專利名稱：N－(取代芳甲基)－4－取代－4－(二取代甲基)哌啶及其中間體的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬化學方法領域；更具體而言，一種制備N-(取代芳甲基)-4-取代-4-(二取代甲基)哌啶的改進方法，制備用于該方法的中間體的方法以及用于該方法的新中間體。
背景技術：
N-(取代芳甲基)-4-取代-4-(二取代甲基)哌啶是有用的殺蟲劑，在PCT公開的專利申請WO2005/036961中已述及，其內容通過引證的方式納入本說明書。WO2005/036961所公開的生產(chǎn)這些化合物的方法的不足之處包括欠優(yōu)的收率，由于氟的存在而致的強放熱反應，欠優(yōu)的循環(huán)時間及高催化劑裝填量。本發(fā)明改進了收率、循環(huán)時間和催化劑裝填量，并減弱了生產(chǎn)N-(取代芳甲基)-4-取代-4-(二取代甲基)哌啶過程中所包含的某些反應的放熱特性。

發(fā)明內容
本發(fā)明涉及(a)一種制備式I所示的N-(取代芳甲基)-4-取代-4-(二取代甲基)哌啶的總體方法，(b)該方法涉及的各步驟，和(c)新中間體。

其中R1和R2獨立地選自鹵素、CF3、OCF3、OCHF2、OCF2CHF2和SF5；及Z和B獨立地選自CH和N。
該總體方法包括下述8個步驟a)將式(A-1)和式(A-2)所示的兩個取代芳基鹵化物和一種格利雅試劑及一種烷基甲酸酯反應形成中間體(B) 中間體(B)其中R1和R2獨立地選自鹵素、CF3、OCF3、OCHF2、OCF2CHF2和SF5； 式(A-1) 式(A-2)其中X為鹵素，R1和R2定義同前，二者可相同也可不同；b)鹵化中間體(B)形成中間體(C)
中間體(C)其中D為鹵素，及R1和R2定義同前；c)將中間體(C)和一種式(D)化合物反應形成中間體(E) 中間體(D)其中R3選自氫、芐基、取代芐基、叔丁氧基羰基和三甲基甲硅烷基； 中間體(E)其中R1、R2和R3定義同前；d)在一種催化劑存在下，將中間體(E)與一種酸反應形成中間體(F)
中間體(F)其中R1和R2定義同前；e)將一種取代酚和一種選自2-鹵代吡啶、2-鹵代嘧啶和鹵代苯的化合物反應形成中間體(G) 中間體(G)其中R4為-CH3或-CHO；及Z和B定義同前；f)當中間體(G)中R4為-CH3時，鹵化中間體(G)形成中間體(H) 中間體(H)其中Y為鹵素；及Z和B定義同前；g)將中間體(F)與一種選自i)其中R4為-CHO的中間體(G)和ii)中間體(H)的化合物反應形成中間體(J) 中間體(J)其中R1、R2、Z和B定義同前；和h)氧化中間體(J)形成一種式I所示的化合物。
步驟a、c和g，以及如式E所示的化合物也屬于本發(fā)明的組成部分。
具體實施例方式
本發(fā)明涉及一種總體方法、該方法的各單個步驟及制備式I所示的N-(取代芳甲基)-4-取代-4-(二取代甲基)哌啶過程所包含的新中間體。
其中R1和R2獨立地選自鹵素、CF3、OCF3、OCHF2、OCF2CHF2和SF5；及Z和B獨立地選自CH和N。
該總體方法包括下述8個步驟a)將式(A-1)和式(A-2)所示的兩個取代芳基鹵化物和一種格利雅試劑及一種烷基甲酸酯反應形成中間體(B) 中間體(B)其中R1和R2獨立地選自鹵素、CF3、OCF3、OCHF2、OCF2CHF2和SF5； 式(A-1)
式(A-2)其中X為鹵素；及R1和R2定義同前，二者可相同也可不同；b)鹵化中間體(B)形成中間體(C) 中間體(C)其中D為鹵素；及R1和R2定義同前；c)將中間體(C)和一種式(D)所示的化合物反應形成中間體(E) 中間體(D)其中R3選自氫、芐基、取代芐基、叔丁氧基羰基和三甲基甲硅烷基；
