專利名稱：鈣代謝化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及能夠抑制鈣受體活性的化合物和這些化合物的用途。優(yōu)選地，將本文敘述的化合物對(duì)病人給藥獲得治療效果。
背景技術(shù)：
人體中的某些細(xì)胞不僅應(yīng)答化學(xué)信號(hào)，而且應(yīng)答離子如細(xì)胞外的鈣離子(Ca2+)。細(xì)胞外的Ca2+是處于嚴(yán)格的穩(wěn)態(tài)控制下，并調(diào)節(jié)各種過(guò)程，如血液凝塊，和神經(jīng)和肌肉的興奮，和適當(dāng)?shù)墓堑男纬伞?br> 鈣受體蛋白使某些特異細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外的Ca2+濃度的變化作出應(yīng)答。例如，細(xì)胞外Ca2+抑制甲狀旁腺細(xì)胞分泌甲狀旁腺激素，抑制破骨細(xì)胞吸收骨，并刺激C-細(xì)胞分泌降鈣素。
PTH是血液和細(xì)胞外體液中調(diào)節(jié)Ca2+穩(wěn)態(tài)的基本內(nèi)分泌因子。通過(guò)作用于骨和腎細(xì)胞，PTH增加了血液中Ca2+的水平。這增加了細(xì)胞外的Ca2+，然后起負(fù)反饋信號(hào)的作用，抑制PTH的分泌。細(xì)胞外的Ca2+和PTH分泌的交互關(guān)系形成了維持身體的Ca2+穩(wěn)定狀態(tài)的重要機(jī)制。
細(xì)胞外Ca2+直接作用于甲狀旁腺細(xì)胞，調(diào)節(jié)PTH的分泌。已經(jīng)證實(shí)了存在可以檢測(cè)細(xì)胞外Ca2+的變化的甲狀旁腺細(xì)胞表面蛋白質(zhì)。(Brown等人，自然學(xué)366:574,1993)。在甲狀旁腺細(xì)胞中，這一蛋白，鈣受體，的作用是細(xì)胞外Ca2+的受體，檢測(cè)細(xì)胞外Ca2+的離子濃度的變化，并啟動(dòng)功能性細(xì)胞應(yīng)答，PTH分泌。
細(xì)胞外Ca2+可以對(duì)不同細(xì)胞功能產(chǎn)生效果，Nemeth等人，細(xì)胞鈣11:319,1990中有綜述。Nemeth，細(xì)胞鈣11:323,1990中討論了細(xì)胞外Ca2+在濾泡旁細(xì)胞(C-細(xì)胞)和甲狀旁腺細(xì)胞中的作用。顯示這些細(xì)胞表達(dá)出具有同樣的鈣受體。(參見，Brown等人，自然學(xué)366:574,1993；Mithal等人，骨礦質(zhì)研究雜志9,Suppl.1,s282,1994；Rogers等人，骨礦質(zhì)研究雜志9,Suppl,1,s409,1994；Garrett等人，內(nèi)分泌學(xué)136:5202-5211,1995)。Zaidi，生物科學(xué)報(bào)告10:493,1990討論了細(xì)胞外Ca2+對(duì)骨破骨細(xì)胞的作用。
在參考文獻(xiàn)如Nemeth等人，在“在健康人和病人中結(jié)合鈣的蛋白質(zhì)”1987，學(xué)術(shù)出版社，pp33-35；Brown等人，內(nèi)分泌學(xué)128:3047,1991；Chen等人，J.Bone Miner.Res.5:581,1990；和Zaidi等人，生物物理和生物化學(xué)研究通訊167:807,1990討論了各種分子體外模仿細(xì)胞外Ca2+的能力。
Nemeth等人，PCT/US92/07175，國(guó)際公開號(hào)WO93/04373,Nemeth等人，PCT/US93/01642，國(guó)際公開號(hào)WO94/18959，和Nemeth等人，PCT/US94/12117，國(guó)際公開號(hào)WO95/11211描述了鈣活性受體分子的特征，并將鈣分解物稱為能夠抑制鈣受體活性的化合物。例如，WO94/18959第8頁(yè)，2-13行表示申請(qǐng)人是第一位敘述了在這些Ca2+受體中鑒定活化的分子的方法，并將活化分子在有用的鈣模擬物或鈣代謝物的發(fā)現(xiàn)，開發(fā)，設(shè)計(jì)，修飾和/或構(gòu)建中用作領(lǐng)頭分子，這兩種物質(zhì)在Ca2+受體中是活化的。這樣的鈣模擬物或鈣代謝物可用于治療各種疾病狀態(tài)，這些疾病的特征是一種或多種成分例如多肽，如激素，酶或生長(zhǎng)因子的水平不正常，這些成分的表達(dá)和/或分泌受到一種或多種Ca2+受體的調(diào)節(jié)或影響。
背景中提供的參考文獻(xiàn)不認(rèn)為是對(duì)待審的權(quán)利要求具有優(yōu)先權(quán)技術(shù)。
