專利名稱：治療炎性疾病的乙內(nèi)酰脲化合物的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明一般而言新的乙內(nèi)酰脲衍生物，其可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶類(MMPs)、解聯(lián)蛋白(disintegrin)和金屬蛋白酶(ADAMs)和/或腫瘤壞死因子α-轉(zhuǎn)化酶(converting enzyme，TACE)，且因此阻止腫瘤壞死因子α的釋放，本發(fā)明也涉及包含此類化合物的藥用組合物及使用此類化合物的治療方法。
發(fā)明描述骨關(guān)節(jié)炎及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(分別為OA及RA)為關(guān)節(jié)軟骨的破壞性疾病，其特征為軟骨表面的局部侵蝕。例如，發(fā)現(xiàn)已表明來(lái)自O(shè)A患者的股骨頭的關(guān)節(jié)軟骨相對(duì)于對(duì)照組具有降低的放射性標(biāo)記硫酸鹽結(jié)合作用，暗示在OA中必定存在增強(qiáng)的軟骨降解速率(Mankin等人J.Bone Joint Surg.52A(1970)424-434)。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中存在四類蛋白降解酶絲氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸及金屬蛋白酶?，F(xiàn)有證據(jù)支持以下觀點(diǎn)，即在OA及RA中金屬蛋白酶為造成關(guān)節(jié)軟骨胞外基質(zhì)降解的原因。已在OA軟骨中發(fā)現(xiàn)膠原酶及溶基質(zhì)蛋白酶的增強(qiáng)活性且該活性與病變的嚴(yán)重程度有關(guān)(Mankin等人Arthritis Rheum.21，1978，761-766，Woessner等人Arthritis Rheum.26，1983，63-68及同上(Ibid).27，1984，305-312)。另外，已確認(rèn)聚蛋白多糖酶(aggrecanase)(一種新確認(rèn)的金屬蛋白酶)提供蛋白聚糖的特異性裂解產(chǎn)物，其發(fā)現(xiàn)于RA及OA患者中(Lohmander L.S.等人，Arthritis Rheum.36，1993，1214-22)。
在哺乳動(dòng)物軟骨及骨的破壞中，已表明金屬蛋白酶類(MPs)為重要的酶?？善谕ㄟ^(guò)給予MP抑制劑以有利方式調(diào)節(jié)此類疾病的發(fā)病機(jī)制(參見Wahl等人，Ann.Rep.Med.Chem.25，175-184，AP，San Diego，1990)。
MMP為超過(guò)20種不同酶的家族，其參與結(jié)締組織(包括蛋白聚糖及膠原蛋白)的未受控分解(導(dǎo)致胞外基質(zhì)的再吸收)中的各種重要生物過(guò)程。此為多種病理病癥的特征，諸如RA及OA；角膜、表皮或胃潰瘍；腫瘤轉(zhuǎn)移或入侵；牙周疾病及骨疾病。通常這些分解代謝酶在其合成濃度以及其胞外活性濃度下經(jīng)由諸如α-2-巨球蛋白及TIMPs(MPs的組織抑制劑)(其與MMP’s形成無(wú)活性復(fù)合物)的特異性抑制劑的作用受到緊密調(diào)控。
腫瘤壞死因子α(TNF-α)為與細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子，其由26kDa前體形式經(jīng)加工為17kd活性形式。參見Black R.A.″Tumor necrosisfactor-alpha converting enzyme″Int J Biochem Cell Biol.2002 Jan；34(1)1-5及Moss ML，White JM，Lambert MH，Andrews RC.″TACEand other ADAM proteases as targets for drug discovery″Drug DiscovToday.2001 Apr 1；6(8)417-426，其均通過(guò)引用結(jié)合到文本中。
已顯示TNF-α在免疫及炎性反應(yīng)中起著重要作用。TNF-α的不適當(dāng)或過(guò)度的表達(dá)為多種疾病的標(biāo)志，此類疾病包括RA、節(jié)段性回腸炎、多發(fā)性硬化癥、牛皮癬及敗血癥。已顯示抑制TNF-α的產(chǎn)生對(duì)多種炎性疾病的臨床前期模型有益，使得抑制TNF-α的產(chǎn)生或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)成為引人注意的新的抗炎藥物開發(fā)的目標(biāo)。
類似于在急性感染及休克中所觀察到的，TNF-α也為在人及動(dòng)物的炎癥、發(fā)熱及急性期反應(yīng)中的主要介質(zhì)。已顯示過(guò)量的TNF-α是致命的。用特異性抗體阻斷TNF-α的效應(yīng)在多種病癥中可能是有益的，此類病癥包括諸如RA的自身免疫性疾病(Feldman等人，Lancet，(1994)344，1105)、非胰島素依賴型糖尿病(Lohmander L.S.等人，ArthritisRheum.36(1993)1214-22)及節(jié)段性回腸炎(Macdonald T.等人，Clin.Exp.Immunol.81(1990)301)。
因此，抑制TNF-α產(chǎn)生的化合物對(duì)于炎性疾病的治療具有治療學(xué)上的重要性。最近已顯示諸如TACE的金屬蛋白酶能夠?qū)NF-α由其非活性形式轉(zhuǎn)化為活性形式(Gearing等人，Nature，1994，370，555)。由于在以由MMP介導(dǎo)的組織降解為特征的數(shù)種疾病病癥中也發(fā)現(xiàn)過(guò)度的TNF-α產(chǎn)生，因此抑制MMPs及TNF-α產(chǎn)生的化合物在涉及兩種機(jī)制的疾病中也具有特殊優(yōu)勢(shì)。
一種抑制TNF-α的有害效應(yīng)的方法為在酶TACE將TNF-α加工為其可溶形式之前抑制酶TACE。TACE為I型膜蛋白的ADAM家族成員且介導(dǎo)多種膜錨定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及粘附蛋白的胞外域脫落。由于TACE在自其″柄(stalk)″序列的裂解TNF-α的作用且因而在TNF-α蛋白可溶形式的釋放中的作用，TACE在包括炎性疾病的幾種疾病的研究中已經(jīng)變得愈加重要(Black R.A.Int J Biochem Cell Biol.2002 34，1-5)。
有許多專利和出版物公開了基于異羥肟酸鹽、磺酰胺(sulphonamide)、乙內(nèi)酰脲、羧酸鹽和/或內(nèi)酰胺的MMP抑制劑。
US 6,677,355及US 6,534,491(B2)描述為異羥肟酸衍生物及MMP抑制劑的化合物。
US 6,495,565公開為MMPs和/或TNF-α的潛在抑制劑的內(nèi)酰胺衍生物。
PCT公開案WO 2002/074750、WO 2002/096426、WO20040067996、WO 2004012663、WO 200274750及WO 2004024721公開為MMP的潛在抑制劑的乙內(nèi)酰脲衍生物。
PCT公布號(hào)WO 2004024698及WO 2004024715公開為MMPs的潛在抑制劑的磺酰胺衍生物。
PCT公布號(hào)WO 2004056766、WO 2003053940及WO 2003053941也描述TACE及MMPs的潛在抑制劑。
在本領(lǐng)域中存在對(duì)MMPs、ADAMs、TACE及TNF-α抑制劑的需要，其可用作抗炎化合物及軟骨保護(hù)治療劑。對(duì)TNF-α、TACE和/或其它MMPs的抑制可防止軟骨被這些酶降解，從而減輕OA及RA以及許多其它自身免疫性疾病的病理病癥。
發(fā)明概述在本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供作為TACE、TNF-α的產(chǎn)生、MMPs、ADAMs或其任何組合的抑制劑的一類新的化合物；制備此類化合物的方法；包含一或多種此類化合物的藥用組合物；制備包含一或多種此類化合物的藥物制劑的方法；及使用此類化合物或藥用組合物治療、預(yù)防、抑制或改善一或多種與TACE、TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何組合相關(guān)的疾病的方法。
在一實(shí)施方案中，本申請(qǐng)公開化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，該化合物具有式(I)中所示的通用結(jié)構(gòu) 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體，其中X選自-S-、-C(R4)2-或-N(R4)-；T選自H(此時(shí)不存在U及V)、烷基、鏈烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烷基芳基和芳基烷基，所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烷基芳基和芳基烷基任選與一或多個(gè)選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烷基芳基和芳基烷基的部分稠合，其中T自任何上述烷基、鏈烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烷基芳基和芳基烷基各自為未取代的或任選被一至四個(gè)R10部分獨(dú)立地取代，所述R10部分可為相同或不同的，各R10部分獨(dú)立選自以下定義的R10部分；U不存在或存在，且如果存在，則U選自共價(jià)鍵、-N(R4)-、-N(R4)C(R4)2-、-N(R4)C(O)-、-O-、-N(R4)S(O)2-、-N(R4)C(O)N(R4)-和-N(R4)C(S)N(R4)-；V不存在或存在，且如果存在，則V選自烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基，所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烷基芳基和芳基烷基任選與一或多個(gè)選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烷基芳基和芳基烷基的部分稠合，其中任何上述烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基各自為未取代的或任選被一至四個(gè)R10部分獨(dú)立地取代，所述R10部分可為相同或不同的，各R10部分獨(dú)立選自以下定義的R10部分；Y不存在或存在，且如果存在，則Y選自共價(jià)鍵、-(C(R4)2)n-、-N(R4)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-N(R4)-S(O)2、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；Z不存在或存在，且如果存在，則Z選自共價(jià)鍵、-(C(R4)2)n-、-N(R4)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-N(R4)-S(O)2-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；n為1至3；R1選自H、-OR4、鹵素、烷基、氟烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜芳基和芳基烷基，其中R1的烷基、氟烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜芳基和芳基烷基各自為未取代的或任選被一至四個(gè)R20部分獨(dú)立地取代，此類R20部分可為相同或不同的，各R20部分獨(dú)立選自以下定義的R20部分，條件是當(dāng)Y存在且Y為N、S或O時(shí)，則R1不為鹵素；R2選自H、-OR4、鹵素、烷基、氟烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜芳基和芳基烷基，其中R2的烷基、氟烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜芳基和芳基烷基各自為未取代的或任選被一至四個(gè)R20部分獨(dú)立地取代，所述R20部分可為相同或不同的，各R20部分獨(dú)立選自以下定義的R20部分，條件是當(dāng)Z存在且Z為N、S或O時(shí)，則R2不為鹵素；各R4為相同或不同的且獨(dú)立選自H和烷基；R10選自-OR4、-N(R4)2、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R4)S(O)2-、-S(O)2N(R4)-、-O(氟烷基)、鹵素、烷基、氟烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烷基芳基和芳基烷基，其中R10的烷基、氟烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烷基芳基和芳基烷基各自為未取代的或任選被一至四個(gè)R30部分獨(dú)立地取代，所述R30部分可為相同或不同的，各R30部分獨(dú)立選自以下定義的R30部分；R20選自鹵素、烷基、氟烷基；且R30選自鹵素、烷基和氟烷基。
式I化合物可用作TACE的抑制劑且可用于治療及預(yù)防與TACE、TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何組合相關(guān)的疾病。
發(fā)明詳述在本發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施方案中，提供一類新的TACE、TNF-α的產(chǎn)生、MMPs、ADAMs或其任何組合的抑制劑；含有一種或多種所述化合物的藥用組合物；制備包含一或多種此類化合物的藥物制劑的方法；及治療、預(yù)防或改善一種或多種炎癥癥狀的方法。
在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供由上述結(jié)構(gòu)式(I)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體，其中各個(gè)部分如上所述。
在另一實(shí)施方案中，在前面段落中所提及的異構(gòu)體為立體異構(gòu)體。
在一實(shí)施方案中，T為烷基或芳基；X為-C(R4)2-；Y不存在；Z不存在或存在；R2選自H、鹵素和烷基；且如果Z存在，則Z為-O-。
在另一實(shí)施方案中，T為烷基或芳基；X為-C(R4)2-；Y不存在；Z不存在或存在，且如果Z存在，則Z為-O-；且R2選自烷基芳基和烷基雜芳基。
在另一實(shí)施方案中，T為烷基或芳基；X為-N(R4)-；Y不存在；Z不存在或存在；R2選自H、鹵素和烷基；且如果Z存在，則Z為-O-。
在另一實(shí)施方案中，X為-CH2-或-N(R4)-。
在又一實(shí)施方案中，X為-CH2-。
在再一實(shí)施方案中，X為-N(R4)-。
在另一實(shí)施方案中，R4為H。
在另一實(shí)施方案中，T為烷基。
在又一實(shí)施方案中，T為-CH3。
在再一實(shí)施方案中，T為芳基且該芳基為未取代的或任選被一至五個(gè)R10部分獨(dú)立地取代，所述R10部分可為相同或不同的，各R10部分獨(dú)立選自本文定義的R10部分。
在另一實(shí)施方案中，R10為鹵素。
在又一實(shí)施方案中，R10為雜芳基。
在再一實(shí)施方案中，R10為芳基。
在一實(shí)施方案中，U選自共價(jià)鍵、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-和-N(R4)S(O)2-。
在又一實(shí)施方案中，U為共價(jià)鍵。
在再一實(shí)施方案中，U為-N(R4)-。
在還一實(shí)施方案中，U為-N(R4)C(O)-。
在另一實(shí)施方案中，V選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基，所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基任選與一或多個(gè)選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基的部分稠合，其中任何所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基各自為未取代的或任選被一至四個(gè)R10部分獨(dú)立地取代，所述R10部分可相同或不同，各R10部分獨(dú)立選自本文定義的R10部分。
在另一實(shí)施方案中，Y選自共價(jià)鍵、-(C(R4)2)n-、-C(O)-和-O-。
在又一實(shí)施方案中，Y為-O-。
在再一實(shí)施方案中，Y為-(C(R4)2)n-。
在還一實(shí)施方案中，Y為-C(O)-。
在另一實(shí)施方案中，Y為共價(jià)鍵。
在一實(shí)施方案中，R1選自-OR4、H、烷基、氟烷基、烷基芳基、鹵素和雜芳基。
在另一實(shí)施方案中，R1為H。
在又一實(shí)施方案中，R1為烷基芳基。
在再一實(shí)施方案中，R1為烷基。
在還一實(shí)施方案中，R1為氟烷基。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R1為鹵素。
在另一實(shí)施方案中，R1為-OR4。
在另一實(shí)施方案中，其中R1為-OR4，R4為-CH2C≡CCH3。
在另一實(shí)施方案中，其中R1為-OR4，R4為-CH2C≡CCH2OH。
在另一實(shí)施方案中，其中R1為-OR4，R4為 在另一實(shí)施方案中，該烷基為-CH3。
在又一實(shí)施方案中，該烷基為-CH2CH3。
在另一實(shí)施方案中，在式(I)中將T、U及V結(jié)合在一起以形成 且R1選自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3及 在另一實(shí)施方案中，在式(I)中將T、U及V結(jié)合在一起以形成 且R1選自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3及 在另一實(shí)施方案中，在式(I)中，T、U及V結(jié)合在一起形成 且R1選自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3及 在另一實(shí)施方案中，在式(I)中，T、U及V結(jié)合在一起形成 且R1選自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3及 在另一實(shí)施方案中，在式(I)中，T、U及V結(jié)合在一起形成 且R1選自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3及 在另一實(shí)施方案中，在式(I)中，T、U及V結(jié)合在一起形成 且R2選自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3及 在另一實(shí)施方案中，在式(I)中，T、U及V結(jié)合在一起形成 且R2選自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3及 在另一實(shí)施方案中，在式(I)中，T、U及V結(jié)合在一起形成 且R2選自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3及 在另一實(shí)施方案中，在式(I)中，T、U及V結(jié)合在一起形成 且R2選自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3及 在另一實(shí)施方案中，在式(I)中，T、U及V結(jié)合在一起形成 且R2選自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3及 在另一實(shí)施方案中，該氟烷基為-CH2CF3。
在一實(shí)施方案中，鹵素選自-Br、-Cl和-F。
在另一實(shí)施方案中，R4為-CH3。
在又一實(shí)施方案中，R1的烷基被一至四個(gè)R20部分取代，所述R20部分可相同或不同，各R20部分獨(dú)立選自本文定義的R20部分。
在另一實(shí)施方案中，R20為芳基。
在另一實(shí)施方案中，Z選自共價(jià)鍵、-N(R4)-、-(C(R4)2)n-、-C(O)-和-O-。
在又一實(shí)施方案中，Z為-O-。
在再一實(shí)施方案中，Z為共價(jià)鍵。
在還一實(shí)施方案中，Z為-N(R4)-。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，Z為-C(O)-。
在另一實(shí)施方案中，R4為烷基。
在另一實(shí)施方案中，R2選自-OR4、H、烷基、氟烷基、烷基芳基、鹵素和雜芳基。
在另一實(shí)施方案中，其中R2為-OR4，R4為-CH2C≡CCH3。
在另一實(shí)施方案中，其中R2為-OR4，R4為-CH2C≡CCH2OH。在另一實(shí)施方案中，其中R2為-OR4，R4為 在又一實(shí)施方案中，R2為氫。
在再一實(shí)施方案中，R2為烷基。
在還一實(shí)施方案中，R2為烷基芳基。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R2為氟烷基。
在另一實(shí)施方案中，R2為-CH2CF3。
在又一實(shí)施方案中，R2為鹵素。
在另一實(shí)施方案中，R2為雜芳基。
