專利名稱：用于治療代謝障礙的甲酰胺化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本公開一般地涉及化合物、藥物組合物和所述化合物和含所述化合物的組合物的 使用方法。更具體地，本公開涉及某些甲酰胺化合物及其藥物組合物，和使用某些甲酰胺化 合物治療和預(yù)防代謝障礙如II型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病的方法。
背景技術(shù)：
脂連蛋白(adiponectin)是專門在脂肪組織中表達(dá)和從脂肪組織分泌的蛋白質(zhì) 激素，是最豐富的脂肪特異性蛋白質(zhì)。脂連蛋白涉及胰島素敏感性組織中的葡萄糖和脂類 代謝的調(diào)節(jié)。在一些胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)如肥胖癥和2型糖尿病中以及在冠狀動(dòng)脈疾病、動(dòng)脈 粥樣硬化和高血壓患者中已經(jīng)證實(shí)了降低的循環(huán)脂連蛋白水平。脂連蛋白水平與胰島素敏 感度、HDL(高密度脂蛋白)水平和胰島素刺激的葡萄糖處置(insulin stimulated glucose disposal)正相關(guān)和與肥胖以及葡萄糖、胰島素和甘油三酯水平負(fù)相關(guān)。噻唑烷二酮藥 物(其通過(guò)活化過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體Y (peroxisome proliferator-activated receptor-γ)來(lái)增強(qiáng)胰島素敏感度)提高人類的內(nèi)源性脂連蛋白產(chǎn)生。脂連蛋白在肝和骨骼肌中結(jié)合它的受體，由此活化5' -AMP-激活性蛋白激酶 (AMPK)途徑。脂連蛋白受體1和2是在骨骼肌和肝組織中發(fā)現(xiàn)的膜結(jié)合蛋白。由于是多底 物酶(multi-substrate enzyme)，AMI3K調(diào)節(jié)多種代謝過(guò)程，例如葡萄糖轉(zhuǎn)換、糖酵解和脂類 代謝。它充當(dāng)細(xì)胞能量穩(wěn)態(tài)(cellular energy homeostasis)的傳感器以及響應(yīng)于某些激 素和肌收縮以及細(xì)胞內(nèi)代謝性應(yīng)激信號(hào)如運(yùn)動(dòng)、缺血、缺氧和營(yíng)養(yǎng)缺乏而活化。一旦活化， AMH(開啟分解代謝途徑(例如脂肪酸氧化和糖酵解)和關(guān)閉消耗ATP的途徑(例如脂肪 生成)。脂連蛋白通過(guò)直接刺激脂細(xì)胞和肌肉中的葡萄糖攝取和通過(guò)提高肝和肌肉中的脂 肪酸氧化而改善胰島素敏感度，從而導(dǎo)致降低的循環(huán)脂肪酸水平和降低的細(xì)胞內(nèi)甘油三酯 含量。而且，脂連蛋白通過(guò)降低糖原合酶活性降低糖原濃度。脂連蛋白還起著預(yù)防炎癥和 動(dòng)脈粥樣硬化的作用。它抑制粘附分子在血管內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)和從巨噬細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因 子，從而抑制在動(dòng)脈粥樣硬化早期階段中發(fā)生的炎癥過(guò)程。

發(fā)明內(nèi)容
所需要的是治療與循環(huán)脂連蛋白水平相關(guān)的病癥如II型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化 和心血管疾病的化合物、藥物組合物及其使用方法。
本申請(qǐng)披露了具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物及其可藥用鹽、前藥和N-氧化物(及其溶 劑化物和水合物)
權(quán)利要求
1.具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物或其可藥用鹽、前藥或者N-氧化物，
2.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)系“B”為
3.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)系“B”為
4.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)系“B”為’
5.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)系“B”為