發(fā)明概要本發(fā)明描述了鈣代謝化合物的特征?！扳}代謝化合物”是指能夠抑制鈣受體活性的化合物?；衔铩耙种柒}受體活性”的能力指引起一種或多種鈣受體活性的減低的化合物，這種減低是由細(xì)胞外Ca2+引起的。
下面敘述了鈣代謝化合物在病人中抑制鈣受體活性和/或獲得有益的效果的用途。下面同時(shí)敘述了可以用來(lái)獲得其它鈣代謝化合物的技術(shù)。
描述鈣代謝化合物特征的一個(gè)例子是具有下面化學(xué)式的結(jié)構(gòu)Ⅰα,α-雙取代芳基烷基胺衍生物
結(jié)構(gòu)Ⅰ
其中R1選自一組類包括芳基，較長(zhǎng)的烷基，和環(huán)烷基；R2選自一組類包括低碳烷基，環(huán)烷基，烷氧基，H,OH,=O,C(O)OH,C(O)O-低碳烷基，C(O)NH-低碳烷基，C(O)N(低碳烷基)2,SH,S-低碳烷基，NH2,NH-低碳烷基，和N(低碳烷基)2；R3和R4分別是較低碳烷基或一起的環(huán)丙基；R5是芳基；R6，如果存在，是氫，低碳烷基或低碳烯基，其中如果R2是=O,R6不存在；Y1是共價(jià)鍵，亞烷基，或亞烯基；Y2是亞烷基；Y3是亞烷基；和Z選自包括共價(jià)鍵，O,S,NH,N-低碳烷基，亞烷基，亞烯基，亞炔基，假設(shè)如果Z是O,S,NH，或N-低烷基，那么Y1不是共價(jià)鍵，進(jìn)一步假設(shè)Y1和Z可以一起是共價(jià)鍵；和藥學(xué)可接受鹽和其復(fù)合物。
下文的部分Ⅱ定義了術(shù)語(yǔ)芳基較長(zhǎng)長(zhǎng)度的烴基，低級(jí)烴基，環(huán)烴基，烷氧基，亞甲基，亞烯基和亞炔基，以及可能的替代基。下文的部分Ⅱ同時(shí)提供了本說(shuō)明書中敘述的其它化學(xué)基團(tuán)的定義。
如下文的實(shí)施例1中敘述的“鈣受體抑制劑測(cè)試”測(cè)量，優(yōu)選的鈣代謝化合物具有IC50≤50微摩爾，甚至更優(yōu)選的具有IC50＜10微摩爾，更優(yōu)選的具有IC50＜1微摩爾。
所以，本發(fā)明的第一方面描述了通過(guò)對(duì)病人給藥治療有效量的結(jié)構(gòu)Iα,α-雙取代芳基烷基胺衍生物治療病人的方法。例如可以進(jìn)行治療以便阻止患有疾病的病人的疾病的發(fā)展或預(yù)防性地阻止或防止疾病的發(fā)生。
治療有效量是指通過(guò)阻止病人的疾病的發(fā)展或防止疾病的發(fā)生獲得治療效果的化合物的量。優(yōu)選地，它是使病人的疾病或功能紊亂的一種或多種癥狀得到一定程度的緩解；部分或完全使與疾病或功能紊亂相關(guān)或成為其原因的生理或生化參數(shù)恢復(fù)到正常水平；和/或減弱功能紊亂的疾病的發(fā)生可能性的量。
“患病者”是指哺乳動(dòng)物，這些動(dòng)物中以體內(nèi)或體外抑制鈣受體活性的能力為特征的化合物將具有有益的效果。優(yōu)選地，患者是人。
利用醫(yī)學(xué)職業(yè)人士已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)可以鑒定得益于給藥治療量的鈣代謝化合物的病人。通過(guò)抑制一種或多種鈣受體活性可以治療的疾病或功能紊亂，包括一種或多種下面的類型(1)特征為不正常的骨和體內(nèi)礦質(zhì)平衡穩(wěn)定狀態(tài)；(2)特征為不正常量的細(xì)胞外或細(xì)胞內(nèi)信使，該信使的產(chǎn)生受到一種或多種鈣受體活性的影響；(3)特征為細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外信使的不正常作用(例如，在種類或數(shù)量上的不同效果)，該信使的car.本身得到一種或多種鈣受體活性的改良；和(4)其它疾病或功能紊亂，其中抑制一種或多種鈣受體活性發(fā)揮了有益的效果，例如，在受體活性刺激細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外信使的產(chǎn)生的疾病或功能紊亂中，該信使的產(chǎn)生補(bǔ)償了不正常的量的不同信使。我們確信細(xì)胞外信使的例子包括無(wú)機(jī)離子，激素，神經(jīng)遞質(zhì)，生長(zhǎng)因子，和趨化因子，抑制鈣受體活性可以影響細(xì)胞外信使的分泌和/或效果。細(xì)胞內(nèi)信使的例子包括cAMP,cGMP,IP3，鈣，鎂，和二酰甘油。
優(yōu)選地，患者是患有下面一個(gè)或多個(gè)特征的疾病或功能紊亂的人(1)不正常的骨或礦質(zhì)穩(wěn)定狀態(tài)；(2)不正常量的細(xì)胞外或細(xì)胞內(nèi)信使，這種狀況被能夠影響一種或多種鈣受體活性的化合物改良；和(3)細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外信使的不正常作用，可通過(guò)能夠影響一種或多種鈣受體活性的化合物來(lái)改善。