在另一實(shí)施方案中，R4為-CH3。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案公開了示于下表A中的下列化合物。
表A
本發(fā)明的另一實(shí)施方案公開了示于下表B中的優(yōu)選化合物
表B
本發(fā)明的另一實(shí)施方案公開了示于下表C中的更優(yōu)選化合物
表C
除非另外說(shuō)明，否則如上文及此公開中通篇所用的下列術(shù)語(yǔ)應(yīng)理解為具有下列含義″患者″包括人及動(dòng)物兩者。
″哺乳動(dòng)物″意謂人及其它哺乳類動(dòng)物。
″烷基″意謂脂族烴基，其可為直鏈或支鏈，且在鏈中包含約1至約20個(gè)碳原子。優(yōu)選烷基在鏈中含有約1至約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選烷基在鏈中含有約1至約6個(gè)碳原子。支鏈意謂一或多個(gè)諸如甲基、乙基或丙基的低級(jí)烷基連接至線性烷基鏈上?！宓图?jí)烷基″意謂在鏈中具有約1至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)，其可為直鏈或支鏈。烷基可被一或多個(gè)可相同或不同的取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立選自鹵代、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。合適烷基的非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基和叔丁基。
″鏈烯基″意謂含有至少一個(gè)碳碳雙鍵的脂族烴基，其可為直鏈或支鏈且在鏈中包含約2至約15個(gè)碳原子。優(yōu)選鏈烯基在鏈中具有約2至約12個(gè)碳原子；且更優(yōu)選在鏈中具有約2至約6個(gè)碳原子。支鏈意謂一或多個(gè)諸如甲基、乙基或丙基的低級(jí)烷基連接至線性烯基鏈上。″低級(jí)鏈烯基″意謂在鏈中具有約2至約6個(gè)碳原子，其可為直鏈或支鏈。合適鏈烯基的非限制性實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
″炔基″意謂含有至少一個(gè)碳碳三鍵的脂族烴基，其可為直鏈或支鏈且在鏈中包含約2至約15個(gè)碳原子。優(yōu)選炔基在鏈中具有約2至約12個(gè)碳原子；且更優(yōu)選在鏈中具有約2至約4個(gè)碳原子。支鏈意謂一或多個(gè)諸如甲基、乙基或丙基的低級(jí)烷基連接至線性炔基鏈上?！宓图?jí)炔基″意謂在鏈中具有約2至約6個(gè)碳原子，其可為直鏈或支鏈。合適炔基的非限制性實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。術(shù)語(yǔ)″經(jīng)取代的炔基″意謂炔基可被一或多個(gè)可相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立選自烷基、芳基和環(huán)烷基。
″芳基″意謂芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其包含約6至約14個(gè)碳原子、優(yōu)選約6至約10個(gè)碳原子。該芳基可任選被一或多個(gè)可相同或不同且如本文所定義的″環(huán)系統(tǒng)取代基″取代。合適芳基的非限制性實(shí)例包括苯基和萘基。
″雜芳基″意謂芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其包含約5至約14個(gè)環(huán)原子、優(yōu)選為約5至約10個(gè)環(huán)原子，其中此類環(huán)原子中的一或多個(gè)為單獨(dú)的或組合的不同于碳的元素，例如氮、氧或硫。優(yōu)選的雜芳基含有約5至約6個(gè)環(huán)原子。該″雜芳基″可任選被一或多個(gè)可相同或不同且如本文所定義的″環(huán)系統(tǒng)取代基″取代。在雜芳基詞根名之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別意謂至少一個(gè)氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。雜芳基的氮原子可任選氧化為相應(yīng)N-氧化物。合適雜芳基的非限制性實(shí)例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、異_唑基、異噻唑基、_唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羥吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。術(shù)語(yǔ)″雜芳基″也指部分飽和的雜芳基部分，諸如四氫異喹啉基、四氫喹啉基等。
″芳烷基″或″芳基烷基″意謂芳基-烷基-基團(tuán)，其中所述芳基和烷基如前所述。優(yōu)選的芳烷基包含低級(jí)烷基。合適芳烷基的非限制性實(shí)例包括芐基、2-苯乙基和萘甲基。通過(guò)該烷基與母體部分鍵合。
″烷基芳基″意謂烷基-芳基-基團(tuán)，其中烷基和芳基如前所述。優(yōu)選的烷基芳基包含低級(jí)烷基。合適烷基芳基的非限制性實(shí)例為甲苯基。通過(guò)該芳基與母體部分鍵合。
″環(huán)烷基″意謂非芳族單或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其包含約3至約10個(gè)碳原子、優(yōu)選約5至約10個(gè)碳原子。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含有約5至約7個(gè)環(huán)原子。該環(huán)烷基可任選被一或多個(gè)可相同或不同且如上文所定義的″環(huán)系統(tǒng)取代基″取代。合適單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。合適多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括1-十氫萘基、降冰片基(norbornyl)、金剛烷基等，以及部分飽和種類，諸如二氫茚基、四氫萘基等。
″鹵素″意謂氟、氯、溴或碘。優(yōu)選為氟、氯及溴。
″環(huán)系統(tǒng)取代基″意謂連接至芳族或非芳族環(huán)系統(tǒng)的取代基，其(例如)置換該環(huán)系統(tǒng)上可利用的氫。環(huán)系統(tǒng)取代基可相同或不同，各環(huán)系統(tǒng)取代基獨(dú)立選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；⒎减；?、鹵代、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、G1G2N-、G1G2N-烷基-、G1G2NC(O)-、G1G2NSO2-和-SO2NG1G2，其中G1與G2可相同或不同且獨(dú)立選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基和芳烷基?！瀛h(huán)系統(tǒng)取代基″也可意謂單一部分，其同時(shí)置換環(huán)系統(tǒng)上兩個(gè)相鄰碳原子上的兩個(gè)可用氫(各碳上的一個(gè)H)。該部分的實(shí)例為亞甲二氧基、亞乙二氧基、-C(CH3)2-等，其形成諸如 和 的部分。
″雜環(huán)基″意謂非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其包含約3至約10個(gè)環(huán)原子、優(yōu)選為約5至約10個(gè)環(huán)原子，其中環(huán)系統(tǒng)中的所述原子中的一或多個(gè)為單獨(dú)的或組合的不同于碳的元素，例如氮、氧或硫。在該環(huán)系統(tǒng)中不存在相鄰的氧及/硫原子。優(yōu)選雜環(huán)基含有約5至約6個(gè)環(huán)原子。在雜環(huán)基詞根名之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別意謂至少一個(gè)氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。雜環(huán)中的任何-NH可以諸如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基團(tuán)等的被保護(hù)形式存在；此類保護(hù)也被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。雜環(huán)基可任選被一或多個(gè)可相同或不同且如本文定義的″環(huán)系統(tǒng)取代基″取代。雜環(huán)基的氮或硫原子可任選氧化為相應(yīng)N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適單環(huán)雜環(huán)的非限制性實(shí)例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻唑烷基、1，4-二氧雜環(huán)己烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、內(nèi)酰胺、內(nèi)酯等。
應(yīng)注意諸如部分 和 的互變異構(gòu)形式被認(rèn)為是本發(fā)明的某些實(shí)施方案中的等價(jià)物。
″炔基烷基″意謂炔基-烷基-基團(tuán)，其中炔基和烷基如前所述。優(yōu)選的炔基烷基含有低級(jí)炔基和低級(jí)烷基。通過(guò)該烷基與母體部分鍵合。合適炔基烷基的非限制性實(shí)例包括炔丙基甲基。
″雜芳烷基″意謂雜芳基-烷基-基團(tuán)，其中雜芳基和烷基如前所述。優(yōu)選的雜芳烷基含有低級(jí)烷基。合適芳烷基的非限制性實(shí)例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通過(guò)該烷基與母體部分鍵合。
″羥烷基″意謂HO-烷基-基團(tuán)，其中烷基如前所定義。優(yōu)選的羥烷基含有低級(jí)烷基。合適羥烷基的非限制性實(shí)例包括羥甲基和2-羥乙基。
″?；逡庵^H-C(O)-、烷基-C(O)-或環(huán)烷基-C(O)-基團(tuán)，其中各種基團(tuán)如前所述。通過(guò)該羰基與母體部分鍵合。優(yōu)選的?；械图?jí)烷基。合適酰基的非限制性實(shí)例包括甲?；?、乙酰基和丙?；?。
″芳?；逡庵^芳基-C(O)-基團(tuán)，其中該芳基如前所述。通過(guò)該羰基與母體部分鍵合。合適基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括苯甲?；?-萘甲?；?。
″烷氧基″意謂烷基-O-基團(tuán)，其中該烷基如前所述。合適烷氧基的非限制性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。通過(guò)該醚氧與母體部分鍵合。
″芳氧基″意謂芳基-O-基團(tuán)，其中該芳基如前所述。合適芳氧基的非限制性實(shí)例包括苯氧基和萘氧基。通過(guò)該醚氧與母體部分鍵合。
″芳烷氧基″意謂芳烷基-O-基團(tuán)，其中該芳烷基如前所述。合適芳烷氧基的非限制性實(shí)例包括芐氧基和1-或2-萘甲氧基。通過(guò)該醚氧與母體部分鍵合。
″烷硫基″意謂烷基-S-基團(tuán)，其中該烷基如前所述。合適烷硫基的非限制性實(shí)例包括甲硫基和乙硫基。通過(guò)該硫與母體部分鍵合。
″芳硫基″意謂芳基-S-基團(tuán)，其中該芳基如前所述。合適芳硫基的非限制性實(shí)例包括苯硫基和萘硫基。通過(guò)該硫與母體部分鍵合。
″芳烷硫基″意謂芳烷基-S-基團(tuán)，其中該芳烷基如前所述。合適芳烷硫基的非限制性實(shí)例為芐硫基。通過(guò)該硫與母體部分鍵合。
″烷氧羰基″意謂烷基-O-CO-基團(tuán)。合適烷氧羰基的非限制性實(shí)例包括甲氧羰基和乙氧羰基。通過(guò)該羰基與母體部分鍵合。
″芳氧羰基″意謂芳基-O-C(O)-基團(tuán)。合適芳氧羰基的非限制性實(shí)例包括苯氧羰基和萘氧羰基。通過(guò)該羰基與母體部分鍵合。
″芳烷氧羰基″意謂芳烷基-O-C(O)-基團(tuán)。合適芳烷氧羰基的非限制性實(shí)例為芐氧羰基。通過(guò)該羰基與母體部分鍵合。
″烷基磺酰基″意謂烷基-S(O2)-基團(tuán)。優(yōu)選的基團(tuán)為其中該烷基為低級(jí)烷基的那些基團(tuán)。通過(guò)該磺酰基與母體部分鍵合。
″芳基磺酰基″意謂芳基-S(O2)-基團(tuán)。通過(guò)該磺?；c母體部分鍵合。
術(shù)語(yǔ)″取代的″意謂以所選指定基團(tuán)置換指定原子上的一或多個(gè)氫，條件是指定原子的正常價(jià)數(shù)在存在環(huán)境下不過(guò)剩且該取代作用導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物。只有當(dāng)取代基和/或變體的組合導(dǎo)致穩(wěn)定化合物時(shí)，此類組合才是允許的?！宸€(wěn)定化合物″或″穩(wěn)定結(jié)構(gòu)″意謂化合物足夠穩(wěn)固以便可經(jīng)受自反應(yīng)混合物的分離直至適用程度的純化且可調(diào)配成有效的治療劑。
術(shù)語(yǔ)″任選取代的″意謂用特定基團(tuán)、殘基或部分任選取代。
用于化合物的術(shù)語(yǔ)″分離的″或″分離形式″系指在自合成過(guò)程或天然來(lái)源或其組合中分離后該化合物的物理狀態(tài)。用于化合物的術(shù)語(yǔ)″純化的″或″呈純化形式″系指自純化過(guò)程或本文中所描述或技術(shù)人員所熟知的過(guò)程中獲得后該化合物的物理狀態(tài)，具有足夠純度以便由本文中所描述或技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)進(jìn)行特征鑒定。
也應(yīng)注意，認(rèn)為在本文的文中、流程、實(shí)施例及表格中任何具有不飽和價(jià)的碳以及雜環(huán)原子具有足夠數(shù)目的氫原子以飽和其價(jià)位。
當(dāng)化合物中的官能基被稱作″被保護(hù)的″時(shí)，此意謂該基團(tuán)呈修飾的形式以在化合物經(jīng)受反應(yīng)時(shí)在受保護(hù)位點(diǎn)處排除不需要的副反應(yīng)。將由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員以及通過(guò)參考標(biāo)準(zhǔn)教科書(諸如T.W.Greene等人，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，NewYork)來(lái)辨別合適保護(hù)基。
當(dāng)任何變量(例如芳基、雜環(huán)、R2等)在任何組成或式I中出現(xiàn)多于一次時(shí)，其在各次出現(xiàn)中的定義獨(dú)立于其在每次其它出現(xiàn)中的定義。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)″組合物″意欲涵蓋包含特定量的特定成份的產(chǎn)物以及直接或間接產(chǎn)生自特定量的特定成份的組合的任何產(chǎn)物。
本文也涵蓋本發(fā)明的化合物的前藥及溶劑合物。如本文所用的術(shù)語(yǔ)″前藥″表示作為藥物前體的化合物，其在給予受治療者后通過(guò)代謝或化學(xué)過(guò)程經(jīng)歷化學(xué)轉(zhuǎn)化以生成式I化合物或其鹽和/或溶劑合物。關(guān)于前藥的討論提供于A.C.S.專題論文集叢書的T.Higuchi及V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14及Bioreversible Carriersin Drug Design，(1987)Edward B.Roche編輯，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press中，其均通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
″溶劑合物″意謂本發(fā)明的化合物與一或多種溶劑分子的物理締合。此物理締合涉及不同程度的離子及共價(jià)鍵合，包括氫鍵合。在某些情形下，溶劑合物將能夠分離，例如當(dāng)一或多種溶劑分子結(jié)合到結(jié)晶固體的晶格中時(shí)?！迦軇┖衔铩搴w溶液相及可分離溶劑合物兩者。合適溶劑合物的非限制性實(shí)例包括乙醇合物、甲醇合物等?！逅衔铩鍨槠渲腥軇┓肿訛镠2O的溶劑合物。
″有效量″或″治療有效量″意欲描述可有效抑制TACE、TNF-α的產(chǎn)生、MMPs、ADAMs或其任何組合且因而產(chǎn)生所要的治療、改善、抑制或預(yù)防效應(yīng)的本發(fā)明的化合物或組合物的量。
式I化合物可形成也在本發(fā)明的范圍內(nèi)的鹽。除非另外說(shuō)明，否則當(dāng)本文提及式I化合物時(shí)應(yīng)理解為包括提及其鹽。如本文所用的術(shù)語(yǔ)″鹽″表示與無(wú)機(jī)和/或有機(jī)酸所形成的酸性鹽以及與無(wú)機(jī)和/或有機(jī)堿所形成的堿性鹽。另外，當(dāng)式I化合物同時(shí)含有堿性部分(諸如但不限于吡啶或咪唑)及酸性部分(諸如但不限于羧酸)時(shí)，可形成兩性離子(″內(nèi)鹽″)且其包括于如本文所用的術(shù)語(yǔ)″鹽″中。藥學(xué)上可接受的(即非毒性、生理學(xué)上可接受的)鹽為優(yōu)選的，盡管其它鹽也適用。例如，通過(guò)將式I化合物與一定量(如等當(dāng)量)的酸或堿在介質(zhì)(例如鹽沉淀于其中的介質(zhì)或水性介質(zhì))中反應(yīng)且隨后凍干，可形成式I化合物的鹽。
示例性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(toluenesulfbnate)(也稱為甲苯磺酸鹽(tosylate))等。另外，通常認(rèn)為適于自堿性藥用化合物形成醫(yī)藥學(xué)上適用的鹽的酸類討論于(例如)下列文獻(xiàn)中P.Stahl等人，Camille G.(編著)Handbook of PharmaceuticalSalts.Properties，Selection and Use.(2002)ZurichWiley-VCH；S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等人，ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；以及The Orange Book(在Washington，D.C.的食品藥品管理局的網(wǎng)站上)。這些公開通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
示例性堿性鹽包括銨鹽；諸如鈉鹽、鋰鹽及鉀鹽的堿金屬鹽；諸如鈣鹽及鎂鹽的堿土金屬鹽；具有諸如二環(huán)己基胺、叔丁胺的有機(jī)堿(例如有機(jī)胺)的鹽；具有諸如精氨酸、賴氨酸等的氨基酸的鹽。堿性含氮基團(tuán)可用諸如低級(jí)烷基鹵化物(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁酯)、長(zhǎng)鏈鹵化物(例如癸烷基、十二烷基和十八烷基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如芐基和苯乙基的溴化物)及其它進(jìn)行季銨化。
所有此類酸性鹽及堿性鹽意指在本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽且所有酸性及堿性鹽被認(rèn)為等同于用于本發(fā)明的相應(yīng)化合物的游離形式。
式I化合物及其鹽、溶劑合物及前藥可以其互變異構(gòu)形式存在(例如作為酰胺或亞氨基醚)。所有此類互變異構(gòu)形式均作為本發(fā)明的一部分涵蓋于本文中。
本發(fā)明化合物(包括所述化合物的鹽、溶劑合物及前藥的所有立體異構(gòu)體以及此類前藥的鹽及溶劑合物)的所有立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體等)，例如可由于不同取代基上的不對(duì)稱碳而可能存在的那些立體異構(gòu)體，包括對(duì)映異構(gòu)形式(其即使在無(wú)不對(duì)稱碳存在下也可能存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體及非對(duì)映異構(gòu)形式均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，同樣，位置異構(gòu)體(諸如4-吡啶基和3-吡啶基)也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的各立體異構(gòu)體例如可大體上不含其它異構(gòu)體或例如可作為消旋體或與所有其它(或其它選擇的)立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明的手性中心可具有由IUPAC 1974推薦所定義的S或R構(gòu)型。術(shù)語(yǔ)″鹽″、″溶劑合物″、″前藥″等的使用意欲同等地適用于本發(fā)明化合物的對(duì)映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、消旋體或前藥的鹽、溶劑合物及前藥。
式I化合物及式I化合物的鹽、溶劑合物及前藥的多晶型形式意欲包括于本發(fā)明中。
根據(jù)本發(fā)明的化合物具有藥理學(xué)性質(zhì)；特別是式I化合物可為TACE、TNF-α和/或MMP活性的抑制劑。
在一方面，本發(fā)明提供包含作為活性成份的至少一種式l化合物的藥用組合物。