6.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)系“B”為
7.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)系“B”為
8.權(quán)利要求1-7中的任意一項(xiàng)的化合物，其中ρ和q的和為2或3。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)式
10.權(quán)利要求1-9中的任意一項(xiàng)的化合物，其中T為
11.權(quán)利要求10的化合物，其中每個(gè)R"5獨(dú)立選自-(C1-C6烴基)、-(C1-C6鹵代烴 基)、-(C0-C6 烴基)-L-R7、- (C0-C6 烴基)-NR8R9, - (C0-C6 烴基)-OR10、- (C0-C6 烴基)-C (0) R1KCci-C6烴基)-S (O)ch2R1I鹵素、-NO2和-CN，以及在同一個(gè)碳上的兩個(gè)R16任選組合起來(lái)形成氧代，其中每個(gè)R7、R8和Rici獨(dú)立選自H、- (C1-C6烴基)、-(C1-C6鹵代烴基)、-(C0-C6烴 基)-L- (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-NR9 (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-0- (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)"C (0) - (C0-C6烴基)和-(Ctl-C6烴基)-S (0) o_2- (C0-C6烴基)，以及其中烴基或者鹵代 烴基不取代有含芳基_、雜芳基_、環(huán)烴基-或雜環(huán)烴基-的基團(tuán)。
12.權(quán)利要求10或權(quán)利要求11的化合物，其中Q至多具有一個(gè)R16或氧代取代基。
13.權(quán)利要求10的化合物，其中Q為未取代的-(C1-C3烴基)-。
14.權(quán)利要求10的化合物，其中Q為-CH2-、單鍵、-((0)-、-5(0)2-或-01(013)-。
15.權(quán)利要求10-14中的任意一項(xiàng)的化合物，其中y為0。
16.權(quán)利要求10-14中的任意一項(xiàng)的化合物，其中y為1。
17.權(quán)利要求10-14中的任意一項(xiàng)的化合物，其中每個(gè)R5獨(dú)立選自-(C1-C6烴 基)、- (C1-C6 鹵代烴基)、- (C0-C6 烴基)-L-R7, -(C0-C6 烴基)-NR8R9, -(C0-C6 烴 基)-OR10、-(C0-C6 烴基)-C(O)R1Q、-(C0-C6 烴基)-S(O)ch2Ric^ -鹵素、-NO2 和-CN，其中每 個(gè) R7、R8 和 R10 獨(dú)立選自 H、-(C1-C6 烴基)、-(C1-C6 鹵代烴基)、-(C0-C6 烴基)_L_(C0-C6 烴基)、-(C0-C6 烴基)-NR9 (C0-C6 烴基)、-(C0-C6 烴基)-0- (C0-C6 烴基)、-(C0-C6 烴 基)-C (0) - (C0-C6烴基)和-(Ctl-C6烴基)-S (0) 0_2- (C0-C6烴基)，以及其中烴基或鹵代烴基 不取代有含芳基_、雜芳基_、環(huán)烴基-或雜環(huán)烴基-的基團(tuán)。
18.權(quán)利要求10-17中的任意一項(xiàng)的化合物，其中所述由“A”表示的環(huán)系為芳基或雜芳基。
19.權(quán)利要求10-17中的任意一項(xiàng)的化合物，其中所述由“A”表示的環(huán)系為苯基。
20.權(quán)利要求10-17中的任意一項(xiàng)的化合物，其中所述由“A”表示的環(huán)系為雜芳基。
21.權(quán)利要求10-17中的任意一項(xiàng)的化合物，其中所述由“A”表示的環(huán)系為吡啶基、噻吩基或呋喃基。
22.權(quán)利要求1或10-21中的任意一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)式
23.權(quán)利要求1或10-21中的任意一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)式
24.權(quán)利要求1或10-21中的任意一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)式CN 102099357 A權(quán)利要求書5/10 頁(yè)
25.權(quán)利要求1或10-21中的任意一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)式