優(yōu)選地，疾病或功能紊亂的特征是不正常的骨和礦質(zhì)穩(wěn)態(tài)，更優(yōu)選地說(shuō)是鈣穩(wěn)態(tài)。不正常的鈣穩(wěn)態(tài)的特征是下面的一種或多種活動(dòng)(1)血清鈣的不正常增加或下降；(2)鈣的尿排出不正常地增加或下降；(3)例如通過(guò)骨礦質(zhì)密度測(cè)量評(píng)估發(fā)現(xiàn)的骨鈣水平不正常增加或下降；(4)飲食鈣的不正常的吸收；(5)影響血清鈣水平如PTH和降鈣素的信使的生產(chǎn)和/或釋放不正常地增加或下降；和(6)影響血清鈣水平的信使引發(fā)的應(yīng)答中的不正常變化。鈣穩(wěn)態(tài)的這些不同的方面的不正常增加或下降與普通人群中的情況相關(guān)，并通常與疾病或功能紊亂相關(guān)。
優(yōu)選地，將鈣代謝化合物用于治療選自包括下面疾病的組的疾病或功能紊亂甲狀旁腺功能減退，骨肉瘤，牙周病，骨折愈合，骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，Paget疾病，體液惡性高血鈣，和骨質(zhì)疏松。
本發(fā)明的另一方面敘述了治療病人的方法，包括對(duì)病人給藥足夠增加血清PTH水平的量的鈣代謝化合物。優(yōu)選地，該方法的進(jìn)行是通過(guò)給藥有效量的化合物，該量引起持久地和/或定量地增加足夠具有治療效果的血清PTH水平。
可以通過(guò)增加血清的PTH阻止患有疾病的病人的疾病的發(fā)展或預(yù)防性地阻止或防止疾病的發(fā)生獲得治療效果。可以例如，對(duì)血清PTH不正常地低的人；或沒有低血清PTH但正在增加PTH的人進(jìn)行預(yù)防性治療，具有有益的效果。血清PTH不正常地低是指血清PTH水平低于普通人群，優(yōu)選地是指與疾病和疾病的發(fā)生相關(guān)的量。
增加血清PTH水平可以用于治療不同類型的疾病包括骨和礦質(zhì)相關(guān)的疾病。
在不同的實(shí)施方案中，對(duì)病人給藥化合物引起血清PTH持續(xù)增加達(dá)到1小時(shí)，約1到約24小時(shí)，約1到12小時(shí)，約1到6小時(shí)，約1到5小時(shí)，約1到4小時(shí)，約2到5小時(shí)，約2到4小時(shí)，或約3到6小時(shí)。
在其它不同的實(shí)施方案中，對(duì)病人給藥該化合物引起血清PTH高于病人的血清PTH峰值的0.5倍，0.5到5倍，5倍到10倍，和至少10倍。同時(shí)對(duì)未進(jìn)行治療的病人也測(cè)量了峰值血清水平。
本發(fā)明的另一方面描述了結(jié)構(gòu)Ⅰ鈣代謝化合物的特征。
本發(fā)明的另一方面描述了包括藥學(xué)可接受載體和本文敘述的鈣代謝化合物的藥學(xué)組合物的特征。該藥學(xué)組合物含有適于進(jìn)入哺乳動(dòng)物優(yōu)選地，人類的給藥形式的鈣代謝化合物。優(yōu)選地，藥學(xué)組合物含有足以對(duì)人類起治療效果的適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)劑量形式的鈣代謝化合物的量。但是，多倍劑量的藥學(xué)組合物可以用于治療病人。
與適于給藥的劑量形式有關(guān)的問(wèn)題和因素是本領(lǐng)域已知的，包括潛在的毒性效果，可溶性，給藥途徑，活性的維持。例如注射進(jìn)血液的藥學(xué)組合物應(yīng)該是可溶的。
本發(fā)明的另一方面描述了篩選能夠抑制鈣受體活性的結(jié)構(gòu)Ⅰα,α-雙取代芳基烷基胺衍生物的方法。該方法包括將具有鈣受體的細(xì)胞與結(jié)構(gòu)Ⅰα,α-雙取代芳基烷基胺衍生物接觸，測(cè)量該化合物抑制鈣受體活性的能力。
篩選方法可以在體內(nèi)或體外進(jìn)行，并在鑒定最能起鈣代謝化合物作用的結(jié)構(gòu)Ⅰα,α-雙取代芳基烷基胺衍生物時(shí)特別有用。體內(nèi)測(cè)試包括測(cè)量與鈣受體活性相關(guān)的生理參數(shù)，如血清激素水平或血清鈣離子濃度。體外測(cè)試包括測(cè)量鈣代謝化合物影響細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，或細(xì)胞激素的分泌的能力。鈣代謝化合物影響激素水平的例子包括PTH和降鈣素。