在另一方面，本發(fā)明提供另外包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體的式1的藥用組合物。
在另一方面，本發(fā)明提供治療與TACE、TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何組合相關(guān)的病癥的方法，該方法包含將包含治療有效量的至少一種式1化合物的藥用組合物給予需要這樣的治療的患者。
在另一方面，本發(fā)明提供式1化合物在制備用以治療與TACE、TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何組合相關(guān)的病癥的藥物中的用途。
式I化合物可具有抗炎活性和/或免疫調(diào)節(jié)活性且可用于治療疾病，其包括(但不限于)敗血性休克、血液動(dòng)力性休克、敗血癥、缺血后再灌注損傷、瘧疾、分枝桿菌感染、腦膜炎、牛皮癬、充血性心力衰竭、纖維化疾病、惡病質(zhì)、移植排斥、諸如皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的癌癥、涉及血管生成的疾病、自身免疫性疾病、皮膚炎性疾病、諸如節(jié)段性回腸炎(Crohn′s disease)及結(jié)腸炎的炎性腸疾病、OA及RA、強(qiáng)直性脊椎炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、成人斯提耳氏病(adult Still′sdisease)、葡萄膜炎、韋格內(nèi)氏肉芽腫病、貝切特氏病、斯耶格倫氏綜合征、類肉瘤病、多肌炎、皮肌炎、多發(fā)性硬化癥、坐骨神經(jīng)痛、復(fù)合性局部疼痛綜合征(complex regional pain syndrome)、輻射損害、氧過(guò)多性肺泡損傷、牙周疾病、HIV、非胰島素依賴性糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、青光眼、類肉瘤病、自發(fā)性肺纖維化、支氣管肺發(fā)育不良、視網(wǎng)膜疾病、硬皮病、骨質(zhì)疏松癥、腎缺血、心肌梗塞、腦中風(fēng)、腦缺血、腎炎、肝炎、腎小球性腎炎、起因不明的纖維組織形成性肺泡炎(cryptogenic fibrosing aveolitis)、牛皮癬、移植排斥、異位性皮膚炎、脈管炎、變態(tài)反應(yīng)、季節(jié)過(guò)敏性鼻炎、可逆性氣道阻塞、成人呼吸窘迫綜合征、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和/或支氣管炎。預(yù)期本發(fā)明的化合物可用于治療所列出的疾病中的一或多種。
在另一方面，本發(fā)明提供制備用于治療與TACE、TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何組合相關(guān)的病癥的藥用組合物的方法，該方法包括使至少一種式1化合物與至少一種藥學(xué)上可接受的載體密切接觸。
在另一方面，本發(fā)明提供呈現(xiàn)TACE、TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何組合的抑制活性的式(I)化合物，包括該化合物的對(duì)映體、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體及該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，所述化合物選自具有列于上述表A中的結(jié)構(gòu)的化合物。
在另一方面，本發(fā)明提供用于在受治療者中治療與TACE、TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何組合相關(guān)的病癥的藥用組合物，該治療包括將治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體給予需要這樣的治療的受治療者。
在另一方面，本發(fā)明提供純化形式的式1化合物。
在另一方面，本發(fā)明提供在受治療者中治療由TACE、MMPs、TNF-α、聚蛋白多糖酶(aggrecanase)或其任何組合介導(dǎo)的病癥或疾病的方法，它包括將治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體給予需要這樣的治療的受治療者。
在另一方面，本發(fā)明提供用于在受治療者中治療選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牙周炎、齒齦炎、角膜潰瘍、由繼發(fā)性轉(zhuǎn)移引起的實(shí)體瘤生長(zhǎng)及腫瘤入侵、新生血管性青光眼(neovascularglaucoma)、炎性腸疾病、多發(fā)性硬化癥及牛皮癬的病癥或疾病的方法，它包括將治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體給予需要這樣的治療的受治療者。
在另一方面，本發(fā)明提供用于在受治療者中治療選自發(fā)熱、心血管疾病、出血、凝血、惡病質(zhì)、厭食癥、酒精中毒、急性期反應(yīng)、急性感染、休克、移植物抗宿主反應(yīng)、自身免疫性疾病及HIV感染的病癥或疾病的方法，它包括將治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體給予需要這樣的治療的受治療者。
在另一方面，本發(fā)明提供用于在受治療者中治療選自下列病癥或疾病的方法敗血性休克、血液動(dòng)力性休克、敗血癥、缺血后再灌注損傷、瘧疾、分枝桿菌感染、腦膜炎、牛皮癬、充血性心力衰竭、纖維化疾病、惡病質(zhì)、移植排斥、諸如皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的癌癥、涉及血管生成的疾病、自身免疫性疾病、皮膚炎性疾病、諸如節(jié)段性回腸炎及結(jié)腸炎的炎性腸疾病、骨關(guān)節(jié)炎及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、成人斯提耳氏病、葡萄膜炎、韋格內(nèi)氏肉芽腫病、貝切特氏病、斯耶格倫氏綜合征、類肉瘤病、多肌炎、皮肌炎、多發(fā)性硬化癥、坐骨神經(jīng)痛、復(fù)合性局部疼痛綜合征、輻射損害、氧過(guò)多性肺泡損傷、牙周疾病、HIV、非胰島素依賴性糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、青光眼、類肉瘤病、自發(fā)性肺纖維化、支氣管肺發(fā)育不良、視網(wǎng)膜疾病、硬皮病、骨質(zhì)疏松癥、腎缺血、心肌梗塞、腦中風(fēng)、腦缺血、腎炎、肝炎、腎小球性腎炎、起因不明的纖維組織形成性肺泡炎、牛皮癬、移植排斥、異位性皮膚炎、脈管炎、變態(tài)反應(yīng)、季節(jié)過(guò)敏性鼻炎、可逆性氣道阻塞、成人呼吸窘迫綜合征、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)及支氣管炎，該方法包括將治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體給予需要這樣的治療的受治療者。
在另一方面，本發(fā)明提供治療與COPD相關(guān)的病癥或疾病的方法，它包括將治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體給予需要這樣的治療的受治療者。
在另一方面，本發(fā)明提供治療與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的病癥或疾病的方法，它包括將治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體給予需要這樣的治療的受治療者。
在另一方面，本發(fā)明提供治療與節(jié)段性回腸炎相關(guān)的病癥或疾病的方法，它包括將治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體給予需要這樣的治療的受治療者。
在另一方面，本發(fā)明提供治療與牛皮癬相關(guān)的病癥或疾病的方法，它包括將治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體給予需要這樣的治療的受治療者。
在另一方面，本發(fā)明提供治療與強(qiáng)直性脊椎炎相關(guān)的病癥或疾病的方法，它包括將治療有效量的至少一種式1化合物或其醫(yī)藥學(xué)上接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體給予需要這樣的治療的受治療者。
在另一方面，本發(fā)明提供治療與坐骨神經(jīng)痛相關(guān)的病癥或疾病的方法，它包括將治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體給予需要這樣的治療的受治療者。
在另一方面，本發(fā)明提供治療與復(fù)合性局部疼痛綜合征相關(guān)的病癥或疾病的方法，它包括將治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體給予需要這樣的治療的受治療者。
在另一方面，本發(fā)明提供治療與牛皮癬性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的病癥或疾病的方法，它包括將治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體給予需要這樣的治療的受治療者。
在另一方面，本發(fā)明提供治療與多發(fā)性硬化癥相關(guān)的病癥或疾病的方法，它包括將治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體與選自Avonex_、干擾素β-1b(Betaseron)、Copaxone或適用于治療多發(fā)性硬化癥的其它化合物的化合物聯(lián)合給予需要這樣的治療的受治療者。
另外，本發(fā)明的化合物可與疾病調(diào)節(jié)性抗風(fēng)濕藥物(DMARDS)(諸如甲氨喋呤、硫唑嘌呤、來(lái)氟米特、青霉胺、金鹽、麥考酚酸嗎乙酯、環(huán)磷酰胺及其它類似藥物)共同給予或聯(lián)合使用。它們也可與下列藥物共同給予或聯(lián)合使用非類固醇抗炎藥物(NSAIDs)，諸如吡羅昔康、萘普生、吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)等；環(huán)加氧酶-2(COX-2)選擇性抑制劑，諸如Vioxx_及Celebrex_；免疫抑制劑，諸如類固醇、環(huán)孢菌素、他克莫司(Tacrolimus)、雷帕霉素等；生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(BRMs)，諸如Enbrel_、Remicade_、IL-1拮抗劑、抗-CD40、抗-CD28、IL-10、抗粘附分子等；及其它抗炎劑，諸如p38激酶抑制劑、PDE4抑制劑、其它化學(xué)上不同的TACE抑制劑、趨化因子受體拮抗劑、沙利度胺(Thalidomide)及發(fā)炎前細(xì)胞因子產(chǎn)生的其它小分子抑制劑。
本發(fā)明的化合物也可與用于治療季節(jié)過(guò)敏性鼻炎和/或哮喘的H1拮抗劑共同給予或聯(lián)合使用。合適的H1拮抗劑例如可為Claritin_、Clarinex_、Allegra_或Zyrtec_。
在另一方面，本發(fā)明提供在受治療者中治療由TACE、MMPs、TNF-α、聚蛋白多糖酶或其任何組合介導(dǎo)的病癥或疾病的方法，它包括將治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體與治療有效量的至少一種選自疾病調(diào)節(jié)性抗風(fēng)濕藥物(DMARDS)、NSAIDs、COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(BRMs)、抗炎劑及H1拮抗劑的藥物聯(lián)合給予需要這樣的治療的受治療者。
在另一方面，本發(fā)明提供用于在受治療者中治療選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牙周炎、齒齦炎、角膜潰瘍、繼發(fā)性轉(zhuǎn)移引起的實(shí)體瘤生長(zhǎng)及腫瘤入侵、新生血管性青光眼、炎性腸疾病、多發(fā)性硬化癥及牛皮癬的病癥或疾病的方法，它包括將治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體與治療有效量的至少一種選自DMARDS、NSAIDs、COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、BRMs、抗炎劑及H1拮抗劑的藥物聯(lián)合給予需要這樣的治療的受治療者。
在另一方面，本發(fā)明提供用于在受治療者中治療選自下列病癥或疾病的方法敗血性休克、血液動(dòng)力性休克、敗血癥、缺血后再灌注損傷、瘧疾、分枝桿菌感染、腦膜炎、牛皮癬、充血性心力衰竭、纖維化疾病、惡病質(zhì)、移植排斥、諸如皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的癌癥、涉及血管生成的疾病、自身免疫性疾病、皮膚炎性疾病、諸如節(jié)段性回腸炎及結(jié)腸炎的炎性腸疾病、骨關(guān)節(jié)炎及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、成人斯提耳氏病、葡萄膜炎、韋格內(nèi)氏肉芽腫病、貝切特氏病、斯耶格倫氏綜合征、類肉瘤病、多肌炎、皮肌炎、多發(fā)性硬化癥、坐骨神經(jīng)痛、復(fù)合性局部疼痛綜合征、輻射損害、氧過(guò)多性肺泡損傷、牙周疾病、HIV、非胰島素依賴性糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、青光眼、類肉瘤病、自發(fā)性肺纖維化、支氣管肺發(fā)育不良、視網(wǎng)膜疾病、硬皮病、骨質(zhì)疏松癥、腎缺血、心肌梗塞、腦中風(fēng)、腦缺血、腎炎、肝炎、腎小球性腎炎、起因不明的纖維組織形成性肺泡炎、牛皮癬、移植排斥、異位性皮膚炎、脈管炎、變態(tài)反應(yīng)、季節(jié)過(guò)敏性鼻炎、可逆性氣道阻塞、成人呼吸窘迫綜合征、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)及支氣管炎，該方法包括將治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體與治療有效量的至少一種選自DMARDS、NSAID、COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、BRMs、抗炎劑及H1拮抗劑的藥物聯(lián)合給予需要這樣的治療的受治療者。
在另一方面，本發(fā)明提供治療RA的方法，它包括聯(lián)合給予式I化合物與選自COX-2抑制劑(例如Celebrex_或VioXX_)、COX-1抑制劑(例如Feldene_)、免疫抑制劑(例如甲氨喋呤或環(huán)孢菌素)、類固醇(例如β-methasone)及抗TNF-α化合物(例如Enbrel_或Remicade_)、PDE IV抑制劑或適用于RA治療的其它類化合物的化合物。
在另一方面，本發(fā)明提供治療多發(fā)性硬化癥的方法，它包括聯(lián)合給予式I化合物與選自Avonex_、干擾素β-1b(Betaseron)、Copaxone或適用于治療多發(fā)性硬化癥的其它化合物的化合物。
通過(guò)動(dòng)態(tài)分析法測(cè)量熒光強(qiáng)度的增加速率來(lái)測(cè)定TACE活性，該熒光強(qiáng)度是通過(guò)內(nèi)部猝滅的肽底物(SPDL-3)的TACE催化裂解作用而產(chǎn)生的。重組性人TACE的純化催化結(jié)構(gòu)域(rhTACEc，殘基215至477，具有兩個(gè)突變(S266A及N452Q)及6×His尾)用于該分析法中。使用親和層析法將其自桿狀病毒/Hi5細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)中純化。底物SPDL-3為內(nèi)部猝滅的肽(MCA-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Ser-Dpa-Arg-NH2)，其序列衍生自前TNF-α裂解位點(diǎn)。MCA為(7-甲氧基香豆素-4-基)乙?；pa為N-3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基。
50μl分析混合物含有20mM HEPES(pH7.3)、5mM CaCl2、100μM ZnCl2、2％DMSO、0.04％甲基纖維素、30μM SPDL-3、70pMrhTACEc及測(cè)試化合物。將RhTACEc與測(cè)試化合物在25℃下預(yù)溫育90分鐘。通過(guò)添加底物啟動(dòng)反應(yīng)。使用熒光分光光度計(jì)(GEMINI XS，Molecular Devices)每45秒量測(cè)一次熒光強(qiáng)度(在320nm處激發(fā)，在405nm處發(fā)射)持續(xù)30分鐘。酶反應(yīng)速率以單位每秒表示。測(cè)試化合物的效應(yīng)以在缺少該化合物時(shí)TACE活性的％表示。
對(duì)TACE抑制活性有用的化合物可顯示小于約1000nm的Ki值，優(yōu)選為約0.01nm至約1000nm，更優(yōu)選為約0.1nm至約100nm且最優(yōu)選為小于約15nm。本發(fā)明的某些代表性化合物的TACE抑制活性(Ki值)列于下文的″實(shí)施例″部分中。
含有該活性成份的藥用組合物可呈適于口服使用的形式，例如片劑、糖錠劑、水性或油性懸浮液、可分散的散劑或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑。意欲用于口服使用的組合物可根據(jù)本領(lǐng)域已知的用于藥用組合物制備的任何方法制備且此類組合物可含有一或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑及防腐劑的物質(zhì)以提供醫(yī)藥學(xué)上精致且可口的制劑。片劑含有與適于片劑制備的非毒性藥學(xué)上可接受的賦形劑相混合的活性成份。這些賦形劑例如可為惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；?；瘎┘氨澜鈩缬衩椎矸刍蛟逅?；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；及潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可為未包衣的或可以已知技術(shù)包衣以延遲在胃腸道內(nèi)的崩解及吸收且，因而在較長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)提供持續(xù)作用。例如可使用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的時(shí)間延遲材料。它們也可由美國(guó)專利第4,256,108、4,166,452及4,265,874號(hào)中所描述的技術(shù)包衣以形成用于受控釋放的滲透性治療片劑。
術(shù)語(yǔ)藥用組合物也意欲同時(shí)涵蓋散裝(bulk)組合物及各劑量單位，其包含一種以上(例如兩種)藥物活性劑(諸如本發(fā)明的化合物)及選自本文所述的另外藥物1列表中的另外藥物，以及任何藥學(xué)上無(wú)活性的賦形劑。散裝組合物及各單一劑量單位可含有固定量的前述的″一種以上藥物活性劑″。散裝組合物為尚未成形為單一劑量單位的原料。示例性劑量單位為諸如片劑、丸劑等的口服劑量單位。類似地，本文所述的通過(guò)給予本發(fā)明的藥用組合物治療患者的方法也意欲涵蓋給予前述的散裝組合物及單一劑量單位。
用于口服的制劑也作為硬明膠膠囊(其中活性成份與諸如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土的惰性固體稀釋劑混合)或軟明膠膠囊(其中活性成份與水或諸如花生油、液體石蠟或橄欖油的油性介質(zhì)混合)存在。
水性懸浮液含有與適于制備水性懸浮液的賦形劑相混合的活性材料。此類賦形劑為懸浮劑，例如羧酸甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃耆膠及阿拉伯膠；分散劑或濕潤(rùn)劑，其可為天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、或烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物(例如聚十七乙烯氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或環(huán)氧乙烷與衍生于脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物，例如十七乙烯-氧基十六醇，或環(huán)氧乙烷與衍生于脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與衍生于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯失水山梨醇單油酸酯。水性懸浮劑也可包含一種或多種防腐劑(例如對(duì)羥基苯甲酸的乙基或正丙基酯、一或多種著色劑、一或多種矯味劑及一或多種甜味劑(諸如蔗糖、醣精或阿斯巴甜)。
通過(guò)使活性成分懸浮于植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)中，可配制油性懸浮劑。油性懸浮劑還可含有增稠劑例如蜂蠟、硬石蠟或十六醇?？商砑犹鹞秳├缫陨狭谐龅哪切┨鹞秳┖统C味劑以提供可口的口服制劑。這些組合物可通過(guò)添加抗氧化劑例如抗壞血酸進(jìn)行保存。