中間體(E)其中R1、R2和R3定義同前；d)在一種催化劑存在下，將中間體(E)和一種酸反應形成中間體(F) 中間體(F)其中R1和R2定義同前；e)將一種取代酚和一種選自2-鹵代吡啶、2-鹵代嘧啶和鹵代苯的化合物反應形成中間體(G) 中間體(G)其中R4為-CH3或-CHO；及
Z和B定義同前；f)當中間體(G)中R4為-CH3時，鹵化中間體(G)形成中間體(H) 中間體(H)其中Y為鹵素；及Z和B定義同前；g)將中間體(F)與一種選自i)R4為-CHO的中間體(G)和ii)中間體(H)的化合物反應形成中間體(J) 中間體(J)其中R1、R2、Z和B定義同前；和h)氧化中間體(J)形成一種式I化合物。
優(yōu)選地，R1和R2獨立地選自CF3、OCF3和OCHF2；X和D為溴或氯；Y為溴、碘或氯；R3為芐基、叔丁氧基羰基或三甲基甲硅烷基。更優(yōu)選地，R1和R2為OCF3；X和D為溴。同樣優(yōu)選地，Z為N，B為CH。
步驟a)的反應可由乙基甲酸酯或甲基甲酸酯作為烷基甲酸酯進行；步驟a)所用的格利雅試劑由一種烷基鎂鹵化物與一種取代芳基鹵化物反應形成。優(yōu)選地，步驟a)的反應在-20～30℃的溫度范圍進行；烷基鎂鹵化物為異丙基氯化鎂或異丙基溴化鎂。
步驟b)的鹵化作用可在一種有機溶劑中，用溴化氫和乙酸進行。優(yōu)選地，有機溶劑為一種烴類溶劑，如辛烷、己烷或石油醚或一種芳香族溶劑，諸如甲苯或二甲苯。
步驟c)的反應可在一種有機金屬試劑存在下進行。優(yōu)選地，步驟c)的反應在-20～-100℃的溫度范圍進行，更優(yōu)選的溫度范圍為-50～-100℃；有機金屬試劑為叔丁基鋰、仲丁基鋰或正丁基鋰。
步驟d)的反應可在醇類溶劑存在下，用鈀催化劑，用甲酸進行。優(yōu)選地，步驟d)的反應可在室溫到130℃的溫度范圍進行，更優(yōu)選的溫度范圍為室溫到100℃；醇類溶劑為甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；鈀催化劑為負載于一種載體上的鈀，如Pd(OH)2/C、Pd/C、Pd/SiO2或Pd/Al2O3。更優(yōu)選地，醇類溶劑為甲醇。
步驟e)的反應可在一種堿及一種催化量的銅催化劑存在下進行。步驟e)中反應的取代酚為4-甲基苯酚或4-羥基苯甲醛。優(yōu)選地，步驟e)的反應為4-甲基苯酚或4-羥基苯甲醛和2-氯吡啶的反應；該反應在125～180℃的溫度范圍進行；堿為碳酸鹽或氫氧化物；該銅催化劑為銅、氯化銅、氧化銅、溴化銅或碳酸銅。
步驟g)的反應，當R4為-CHO時，可在硼氫化鈉及一種溶劑存在下進行。優(yōu)選地，該溶劑為四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、二氯乙烷、二氯甲烷或乙腈。步驟g)的反應為中間體(F)和中間體(H)反應時，可在一種碳酸鹽、一種溶劑及任選地(可以選擇而非必要地)一種相轉移催化劑存在下進行。該溶劑可以是甲苯或甲基異丁基酮。該相轉移催化劑可為聚乙二醇、二甲氨基吡啶、三乙基胺、對甲苯磺酸、五氧化二磷、吡啶或相轉移型催化劑諸如季銨鹽或季鏻鹽或其混合物。
步驟h)的氧化作用可在一種氧化劑及一種溶劑存在下進行。優(yōu)選地，步驟h)的氧化作用在室溫到60℃的溫度范圍進行；該氧化劑為過氧化物，溶劑選自醇類溶劑，諸如甲醇、乙醇、丙醇和丁醇。
本發(fā)明的另一實施方案為一種制備式B所示的化合物的改進方法(前述步驟a) 其中R1和R2獨立地選自鹵素、CF3、OCF3、OCHF2、OCF2CHF2和SF5；該方法包括將式(A-1)和式(A-2)的兩個取代芳基鹵化物和一種格利雅試劑及一種烷基甲酸酯反應。
式(A-1) 式(A-2)其中X為鹵素，R1和R2定義同前，二者可相同也可不同。
本發(fā)明的又一實施方案為一種制備式E所示化合物的方法(前述步驟c)
其中R1和R2獨立地選自鹵素、CF3、OCF3、OCHF2、OCF2CHF2和SF5；及R3選自氫、芐基、取代芐基、叔丁氧基羰基和三甲基甲硅烷基；該方法包括將一種式C所示的化合物與一種式D所示的化合物反應 其中D為鹵素；及R1和R2定義同前； 其中R3定義同前。