本文敘述的鈣代謝化合物可以用作體內(nèi)或體外方法的一部分。優(yōu)選地，在體內(nèi)使用該化合物在病人中獲得有益的效果。體外使用的，和其它體內(nèi)使用的例子包括用于鑒定其它鈣代謝化合物的方法和用作研究鈣受體活性或在不同有機(jī)體中抑制鈣受體活性的生理作用的工具。
從下面本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明，實(shí)施例，和權(quán)利要求將能明了本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明本專利申請(qǐng)通過(guò)說(shuō)明這樣的化合物增加PTH分泌的能力證實(shí)了鈣代謝化合物對(duì)細(xì)胞發(fā)揮生理相關(guān)作用的能力并同時(shí)鑒定了鈣代謝化合物的靶位點(diǎn)。我們相信本申請(qǐng)是首次證明鈣代謝化合物可以增加PTH的分泌。
鈣受體存在于不同的細(xì)胞類型，能調(diào)節(jié)不同的細(xì)胞類型中的各種應(yīng)答。當(dāng)我們確信本文敘述的鈣代謝化合物通過(guò)鈣受體活性調(diào)節(jié)位點(diǎn)作用于鈣受體時(shí)，除非權(quán)利要求中明確聲明化合物通過(guò)在這樣一個(gè)位點(diǎn)作用于鈣受體發(fā)揮效果，不存在任何意圖限制要求保護(hù)的方法或化合物需要抑制鈣受體活性或任何特殊的作用方式。相反，本說(shuō)明書證明了能夠抑制鈣受體活性的化合物發(fā)揮了明顯的生理效果，該化合物的鈣分解活性可以體內(nèi)或體外地測(cè)量。例如，本申請(qǐng)書證明不同鈣代謝化合物防止Ca2+對(duì)PTH的抑制，和從而導(dǎo)致增加PTH釋放的能力。
利用標(biāo)記化合物與競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合測(cè)試格式中的位點(diǎn)結(jié)合可以鑒定化合物與鈣受體活性調(diào)節(jié)位點(diǎn)的結(jié)合。
本文敘述的優(yōu)選的鈣代謝化合物是能夠抑制鈣受體活性的結(jié)構(gòu)Ⅰα,α-雙取代芳基烷基胺衍生物。本發(fā)明的其它方面包括可以用于鑒定結(jié)構(gòu)Ⅰα,α,-雙取代芳基烷基胺衍生物的試驗(yàn)，預(yù)期這些衍生物能有效地抑制鈣受體活性，和/或在病人中發(fā)揮治療效果；優(yōu)選的結(jié)構(gòu)Ⅰα,α-雙取代芳基烷基胺衍生物的基團(tuán)；和本文敘述的化合物治療不同疾病或功能紊亂的用途。Ⅰ．鈣受體活性鈣受體應(yīng)答細(xì)胞外鈣水平的變化。由鈣受體活性導(dǎo)致的準(zhǔn)確的變化取決于特定的受體和含有受體的細(xì)胞。例如，鈣對(duì)甲狀旁腺細(xì)胞中的鈣受體的體外作用包括如下1．內(nèi)部鈣[Ca2+]的增加。這種增加是由于外部鈣的流入和/或內(nèi)部鈣的移動(dòng)。內(nèi)部鈣的增加的特征包括如下(a)1微摩爾La3+或1微摩爾Gd3+難于抑制的快速(達(dá)到峰值的時(shí)間＜5秒)和短暫的[Ca2+]i的增加，這種增加通過(guò)肌霉素預(yù)處理消失(缺乏細(xì)胞外Ca2+)；(b)這種增加不受二氫吡啶的抑制；(c)通過(guò)10毫摩爾的氟化鈉預(yù)處理10分鐘，這種短暫的增加消失；(d)通過(guò)蛋白質(zhì)激酶C(PKC)的活化劑，如佛波醇肉豆蔻酸酯乙酸酯(PMA)，歐瑞香素或(-)-吲哚內(nèi)酰胺V預(yù)處理，這種短暫的增加。蛋白質(zhì)激酶C活化劑的總效應(yīng)是將鈣濃度應(yīng)答曲線位移到右邊而不影響最大應(yīng)答值；和(e)用百日咳毒素(100納克/毫升，大于4小時(shí))預(yù)處理不影響增加。
2．肌醇1,4,5-三磷酸和/或二酰甘油的形成快速增加(＜30秒)。用百日咳毒素(100納克/毫升，大于4小時(shí))預(yù)處理不影響這一增加；3．抑制多巴胺和異丙基腎上腺素刺激的環(huán)AMP的形成。這一效應(yīng)受到百日咳毒素預(yù)處理而阻止(100納克/毫升，大于4小時(shí))；和4．抑制PTH的分泌。用百日咳毒素預(yù)處理(100納克/毫升，4小時(shí))不影響抑制PTH的分泌。
利用如下面的實(shí)施例中敘述的和一些出版物中描述的技術(shù)，如Nemeth等人，PCT/US92/07175公開物中敘述的，國(guó)際公開號(hào)WO93/04373,Nemeth等人，PCT/US93/01642，國(guó)際公開號(hào)WO94/18959，和Nemeth等人PCT/us94/12117，國(guó)際公開號(hào)WO95/11211(其中每個(gè)引入本文作為參考)所述的技術(shù)可以確定化合物的鈣代謝活性。