適于通過(guò)添加水來(lái)制備水性懸浮液的可分散散劑及顆?？商峁┡c分散劑或濕潤(rùn)劑、懸浮劑及一或多種防腐劑相混合的活性成份。合適的分散劑或濕潤(rùn)劑及懸浮劑由上文已提及的那些舉例說(shuō)明。也可存在另外的賦形劑，例如甜味劑、矯味劑及著色劑。
本發(fā)明藥用組合物也可采用水包油型乳劑形式。油相可為植物油，例如橄欖油或落花生油，或礦物油，例如液體石蠟或這些油的混合物。適合的乳化劑可為天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂、衍生于脂肪酸和己糖醇酐(例如失水山梨醇單油酸酯)的酯類或偏酯類和所述偏酯類與環(huán)氧乙烷例如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯的縮合產(chǎn)物。乳劑還可包含甜味劑和矯味劑。
用甜味劑例如丙三醇、丙二醇、山梨醇或蔗糖，可配制糖漿劑和酏劑。此類制劑也可含有緩和劑、防腐劑、矯味劑及著色劑。
藥用組合物也可采用可注射的無(wú)菌水性或油性懸浮劑的形式。此懸浮液可根據(jù)已知技術(shù)，使用上文已提及的合適分散劑或濕潤(rùn)劑及懸浮劑進(jìn)行配制?？勺⑸涞臒o(wú)菌制劑還可為溶解于或懸浮于無(wú)毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑的可注射的無(wú)菌溶液劑或懸浮劑，例如于1，3-丁二醇中的溶液劑?？蓱?yīng)用的可接受溶媒及溶劑為水、林格氏溶液及等滲氯化鈉溶液。另外，無(wú)菌不揮發(fā)性油通常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可使用任何無(wú)刺激性的不揮發(fā)油，包括合成的單或二甘油酯。另外，諸如油酸的脂肪酸可用于制備可注射劑。
本發(fā)明的化合物也可以用于藥物直腸給予的栓劑形式給予。組合物可通過(guò)將藥物與合適非刺激性賦形劑混合來(lái)制備，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體，因而在直腸內(nèi)熔化以釋放藥物。此類材料為可可油及聚乙二醇。
就局部使用而言，應(yīng)用含有本發(fā)明的化合物的乳膏、軟膏、凍膠、溶液或懸浮液等。(基于此應(yīng)用的目的，局部應(yīng)用應(yīng)包括口漱劑及含漱劑。)本發(fā)明的化合物可通過(guò)局部應(yīng)用合適的鼻內(nèi)溶媒以鼻內(nèi)形式給予，或使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的經(jīng)皮皮膚貼片形式通過(guò)經(jīng)皮途徑給予。為了以經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)的形式給予，在整個(gè)劑量方案中該劑量給予將自然是連續(xù)的而不是間歇的。本發(fā)明的化合物也可作為栓劑傳遞，其應(yīng)用諸如可可油、經(jīng)甘油處理的明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇的混合物及聚乙二醇的脂肪酸酯的基質(zhì)。
根據(jù)多種因素選擇應(yīng)用本發(fā)明的化合物的給藥方案，此類因素包括患者的類型、物種、重量、性別及醫(yī)學(xué)病況；待治療病癥的嚴(yán)重性；給予途徑；患者的腎臟及肝臟功能；及其所應(yīng)用的具體化合物。具有普通技能的醫(yī)師或獸醫(yī)可容易地確定且規(guī)定預(yù)防、對(duì)抗、阻止或逆轉(zhuǎn)病癥發(fā)展所需的藥物有效量。達(dá)到產(chǎn)生功效而無(wú)毒性的范圍內(nèi)的最佳精密的藥物濃度需要基于藥物至目標(biāo)位點(diǎn)的利用率的動(dòng)力學(xué)的方案。此涉及關(guān)于藥物的分布、平衡及消除的考慮。適用于本發(fā)明方法中的式I化合物的劑量范圍優(yōu)選為每天0.01至1000mg。劑量范圍更優(yōu)選為0.1至1000mg/天。劑量范圍最優(yōu)選為0.1至500mg/天。對(duì)于經(jīng)口給藥而言，組合物優(yōu)選以片劑形式提供，其含有0.01至1000毫克活性成份、特別是0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100及500毫克活性成份以用于給予待治療患者的劑量的癥狀調(diào)節(jié)。有效量的藥物通常以每天約0.0002mg/kg體重至約50mg/kg體重的劑量水平供應(yīng)。該范圍更特別為每天約0.001mg/kg體重至1mg/kg體重。
有利地，本發(fā)明的活性劑可以以每日單次劑量給予，或總?cè)談┝靠梢悦刻於⑷蛩拇蔚姆珠_劑量給予。
可與載體材料組合以產(chǎn)生單一劑型的活性成份的量將視治療主體及特定給予模式而變化。
然而，應(yīng)了解用于任何特定患者的特定劑量含量將視多種因素而定，此類因素包括年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給予時(shí)間、給予途徑、排泄速率、藥物組合及經(jīng)受治療的特定疾病的嚴(yán)重性。
本發(fā)明的化合物可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知且顯示于下列反應(yīng)流程及下述的制備及實(shí)施例中的方法制備。
實(shí)施例下列縮寫用于此類程序及流程中ACN 乙腈AcOH乙酸Aq 含水的BOC 叔丁氧羰基BOC-ON [2-(叔丁氧羰氧基亞氨基)-2-苯乙腈]BOC2O BOC酐℃ 攝氏度
CBZCl氯甲酸芐酯DBU 1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯DCM 二氯甲烷DEAD 偶氮二羧酸二乙酯(DHQ)2PHAL 氫化奎寧1，4-酞嗪二基二酯DIAD 偶氮二羧酸二異丙酯DIPEA二異丙基乙胺DMA N，N-二甲基乙酰胺DMAP 4-二甲基氨基吡啶DME 二甲氧基乙烷DMF 二甲基甲酰胺DMFDMA N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇DMPU 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1h)-嘧啶酮DMSO 二甲亞砜EDCI 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽EI 電子離子化Eq 當(dāng)量EtOAc乙酸乙酯EtOH 乙醇g克h. 小時(shí)1H 質(zhì)子HATU 六氟磷酸N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲Hex 己烷HOBT 1-羥基苯并三唑HPLC 高壓液相層析LAH 氫化鋁鋰
LDA 二異丙基氨化鋰M 摩爾mmol毫摩爾mCPBA 間氯過(guò)苯甲酸Me 甲基MeCN甲腈MeOH甲醇min 分鐘mg 毫克MHZ 兆赫mL 毫升MPLC中壓液相層析NMR 核磁共振MS 質(zhì)譜NBS N-溴代丁二酰亞胺NMM N-甲基嗎啉NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮ON 過(guò)夜PCC 氯鉻酸吡錠_PTLC制備型薄層層析PyBrOP 六氟磷酸溴代三吡咯烷子基_Pyr 吡啶RT 室溫sgc 硅膠60層析tBOC叔丁氧羰基TACETNF-α轉(zhuǎn)化酶TEA 三乙胺TFA 三氟乙酸
THF四氫呋喃TLC薄層層析在下列儀器上獲得NMR光譜400MHZ NMR(Bruker)、500MHZNMR(Bruker)、400MHz NMR(Varian)、300MHZ NMR(Varian)，使用CD3OD、CDCl3或DMSO-d6作為溶劑。使用電噴霧離子化法用PESciex API 150EX四極質(zhì)譜儀獲得LC-MS數(shù)據(jù)。
使用具有流動(dòng)速率為14mL/min的(0.1％甲酸)5∶95-90∶10乙腈∶水的梯度的C18反相柱通過(guò)反相層析法(Gilson)完成純化。使用UV檢測(cè)來(lái)收集樣品。或者，使用具有流動(dòng)速率＝10-55mL/min的(0.1％甲酸)5∶95-95∶5乙腈∶水的ISCO Companion。
正相硅膠層析在使用60_12/M、25/M或40/M快速柱的Biotage儀器上或在使用Isolute快速SI 5g、10g、20g、50g或70g柱的Jones FlashMaster Personal儀器上完成。
式(I)化合物可由本領(lǐng)域技術(shù)人員所知且顯示于下列反應(yīng)流程及下述的制備及實(shí)施例中的方法制備。這些制備及實(shí)施例不應(yīng)解釋為限制本公開的范圍。備選的機(jī)械途徑及類似結(jié)構(gòu)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，可以是顯而易見的。由這些方法所制備的某些化合物列于下表中。認(rèn)為所述化合物的所有種類的異構(gòu)形式均處于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
合成途徑和實(shí)施例實(shí)施例1 用于實(shí)施例1的通用程序在步驟1中，在極性溶劑例如DMF中，用一當(dāng)量的二碳酸二叔丁酯將化合物1A(市售的或由類似于Abdalla，G.M.及Sowell，J.W.Journal of Heterocyclic Chemistry，1987，24(2)，297-301中所述的程序制備)處理30分鐘至12小時(shí)。除去溶劑，化合物1B無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用或通過(guò)硅膠層析法將其純化。
在步驟2中，在50℃至90℃下，于合適的醇與水的溶液中，化合物1B與氰化鉀及碳酸銨反應(yīng)5小時(shí)至48小時(shí)。在冷卻后添加水且可通過(guò)過(guò)濾收集化合物1C。
在步驟3中，在甲醇中，將化合物1C與2至20當(dāng)量的氯化氫攪拌5至48小時(shí)。添加乙醚后可通過(guò)過(guò)濾收集化合物1D。
實(shí)施例2 步驟1在25℃下，將化合物2A(Abdalla，G.M.及Sowell，J.W.Journal ofHeterocyclic Chemistry，1987，24(2)，297-301)(鹽酸鹽，8.60g，45.4mmol)、三乙胺(19.0mL，136mmol)及二碳酸二叔丁酯(11.9g，54.4mmol)于二氯甲烷(100mL)中攪拌16小時(shí)。添加飽和NaHCO3水溶液(150mL)。以CH2Cl2(100mL)萃取水層兩次。用鹽水(100mL)洗滌有機(jī)相且經(jīng)Na2SO4干燥。以旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器移除溶劑，得到化合物2B，其無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
步驟2將化合物2B(9.06g，35.8mmol)、KCN(3.49g，53.7mmol)及(NH4)2CO3(12.0g，125.2mmol)懸浮于EtOH(35mL)與水(35mL)的混合物中。將溶液在70℃下攪拌三天。在冷卻后添加水(35mL)。將固體過(guò)濾且以水洗滌三次。將固體在40℃于真空下干燥16小時(shí)，得到化合物2C(7.9g，68％)。
步驟3將化合物2C(4.0g)懸浮于甲醇(50mL)中且添加HCl(4M于二氧六環(huán)中，20mL)。將溶液于25℃下攪拌3小時(shí)。添加乙醚(50mL)。將固體過(guò)濾，以乙醚洗滌兩次并在真空下干燥12小時(shí)，得到化合物2D(2.7g，84％)。
如實(shí)施例1和2中所述制備下列中間物。
實(shí)施例3 用于實(shí)施例3的通用程序在步驟1中，將5-羥基-2-硝基-苯甲酸(化合物3A)溶于諸如DMF的合適溶劑中且與烷基氯或烷基溴在碳酸銫存在下，于室溫下反應(yīng)2至16小時(shí)。添加水及EtOAc。以水洗滌有機(jī)相1至5次以除去DMF。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物(化合物3B)，其無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
在步驟2中，將化合物3B溶于二氧六環(huán)/水(3∶1)中并在室溫下用氫氧化鋰處理3至6小時(shí)。通過(guò)添加1 N HCl溶液使溶液成酸性并用EtOAc萃取。產(chǎn)物(化合物3C)無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用或視醇副產(chǎn)物的沸點(diǎn)而定通過(guò)層析法將其純化。
在步驟3中，將化合物3C溶于諸如DMF的合適溶劑中且使用EDCI及HOBT將其與化合物3D在室溫下偶合過(guò)夜。在水/EtOAc處理后，通過(guò)層析法分離產(chǎn)物(化合物3E)。
在步驟4中，在N2氣氛下，將化合物3E懸浮于MeOH/水(1∶1)中。添加NaOH和鋅粉并將反應(yīng)混合物在70℃至80℃下攪拌8至24小時(shí)。在冷卻至室溫后，將溶液用1 N HCl溶液調(diào)節(jié)至pH＝6～7。將產(chǎn)物(化合物3F)用EtOAc萃取并通過(guò)反相HPLC純化。
實(shí)施例4 步驟3將化合物4C(331mg，1.68mmol)、化合物4D(Stratford，E.S.及Curley，R.W.Jr，J.Med.Chem.1983，26，1463-1469)(200 mg，1.4mmol)、EDCI(403mg，2.1mmol)、HOBT(227mg，1.68mmol)、NMM(0.46mL，4.2mmol)及DMF(7mL)填充到25mL燒瓶中。將溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。添加飽和NaHCO3水溶液(30mL)及EtOAc(50mL)。分離有機(jī)相且以水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌，接著經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑并通過(guò)硅膠層析法(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 20∶1∶0.1-10∶1∶0.1)分離粗產(chǎn)物，得到化合物4E(201mg，45％)。
步驟4向10mL燒瓶中添加化合物4E(50mg，0.155mmol)、NaOH(25mg，0.62mmol)、鋅粉(62mg，0.47mmol)、MeOH(0.5mL)及水(0.5mL)。將溶液在75℃下攪拌16小時(shí)。在冷卻至室溫后，通過(guò)過(guò)濾除去固體。通過(guò)添加2 N HCl將濾液調(diào)節(jié)至pH＝5。用EtOAc(10mL)萃取水相。將有機(jī)溶液經(jīng)Na2SO4干燥且濃縮。通過(guò)硅膠層析法(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，40∶1∶0.1至20∶1∶0.1至10∶1∶0.1)分離產(chǎn)物，得到化合物4F(6.5mg，14％)。
實(shí)施例5
步驟1將化合物5A(1.33g，7.26mmol)、芐基溴(2.73g，16.0mmol)及Cs2CO3(7.lg，22.0mmol)在DMF中混合并在室溫下攪拌過(guò)夜。添加飽和NaHCO3水溶液(100mL)并將水相用EtOAc(100mL)萃取兩次。將合并的有機(jī)相用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。通過(guò)硅膠層析法(己烷/EtOAc10∶1至5∶1)分離產(chǎn)物，得到化合物5B(2.25g，89％)。
步驟2將化合物5B(2.25g，6.44mmol)溶于二氧六環(huán)/水(3∶1，35mL)中且添加LiOH(810mg，19.3mmol)。在室溫下攪拌溶液3小時(shí)。添加水(30mL)，接著加入2 N HCl(30mL)。用EtOAc(50mL)萃取水相三次。將有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。通過(guò)硅膠層析法(CH2Cl2/MeOH/HCO2H40∶1∶0.1至20∶1∶0.1)純化粗產(chǎn)物，得到化合物5C(1.6g，91％)。
如實(shí)施例3-5中所述制備下列化合物。
在以下各表格中，具有小于10nM(＜10nM)的Ki值的那些化合物以字母″A″標(biāo)記；具有10至小于100nM(10-＜100nM)的Ki值的化合物以字母″B″標(biāo)記；具有100至1000nM的Ki值的化合物以字母″C″標(biāo)記；具有大于1000nM(＞1000nM)的Ki值的化合物以字母″D″標(biāo)記。
表1
實(shí)施例6
用于實(shí)施例6的通用程序在步驟1中，將4-溴-2-硝基-苯甲酸(化合物6A)溶于諸如DMF的合適溶劑中，且與甲基碘在碳酸銫存在下，于室溫下反應(yīng)2-16小時(shí)。添加水及EtOAc并用水洗滌有機(jī)相1-5次以除去DMF。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥，濃縮且干燥，得到粗產(chǎn)物(化合物6B)，其無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
在步驟2中，將該甲酯(化合物6B)與Pd(OAc)2、Cs2CO3及合適配體(諸如外消旋-2-(二叔丁基膦基)-1，1′-聯(lián)萘)混合。將混合物在真空下放置1至10分鐘以除去氧，且以N2再充填。添加乙醇及甲苯并將溶液在50℃至回流溫度下攪拌12至72小時(shí)。在冷卻至室溫后，通過(guò)過(guò)濾除去固體并除去溶劑。產(chǎn)物可通過(guò)層析法純化。在此反應(yīng)期間，該甲酯可部分轉(zhuǎn)化為所用醇的酯。也收集此副產(chǎn)物且在下一步中水解。
在步驟3中，將化合物6C溶于二氧六環(huán)/水(3∶1)中并在室溫下用氫氧化鋰處理3-6小時(shí)。通過(guò)添加1 N HCl溶液使溶液成酸性且經(jīng)受水/EtOAc處理。產(chǎn)物(化合物6D)無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用或視醇副產(chǎn)物的沸點(diǎn)而定通過(guò)層析法純化。
在步驟4中，將化合物6D溶于諸如DMF的合適溶劑中并在室溫下與化合物6E在EDCI及HOBT條件下偶合過(guò)夜。在水/EtOAc處理后，可通過(guò)層析法分離產(chǎn)物(化合物6F)。
在步驟5中，在N2氣氛下將化合物6F懸浮于MeOH/水(1∶1)中。添加NaOH和鋅粉并將反應(yīng)混合物在70℃至80℃下攪拌8至24小時(shí)。在冷卻至室溫后，用1 N HCl溶液將溶液調(diào)節(jié)至pH＝6～7。用EtOAc萃取化合物6G并通過(guò)反相HPLC分離。
實(shí)施例7 步驟1將化合物7A(10.0g，40.7mmol)溶于DMF(100mL)中。添加CS2CO3(27.0g，81.3mmol)及甲基碘(7.60mL，122.0mmol)。將溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。添加EtOAc(250mL)及水(100mL)。分離有機(jī)相且以水(100mL)洗滌三次并用鹽水(50mL)洗滌，接著經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾且使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。在真空下干燥產(chǎn)物，得到化合物7B(10.3g，97％)。
步驟2將Pd(OAc)2(43mg，0.19mmol)、外消旋-2-(二叔丁基膦基)-1，1′-聯(lián)萘(92mg，0.23mmol)及CS2CO3(1.88g，5.76mmol)置于50mL燒瓶中。將燒瓶在真空下放置2分鐘且以N2再充填。將化合物7B(1.00g，3.84mmol)及MeOH(0.311mL，7.69mmol)溶于甲苯(10mL)中。以移液管將所得溶液添加至上述燒瓶。在70℃油浴中攪拌反應(yīng)混合物48小時(shí)。在冷卻至室溫后，將固體過(guò)濾且使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。通過(guò)硅膠層析法(己烷/EtOAc 20∶1至10∶1)分離產(chǎn)物，得到化合物7C(380mg，47％)。
步驟3將化合物7C(380mg，1.80mmol)溶于二氧六環(huán)/水(3∶1，8mL)中且添加LiOH(378mg，9.0mmol)。在室溫下攪拌溶液3小時(shí)。添加水(5mL)，接著加入2 N HCl以調(diào)節(jié)pH＝2～4。用EtOAc(10mL)萃取水相三次。將有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾且濃縮。在真空下干燥粗產(chǎn)物，得到化合物7D，其無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
如實(shí)施例6-7中所述制備下列化合物。
表2
實(shí)施例8 用于實(shí)施例8的通用程序在步驟1中，將化合物8A溶于諸如DMF的合適溶劑中，且與甲基碘在碳酸銫存在下于室溫下反應(yīng)2-16小時(shí)。添加水及EtOAc并用水洗滌有機(jī)相1-5次以除去DMF。將有機(jī)相用鹽水洗滌、干燥、濃縮且干燥，得到粗產(chǎn)物(化合物8B)，其無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