本發(fā)明的再一實施方案為一種制備式J所示化合物的方法(前述步驟g)
其中R1和R2獨立地選自鹵素、CF3、OCF3、OCHF2、OCF2CHF2和SF5；及Z和B獨立地選自CH和N；該方法包括將一種式F所示的化合物與一種選自i)一種式G所示的化合物和ii)一種式H所示的化合物的化合物反應 其中Z和B的定義同前；
其中Y為鹵素；及Z和B的定義同前；本發(fā)明還有一實施方案為一種可由前述方法制備的式E的化合物 其中R1和R2獨立地選自鹵素、CF3、OCF3、OCHF2、OCF2CHF2和SF5；及R3選自芐基和三甲基甲硅烷基。
文中修飾詞“約”用以表示某些優(yōu)選的操作范圍，如反應物摩爾比范圍、物料量范圍及溫度范圍，并非固定。其意義對普通技術人員而言常常是顯而易見的。例如，就比如一個有機化學反應而言，記載其溫度范圍為約120℃至約135℃，則應理解為也包括可預計有助于反應中的有用反應速率的其它相近溫度，如105℃或150℃。當缺少普通技術人員的經(jīng)驗指導，上下文未指出，其后也沒有列舉出一個更明確的規(guī)則時，則“約”的范圍應當不大于一端值絕對值的10％或所列舉范圍的10％，取二者之中較小者。
除非另有指出，則本說明書中所使用的取代基術語“烷基”、“烷氧基”及“鹵代烷基”，無論是單獨使用還是作為一個更大部分的一部分，均包括適于取代基的、具有至少一個或兩個碳原子的直鏈或支鏈，優(yōu)選最高達12個碳原子的直鏈或支鏈，更優(yōu)選最高達10個碳原子的直鏈或支鏈，最優(yōu)選最高達7個碳原子的的直鏈或支鏈。術語“芳基”指苯基或萘基，任選為一個或多個鹵素、烷基、烷氧基或鹵代烴基取代?！胞u素”、“鹵化”或“鹵代的”指氟、溴、碘或氯?！笆覝亍币辉~指介于約20℃到約30℃范圍的一個溫度值。某些溶劑、催化劑等的縮寫也是公知的，這包括縮寫“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺及“THF”指四氫呋喃。
以下實施例示例說明本發(fā)明的方法。
實施例1
實施例1(續(xù))
a-i)THF/I-PrMgCl/15℃至室溫/24h a-ii)HCO2Et/-10～0℃a-iii)10％NH4Cl b)辛烷/HBr/乙酸/室溫/3h c-i)叔丁基鋰/THF/-85～-60℃/12h c-ii)HCl(g) d)MeOH/HCOOH/’Pd(OH)2/C’/40～55℃/4h e)K2CO3/Cu2O/145～170℃/3.5h g)THF/NaBH(OAc)3/室溫/12h h)50％H2O2/MeOH/40～55℃/9-44h如實施例1所示，第一步，兩分子的一種取代芳基鹵化物，例如，已知的化合物4-溴-1-(三氟甲氧基)苯(A)，與一種格利雅試劑及一種烷基甲酸酯，例如，乙基甲酸酯反應，形成雙[4-(三氟甲氧基)苯基]甲醇-1(B)。之后，中間體(B)在酸性條件下與溴化氫反應，生成相應(4-(溴[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基)苯氧基)三氟甲烷(c)。然后將中間體(c)鋰化，例如用丁基鋰進行鋰化，而后再與一種適宜的如式(D)所示的N-取代哌啶-4-酮，如1-芐基哌啶-4-酮，在-85～-60℃溫度反應，生成相應的4-(雙[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基)-1-芐基哌啶-4-醇(E)。中間體(E)而后與一種酸，如甲酸，在一種催化劑，如一種鈀催化劑存在下，反應生成4-{雙[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}哌啶-4-醇的氯化氫鹽(F)。