鈣代謝活性依賴于細(xì)胞類型而變化，其中活性得到測(cè)量。例如，當(dāng)體外測(cè)試甲狀旁腺細(xì)胞時(shí)鈣代謝化合物具有一個(gè)或多個(gè)，和最好全部下面的特征1．該化合物部分或完全阻止了增加細(xì)胞外Ca2+濃度的能力，包括(a)增加[Ca2+]i，(b)移動(dòng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+,(c)增加肌醇-1,4,5-三磷酸的形成，(d)降低多巴胺或異丙基腎上腺素刺激的環(huán)AMP的形成，和(e)抑制PTH的分泌。
2．該化合物阻止用來(lái)自牛和人甲狀旁腺細(xì)胞的poly(A+)-mRNA注射的非洲蟾蜍卵母細(xì)胞中的Cl-流動(dòng)，該氯離子流是由細(xì)胞外Ca2+引發(fā)的，但在用水注射的非洲蟾蜍中沒有；和3．同樣地，該化合物阻止了用克隆的表達(dá)鈣受體的核酸注射的x非洲蟾蜍的卵母細(xì)胞中的應(yīng)答，該應(yīng)答是由細(xì)胞外Ca2+或鈣模擬化合物(即，能夠模仿細(xì)胞外Ca2+效應(yīng)的化合物，包括加強(qiáng)細(xì)胞外Ca2+效應(yīng)的化合物)引發(fā)的。
鈣受體存在于不同的細(xì)胞中。下面的一些細(xì)胞應(yīng)答細(xì)胞外Ca2+中的藥理學(xué)效應(yīng)是與鈣受體的存在一致的甲狀旁腺細(xì)胞，骨破骨細(xì)胞，腎小球旁腎細(xì)胞，近端小管腎細(xì)胞，遠(yuǎn)端小管腎細(xì)胞，中央神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞，周邊神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞，Henle環(huán)和/或收集導(dǎo)管的粗上行支管細(xì)胞，表皮的角質(zhì)細(xì)胞，甲狀腺的濾泡旁細(xì)胞(C-細(xì)胞)，腸細(xì)胞，胎盤中的營(yíng)養(yǎng)細(xì)胞，血小板，血管平滑肌細(xì)胞，心臟心房細(xì)胞，胃泌激素分泌細(xì)胞，胰高血糖素分泌細(xì)胞，腎血管細(xì)胞，乳房細(xì)胞，胰腺中的內(nèi)分泌和外分泌細(xì)胞，脂質(zhì)/脂肪細(xì)胞，免疫細(xì)胞，GI神經(jīng)束細(xì)胞，皮膚細(xì)胞，腎上腺細(xì)胞，垂體細(xì)胞，下丘腦細(xì)胞和穹隆下器官細(xì)胞。
利用物理數(shù)據(jù)如與編碼鈣受體的核酸雜交，已經(jīng)證實(shí)了下面細(xì)胞上存在鈣受體甲狀旁腺細(xì)胞，中央神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞，周邊神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞，腎中的Henle環(huán)和/或收集導(dǎo)管的厚髓袢升支細(xì)胞，甲狀腺的濾泡旁細(xì)胞(C-細(xì)胞)，腸細(xì)胞，GI神經(jīng)束細(xì)胞，垂體細(xì)胞，下丘腦細(xì)胞，穹隆下器官細(xì)胞，和胰腺內(nèi)分泌和外分泌細(xì)胞。
Ⅱ.α,α-雙取代芳基烷基胺衍生物結(jié)構(gòu)Ⅰα,α-雙取代芳基烷基胺衍生物具有下面的化學(xué)式結(jié)構(gòu)Ⅰ
其中R1選自一組類包括烷基，較長(zhǎng)長(zhǎng)度的烷基，和環(huán)烴基。優(yōu)選地，R1是可選擇的取代苯基；可選擇的取代吡啶基；可選擇的取代苯并硫吡喃；可選擇的取代咔唑；可選擇的取代萘基；可選擇的取代四氫萘基；可選擇的取代更長(zhǎng)的烷基；可選擇的取代更長(zhǎng)的烯基或可選擇的取代環(huán)烷基。
更可優(yōu)選，R1是可選擇的取代苯基；可選擇的取代萘基；可選擇的取代吡啶基；可選擇的取代苯并硫代吡喃基；可選擇的取代咔唑；非取代的較長(zhǎng)長(zhǎng)度的烷基；非取代的較長(zhǎng)長(zhǎng)度的烯基；或單一取代的較長(zhǎng)長(zhǎng)度的烷基或烯基，其中單一取代基是可選擇的取代苯基，或可選擇的取代環(huán)烷基，假如可選擇的取代苯基或可選擇的取代環(huán)烷基可以有一到四個(gè)取代基，每個(gè)都分別選自包括烷氧基，低碳鹵代烷基，S-非取代烷基，低碳鹵代烷氧基，非取代烷基，非取代烯基，鹵素，SH,CN,NO2,NH2和OH的組。