在步驟2中，當(dāng)使用醇時(shí)，以類似于實(shí)施例6中步驟2的方式操作該反應(yīng)。當(dāng)使用芳族或雜環(huán)錫烷時(shí)，以下列方式操作該反應(yīng)。將芳族或雜環(huán)錫烷添加至干燥燒瓶中，接著加入4-溴-2-甲基-苯甲酸甲酯(化合物8B)、堿(諸如Cs2CO3、K3PO4)及鈀催化劑(諸如Pd(PPh3)2Cl2)。將燒瓶在真空下放置1至10分鐘以除去氧且以N2再充填。添加諸如無(wú)水CH3CN的合適溶劑且在60℃至回流溫度下攪拌溶液過(guò)夜至3天。通過(guò)過(guò)濾除去固體并除去溶劑。通過(guò)層析法分離化合物8C。
在步驟3中，將化合物8C溶于諸如苯、CCl4或α，α，α-三氟甲苯的合適惰性溶劑中。添加NBS和苯甲?；^(guò)氧化物且在50℃至90℃下攪拌溶液1至24小時(shí)。將固體過(guò)濾并除去溶劑。將殘留物溶于醚中并用水洗滌。將醚除去，得到化合物8D，其無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
在步驟4中，將芐基溴(化合物8D)與乙內(nèi)酰脲甲胺8E、K2CO3及DMF混合。將溶液在室溫下攪拌12至24小時(shí)。接著通過(guò)過(guò)濾除去固體。產(chǎn)物可通過(guò)反相HPLC純化?？梢钥勺儽嚷诗@得化合物8F及8G。
當(dāng)在步驟4中分離化合物8F時(shí)應(yīng)用步驟5。將化合物8F溶于諸如MeOH的合適溶劑中并在50℃至回流溫度下攪拌1至12小時(shí)。產(chǎn)物可通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑或通過(guò)反相層析法純化而獲得。
實(shí)施例9 步驟3將化合物9C(根據(jù)Wyrick，S.D.等人Journal of Medicinal Chemistry，1987，30(10)，1798-806中所描述的程序制備)(3.33g，18.5mmol)溶于無(wú)水苯(40mL)中。添加NBS(3.45g，19.4mmol)和苯甲酰基過(guò)氧化物(134mg，0.55mmol)。在75℃油浴中攪拌溶液約2小時(shí)。在冷卻后，過(guò)濾固體并用Et2O(150mL)洗滌。接著用水(50mL)洗滌有機(jī)溶液兩次，經(jīng)Na2SO4或MgSO4干燥，過(guò)濾并通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。在真空下干燥粗產(chǎn)物，得到化合物9D，其無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。1H-NMR顯示此材料的約75％為化合物9D。
步驟4將化合物9D(4.62mmol)、化合物9E(824mg，4.62mmol)及K2CO3(1.28g，9.24mmol)在DMF(30mL)中混合。在室溫下攪拌溶液20小時(shí)。添加DMF(15mL)并將固體過(guò)濾并用DMF洗滌。合并所有的DMF溶液且濃縮至25mL。將所得溶液應(yīng)用至反相MPLC(CH3CN/水，5％至90％，含有0.1％HCO2H)，得到化合物9F(198mg，15％)。
實(shí)施例10
步驟4將化合物10D(在實(shí)施例9中制備)(902mg，2.07mmol，因子＝0.75)、化合物10E(如實(shí)施例1中所述制備，500mg，2.07mmol)及K2CO3(629mg，4.56mmol)在DMF(15mL)中混合。在室溫下攪拌溶液20小時(shí)。添加DMF(15mL)且過(guò)濾固體并用DMF洗滌。合并所有的DMF溶液且濃縮至20mL。將其應(yīng)用至反相MPLC(CH3CN/水5％至90％，含有0.1％HCO2H)，得到化合物10F。
步驟5將化合物10F(在步驟4中制備)溶于MeOH(5mL)中，在65℃下攪拌5小時(shí)，接著濃縮至干。將該化合物懸浮于水中并用凍干機(jī)干燥，得到化合物10G(68.3mg，9.4％)。
實(shí)施例11 步驟2在氮?dú)庀?，將化合?1B(500mg，2.18mmol)、2-三丁基甲錫烷基噻唑(0.97mL，2.84mmol)、Pd(PPh3)2Cl2及無(wú)水CH3CN于回流溫度下攪拌過(guò)夜。在冷卻至室溫后將固體過(guò)濾。通過(guò)硅膠層析法(己烷/EtOAc20∶1至10∶1至5∶1)分離產(chǎn)物，得到化合物11C(480mg，94％)。
如實(shí)施例8-11中所述制備下列化合物。
表3
如實(shí)施例8至11中所述制備下列另外的化合物。
表4
實(shí)施例12 用于實(shí)施例12的通用程序在步驟1中，在諸如DMF的極性溶劑中，用一當(dāng)量的二碳酸二叔丁酯及4-N，N-二甲基氨基吡啶將外消旋化合物12A處理30分鐘至12小時(shí)。除去溶劑，通過(guò)硅膠(用己烷中的1％三乙胺預(yù)處理)層析法分離產(chǎn)物(化合物12B)。
在步驟2中，將化合物12B溶于HPLC柱所允許的合適溶劑中，并通過(guò)使用制備型Chiralpak AD或Chiralcel OD柱的HPLC拆分，得到化合物12C及12D。
在步驟3中，在25℃至60℃下，用過(guò)量HCl將化合物12C及12D于甲醇中處理一小時(shí)至12小時(shí)。將溶劑濃縮，得到化合物12E及12F。
實(shí)施例13 步驟1
將化合物13A(810mg，2.07mmol)、二碳酸二叔丁酯(429mg，1.97mmol)及4-二甲基氨基吡啶(20mg)溶于DMF(10mL)與THF(20mL)的混合物中。在25℃下攪拌溶液過(guò)夜。以旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。通過(guò)C18層析法(CH3CN/水5％至90％)分離產(chǎn)物，得到產(chǎn)物13B(650mg，70％)。
步驟2將化合物13B(600mg)溶于異丙醇(6mL)與CHCl3(4mL)的混合物中。通過(guò)HPLC以制備型Chiralcel OD柱(流動(dòng)相異丙醇/己烷1∶4)分離2.5mL。收集各峰的部分并通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到化合物13C(第一峰，197mg)和化合物13D(第二峰，178mg)。
步驟3將化合物13C(197mg)溶于甲醇(3mL)中。添加HCl(4 M于二氧六環(huán)中，0.5mL)。在60℃油浴中攪拌溶液三小時(shí)。以旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去甲醇，得到化合物13E。
以與化合物13D相同的方式制備化合物13F(178mg)。
如實(shí)施例12-13中所述制備下列化合物。
表5
表5中所選化合物的質(zhì)子NMR光譜數(shù)據(jù)。
化合物25.1H NMR(500Hz，DMSO-d6)δ4.06(d，J＝14Hz，1H)，4.20(d，J＝14Hz，1H)，4.32(d，J＝18Hz，1H)，4.38(d，J＝18Hz，1H)，7.19-7.39(m，2H)，7.55-7.80(m，5H)，8.93(s，1H)，10.96(s，1H)。
實(shí)施例14 用于實(shí)施例14的通用程序在步驟1中，在25℃至60℃下，于DMF中用芐基溴(化合物14B)及DIPEA堿將化合物14A(如實(shí)施例1中所述制備)處理12至24小時(shí)。將反應(yīng)溶液通過(guò)C18反相層析法純化，得到化合物14C。
在步驟2中，在諸如DMF的極性溶劑中，用一當(dāng)量的二碳酸二叔丁酯將化合物14C處理30分鐘至12小時(shí)。除去溶劑并通過(guò)硅膠(用己烷中的1％三乙胺預(yù)處理)層析法分離產(chǎn)物(化合物14D)。
在步驟3中，使化合物14D經(jīng)受與雜環(huán)硼酸或雜環(huán)錫烷(stannane)進(jìn)行由Pd催化的反應(yīng)或與雜環(huán)胺進(jìn)行由銅催化的反應(yīng)。在60℃至150℃下，于諸如DMF及乙腈的合適溶劑中，將反應(yīng)物加熱5分鐘至12小時(shí)。在某些狀況下，使用微波反應(yīng)器。通過(guò)硅膠層析法純化產(chǎn)物，得到化合物14E或化合物14F。
在步驟4中，將化合物14E溶于甲醇中并在25℃至60℃下與HCl攪拌1小時(shí)至12小時(shí)。除去溶劑，得到化合物14F。
如上述實(shí)施例14的步驟1中所述制備下列化合物。
表6
實(shí)施例15 步驟1在DMF(22mL)中，將化合物15A(如實(shí)施例1中所述制備，1.0g，3.12mmol)、化合物15B(在實(shí)施例9中制備，1.06g，3.12mmol，因子＝0.76)及DIPEA堿(1.14mL，6.55mmol)混合。在55℃下攪拌溶液20小時(shí)。將反應(yīng)溶液通過(guò)C18反相MPLC(130g柱，CH3CN/水/0.1％HCO2H，5％至90％，兩次分離)純化，得到化合物15C(900mg，67％)。
步驟2將化合物15C(2.7g，6.28mmol)懸浮于DMF(20mL)與THF(40mL)的混合物中。添加二碳酸二叔丁酯(1.51g，6.91mmol)及4-二甲基氨基吡啶(38mg，0.31mmol)。在25℃下攪拌溶液16小時(shí)。以旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。殘留物經(jīng)硅膠層析法(己烷/EtOAc2∶1至1∶1)，得到化合物15D(2.36g，71％)。
步驟3將化合物15D(100mg，0.19mmol)、3，4，5-三氟苯基硼酸(40mg，0.23mmol)、1，1′-雙(三苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)(15mg，0.02mmol)、碳酸鉀(1 M于水中，1mL)及乙腈(1mL)添加至微波反應(yīng)管中。將該管密封且在微波反應(yīng)器中于150℃下反應(yīng)10分鐘。在冷卻后，將水層除去并將有機(jī)層濃縮。通過(guò)硅膠層析法(CH2Cl2/MeOH/NH340∶1∶0.1)純化粗產(chǎn)物，得到化合物15E。
步驟4將得自步驟3的化合物15E懸浮于MeOH中。添加HCl(2 M于乙醚中，0.5mL)。在50℃下攪拌反應(yīng)混合物五小時(shí)。除去溶劑。通過(guò)C18反相層析法(CH3CN/水/0.1％HCO2H，5％至90％)純化產(chǎn)物，得到化合物15F(8mg，8.8％來(lái)自化合物15D)。
實(shí)施例16 步驟3將化合物16D(50mg，0.094mmol，在實(shí)施例13中制備)、2-三丁基甲錫烷基噻唑(53mg，0.14mmol)、二氯雙(三苯基膦基)鈀(II)(7mg，0.01mmol)及乙腈(1mL)添加至微波反應(yīng)管。將該管密封且在微波反應(yīng)器中于150℃下反應(yīng)10分鐘。將溶劑蒸發(fā)并通過(guò)硅膠層析法(CH2Cl2/MeOH/NH340∶1∶0.1至20∶1∶0.1)純化產(chǎn)物，得到化合物16F(15mg，37％)。
實(shí)施例17 步驟3將化合物17D(100mg，0.19mmol，在實(shí)施例13中制備)、吡唑(15.4mg，0.23mmol)、碳酸銫(124mg，0.38mmol)、碘化銅(7.2mg，0.038mmol)、1，10-菲咯啉(14mg，0.076mmol)及N，N-二甲基乙酰胺(0.5mL)添加至干燥反應(yīng)管中且以氮?dú)獬涮?。將該反?yīng)管密封且在120℃油浴中加熱兩天。在冷卻后，通過(guò)C18層析法(CH3CN/水/0.1％HCO2H，5％至90％)純化反應(yīng)溶液，得到化合物17F(5mg，6.4％)。
如實(shí)施例14-17中所述制備下列化合物。
表7
實(shí)施例18
步驟1將化合物18A(1.0g，6.4mmol)和化合物18B(1.324g，7.68mmol)溶于甲苯(4mL)中并在80℃下攪拌24小時(shí)。在冷卻至室溫后，以旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。將一半粗產(chǎn)物溶于THF/1N HCl(1∶1，14mL)中并在室溫下攪拌2小時(shí)。添加EtOAc(15mL)及水(5mL)。分離有機(jī)相并用EtOAc(15mL)萃取水相兩次。將合并的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥并通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到化合物18C，其無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
步驟2將化合物18C(在步驟1中制備)溶于DMF(15mL)中并在冰-水浴中冷卻至0℃。一次性添加化合物18D(571mg，3.2mmol)。使溶液經(jīng)2小時(shí)溫?zé)嶂潦覝夭⒃谑覝叵聰嚢?天。添加2 N HCl溶液(20mL)并將水相用EtOAc(50mL)萃取三次。合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥且濃縮至干。通過(guò)反相LC(CH3CN/水/0.1％HCO2H5％至90％)分離產(chǎn)物，得到化合物18E(65mg，7.4％來(lái)自步驟1)和化合物18F(16mg，1.8％來(lái)自步驟1)。
如實(shí)施例18中所述制備下列化合物。
表8
實(shí)施例19
用于實(shí)施例19的通用程序在步驟1中，在合適的溶劑例如二氯甲烷中，用兩當(dāng)量的Boc-2O將化合物19A處理30分鐘至12小時(shí)。除去溶劑，化合物19B無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用或通過(guò)硅膠層析法將其純化。
在步驟2中，在合適的溶劑例如二氯甲烷中，用PCC及硅藻土將化合物19B處理2小時(shí)至12小時(shí)。化合物19C通過(guò)硅膠層析法純化。
在步驟3中，將化合物19C與氰化鉀及碳酸銨在合適的醇與水的溶液中于50℃至90℃下反應(yīng)5小時(shí)至48小時(shí)。在冷卻后，添加水且化合物19D可通過(guò)過(guò)濾收集。
在步驟4中，將化合物19D與2至20當(dāng)量的氯化氫在甲醇中攪拌5至48小時(shí)。除去溶劑，化合物19E無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
在步驟5中，將芐基溴(化合物19G)與乙內(nèi)酰脲甲胺19E、DIPEA及DMF混合。在室溫下攪拌溶液12至24小時(shí)。產(chǎn)物(19F)可通過(guò)過(guò)濾移出或通過(guò)硅膠層析法純化。
實(shí)施例20
用于實(shí)施例20的通用程序在步驟1中，在合適的溶劑例如二氯甲烷中，用BOC-ON將化合物20A處理2小時(shí)至12小時(shí)?；衔?0B通過(guò)硅膠層析法純化。
在步驟2中，在合適的溶劑例如二氯甲烷中，用CbzCl及諸如DIPEA的堿將化合物20B處理2小時(shí)至12小時(shí)?；衔?0C通過(guò)硅膠層析法純化。
在步驟3中，在合適的溶劑例如二氯甲烷中，用PCC及硅藻土將化合物20C處理2小時(shí)至12小時(shí)?；衔?0D通過(guò)硅膠層析法純化。
在步驟4中，將化合物20D與氰化鉀及碳酸銨在合適的醇與水的溶液中于50℃至90℃下反應(yīng)1小時(shí)至48小時(shí)。在冷卻后，添加水，化合物20E可通過(guò)過(guò)濾收集。
在步驟5中，在H2氣氛下，于par震蕩器中，在合適的溶劑如甲醇中，用Pd/C處理化合物20E。在濾去催化劑且濃縮溶劑后，產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
在步驟6中，將芐基溴(化合物20M)與乙內(nèi)酰脲甲胺20F、DIPEA及DMF混合。在室溫至80℃下攪拌溶液12至24小時(shí)。產(chǎn)物可通過(guò)過(guò)濾移出或通過(guò)硅膠層析法純化。
在步驟7中，將化合物20G與2至20當(dāng)量的氯化氫在二氧六環(huán)中攪拌1至12小時(shí)。除去溶劑，化合物20H無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
在步驟8中，將化合物20H與羧酸偶合，得到化合物20J，其通過(guò)硅膠層析法純化。
在步驟9中，將化合物20H與磺酰氯化合物偶合，得到化合物20L，其通過(guò)硅膠層析法純化。
在步驟10中，將化合物20H與羰基化合物在還原性胺化條件下反應(yīng)，得到化合物20I?；蛘?，用合適親電子試劑及堿處理化合物20H，得到產(chǎn)物20I，其通過(guò)硅膠層析法純化。
在步驟11中，將化合物20I與羰基化合物在還原性胺化條件下反應(yīng)，得到產(chǎn)物20K?；蛘哂煤线m親電子試劑及堿處理化合物20I，得到產(chǎn)物20K，其通過(guò)硅膠層析法純化。
實(shí)施例21 化合物21B在25℃下，將化合物21A(7g，77.7mmol)及二碳酸二叔丁酯(35.6g，163mmol)于二氯甲烷(100mL)中攪拌2小時(shí)。添加飽和NaCl水溶液(150mL)。用CH2Cl2(100mL)萃取水層兩次。將有機(jī)相用鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。以旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑，得到化合物21B(17g，76％)，其無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
化合物21C將化合物21B(17g，58.6mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中。添加PCC(25.2g，117mmol)及硅藻土(15g)并將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌過(guò)夜。將固體濾去并將所得溶液濃縮并通過(guò)sgc(40％EtOAc/己烷)純化，得到3.62 g(22％)化合物21C。
化合物21D將化合物21C(3.62g，12.6mmol)、KCN(1.23g，18.9mmol)及(NH4)2CO3(3.62g，37.7mmol)懸浮于EtOH(30mL)與水(30mL)的混合物中。在80℃下攪拌溶液過(guò)夜。在冷卻后添加水(35mL)。將固體過(guò)濾并用水洗滌三次。在真空下干燥固體，得到化合物21D(3g，67％)。
化合物21E將化合物21D(3.0g)懸浮于甲醇(50mL)中且添加HCl(4 M于二氧六環(huán)中，20mL)。在25℃下攪拌溶液3小時(shí)。添加乙醚(50mL)。將固體過(guò)濾，用乙醚洗滌兩次并在真空下干燥，得到化合物21E(1.34g，70％)。
化合物21F將化合物21E(130mg，0.82mmol)、化合物21H(0.27g，1mmol)及DIPEA(0.55mL，2mmol)在DMF(5mL)中混合。在室溫下攪拌溶液過(guò)夜。除去溶劑并通過(guò)sgc(5％NH3·MeOH/CH2Cl2)純化粗物質(zhì)，得到129mg(35％)化合物21E。
實(shí)施例22
化合物22B在二氯甲烷中，用BOC-ON(21.9g，89mmol)處理化合物22A(7.3g，81mmol)3小時(shí)。除去溶劑，粗物質(zhì)通過(guò)sgc(10％NH3·MeOH/CH2Cl2)純化，得到6.5g(42％)化合物22B。
化合物22C在0℃下，將化合物22B(1.5g，7.9mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中。添加CbzCl(1.24mL，8.7mmol)及DIPEA(1.52mL，8.7mmol)，且在0℃下攪拌反應(yīng)物30分鐘。用HCl(1N，50mL)及鹽水(50mL)洗滌反應(yīng)混合物。將有機(jī)層干燥且濃縮，得到粗化合物22C(2.6g，99％)，其無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
化合物22D將化合物22C(2.78g，8.57mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中。添加PCC(4.62g，21.4mmol)及硅藻土(4.6g)，且在25℃下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。添加另一份0.5當(dāng)量的PCC(923mg，4.3mmol)，并在室溫下將其攪拌3小時(shí)。濾去固體并將所得溶液濃縮并通過(guò)sgc(50％EtOAc/己烷)純化，得到1.86g(73％)化合物22D。
化合物22E將化合物22D(1.86g，5.8mmol)、KCN(0.56g，8.65mmol)及(NH4)2CO3(1.66g，17.3mmol)懸浮于EtOH(20mL)與水(20mL)的混合物中。在80℃下攪拌溶液過(guò)夜。在冷卻后將EtOH除去。過(guò)濾固體并用水洗滌三次。在真空下干燥固體，得到化合物22E(1.45g，64％)。
化合物22F在50psi的H2氣氛下，于par震蕩器中，在甲醇中用Pd/C將化合物22E(1.45g，3.68mmol)處理60小時(shí)。在濾去催化劑且濃縮溶劑后，化合物22E(0.95g，99％)無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