26.權(quán)利要求1或10-21中的任意一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)式
27.權(quán)利要求M46中的任意一項(xiàng)的化合物，其中J為-C(0) -，Z為CH或者取代有χ個(gè) R4中一個(gè)R4的C，以及D為N。
28.權(quán)利要求M-26中的任意一項(xiàng)的化合物，其中J為-CO))，Z為N以及D為N。
29.權(quán)利要求M-26中的任意一項(xiàng)的化合物，其中J為-N(R38)-C(O)-,Z為N以及D為 CH或取代有χ個(gè)R4中一個(gè)R4的C。
30.權(quán)利要求1- 中的任意一項(xiàng)的化合物，其中R1為H。
31.權(quán)利要求1-30中的任意一項(xiàng)的化合物，其中R2為Hca。
32.權(quán)利要求31的化合物，其中R2為任選取代的單環(huán)雜環(huán)烴基。
33.權(quán)利要求31的化合物，其中R2為_(任選取代的氮雜環(huán)丁烷-3-基)、-(任選取代 的哌啶-4-基)、-(任選取代的吡咯烷-3-基)或_(任選取代的氮雜環(huán)庚烷-4-基)。
34.權(quán)利要求33的化合物，其中R2在其1-位取代有-(Ctl-C3烴基)-Ar或-(Ctl-C3烴 基)-Het ο
35.權(quán)利要求33的化合物，其中R2在其1-位取代有-C(O)-O (Ctl-C6烴基)、-C (O)-Het 、-C (0) -Ar、-S (0) 2-Het、-S (0) 2-Ar 或-S (0) 2_0 (C0-C6 烴基)。
36.權(quán)利要求33的化合物，其中R2在其1-位取代有-C(0) -NR9-Het或-C (0) -NR9-Ar。
37.權(quán)利要求1- 中的任意一項(xiàng)的化合物，其中R2為-Cak-N(R9)-G-I^2。
38.權(quán)利要求1- 中的任意一項(xiàng)的化合物，其中R2為-(C2-C8烴基)-N(R9)-R24,其中 所述(C2-C8烴基)中的一個(gè)或兩個(gè)碳任選被-0-或-N(R9)-代替，以及R24為-R23、-GR23 或-C (0)0-(C1-C6 烴基)。
39.權(quán)利要求1- 中的任意一項(xiàng)的化合物，其中R1和R2與它們連接的氟一起組合起 來(lái)形成Hca。
40.權(quán)利要求39的化合物，其中所述C(O)-NR1R2部分為
41.權(quán)利要求40的化合物，其中所述C(O)-NR1R2部分為
42.權(quán)利要求1-41中的任意一項(xiàng)的化合物，其中w為O。
43.權(quán)利要求1-41中的任意一項(xiàng)的化合物，其中w至少為1以及至少一個(gè)R3選自鹵 素、氰基、-(C1-C4 氟烴基)、-0- (C1-C4 氟烴基)、-C (0) - (C0-C4 烴基)、-C (0) 0- (C0-C4 烴 基)、-C (0) N (C0-C4 烴基)(Ctl-C4 烴基)、-S (0) 20- (C0-C4 烴基)、NO2 和-C (0) -Hca，其中所述 Hca包含與所述-C(O)-結(jié)合的氮原子，其中烴基、氟烴基或雜環(huán)烴基不取代有含芳基、雜芳 基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴基-的基團(tuán)。
44.權(quán)利要求1-41中的任意一項(xiàng)的化合物，其中每個(gè)R3獨(dú)立選自-(C1-C6烴 基)、- (C1-C6 鹵代烴基)、- (C0-C6 烴基)-L-R7, -(C0-C6 烴基)-NR8R9, -(C0-C6 烴 基)-OR10、-(C0-C6 烴基)-C(O)R1Q、-(C0-C6 烴基)-S(O)ch2Ric^ -鹵素、-NO2 和-CN，其中每 個(gè) R7、R8 和 R10 獨(dú)立選自 H、-(C1-C6 烴基)、-(C1-C6 鹵代烴基)、-(C0-C6 烴基)_L_(C0-C6 烴基)、-(C0-C6 烴基)-NR9 (C0-C6 烴基)、-(C0-C6 烴基)-0- (C0-C6 烴基)、-(C0-C6 烴G-R28。基)-C (0) - (C0-C6烴基)和-(Ctl-C6烴基)-S (0) 0_2- (C0-C6烴基)，以及其中烴基或鹵代烴基 不取代有含芳基-、雜芳基-、環(huán)烴基-或雜環(huán)烴基-的基團(tuán)。
45.權(quán)利要求1-44中的任意一項(xiàng)的化合物，其中χ為0。