R2選自一組類包括較低碳烷基，環(huán)烷基，烷氧基，H,OH,=O,C(O)OH,C(O)O-低碳烴基，C(O)NH-低碳烴基，C(O)N(低碳烴基)2,SH,S-低碳烴基，NH2,-NH-低碳烴基，和N(低碳烴基)2。更優(yōu)選地，R2是OH或烷氧基，甚至更優(yōu)選地，R2是OH或甲氧基。
R3和R4分別是低碳烴基或一起是環(huán)丙基，優(yōu)選地R3和R4分別是低碳烴基，更優(yōu)選地，R3和R4分別是甲基或乙基。
R5是芳基。優(yōu)選地，R5是可選擇的取代萘基或可選擇的取代苯基。更優(yōu)選地，R5是在間或?qū)ξ恢镁哂腥〈娜〈讲⒖蛇x擇地含有其它取代基；R6，如果存在是氫，低碳烴基或低碳烯基，其中如果R2是=O,R6不存在。優(yōu)選地R6是氫或低碳烷基，更優(yōu)選地R6是氫。
Y1是共價(jià)鍵，亞烷基，或亞烯基。優(yōu)選地，Y1是共價(jià)鍵或低碳亞烷基，更優(yōu)選地，Y1亞甲基。
Y2是亞烷基。優(yōu)選地Y2是低碳亞烷基。更優(yōu)選地Y2是亞甲基。
Y3是亞烷基。優(yōu)選地Y3是低碳亞烷基。更優(yōu)選地Y3是亞甲基。
Z選自一組類包括共價(jià)鍵，O,S,NH,N-低碳烴基，亞烷基，亞烯基，和亞炔基，如果Z是O,S,NH，或N-低碳烴基，那么Y1不是共價(jià)鍵，進(jìn)一步假設(shè)Y1和Z可以一起是共價(jià)鍵。優(yōu)選地，Z選自包括下面內(nèi)容的組共價(jià)鍵，O,S,NH,N-低碳烴基，和亞烷基。更優(yōu)選地，Z是O,S，低碳亞烷基，甚至更優(yōu)選地，Z是O；和藥學(xué)可接受鹽和其復(fù)合物。
“烴基”指烷基，烯基，炔基?！暗吞紵N基”指低碳烷基，低碳烯基，低碳炔基，可優(yōu)選地低碳烷基。
“烯基”指在碳原子之間至少含有一個(gè)碳碳雙鍵并含有連接在一起的2-15個(gè)碳原子的可選擇取代碳?xì)浠鶊F(tuán)。烯基碳?xì)浠鶊F(tuán)可以是直鏈或含有一個(gè)或多個(gè)支鏈。支鏈和直鏈烯基優(yōu)選地含有2到7個(gè)碳，其中每個(gè)可以有選擇地取代。烯基取代基分別選自包括下面內(nèi)容的組低碳烷基，低碳烯基，鹵素，烷氧基，低碳鹵代烷基，低碳鹵代烷氧基，亞甲二氧基，非取代芳基，非取代環(huán)烷基，OH,SH,CN,NO,NO2,NH2,CH=NNHC(O)NH2,CH=NNHC(S)NH2,CH2O-低碳烷基，C(O)低碳烷基，C(O)NH2,C(O)NH-低碳烷基，C(O)N(低碳烷基)2，C(O)OH,C(O)O-低碳烷基，NH-較長(zhǎng)的烷基，N(低碳烷基)2，NHC(O)非取代芳基，NHC(O)低碳烷基，N=N-非取代芳基，NHC(O)NH2,N(低碳烷基)C(O)低碳烷基，NHC(S)低碳烷基，N(低碳烷基)C(S)低碳烷基，NHS(O)低碳烷基，N(低碳烷基)S(O)低碳烷基，OC(O)低碳烷基，OCH2C(O)OH,OC(S)低碳烷基，S(O)低碳烷基，SC(O)低碳烷基，S-低碳烷基，S-低碳鹵代烷基，SO2-低碳烷基，SO2低碳鹵代烷基，S(O)2NH2,S(O)2NH-低碳烷基，和S(O)2N(低碳烷基)2。優(yōu)選地，存在不超過(guò)三個(gè)取代基。甚至更優(yōu)選地，烯基是低碳烯基，是含有2-4個(gè)碳的非取代的支鏈或直鏈烯基。
“烷基”指通過(guò)單一的碳一碳鍵連接，具有連接起來(lái)的1-15個(gè)碳原子的可選擇的取代碳?xì)浠鶊F(tuán)。烷基碳?xì)浠鶊F(tuán)可以是直鏈或含有1或多個(gè)支鏈。支和直鏈烷基優(yōu)選地含有1到7個(gè)碳，其中每個(gè)可以有選擇地取代。烷基取代基分別選自上面對(duì)烯基敘述的取代基。優(yōu)選地，不存在超過(guò)三個(gè)的取代基。更優(yōu)選地，烷基是低碳烷基，是長(zhǎng)度為1到4個(gè)碳的非取代支或直鏈烷基。
“炔基”指在碳原子之間至少含有一個(gè)碳一碳三鍵并含有2-15個(gè)連接起來(lái)的碳原子的可選擇取代碳?xì)浠鶊F(tuán)。炔基碳?xì)浠鶊F(tuán)可以是直鏈或含有一個(gè)或多個(gè)支鏈。支鏈和直鏈炔基優(yōu)選地含有2到7個(gè)碳，其中每個(gè)可以可選擇地取代。炔基取代基分別選自上面對(duì)烯基敘述的取代基。優(yōu)選地不存在超過(guò)三個(gè)取代基。更優(yōu)選地，炔基是低碳炔基，是含有2到4個(gè)碳的非取代支鏈或直鏈炔基。
“亞烯基”指在碳原子之間至少含有一個(gè)碳一碳雙鍵的可選擇的取代碳?xì)滏?。亞烯基鏈具?到6個(gè)碳并在兩個(gè)位置連接于其它功能基團(tuán)和結(jié)構(gòu)部分。亞烯基取代基分別選自上面對(duì)烯基敘述的取代基。優(yōu)選地，存在不超過(guò)三個(gè)取代基。更優(yōu)選地，亞烯基是“低碳烯”，是具有2到3個(gè)碳的非取代的支或直鏈烯。
