例，年齡21-40歲，病程l-4.6年，平均3.5年。所有病人血清乙肝病毒標志物HBsAg、HBeAg、HBV-DNA均為陽性。ALT、AST反復升高2-4倍兩組病人在性別、年齡、病程、病情等方面比較，差異無顯著性(P〉0.05)，有可比性。1.2治療方法治療組所有病例應用a-lb干擾素，300萬U肌肉注射，每日1次，2周后改為隔日1次。同時，內服本發(fā)明小柴胡湯顆粒劑(實施例22)，每日1劑，分2次內服，8周為1療程。對照組患者只應用干擾素治療，用法同治療組。1.3觀察方法治療前后檢查患者肝功能(AST、ALT),血清乙肝病毒標志物，包括HBsAg、HBeAg(ELIAS法)及HBV-DNA(PCR法)。2結果2.1兩組患者治療前后肝功能變化情況，見表l。<table>complextableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>注與對照組治療后比較，*P〈0.053討論干擾素是國內外公認較好的抗病毒藥物，認為清除HBV終止免疫性肝損傷對于本病的治療有重要意義，干擾素對慢性乙型肝炎有一定的療效，具有直接抗病毒免疫調節(jié)的雙重作用，且還有預防肝纖維化及抗肝癌的療效。但如何提高干擾素的療效是目前急待解決的問題，本發(fā)明根據(jù)乙肝病理機制復雜多樣的特點，采用干擾素聯(lián)合中藥小柴胡湯顆粒劑治療該病，療效較為滿意。權利要求1.一種小柴胡湯制劑的制備方法，其處方組成為柴胡400-800份，半夏400-600份，黃芩、人參、大棗各200-400份，甘草100-250份，生姜50-200份，其特征在于，將柴胡、半夏、人參、大棗、甘草和生姜加水煎煮2-4次，每次0.5-3小時，合并水煎液，過濾后濃縮得流浸膏，加入輔料后用流化床制粒后，制備藥物制劑。2.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述流浸膏的比重為1.10-1.35。3.根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述流浸膏的比重為1.15-1.30。4..根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述水煎液可以先進行離心沉淀，得澄清的水煎液，離心的轉速為1500-20000轉/分鐘。5.根據(jù)權利要求1-4任一所述的制備方法，其特征在于所述水煎液可以采用膜過濾的方法過濾。6.根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其特征在于所述膜過濾包括超濾和納濾。7.根據(jù)權利要求6所述的制備方法，其特征在于所述膜過濾的過程為將水煎液先經過超濾，再進行納濾。8.根據(jù)權利要求1-7任一所述的制備方法，其特征在于所述輔料選自微晶纖維素、粉末狀纖維素、甘露糖醇、淀粉、乳糖、明膠、甲基纖維素、糊精、預膠化淀粉、微粉硅膠、羥丙甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、聚乙二醇、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、酒石酸，二氧化硅，硬脂酸鈣和硬脂酸鎂中的一種或多種。9.根據(jù)權利要求1-7任一所述的制備方法，其特征在于所述藥物制劑包括潁粒劑、片劑、膠囊、散劑、滴丸劑。全文摘要本發(fā)明屬于中藥
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，具體公開了一種小柴胡湯制劑的制備方法。為了回歸傳統(tǒng)醫(yī)藥治療疾病的精髓，本發(fā)明提出了將小柴胡湯經典方按照“遵古”的指導思想，用水提取藥物，結合現(xiàn)代的濃縮、制粒工藝，總結出了與小柴胡湯制劑最為匹配的制劑工藝參數(shù)和適用輔料。最大限度地保留了傳統(tǒng)醫(yī)藥的經驗積累，而又能適應現(xiàn)代社會快節(jié)奏的如顆粒劑、片劑、膠囊、散劑、滴丸劑等制劑形式。文檔編號A61K9/48GK101371915SQ20071014615公開日2009年2月25日申請日期2007年8月24日優(yōu)先權日2007年8月24日發(fā)明者曾雄輝申請人:曾雄輝