46.權(quán)利要求1-44中的任意一項(xiàng)的化合物，其中每個(gè)R4獨(dú)立選自-(C1-C6烴 基)、- (C1-C6 鹵代烴基)、- (C0-C6 烴基)-L-R7, -(C0-C6 烴基)-NR8R9, -(C0-C6 烴 基)-OR10、-(C0-C6 烴基)-C(O)R1Q、-(C0-C6 烴基)-S(O)ch2Ric^ -鹵素、-NO2 和-CN，其中每 個(gè) R7、R8 和 R10 獨(dú)立選自 H、-(C1-C6 烴基)、-(C1-C6 鹵代烴基)、-(C0-C6 烴基)_L_(C0-C6 烴基)、-(C0-C6 烴基)-NR9 (C0-C6 烴基)、-(C0-C6 烴基)-0- (C0-C6 烴基)、-(C0-C6 烴 基)-C (0) - (C0-C6烴基)和-(Ctl-C6烴基)-S (0) 0_2- (C0-C6烴基)，以及其中烴基或鹵代烴基 不取代有含芳基_、雜芳基_、環(huán)烴基-或雜環(huán)烴基-的基團(tuán)。
47.權(quán)利要求1-36或42-46中的任意一項(xiàng)的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式其中
48.權(quán)利要求47的化合物，其中每個(gè)R15獨(dú)立選自-(C1-C6烴基)、-(C1-C6鹵代烴 基)、-(C0-C6 烴基)-L-R7、- (C0-C6 烴基)-NR8R9, - (C0-C6 烴基)-OR10、- (C0-C6 烴基)-C (0) R1KCci-C6烴基)-S (O)ch2R1I鹵素、-NO2和-CN，以及在同一個(gè)碳上的兩個(gè)R15任選組合起 來(lái)形成氧代，其中每個(gè)R7、R8和Riq獨(dú)立選自H、- (C1-C6烴基)、-(C1-C6鹵代烴基)、-(C0-C6烴 基)-L- (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-NR9 (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-0- (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)"C (0) - (C0-C6烴基)和-(Ctl-C6烴基)-S (0) 0_2- (C0-C6烴基)，以及其中烴基或鹵代烴 基不取代有含芳基_、雜芳基_、環(huán)烴基-或雜環(huán)烴基-的基團(tuán)。(R3)w ^
49.權(quán)利要求47或權(quán)利要求48的化合物，其中所述
50.權(quán)利要求47或權(quán)利要求48的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式
51.權(quán)利要求47或權(quán)利要求48的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式
52.權(quán)利要求47或權(quán)利要求48的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式其中 Q 為-以0)-、-5(0)2-或-((0)-朋-。
53.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為
54.一種藥物組合物，其包含至少一種可藥用載體、稀釋劑或者賦形劑；和權(quán)利要求1-53中的任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽、前藥或者N-氧化物。
55.活化細(xì)胞中的AMPK通道的方法，所述方法包括使所述細(xì)胞與有效量的權(quán)利要求1-53中的任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽、前藥或 者N-氧化物接觸，或者與有效量的權(quán)利要求M的組合物接觸。
全文摘要
本發(fā)明披露了甲酰胺化合物以及藥物組合物和使用方法。一個(gè)實(shí)施方案是具有結(jié)構(gòu)(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、D、J、Z、T、p、q、w和x如本申請(qǐng)中所述。在某些實(shí)施方案中，本申請(qǐng)披露的化合物活化AMPK通道，以及可用于治療與代謝相關(guān)的障礙和病癥。
文檔編號(hào)C07D413/12GK102099357SQ200980123855
公開日2011年6月15日 申請(qǐng)日期2009年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月23日
發(fā)明者伊哈布·S·達(dá)維施, 余家新, 徐香, 拉金德·欣格, 鴻輝 申請(qǐng)人:里格爾藥品股份有限公司