接下來，將一種合適的取代酚，如已知的化合物4-羥基苯甲醛，與一種鹵代吡啶，如2-氯吡啶，在碳酸鉀和一種催化量的氧化銅存在下，于145～170℃的溫度下反應形成4-(2-吡啶氧基)苯甲醛(G)。而后中間體(F)與中間體(G)在三乙酰氧基硼氫化鈉存在下反應生成4-{雙[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-1-[(4-(2-吡啶氧基)苯基)甲基]哌啶-4-醇(J)。然后將中間體(J)在40～55℃溫度用過氧化氫氧化生成4-{雙[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-4-羥基-1-[(4-(2-吡啶氧基)苯基)甲基]哌啶-1-酮(式I)。
實施例2步驟a)到d)生成(F)的過程與實施例1相同。
實施例2 實施例2(續(xù))
e)K2CO3/Cu2O/145～170℃/3.5h f)Br2j)K2CO3/DMF h)50％H2O2/MeOH/40～55℃/9-44h實施例2第一步，可將一種合適的取代酚，如已知的化合物4-甲基苯酚，與一種鹵代吡啶，如2-氯吡啶，在碳酸鉀和一種催化量的氧化銅存在下，于145～170℃的溫度下反應，形成2-(4-甲基苯氧基)吡啶(G2)。而后中間體(G2)可使用例如溴鹵化，形成2-[4-(溴甲基)苯氧基]吡啶(H)。在碳酸鉀存在下，如實施例1制得的中間體(F)可與中間體(H)反應，形成4-{雙[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-1-[(4-(2-吡啶氧基)苯基)甲基]哌啶-4-醇(J)。之后，中間體(J)可如實施例1氧化，形成4-{雙[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-4-羥基-1-[(4-(2-吡啶氧基)苯基)甲基]哌啶-1-酮(式I)。
盡管本發(fā)明將描述的重點放在優(yōu)選的實施方案上，但對本領域普通技術人員而言顯而易見的是，這些優(yōu)選實施方案的變化方案也可以使用，而且可以看出的是，本發(fā)明也可以按不同于說明書中具體描述的方式實施。因此，本發(fā)明包括為后面的權利要求所限定的精神和范圍所涵蓋的所有改變。
權利要求
1.一種制備式I的N-(取代芳甲基)-4-取代-4-(二取代甲基)哌啶的方法 其中R1和R2獨立地選自鹵素、CF3、OCF3、OCHF2、OCF2CHF2和SF5；及Z和B獨立地選自CH和N；該方法包括a)將式(A-1)和式(A-2)所示的兩個取代芳基鹵化物和一種格利雅試劑及一種烷基甲酸酯反應形成中間體(B) 中間體(B)其中R1和R2的定義同前； 式(A-1) 式(A-2)其中X為鹵素，R1和R2定義同前；b)鹵化中間體(B)形成中間體(C) 中間體(C)其中D為鹵素，及R1和R2定義同前；c)將中間體(C)和一種式(D)所示的化合物反應形成中間體(E) 中間體(D)其中R3選自氫、芐基、取代芐基、叔丁氧基羰基和三甲基甲硅烷基； 中間體(E)其中R1、R2和R3定義同前；d)在一種催化劑存在下，將中間體(E)和一種酸反應形成中間體(F) 中間體(F)其中R1和R2定義同前；e)將一種取代酚和一種選自2-鹵代吡啶、2-鹵代嘧啶和鹵代苯的化合物反應形成中間體(G) 中間體(G)其中R4為-CH3或-CHO；及Z和B定義同前；f)當中間體(G)中R4為-CH3時，鹵化中間體(G)形成中間體(H) 中間體(H)其中Y為鹵素；及Z和B定義同前；g)將中間體(F)與一種選自i)其中R4為-CHO的中間體(G)和ii)中間體(H)的化合物反應形成中間體(J) 中間體(J)其中R1、R2、Z和B定義同前；和h)氧化中間體(J)形成一種式I所示的化合物。
2.權利要求1的方法，其中R1和R2為OCF3；Z為N；及B為CH。
3.權利要求1的方法，其中X和D為溴。