化合物22G將化合物22F(150mg，0.58mmol)、化合物22M(170mg，0.64mmol)及DIPEA(0.22mL，1.28mmol)在DMF(5mL)中混合。在70℃下攪拌溶液過(guò)夜。除去溶劑并將粗物質(zhì)通過(guò)sgc(5％NH3·MeOH/CH2Cl2)純化，得到166mg(71％)化合物22G。
化合物22H將化合物22G(166mg)懸浮于甲醇(10mL)中且添加HCl(4 M于二氧六環(huán)中，4mL)。在25℃下攪拌溶液2小時(shí)。添加乙醚(50ml)。除去溶劑且得到化合物22H(0.14g，99％)。
化合物22I將化合物22H(42mg，0.12mmol)和化合物22J(26mg，0.16mmol)溶于DMF(20mL)中。添加EDCI(30mg，0.16mmol)、HOBT(21mg，0.16mmol)及DIPEA(0.05mL，0.28mmol)并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。除去溶劑，將粗物質(zhì)通過(guò)sgc(10％NH3·MeOH/CH2Cl2)純化，得到7mg(13％)化合物22I。
化合物22L將化合物22H(25mg，0.073mmol)及環(huán)戊酮(7.5mg，0.088mmol)在二氯甲烷(5mL)中攪拌。添加四異丙醇鈦(0.043mL，0.15mmol)，接著加入DIPEA(0.015mL，0.088mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。然后添加Na(OAc)3BH(31mg，0.15mmol)并在室溫下攪拌混合物過(guò)夜。添加飽和K2CO3水溶液(20mL)并在室溫下短暫攪拌混合物。通過(guò)硅藻土墊濾去固體。將濾液用二氯甲烷(30mL)稀釋并將其用鹽水萃取。將有機(jī)層干燥且濃縮至干。將粗物質(zhì)通過(guò)PTLC(10％NH3·MeOH/CH2Cl2)純化，得到7 mg(26％)化合物22L。
化合物22K將化合物22H(20mg，0.06mmol)及異丙磺酰氯(27mg，0.18mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。添加DIPEA(0.04mL，0.26mmol)并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物48小時(shí)。除去溶劑，將粗物質(zhì)通過(guò)sgc(10％NH3·MeOH/CH2Cl2)純化，得到2mg(8％)化合物22K。
如實(shí)施例19-22中所述制備下列化合物。
表9
實(shí)施例1001
步驟1向化合物1001A(1.65g，3.95mmol)于無(wú)水DMF(35mL)中的溶液中添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(SEMCl，0.93mL，4.73mmol)及DIPEA(0.9mL，5.14mmol)。在25℃下攪拌溶液過(guò)夜。在真空下除去DMF。產(chǎn)物1001B通過(guò)SGC(己烷/EtOAc，2∶1，產(chǎn)量1.6g，74％)純化。
步驟2以Chiralcel OD柱拆分(流動(dòng)相己烷/2-丙醇3∶1)化合物1001B。收集第一峰且濃縮，得到化合物1001C。
步驟3向干燥燒瓶中添加化合物1001C(1.5g，2.73mmol)及4-吡啶基硼酸(670mg，5.50mmol)。將該燒瓶抽真空并以氮?dú)庠俪涮钊?。添加Pd(dppf)Cl2(220mg，0.30mmol)并接著加入CH3CN(20mL)及K2CO3水溶液(1M，15mL)。在80℃(油浴)下攪拌溶液16小時(shí)。在冷卻后，添加CH3CN(100mL)并通過(guò)過(guò)濾除去固體。將水層分離并用EtOAc(20mL)萃取一次。合并有機(jī)溶并濃縮。通過(guò)SGC(CH2Cl2/MeOH/NH4OH20∶1∶0.1)純化產(chǎn)物，得到化合物1001D。
步驟4將化合物1001D溶于甲醇與HCl(4 M于二氧六環(huán)中)的混合物(2∶1，30mL)中并在密封壓力燒瓶中在90℃(油浴)下攪拌過(guò)夜。在溶液冷卻后，將溶液轉(zhuǎn)移至250mL圓底燒瓶。將其濃縮并在真空下干燥。將粗混合物溶于甲醇(50mL)中且添加Et3N(0.5mL)，在25℃下攪拌過(guò)夜。接著除去溶劑，通過(guò)C18反相層析法(CH3CN/水5％至90％，添加0.1％HCO2H)純化產(chǎn)物，得到化合物1001E(815g，71％來(lái)自化合物1001C)。
實(shí)施例1002
向經(jīng)火焰干燥的燒瓶中添加化合物1003A(100mg，0.182mmol)、[1，4-雙(二苯基膦基)丁烷]二氯化鈀(II)[Pd(dppd)Cl2，12mg，0.02mmol]及氧化銅(II)(15mg，0.18mmol)。將該燒瓶抽真空并用氮?dú)庠俪涮?。添?-三正丁基甲錫烷基吡啶(0.076mL，0.237mmol)及DMF(1mL)。在100℃油浴中攪拌溶液5小時(shí)。冷卻后以旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去DMF。通過(guò)SGC(己烷/EtOAc 2∶1)純化產(chǎn)物，得到1003B(84mg，84％)。
實(shí)施例1003 向干燥壓力管中添加化合物1003A(50mg，0.091mmol)、雙(二亞芐基丙酮)鈀[Pd(dba)2，1.6mg，0.0018mmo1]9，9-二甲基-4，5-雙(二苯基膦基)呫噸(Xantphos，3.0mg，0.0055mmol)及Cs2CO3(60mg，0.182mmol)。將該壓力管抽真空并用氮?dú)庠俪涮?。添加吡咯烷?14mg，0.16mmol)及二氧六環(huán)(0.5mL)。將該管密封且在100℃(油浴)下攪拌過(guò)夜。冷卻后，添加二氧六環(huán)(2mL)并通過(guò)過(guò)濾除去固體。將溶液濃縮并通過(guò)SGC(CH2Cl2/MeOH40∶1)純化，得到化合物1003B(27mg)。
實(shí)施例1004
步驟1如實(shí)施例1001中所述制備化合物1001C。
將化合物1001C(0.3g，0.55mmol)、二硼酸二頻哪醇酯(1004A；170mg，0.65mmol)、乙酸鉀(170mg，1.70mmol)及[PdCl2(dppf)]CH2Cl2(50mg，0.05mmol)于1，4-二氧六環(huán)(10mL)中的混合物抽真空并用氬氣再充填三次。在100℃(油浴)下攪拌反應(yīng)混合物1.5小時(shí)。在冷卻后，將混合物在EtOAc(50mL)中稀釋并通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。在真空中濃縮濾液并通過(guò)硅膠柱層析法(CH2Cl2中的2％MeOH)純化殘留物質(zhì)，得到化合物1004B(300mg，91％產(chǎn)率)。
步驟2將化合物1004B(60mg，0.10mmol)、3-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(30mg，0.15mmol)及[PdCl2(dppf)]CH2Cl2，(8.2mg，0.01mmol)于CH3CN(3mL)中的溶液用碳酸鉀(0.6mL，0.6mmol，1M于H2O中)處理。將混合物抽真空并用氬氣再充填三次。在90℃(油浴)下攪拌反應(yīng)混合物17小時(shí)。在冷卻后，將混合物在EtOAc(20mL)中稀釋并通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。在真空下濃縮濾液并通過(guò)制備型TLC(CH2Cl2中的10％MeOH)純化殘留物質(zhì)，得到化合物1004C(42mg，71％產(chǎn)率)。
如實(shí)施例1001、1002、1003或1004中所述制備下列化合物。
表1000
表1000中所選化合物的質(zhì)子NMR光譜數(shù)據(jù)化合物111.1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.0(s，1H)，8.79(d，J＝6.0Hz，2H)，7.92(d，J＝8.7Hz，2H)，7.79(d，J＝8.7Hz，2H)，7.76(d，J＝6.0Hz，2H)，7.65(m，1H)，7.48(m，2H)，4.40(d，J＝17.3H，1H)，4.31(d，J＝17.3Hz，1H)，4.27(d，J＝14.2Hz，1H)，4.14(d，J＝14.2Hz，1H)。
化合物120.1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，2H)，7.96(d，J＝3.3Hz，1H)，7.84(d，J＝3.3Hz，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.47(m，2H)，4.38(d，J＝17.6Hz，1H)，4.28(d，J＝17.6Hz，1H)，4.27(d，J＝14.3Hz，1H)，4.13(d，J＝14.3Hz，1H)。
化合物123.1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，7.84(s，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(dd，J＝8.5，4.6Hz，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(m，2H)，6.65(s，1H)，4.40(d，J＝17.5Hz，1H)，4.31(d，J＝17.5Hz，1H)，4.29(d，J＝14.2Hz，1H)，4.10 9d，J＝14.2Hz，1H)。
化合物139.1H NMR(500MHz，CD3OD)δ3.17-3.21(m，4H)，3.83-3.88(m，4H)，4.14-4.52(m，4H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47(d，J＝8Hz，1H)，7.46-7.48(m，3H)，7.75(s，1H)。
化合物143.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.21-4.50(m，4H)，7.498(d，J＝0.8Hz，1H)，7.52(d，J＝0.4Hz，1H)，7.73-7.76(m，3H)，7.76-7.87(m，4H)，8.60(d，J＝6Hz，2H)。
化合物155.1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.84(dd，J＝1.89，4.1Hz，1H)；8.43(dd，J＝1.58，8.2Hz，1H)；7.99(dd，J＝1.58，8.2Hz；1H)；7.85(m，3H)；7.8(dd，J＝1.26Hz，6.94Hz，1H)；7.75(m，3H)，7.70(dd，J＝7.25Hz，0.95Hz，1H)；7.59(dd，J＝4.73Hz，7.57Hz，1H)；7.58(dd，J＝4.4Hz，8.2Hz，1H)；7.51(dd，J＝2.5Hz，7.8Hz，1H)；7.40(m，1H)；4.54(d，J＝17.0Hz，1H)；4.48(d，J＝17.0Hz，1H)；4.48(d，J＝14.5Hz，1H)；4.32(1H，d，J＝14.5Hz，1H)。
實(shí)施例1005 用于實(shí)施例1005的通用程序在氯仿或其它合適溶劑中，用一當(dāng)量的六亞甲基四胺將化合物1005A處理約5小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集產(chǎn)物，然后在乙醇中用HCl處理一天至三天。接著通過(guò)過(guò)濾收集固體，得到化合物1005B。
實(shí)施例1006 將1-苯并呋喃-2基-2-溴-乙酮(1006A，3.0g，12.55mmol)、六亞甲基四胺(1.94g，13.80mmol)及NaI(350mg)在CHCl3(40mL)中攪拌5小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集固體并在真空下干燥。接著將固體懸浮于乙醇(30mL)中且添加HCl(濃，36％于水中，10mL)。將溶液在25℃下攪拌4天。通過(guò)過(guò)濾收集固體并用乙醇洗滌，在真空下干燥，得到化合物1006B(3.05g，含有NH4Cl)。
實(shí)施例1007 步驟1向經(jīng)火焰干燥的燒瓶中添加2-溴-1H-苯并咪唑(1007A，2.94g，14.92mmol)、無(wú)水THF(75mL)及NaH(95％，490mg，19.4mmol)。在25℃下攪拌溶液45分鐘；添加SEMCl(3.17mL，17.9mmol)。在25℃下攪拌溶液2.5小時(shí)。添加水(50mL)及EtOAc(100mL)。分離水層并用EtOAc(100mL)萃取一次。合并有機(jī)層并在真空下濃縮。通過(guò)SGC(己烷/EtOAc3∶1)純化產(chǎn)物，得到化合物1007B(3.6g，74％)。
步驟2向經(jīng)火焰干燥的燒瓶中添加化合物1007B(1.427g，4.35mmol)及無(wú)水乙醚/THF(2∶1，15mL)。將溶液冷卻至-78℃。添加正丁基鋰(1.6M，0.46mL，0.73mmol)且在-78℃下攪拌30分鐘。在另一經(jīng)火焰干燥的梨形燒瓶中添加N-(叔丁氧羰基)甘氨酸-N′-甲氧基-N′-甲基酰胺(949mg，4.35mmol)及無(wú)水THF(2mL)。在0℃下添加異丙基氯化鎂(2M，2.5mL，5.0mmol)。在0℃下攪拌溶液5分鐘且在-78℃下通過(guò)套管將其添加至化合物1003C溶液中。接著將溶液逐漸溫至-20℃且在-20℃與10℃之間攪拌4小時(shí)。添加飽和NH4Cl溶液并用EtOAc(50mL)萃取水溶液三次。將有機(jī)相組合并濃縮。通過(guò)SGC(己烷/EtOAc3∶1)純化產(chǎn)物，得到化合物1007C(1.0g，57％)。
如實(shí)施例1、14、1005、1006和/或1007中所述制備下列化合物。
表1001
表1003中所選化合物的質(zhì)子NMR光譜數(shù)據(jù)化合物181.1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.3(s，1H)，9.34(s，1H)，8.18(d，J＝8.5Hz，1H)，8.12(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(m，1H)，7.61(m，1H)，7.50(m，3H)，4.65(d，J＝14.3Hz，1H)，4.44(d，J＝17.3Hz，1H)，4.38(d，J＝17.3Hz，1H)，4.34(d，J＝14.3Hz，1H)。
實(shí)施例1008
在110℃(油浴)、氮?dú)庀拢瑢⒒衔?008A(20g，81.61mmol)、1008B(13.36mL，97.93mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.0g，1.36mmol)、二氧六環(huán)(350mL)、水(50mL)及Cs2CO3(22.5g，163mmol)攪拌16小時(shí)。在冷卻后通過(guò)過(guò)濾將固體除去。將溶液濃縮并通過(guò)SGC(己烷/EtOAc，10∶1)純化，得到1008C(12.1g，80％)。
如實(shí)施例14及1008中所述制備下列化合物。
表1002
實(shí)施例1009
步驟1將化合物1009A(1.18g，3.36mmol)及鹽酸吡啶(2.33g，20.17mmol)添加至20mL微波反應(yīng)管中并在200℃下反應(yīng)1小時(shí)。在冷卻后將固體溶于DMF中并通過(guò)C18層析法(CH3CN/水5％至90％，含有0.1％HCO2H)純化，得到化合物1009B(0.87g，77％)。
步驟2將化合物1009B(0.75g，2.22mmol)溶于DMF(12mL)中。添加SEMCl(0.48mL，2.44mmol)及DIPEA(0.775mL，4.44mmol)且在25℃下攪拌溶液4小時(shí)。在真空下除去DMF并通過(guò)SGC(己烷/EtOAc3∶1至1∶1)純化產(chǎn)物，得到化合物1009C(0.81g，78％)。
步驟3通過(guò)使用己烷及2-丙醇作為流動(dòng)相在Chiralcel OD柱上拆分化合物1009C。收集第一峰且濃縮，得到化合物1009D。
步驟4在0℃下將化合物1009D(100mg，0.214mmol)、1-溴-2-丁炔(34mg，0.257mmol)及Cs2CO3(140mg，0.428mmol)于DMF(2mL)中攪拌2小時(shí)，接著在25℃下攪拌過(guò)夜。添加水(5mL)并用EtOAc(10mL)萃取水溶液三次。合并有機(jī)相并濃縮。通過(guò)SGC(己烷/EtOAc3∶1)純化產(chǎn)物，得到化合物1009E(81mg)。
實(shí)施例1010 步驟1將化合物1010A(1.03g，1.88mmol)、(BOC)2O(493mg，2.26mmol)及Cs2CO3(741mg，2.26mmol)在CHCl3(20mL)中攪拌過(guò)夜。添加水。用EtOAc(3×50mL)萃取水層。將合并的有機(jī)層濃縮并通過(guò)SGC(己烷/EtOAc 5％至90％)純化，得到化合物1010B(1.01g，83％)。
步驟2向干燥燒瓶中添加化合物1010B(500mg，0.77mmol)及4-吡啶基硼酸(190mg，1.55mmol)。將該燒瓶抽真空并用氮?dú)庠俪涮钊?。添加Pd(dppf)Cl2(28mg，0.04mmol)且接著加入CH3CN(5mL)及K2CO3(1M，4mL)。在80℃(油浴)下攪拌溶液16小時(shí)。在冷卻后添加CH3CN(100mL)并通過(guò)過(guò)濾除去固體。分離水層并用EtOAc(20mL)萃取一次。合并有機(jī)溶液并濃縮。通過(guò)SGC(CH2Cl2/MeOH/NH4OH20∶1∶0.1)純化產(chǎn)物，得到化合物1010C。
步驟3將步驟2中所獲得的化合物1010C溶于MeOH(10mL)中且添加HCl(4M于二氧六環(huán)中，3mL)且在25℃下攪拌過(guò)夜。接著除去MeOH并在真空下干燥產(chǎn)物，得到化合物1010D(315mg，75％來(lái)自化合物1010B)。
如實(shí)施例14及1009或1010中所述制備下列化合物。
表1003
表1003中所選化合物的質(zhì)子NMR光譜數(shù)據(jù)。
化合物198.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.22(s，1H)，7.64(m，2H).7.43(m，4H)，7.22(t，J＝2.2Hz，1H)，7.16(dd，J＝9.6，1.2Hz，1H).4.82(d，J＝2.0Hz，2H)，4.16(m，4H)，3.33(s，3H)。
化合物203.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.63(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(m，4H)，4.80(d，J＝0.8Hz，1H)，4.39(d，J＝17.6Hz，1H)，4.17(d，J＝17.6Hz，1H)，4.13(d，J＝13.6Hz，1H)，3.71(d，J＝13.6Hz，1H)3.34(s，3H)。
化合物213.1H NMR(500Hz，CD3OD)δ4.11(d，J＝15Hz，1H)，4.27(d，J＝15Hz，1H)，4.29(d，J＝17Hz，1H)，4.38(d，J＝17Hz，1H)，6.84-6.89(m，2H)，7.16-7.21(m，2H)，7.56-7.60(m，1H)，7.71-7.76(m，2H)。
化合物219.1H NMR(500Hz，CD3OD)δ0.36-0.40(m，2H)，0.61-0.68(m，2H)，1.25-1.35(m，1H)，3.91(d，J＝7Hz，2H)，4.14(d，J＝15Hz，1H)，4.30(d，J＝15Hz，1H)，4.34(d，J＝17Hz，1H)，4.43(d，J＝17Hz，1H)，7.01-7.05(m，2H)，7.17-7.23(m，2H)，7.65-7.69(m，1H)，7.72-7.77(m，2H)。
化合物232.1H NMR(500Hz，CD3OD)δ1.13(t，J＝8Hz，3H)，2.21-2.27(m，2H)，4.15(d，J＝14Hz，1H)，4.31(d，J＝MHz，1H)，4.36(d，J＝17Hz，1H)，4.45(d，J＝17Hz，1H)，4.79(t，J＝2Hz，2H)，7.04-7.14(m，2H)，7.16-7.25(m，2H)，7.64-7.79(m，3H)。
化合物233.1H NMR(500Hz，CD3OD)δ7.678(d，J＝8.5Hz，1H)；7.455(d，J＝4.1Hz，1H)，7.817(d，J＝4.1Hz，1H)；7.099(s，1H)；7.052(dd，J＝2.207，6.305HZ，1H)；4.515(d，J＝17.3Hz，1H)，4.450(d，J＝17.3Hz，1H)；4.065(d，J＝14.5Hz，1H)；3.89(s，3H)；3.87(d，J＝14.5Hz，1H)；3.85(m，1H)；2.46(m.2H)；2.09(m，1H)1.89(m，1H)；1.76(m，1H)；1.67(m，1H)；1.54(m，1H)；1.32(m，1H)。
化合物239.1H NMR(500Hz，DMSO-d6)δ4.11(d，J＝15Hz，1H)，4.27(d，J＝15Hz，1H)，4.29(d，J＝17Hz，1H)，4.38(d，J＝17Hz，1H)，6.84-6.89(m，2H)，7.16-7.21(m，2H)，7.56-7.60(m，1H)，7.71-7.76(m，2H)。
化合物243.1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ8.53(s，1H)，7.67(dd，J＝8.5，5Hz，2H)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，7.27(t，J＝8.5Hz，2H)，7.15(m，2H)，4.319d，J＝17.0Hz，1H)，4.22(d，J＝17Hz，1H)，4.13(d，J＝14.2Hz，1H)，4.06(d，J＝14.2Hz，1H)，3.88 9d，J＝6.5Hz，2H)，3.35 9m，2H)，1.22(m，1H)，0.57(d，J＝8Hz，1H)，0.33(d，J＝5Hz，1H)。