“烷氧基”指將氧連接到長(zhǎng)度為1到12個(gè)碳原子的非取代烷基上，優(yōu)選地長(zhǎng)度為1到2個(gè)碳。更優(yōu)選地，烷氧基是甲氧基。
“亞烷基”指在碳原子之間只含有碳一碳單鍵的可選擇的取代碳?xì)滏?。亞烷基具?到6個(gè)碳，并在兩個(gè)位置連接于其它功能基團(tuán)或結(jié)構(gòu)成分。亞烷基取代基分別選自上面對(duì)烯基敘述的取代基。優(yōu)選地，存在不超過(guò)三個(gè)取代基。更優(yōu)選地，亞烷基是“低碳亞烷基”，是含有1到3個(gè)碳的非取代支或直鏈亞烷基。
“亞炔基”指在碳原子之間至少含有一個(gè)碳一碳三鍵的可選擇取代碳?xì)滏?。亞炔基鏈含?到6個(gè)碳并在兩個(gè)位置連接于其它功能基團(tuán)或結(jié)構(gòu)部分。亞炔基取代基分別選自上面對(duì)烯基敘述的取代基。更優(yōu)選地，亞炔基是“低碳亞炔基”，是含有2到3個(gè)碳的非取代支鏈或直鏈亞炔基。
“芳基”指至少具有共軛π電子系統(tǒng)的取代芳香基團(tuán)，該系統(tǒng)含有多達(dá)兩個(gè)共軛或稠合環(huán)系統(tǒng)。芳基包括碳環(huán)芳基，雜環(huán)芳基和雙芳基基團(tuán)，所有這些可以可選擇地取代。優(yōu)選地，芳基是可選擇的的取代苯基，可部選擇的取代吡啶基，可選擇的取代苯并硫代吡喃基，可選擇的取代咔唑，可選擇的取代萘基，可選擇的取代四氫萘基。
對(duì)于結(jié)構(gòu)Ⅰ左手R1芳基和結(jié)構(gòu)Ⅰ右手R5芳基，不同的取代基是優(yōu)選的。優(yōu)選地，芳基含有不超過(guò)五個(gè)獨(dú)立的選定的取代基。
優(yōu)選地，當(dāng)R1是芳基時(shí)，芳基是可選擇的取代苯基，可選擇的取代吡啶基，可選擇的取代苯硫代吡喃基，可選擇的取代咔唑，可選擇的取代萘基，或可選擇的取代四氫萘基。優(yōu)選地，R1取代基分別選自一組類包括非取代烷基，非取代烯基，鹵素，烷氧基，低碳鹵代烷基，低碳鹵代烷氧基，亞甲二氧基，非取代的芳基，非取代的環(huán)烷基，OH,SH,CN,NO,NO2,NH2，亞甲二氧基，CH=NNHC(O)NH2,CH=NNHC(S)NH2,CH2O-非取代烷基，C(O)-非取代烷基，C(O)NH2,C(O)NH-非取代烷基，C(O)N(非取代烷基)2,C(O)OH,C(O)O-非取代烷基，NH-非取代烷基，N(非取代烷基)2,NHC(O)非取代芳基，NHC(O)非取代烷基，N=N=非取代芳基，NHC(O)NH2,N(非取代烷基)C(O)非取代烷基，NHC(S)非取代烷基，N(非取代烷基)C(S)非取代烷基，NHS(O)非取代烷基，N(非取代烷基)S(O)非取代烷基，NS(O)2芳基，OC(O)非取代烷基，OCH2C(O)OH,OC(S)非取代烷基，S(O)非取代烷基，SC(O)非取代烷基，S-非取代烷基，S-非取代鹵代烷基，SO2-非取代烷基，SO2-非取代鹵代烷基，S(O)2NH2,S(O)2NH-非取代烷基，和S(O)2N(非取代烷基)2。
優(yōu)選的R1芳基取代基是分別選自下面的組之一烷氧基，亞甲二氧基，N(CH3)2,C(O)OCH3，苯基，低碳鹵代烷基，S-非取代烷基，低碳鹵代烷氧基，非取代烷基，非取代烯基，鹵素，SH,CN,NO2,NH2,和OH。更優(yōu)選地，每個(gè)R1芳基取代基分別選自包括下面內(nèi)容的組非取代C1-C7烷基，C1-C7烷氧基，低碳鹵代烷氧基，CF3,F,Cl,Br,CN，和NO2。
在另一個(gè)優(yōu)選地實(shí)施方案中，R1是2-CN-苯基，2,3-二氯苯基，2-硝基苯基，或2-氰-3-氯-苯基。
R5右手芳基取代基分別選自上面對(duì)烯基敘述的取代基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R5芳基取代基分別選自下面的組之一甲氧基，低碳烷基，低碳鹵代烷氧基，CFH2,CHF2,CF3,OCH2CF3,F,Cl,Br,I,OH,SH,CN,NO2,NH2，亞甲二氧基，NH-低碳烷基，N(低碳烷基)2,C(O)低碳烷基，S-低碳烷基，S(O)低碳烷基，S(O)2低碳烷基，OC(O)低碳烷基，SC(O)低碳烷基，OC(S)低碳烷基，NHC(O)低碳烷基，N(低碳烷基)C(O)低碳烷基，NHC(S)低碳烷基，N(低碳烷基)C(S)低碳烷基，NHS(O)低碳烷基，N(低碳烷基)S(O)低碳烷基，C(O)OH,C(O)O-低碳烷基，C(O)NH2,C(O)NH-低碳烷基，C(O)N(低碳烷基)2,S(O)2NH2,S(O)2NH-低碳烷基，和S(O)2N(低碳烷基)2。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R5芳基取代基是分別選自下面的組之一亞甲二氧基，甲氧基，低碳鹵代烷基，S-低碳烷基，低碳鹵代烷氧基，低碳烷基，鹵素，SH,CN,OH,Cl,F，和Br。優(yōu)選的鹵素是Cl,F，和Br。