4.權利要求1的方法，其中Y為溴、碘或氯。
5.權利要求1的方法，其中步驟a)所用的烷基甲酸酯為乙基甲酸酯或甲基甲酸酯。
6.權利要求1的方法，其中步驟a)所用的格利雅試劑由一種烷基鎂鹵化物與一種取代芳基鹵化物反應形成。
7.權利要求6的方法，其中烷基鎂鹵化物為異丙基氯化鎂或異丙基溴化鎂。
8.權利要求1的方法，其中步驟a)的反應在-20～30℃的溫度范圍進行。
9.權利要求1的方法，其中步驟b)的鹵化作用采用溴化氫和乙酸進行。
10.權利要求1的方法，其中步驟b)的鹵化作用在一種有機溶劑存在下進行。
11.權利要求1的方法，其中步驟c)的反應在-20～-100℃的溫度范圍進行。
12.權利要求1的方法，其中步驟c)的反應在一種有機金屬試劑存在下進行。
13.權利要求1的方法，其中步驟d)所用的酸為甲酸。
14.權利要求1的方法，其中步驟d)所用的催化劑為Pd(OH)2/C、Pd/C、Pd/SiO2或Pd/Al2O3。
15.權利要求1的方法，其中步驟d)的反應在室溫至130℃的溫度范圍進行。
16.權利要求1的方法，其中步驟d)的反應在一種醇類溶劑存在下進行。
17.權利要求1的方法，其中步驟e)的反應為一種取代酚和2-氯吡啶的反應。
18.權利要求17的方法，其中取代酚為4-甲基苯酚或4-羥基苯甲醛。
19.權利要求1的方法，其中步驟e)的反應在125～180℃的溫度范圍進行。
20.權利要求1的方法，其中步驟e)的反應在一種堿和一種選自銅、氯化銅、氧化銅、溴化銅和碳酸銅的銅催化劑存在下進行。
21.權利要求20的方法，其中所述堿為碳酸鹽或氫氧化物。
22.權利要求1的方法，其中步驟g)的反應，當R4為-CHO時，在硼氫化鈉及一種選自1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈和四氫呋喃的溶劑存在下進行。
23.權利要求1的方法，其中步驟h)的氧化作用在一種氧化劑及一種溶劑存在下進行。
24.權利要求23的方法，其中所述氧化劑為過氧化物，所述溶劑為一種醇類溶劑。
25.權利要求1的方法，其中步驟h)的氧化作用在室溫到60℃的溫度范圍進行。
26.一種制備式B所示的化合物的方法 其中R1和R2獨立地選自鹵素、CF3、OCF3、OCHF2、OCF2CHF2和SF5；該方法包括將式(A-1)和式(A-2)所示的兩個取代芳基鹵化物與一種格利雅試劑及一種烷基甲酸酯反應 式(A-1) 式(A-2)其中X為鹵素，R1和R2定義同前。
27.一種制備式E所示的化合物的方法 E其中R1和R2獨立地選自鹵素、CF3、OCF3、OCHF2、OCF2CHF2和SF5；及R3選自氫、芐基、取代芐基、叔丁氧基羰基和三甲基甲硅烷基；所述方法包括將一種式C所示的化合物與一種式D所示的化合物反應 其中D為鹵素；及R1和R2定義同前； 其中R3定義同前。
28.一種制備式J所示的化合物的方法 其中R1和R2獨立地選自鹵素、CF3、OCF3、OCHF2、OCF2CHF2和SF5；及Z和B獨立地選自CH和N；所述方法包括將一種式F所示的化合物與一種選自i)一種式G所示的化合物和ii)一種式H所示的化合物的化合物反應 其中Z和B的定義同前； 其中Y為鹵素；及Z和B的定義同前。
29.一種如式E所示的化合物 其中R1和R2獨立地選自鹵素、CF3、OCF3、OCHF2、OCF2CHF2和SF5；及R3選自芐基和三甲基甲硅烷基。
全文摘要
一種制備式(I)所示的N－(取代芳甲基)－4－取代－4－(二取代甲基)哌啶的改進方法其中R
文檔編號A61K31/4747GK101018777SQ200580030755
公開日2007年8月15日 申請日期2005年9月12日 優(yōu)先權日2004年9月13日
發(fā)明者J·古達, D·S·羅森, W·H·伊格爾, 王國志, 張群, R·佩特若 申請人:拜爾農(nóng)作物科學股份公司