實(shí)施例1011
向化合物1011A(100mg)于DMF(5mL)中的溶液中添加間氯苯甲?；^(guò)氧化物(MCPBA，100mg)。在25℃下攪拌溶液過(guò)夜。通過(guò)C18反相層析法(CH3CN/水5％至90％，含有0.1％HCO2H)純化產(chǎn)物，得到化合物1011B(73mg)。
如實(shí)施例1010及1011中所述制備下列化合物。
表1004
實(shí)施例1012
在步驟1中，在THF與叔丁醇的混合物中用硝基甲烷及KOtBu將化合物1012A處理2至12小時(shí)?；蛘撸诤线m的溶劑如THF中，用硝基甲烷及TBAF將化合物1012A處理2至12小時(shí)。通過(guò)硅膠層析法純化化合物1012B。
在步驟2中，在H2氣氛下，于par震蕩器中，在合適的溶劑如甲醇中，用Pd/C處理化合物1012B。在濾去催化劑且濃縮溶劑后，產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
在步驟3中，將芐基溴(化合物1012D)與化合物1012C、DIPEA及DMF混合。在0℃至室溫下攪拌溶液12至24小時(shí)。產(chǎn)物可通過(guò)過(guò)濾移出或通過(guò)硅膠層析法純化。
在步驟4中，在合適的溶劑例如二氯甲烷中，用PCC及硅藻土將化合物1012E處理2至12小時(shí)?；衔?012F通過(guò)硅膠層析法純化。
在步驟5中，在50℃至90℃下將化合物1012F與氰化鉀及碳酸銨在合適的醇與水的溶液中反應(yīng)5至48小時(shí)。在冷卻后添加水并通過(guò)過(guò)濾收集化合物1012G。
實(shí)施例1013 化合物1013B向THF(15mL)與t-BuOH(15mL)的溶液中添加化合物1013A(1.2g，5.6mmol)及硝基甲烷(0.61mL，11.2mmol)，接著加入KOtBu(0.63g，5.6mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。使用HOAc將反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)至pH＝6。將反應(yīng)混合物用EtOAc(30mL)稀釋并用鹽水萃取。用EtOAc(30mL×2)萃取水層。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、干燥且濃縮至干。通過(guò)PTLC(25％EtOAc/己烷)純化粗物質(zhì)，得到1.24g(81％)化合物1013B。
化合物1013C在H2氣氛(50psi)下，于par震蕩器中，在甲醇中用Pd/C將化合物1013B(1.24g，4.5mmol)處理過(guò)夜。在濾去催化劑且濃縮溶劑后，化合物1013C(1.1g，99％)無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
化合物1013E在0℃下，將化合物1013C(1.02g，4.2mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中。添加化合物1013D(1.13g，4.2mmol)及DIPEA(0.73mL，4.2mmol)并將該反應(yīng)在0℃下攪拌并緩慢溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。將反應(yīng)混合物用HCl(1N，50mL)及鹽水(50mL)洗滌。將有機(jī)層干燥且濃縮至干。通過(guò)PTLC(50％EtOAc/己烷)純化粗物質(zhì)，得到0.88g(54％)化合物1013E。
化合物1013F將化合物1013E(0.88g，2.25mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中。添加PCC(1.22g，5.63mmol)及硅藻土(1.22g)且在25℃下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。濾去固體并將所得溶液濃縮并通過(guò)sgc(90％EtOAc/己烷)純化，得到0.62g(71％)化合物1013F。
化合物1013G將化合物1013F(1.01g，2.6mmol)、KCN(0.25g，3.9mmol)及(NH4)2CO3(0.75g，7.8mmol)懸浮于NH3在甲醇(7N，10mL)和水(10mL)的混合物中。在90℃下攪拌溶液過(guò)夜。在冷卻后添加水(20mL)。濾去固體并用水洗滌三次。將固體在真空下干燥，得到化合物1013G(0.86g，72％)。
實(shí)施例1014 步驟1在甲醇中，將化合物1014A與2至20當(dāng)量的氯化氫攪拌5至48小時(shí)。除去溶劑且化合物1014B無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
步驟2將化合物1014B用羧酸酐及DIPEA處理，得到化合物1014C，其通過(guò)硅膠層析法純化。
步驟3將化合物1014B與磺酰氯化合物偶合，得到化合物1014D，其通過(guò)硅膠層析法純化。
步驟4在還原性胺化條件下，將化合物1014B與羰基化合物反應(yīng)，得到化合物1014E?；蛘撸煤线m親電子試劑及堿處理化合物1014B，得到化合物1014E，其通過(guò)硅膠層析法純化。
步驟5將化合物1014B與異氰酸酯化合物及DIPEA反應(yīng)，得到化合物1014F，其通過(guò)硅膠層析法純化。
實(shí)施例1015 化合物1015B將化合物1015A(0.86g)懸浮于甲醇(10mL)中且添加HCl(4 M于二氧六環(huán)中，10mL)。在25℃下攪拌溶液3小時(shí)。除去溶劑并在真空下干燥該物質(zhì)，得到化合物1015B(0.74g，99％)。
化合物1015C將化合物1015B(40mg，0.11mmol)及苯甲酸酐(25mg，0.11mmol)溶于DMF(1mL)中。添加DIPEA(0.06mL，0.33mmol)并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。除去溶劑并通過(guò)sgc(5％NH3·MeOH/CH2Cl2)純化粗物質(zhì)，得到3.7mg(7％)化合物1015C。
化合物1015D將化合物1015B(40mg，0.11mmol)和化合物1015H(30mg，0.11mmol)溶于DMF(1mL)中。添加DIPEA(0.25mL，1.4mmol)并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。除去溶劑并通過(guò)sgc(5％NH3·MeOH/CH2Cl2)純化粗物質(zhì)，得到2.2mg(3％)化合物1015D。
化合物1015E將化合物1015B(40mg，0.11mmol)和化合物1015I(0.024mL，0.22 mmol)溶于DMF(1mL)中。添加K2CO3(46mg，0.33mmol)且在90℃下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。除去溶劑并通過(guò)sgc(5％NH3·MeOH/CH2Cl2)純化粗物質(zhì)，得到2.6mg(5％)化合物1015E。
化合物1015F在二氯甲烷(1mL)中攪拌化合物1015B(46mg，0.13mmol)及環(huán)丁酮(0.2mL)。添加四異丙醇鈦(0.045mL，0.15mmol)，接著加入DIPEA(0.027mL，0.16mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。接著添加NaCNBH3(41mg，0.65mmol)并在室溫下攪拌混合物過(guò)夜。除去溶劑。通過(guò)PTLC(10％NH3·MeOH/CH2Cl2)純化粗物質(zhì)，得到3.1mg(6％)化合物1015F。
化合物1015G將化合物1015B(80mg，0.24mmol)及異氰酸乙酯(0.018mL，0.24mmol)溶于DMF(1mL)中。添加DIPEA(0.17mL，0.97mmol)并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。除去溶劑并通過(guò)sgc(9％NH3·MeOH/CH2Cl2)純化粗物質(zhì)，得到11mg(11％)化合物1015G。
如實(shí)施例1012至1015中所述制備下列化合物。
表1005
表1005中所選化合物的質(zhì)子NMR光譜數(shù)據(jù)。
化合物262.1H NMR(500Hz，CD3OD)δ8.921(m，1H)；8.433(d，J＝8.6Hz，1H)；8.357(s，1H)；8.072(m，4H)；7.622(m，1H)；7.545(m，1H)；7.476(m，1H)；7.369(m，1H)；4.522(d，J＝17Hz，1H)；4.510(d，J＝14.5Hz，1H)；4.425(d，J＝17Hz，1H)，4.350(d，J＝14.5Hz，1H)。
實(shí)施例1016
化合物1016B將化合物1016A(500mg，1.77mmol)懸浮于CH3CN(5mL)中，接著加入NaN(CHO)2(202mg，2.12mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，隨后溫至70℃且攪拌2小時(shí)。通過(guò)抽吸過(guò)濾收集固體并用乙腈洗滌，得到呈褐色固體的1016B(380 mg，78％)。
化合物1016C將化合物1016B(380mg，1.38mmol)與HCl(36％水溶液，1mL)及EtOH(10mL)在室溫下攪拌2天。接著加熱至60℃維持2小時(shí)。除去溶劑并在真空下將其干燥，得到1016C(345mg，98％)。該物質(zhì)無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
如實(shí)施例1016、實(shí)施例2及實(shí)施例8中所述制備下列化合物。
表1006
表1006中所選化合物的質(zhì)子NMR光譜數(shù)據(jù)。
化合物278.1H NMR(500Hz，CD3OD)δ8.503(d，J＝4.73Hz，1H)；7.84(m，2H)；7.67(d，J＝3.8Hz，1H)；7.56(dd，J＝4.4Hz，8.5Hz，1H)；7.50(dd，J＝2.5Hz，7.8Hz，1H)；7.38(m，1H)；7.33(d，J＝4.1Hz，2H)；7.3(m，1H)；4.52(d，J＝17Hz，1H)；4.45(d，J＝17Hz，1H)；4.43(d，J＝14.2Hz，1H)；4.28(d，J＝14.2Hz，1H)。
實(shí)施例1017 化合物1017C在0℃下將化合物1017A(1.5g，8.26mmol)溶于二氯甲烷(20mL)及甲醇(10mL)中。添加化合物1017B(2.64g，10mmol)及DIPEA(2.9mL，16.5mmol)且在0℃下攪拌該反應(yīng)并緩慢溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。接著將反應(yīng)混合物加熱至50℃且攪拌2小時(shí)。用鹽水(50mL)洗滌反應(yīng)混合物。將有機(jī)層干燥且濃縮至干。通過(guò)PTLC(50％EtOAc/己烷)純化粗物質(zhì)，得到0.7g(29％)化合物1017C。
化合物1017D在0℃下將化合物1017C(200mg，0.68mmol)于CH2Cl2(15mL)中攪拌，接著加入化合物1017I(0.5mL，2.04mmol)及TMS-OTf(13μL，0.07mmol)。在0℃至5℃下攪拌反應(yīng)混合物6小時(shí)，隨后溫?zé)嶂潦覝厍覕嚢柽^(guò)夜。除去溶劑并通過(guò)PTLC(EtOAc)純化粗物質(zhì)，得到0.21g(91％)化合物1017D。
化合物1017E在密封管中，將化合物1017D(210mg，0.62mmol)與NH2NH2(0.2mL，6.2mmol)及EtOH(2mL)于60℃下加熱過(guò)夜。除去溶劑且得到粗物質(zhì)1017E(210mg，99％)，其無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
化合物1017F將化合物1017E(210mg，0.62mmol)及異氰酸乙酯(59μL，0.74mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。向此混合物中添加Et3N(0.43mL，3.1mmol)、DMAP(15mg，催化劑)及p-TsCl(141mg，0.74mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)過(guò)夜。除去溶劑并通過(guò)sgc(10％NH3·MeOH/CH2Cl2)純化粗物質(zhì)，得到60mg(25％)化合物1017F。
化合物1017G在密封管中，將化合物1017F(60mg，0.15mmol)與HCl(3mL，4N于二氧六環(huán)中)于65℃下加熱48小時(shí)。除去溶劑并通過(guò)sgc(5％NH3·MeOH/CH2Cl2)純化粗物質(zhì)，得到35mg(66％)化合物1017G。
化合物1017H將化合物1017G(34mg，0.1mmol)、KCN(10mg，0.15mmol)及(NH4)2CO3(30mg，0.3mmol)懸浮于NH3·H2O(1mL)與乙醇(1mL)的混合物中。在90℃攪拌溶液過(guò)夜。除去溶劑并通過(guò)sgc(10％NH3·MeOH/CH2Cl2)純化粗物質(zhì)，得到6mg(15％)化合物1017H。
如實(shí)施例1017中所述制備下列化合物。
表1007
實(shí)施例1018
化合物1018A根據(jù)實(shí)施例1012中的程序合成化合物1018A。
化合物1018B在室溫下于MeOH(1mL)中攪拌化合物1018A(180mg，0.47mmol)。添加HCl(3mL，4N于二氧六環(huán)中)并將反應(yīng)混合物加熱至70℃維持過(guò)夜。將溶劑蒸發(fā)。將粗物質(zhì)溶于水中并通過(guò)抽吸過(guò)濾收集固體，得到1018B(115mg，71％)。
實(shí)施例1019 化合物1019A根據(jù)實(shí)施例1012中所述的程序合成化合物1019A。
化合物1019B將化合物1019A(74mg，0.18mmol)溶于EtOH(2mL)中且添加HCl(0.4mL，水溶液36％)并將反應(yīng)混合物加熱至70℃過(guò)夜。除去溶劑且得到呈淡黃色固體的1019B(74mg，99％)。
化合物1019C在120℃下將化合物1019B(20mg，0.05mmol)于DMF(1mL)及HCl(催化劑，4 N于二氧六環(huán)中)中攪拌過(guò)夜。除去溶劑并通過(guò)PTLC(9％NH3·MeOH/CH2Cl2)純化粗物質(zhì)，得到8mg(37％)化合物1019C。
如實(shí)施例1012、1018及1019中所述制備下列化合物。
表1008
實(shí)施例1020
化合物1020A根據(jù)實(shí)施例22中所述的程序合成化合物1020A。
化合物1020B在室溫下將化合物1020A(855mg，1.86mmol)于MeOH(10mL)及HCl(10mL，4N于二氧六環(huán)中)中攪拌2小時(shí)。除去溶劑并將該物質(zhì)干燥，得到1020B(735mg，99％)。
如實(shí)施例22及實(shí)施例1020中所述制備下列化合物。
表1009
實(shí)施例1021 步驟1將DMF(100mL)、碳酸銫(41.13g，126mmol)和2-氯-5-甲酚(1021A)(15.0g，105mmol)添加至燒瓶中。通過(guò)加料漏斗逐滴添加甲基碘(17.92g，126mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌且經(jīng)Na2SO4干燥。將所得物質(zhì)過(guò)濾且濃縮至干。通過(guò)使用1∶4的EtOAc∶己烷作為流動(dòng)相的快速sgc純化粗產(chǎn)物，得到15.93g 1021B。
步驟2將含有AlCl3(2.55g，19.1mmol)及LiCl(0.41g，9.6mmol)的燒瓶置于-30℃冷浴中。逐滴添加1021B(1.0g，6.38mmol)及乙酰氯(0.75g，9.5mmo1)于20mL CH2Cl2中的溶液。在-30℃下攪拌反應(yīng)混合物1h，接著溫?zé)嶂潦覝厍以谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物傾倒入冰與EtOAc的混合物中。用水、飽和NaHCO3水溶液及水洗滌有機(jī)層，接著用Na2SO4干燥且濃縮至干，得到1.18g化合物1021C。
步驟3將氫氧化鈉(58g，1.45mol)溶于水(260mL)中并將燒瓶在冰-水浴中冷卻。攪拌下向燒瓶中逐滴添加溴(19mL)。在添加完成后將反應(yīng)混合物攪拌0.5h。將所得溶液逐滴添加至含有化合物1021C(18.5g，93.1mmol)的經(jīng)冰-水冷卻的燒瓶中。在添加完成后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝厍覕嚢柽^(guò)夜。在40℃下加熱反應(yīng)混合物2h。添加NaHSO3(55g)。將反應(yīng)混合物攪拌1h。將所得物質(zhì)用10％NaOH水溶液稀釋且用EtOAc萃取以除去起始物質(zhì)。將水層調(diào)節(jié)至pH1且用額外EtOAc萃取。將有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾且濃縮至干，得到12.31g的1021D。
步驟4將DMF(10mL)、化合物1021D(0.50g，2.49mmol)及K2CO3(0.41g，2.96mmol)添加至燒瓶中。逐滴添加甲基碘(0.42g，2.96mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮至干，得到0.52g的1021E。
如實(shí)施例14的步驟1及實(shí)施例1021中所述制備下列化合物。
表1010
表1010中所選化合物的質(zhì)子NMR光譜數(shù)據(jù)。
化合物296.1H NMR(500Hz，DMSO-d6)δ3.93(s，3H)，4.00(d，J＝14Hz，1H)，4.19(d，J＝14Hz，1H)，4.23(d，J＝18Hz，1H)，4.34(d，J＝18Hz，1H)，7.24-7.34(m，2H)，7.42(s，1H)，7.62-7.73(m，3H)，8.92(s，1H)，10.95(s，1H)。
本發(fā)明的某些代表性化合物的特異性TACE抑制活性(Ki值)列出如下。
表1011
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解，在不背離其廣義發(fā)明概念的前提下，可對(duì)上述實(shí)施方案進(jìn)行修改。因而，應(yīng)了解本發(fā)明不限于所公開的特定實(shí)施方案，且其意欲涵蓋處于所附權(quán)利要求范圍內(nèi)所限定的本發(fā)明的精神及范圍內(nèi)的修改。
權(quán)利要求
1.一種由式(I)代表的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體，其中X選自-S-、-C(R4)2-或-N(R4)-；T選自H(此時(shí)不存在U和V)、烷基、鏈烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烷基芳基和芳基烷基，所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烷基芳基和芳基烷基任選與一或多個(gè)選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烷基芳基和芳基烷基的部分稠合，其中T的任何上述烷基、鏈烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烷基芳基和芳基烷基各自為未取代的或任選被一至四個(gè)R10部分獨(dú)立地取代，所述R10部分可為相同或不同的，各R10部分獨(dú)立選自以下的R10部分；U不存在或存在，且如果存在，則U選自共價(jià)鍵、-N(R4)-、-N(R4)C(R4)2-、-N(R4)C(O)-、-O-、-N(R4)S(O)2-、-N(R4)C(O)N(R4)-和-N(R4)C(S)N(R4)-；V不存在或存在，且如果存在，則V選自烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基，所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烷基芳基和芳基烷基任選與一或多個(gè)選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烷基芳基和芳基烷基的部分稠合，其中任何上述烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基各自為未取代的或任選被一至四個(gè)R10部分獨(dú)立地取代，所述R10部分可為相同或不同的，各R10部分獨(dú)立選自以下的R10部分；Y不存在或存在，且如果存在，則Y選自共價(jià)鍵、-(C(R4)2)n-、-N(R4)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-N(R4)-S(O)2、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；Z不存在或存在，且如果存在，則Z選自共價(jià)鍵、-(C(R4)2)n-、-N(R4)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-N(R4)-S(O)2-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；n為1至3；R1選自H、-OR4、鹵素、烷基、氟烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜芳基和芳基烷基，其中R1的烷基、氟烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜芳基和芳基烷基各自為未取代的或任選被一至四個(gè)R20部分獨(dú)立地取代，所述R20部分可為相同或不同的，各R20部分獨(dú)立選自以下的R20部分，條件是當(dāng)Y存在且Y為N、S或O時(shí)，則R1不為鹵素；R2選自H、-OR4、鹵素、烷基、氟烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜芳基和芳基烷基，其中R2的烷基、氟烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜芳基和芳基烷基各自為未取代的或任選被一至四個(gè)R20部分獨(dú)立地取代，所述R20部分可為相同或不同的，各R20部分獨(dú)立選自以下的R20部分，條件是當(dāng)Z存在且Z為N、S或O時(shí)，則R2不為鹵素；各R4為相同或不同的且獨(dú)立選自H和烷基；R10選自-OR4、-N(R4)2、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R4)S(O)2-、-S(O)2N(R4)-、-O(氟烷基)、鹵素、烷基、氟烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烷基芳基和芳基烷基，其中R10的烷基、氟烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、烷基芳基和芳基烷基各自為未取代的或任選被一至四個(gè)R30部分獨(dú)立地取代，所述R30部分可為相同或不同的，各R30部分獨(dú)立選自以下的R30部分；R20選自鹵素、烷基、氟烷基；且R30選自鹵素、烷基和氟烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述異構(gòu)體為立體異構(gòu)體。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中T為烷基或芳基；X為-C(R4)2-；Y不存在；Z不存在或存在；R2選自H、鹵素和烷基；且如果Z存在，則Z為-O-。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中T為烷基或芳基；X為-C(R4)2-；Y不存在；Z不存在或存在，且如果Z存在，則Z為-O-；且R2選自烷基芳基和烷基雜芳基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中T為烷基或芳基；X為-N(R4)-；Y不存在；Z不存在或存在；R2選自H、鹵素和烷基；且如果Z存在，則Z為-O-。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中X為-CH2-或-N(R4)-。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中X為-CH2-。
8.權(quán)利要求6的化合物，其中X為-N(R4)-。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R4為H。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中T為烷基。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中T為-CH3。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中T為芳基，且該芳基為未取代的或任選被一至五個(gè)可相同或不同的R10部分獨(dú)立地取代，各R10部分獨(dú)立選自本文定義的R10部分。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R10為鹵素。
14.權(quán)利要求12的化合物，其中R10為雜芳基。
15.權(quán)利要求12的化合物，其中R10為芳基。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中U選自共價(jià)鍵、-N(R4)、-N(R4)C(O)-和-N(R4)S(O)2-。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中U為共價(jià)鍵。
18.權(quán)利要求16的化合物，其中U為-N(R4)-。
19.權(quán)利要求16的化合物，其中U為-N(R4)C(O)-。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中V選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基，所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基任選與一或多個(gè)選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基的部分稠合，其中所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基的每一基團(tuán)各自未取代的或任選獨(dú)立地被一至四個(gè)可相同或不同的R10部分取代，各R10部分獨(dú)立選自本文定義的R10部分。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中Y選自共價(jià)鍵、-(C(R4)2)n-、-C(O)-和-O-。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中Y為-O-。
23.權(quán)利要求21的化合物，其中Y為-(C(R4)2)n-。
24.權(quán)利要求21的化合物，其中Y為-C(O)-。
25.權(quán)利要求21的化合物，其中Y為共價(jià)鍵。
26.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自-OR4、H、烷基、氟烷基、烷基芳基、鹵素和雜芳基。
27.權(quán)利要求26的化合物，其中R1為H。
28.權(quán)利要求26的化合物，其中R1為烷基芳基。
29.權(quán)利要求26的化合物，其中R1為烷基。
30.權(quán)利要求26的化合物，其中R1為氟烷基。
31.權(quán)利要求26的化合物，其中R1為鹵素。
32.權(quán)利要求26的化合物，其中R1為-OR4。
33.權(quán)利要求32的化合物，其中R4為-CH2C≡CCH3。
34.權(quán)利要求32的化合物，其中R4為-CH2C≡CCH2OH。
35.權(quán)利要求32的化合物，其中R4為
36.權(quán)利要求29的化合物，其中所述烷基為-CH3。
37.權(quán)利要求29的化合物，其中所述烷基為-CH2CH3。
38.權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)將T、U及V結(jié)合在一起時(shí)形成 且R1選自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3及
39.權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)將T、U及V結(jié)合在一起時(shí)形成 且R1選自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3及
40.權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)將T、U及V結(jié)合在一起時(shí)形成 且R1選自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3及
41.權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)將T、U及V結(jié)合在一起時(shí)形成 且R1選自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3及
42.權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)將T、U及V結(jié)合在一起時(shí)形成 且R1選自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3及
43.權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)將T、U及V結(jié)合在一起時(shí)形成 且R2選自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3及
44.權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)將T、U及V結(jié)合在一起時(shí)形成 且R2選自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3及
45.權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)將T、U及V結(jié)合在一起時(shí)形成 且R2選自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3及
46.權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)將T、U及V結(jié)合在一起時(shí)形成 且R2選自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3及
47.權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)將T、U及V結(jié)合在一起時(shí)形成 且R2選自F、Cl、OH、-OCH2C≡CCH3、-OCH2C≡CCH2OH、-OCH3及
48.權(quán)利要求30的化合物，其中所述氟烷基為-CH2CF3。
49.權(quán)利要求31的化合物，其中所述鹵素選自-Br、-Cl和-F。
50.權(quán)利要求32的化合物，其中R4為-CH3。
51.權(quán)利要求29的化合物，其中所述烷基被一至四個(gè)可相同或不同的R20部分取代，各R20部分獨(dú)立選自本文定義的R20部分。
52.權(quán)利要求51的化合物，其中R20為芳基。
53.權(quán)利要求1的化合物，其中Z選自共價(jià)鍵、-N(R4)-、-(C(R4)2)n-、-C(O)-和-O-。
54.權(quán)利要求53的化合物，其中Z為-O-。
55.權(quán)利要求53的化合物，其中Z為共價(jià)鍵。
56.權(quán)利要求53的化合物，其中Z為-N(R4)-。
57.權(quán)利要求53的化合物，其中Z為-C(O)-。
58.權(quán)利要求56的化合物，其中R4為烷基。
59.權(quán)利要求58的化合物，其中所述烷基為-CH3。
60.權(quán)利要求53的化合物，其中R2選自-OR4、氫、烷基、氟烷基、烷基芳基、鹵素和雜芳基。
61.權(quán)利要求60的化合物，其中R2為氫。
62.權(quán)利要求60的化合物，其中R2為烷基。
63.權(quán)利要求60的化合物，其中R2為烷基芳基。
64.權(quán)利要求60的化合物，其中R2為氟烷基。
65.權(quán)利要求64的化合物，其中所述氟烷基為-CH2CF3。
66.權(quán)利要求60的化合物，其中R2為鹵素。
67.權(quán)利要求66的化合物，其中所述鹵素選自-Br、-Cl和-F。
68.權(quán)利要求60的化合物，其中R2為雜芳基。
69.權(quán)利要求60的化合物，其中R4為-CH3。
70.權(quán)利要求60的化合物，其中R4為-CH2C≡CCH3。
71.權(quán)利要求60的化合物，其中R4為-CH2C≡CCH2OH。
72.權(quán)利要求60的化合物，其中R4為
73.權(quán)利要求60的化合物，其中所述烷基為-CH3。
74.一種顯示腫瘤壞死因子α轉(zhuǎn)化酶(TACE)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、解聯(lián)蛋白和金屬蛋白酶(ADAMs)或其任何組合的抑制活性的化合物，包括所述化合物的對(duì)映體、立體異構(gòu)體及互變異構(gòu)體，以及所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，該化合物選自下列結(jié)構(gòu)的化合物
75.權(quán)利要求74的化合物，其中所述化合物選自下列結(jié)構(gòu)的化合物
76.權(quán)利要求75的化合物，其中所述化合物選自下列結(jié)構(gòu)的化合物
77.權(quán)利要求1的藥用組合物，它還包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
78.一種治療與TACE、TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何組合相關(guān)的病癥的方法，該方法包括給予需要這樣的治療的患者包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物的藥用組合物。
79.權(quán)利要求1的化合物在治療與TACE、TNF-α、MMPs、ADAM、聚蛋白多糖酶或其任何組合相關(guān)的病癥的藥物制備中的用途。
80.一種制備用于治療與TACE、TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何組合相關(guān)的病癥的藥用組合物的方法，該方法包括使得至少一種權(quán)利要求1的化合物與至少一種藥學(xué)上可接受的載體密切接觸。
81.一種用于在患者中治療與TACE、TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何組合相關(guān)的病癥的藥用組合物，它包含給予需要這樣的治療的患者的治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。
82.權(quán)利要求1的化合物，它呈純化的形式。
83.一種在患者中治療由TACE、MMPs、TNF-α、聚蛋白多糖酶或其任何組合介導(dǎo)的病癥或疾病的方法，它包括給予需要這樣的治療的患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。
84.一種在患者中治療選自下列病癥或疾病的方法類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牙周炎、齒齦炎、角膜潰瘍、由繼發(fā)性轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的實(shí)體瘤生長(zhǎng)及腫瘤入侵、新生血管性青光眼、炎性腸疾病、多發(fā)性硬化癥及牛皮癬，該方法包括給予需要這樣的治療的患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。
85.一種在患者中治療選自下列病癥或疾病的方法發(fā)熱、心血管疾病、出血、凝血、惡病質(zhì)、厭食癥、酒精中毒、急性期反應(yīng)、急性感染、休克、移植物抗宿主反應(yīng)、自身免疫性疾病及HIV感染，該方法包括給予需要這樣的治療的患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。
86.一種在患者中治療選自下列各病的病癥或疾病的藥物敗血性休克、血液動(dòng)力性休克、敗血癥、缺血后再灌注損傷、瘧疾、分枝桿菌感染、腦膜炎、牛皮癬、充血性心力衰竭、纖維化疾病、惡病質(zhì)、移植排斥、諸如皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的癌癥、涉及血管生成的疾病、自身免疫性疾病、皮膚炎性疾病、諸如節(jié)段性回腸炎及結(jié)腸炎的炎性腸疾病、骨關(guān)節(jié)炎及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、成人斯提耳氏病、葡萄膜炎、韋格內(nèi)氏肉芽腫病、貝切特氏病、斯耶格倫氏綜合征、類肉瘤病、多肌炎、皮肌炎、多發(fā)性硬化癥、坐骨神經(jīng)痛、復(fù)合性局部疼痛綜合征、輻射損害、氧過(guò)多性肺泡損傷、牙周疾病、HIV、非胰島素依賴性糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、青光眼、類肉瘤病、自發(fā)性肺纖維化、支氣管肺發(fā)育不良、視網(wǎng)膜疾病、硬皮病、骨質(zhì)疏松癥、腎缺血、心肌梗塞、腦中風(fēng)、腦缺血、腎炎、肝炎、腎小球性腎炎、起因不明的纖維組織形成性肺泡炎、牛皮癬、移植排斥、異位性皮膚炎、脈管炎、變態(tài)反應(yīng)、季節(jié)過(guò)敏性鼻炎、可逆性氣道阻塞、成人呼吸窘迫綜合征、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)及支氣管炎，該方法包括給予需要這樣的治療的患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。
87.一種治療與COPD相關(guān)的病癥或疾病的方法，該方法包括給予需要這樣的治療的患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。
88.一種治療與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的病癥或疾病的方法，該方法包括給予需要這樣的治療的患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。
89.一種治療與節(jié)段性回腸炎相關(guān)的病癥或疾病的方法，該方法包括給予需要這樣的治療的患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。
90.一種治療與牛皮癬相關(guān)的病癥或疾病的方法，該方法包括給予需要這樣的治療的患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。
91.一種治療與強(qiáng)直性脊椎炎相關(guān)的病癥或疾病的方法，該方法包括給予需要這樣的治療的患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。
92.一種治療與坐骨神經(jīng)痛相關(guān)的病癥或疾病的方法，該方法包括給予需要這樣的治療的患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。
93.一種治療與復(fù)合性局部疼痛綜合征相關(guān)的病癥或疾病的方法，該方法包括給予需要這樣的治療的患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。
94.一種治療與牛皮癬性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的病癥或疾病的方法，該方法包括給予需要這樣的治療的患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。
95.一種治療與多發(fā)性硬化癥相關(guān)的病癥或疾病的方法，該方法包括聯(lián)合給予需要這樣的治療的患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體以及選自Avonex_、干擾素β-1b、Copaxone或適用于多發(fā)性硬化癥治療的其它化合物的化合物。
96.權(quán)利要求83的方法，它還包括給予所述患者治療有效量的至少一種選自疾病調(diào)節(jié)性抗風(fēng)濕藥物(DMARDS)、非類固醇抗炎藥物(NSAIDs)、環(huán)加氧酶-2(COX-2)選擇性抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(BRMs)、抗炎劑及H1拮抗劑的藥物。
97.權(quán)利要求84的方法，它還包括給予所述患者治療有效量的至少一種選自DMARDS、NSAIDs、COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、BRMs、抗炎劑及H1拮抗劑的藥物。
98.權(quán)利要求85的方法，它還包括給予所述患者治療有效量的至少一種選自DMARDS、NSAIDs、COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、BRMs、抗炎劑及H1拮抗劑的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體，其可用于治療由MMPs、ADAM、TACE、TNF－或其組合介導(dǎo)的疾病或病癥。
文檔編號(hào)A61P29/00GK101018782SQ200580030459
公開日2007年8月15日 申請(qǐng)日期2005年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月16日
發(fā)明者W·于, L·童, L·陳, J·A·科茲洛夫斯基, B·J·拉維, N－Y·施, V·S·馬迪森, G·周, P·奧爾思, Z·郭, M·K·C·王, D·－Y·楊, S·H·金, B·尚卡 申請(qǐng)人:先靈公司