“碳環(huán)芳基”指芳香環(huán)或環(huán)系統(tǒng)所含原子都是碳。碳原子可選擇地可取代。
“環(huán)烴基”指可選擇的取代環(huán)烷基，或可選擇的取代非芳香環(huán)烯基并包括單一環(huán)和多重環(huán)結(jié)構(gòu)如雙環(huán)和三環(huán)。環(huán)烴具有3到15個(gè)碳原子，優(yōu)選地，5到12個(gè)碳原子。可選擇的環(huán)烴取代基分別選自上面對(duì)烯基敘述的基團(tuán)。優(yōu)選地，存在不超過(guò)三個(gè)的取代基。更優(yōu)選地，環(huán)烴是非取代的，甚至更優(yōu)選地，它是非取代的環(huán)烷基。優(yōu)選地環(huán)烷基基團(tuán)包括環(huán)己基和金剛烷基。
“鹵代烴基”指取代烷基或取代烯基，具有不超過(guò)4碳，其中取代基是鹵素并至少存在一個(gè)鹵素。優(yōu)選地，鹵代烴基是長(zhǎng)度為1到3個(gè)碳的烷基，鹵素分別是Cl或F，更優(yōu)選地，烷基具有2個(gè)碳，更優(yōu)選地鹵代烷基是低碳鹵代烷基，它有1個(gè)碳。
“雜環(huán)芳基”指在芳香環(huán)中具有1到3個(gè)雜原子作為環(huán)上原子，其余環(huán)原子是碳原子的芳基。適當(dāng)?shù)碾s原子包括氧，硫，和氮。雜環(huán)芳基的例子包括吲哚基，吡啶基，喹啉基，和異喹啉基。
“較長(zhǎng)長(zhǎng)度的烴基”指較長(zhǎng)長(zhǎng)度的烷基，較長(zhǎng)長(zhǎng)度的烯基，或較長(zhǎng)長(zhǎng)度的炔基，可優(yōu)選，較長(zhǎng)長(zhǎng)度的烷基或較長(zhǎng)長(zhǎng)度的烯基。更可優(yōu)選，較長(zhǎng)長(zhǎng)度的烴是4到20個(gè)碳原子。
“較長(zhǎng)長(zhǎng)度的烯基”指在碳原子之間至少含有一個(gè)碳一碳雙鍵并含有2到20個(gè)連接在一起的碳原子的可選擇的取代碳?xì)浠鶊F(tuán)。優(yōu)選地，較長(zhǎng)長(zhǎng)度的烯基是4到20個(gè)碳原子。較長(zhǎng)長(zhǎng)度的烯基碳?xì)浠鶊F(tuán)可以是直鏈或含有一個(gè)或多個(gè)支鏈。較長(zhǎng)長(zhǎng)度的烯基取代基是分別選自上面列出的烯基取代基之一。優(yōu)選地，較長(zhǎng)長(zhǎng)度的烯基是非取代的或具有一個(gè)環(huán)烴基或苯基取代基。更優(yōu)選地，環(huán)烴取代基，如果存在是非取代的，并更優(yōu)選地，環(huán)烴取代基，如果存在是環(huán)己基或金剛烷基。
“較長(zhǎng)長(zhǎng)度的烷基”指通過(guò)碳一碳單鍵連接起來(lái)的并含有1到20個(gè)連接在一起的可選擇的取代碳?xì)浠鶊F(tuán)。優(yōu)選地，較長(zhǎng)長(zhǎng)度的烷基是4到20個(gè)碳原子。較長(zhǎng)長(zhǎng)度的烷基碳?xì)浠鶊F(tuán)可以是直鏈或含有一個(gè)或多個(gè)支鏈。較長(zhǎng)長(zhǎng)度烷基取代基是分別選自上面列出的烯基取代基之一。優(yōu)選地，較長(zhǎng)長(zhǎng)度的烷基是非取代的或具有一個(gè)環(huán)烴或苯取代基。更優(yōu)選地，環(huán)烴取代基，如果存在是非取代的，更優(yōu)選地，環(huán)烴取代基，如果存在是環(huán)己基或金剛烷基。
“較長(zhǎng)長(zhǎng)度的炔基”指在碳原子之間至少含有一個(gè)碳一碳三鍵并含有2到20個(gè)連接在一起的碳原子的可選擇取代碳?xì)浠鶊F(tuán)。優(yōu)選地，較長(zhǎng)長(zhǎng)度炔基是4到20個(gè)碳原子。較長(zhǎng)長(zhǎng)度炔基碳?xì)浠鶊F(tuán)可以是直鏈或含有一個(gè)或多個(gè)支鏈。較長(zhǎng)長(zhǎng)度炔基取代基是分別選自上面敘述的烯基取代基團(tuán)。優(yōu)選地，較長(zhǎng)長(zhǎng)度炔基是非取代的，或含有一個(gè)環(huán)烴或苯取代基。更優(yōu)選地，環(huán)烴取代基，如果存在，是非取代的，更優(yōu)選地，環(huán)烴取代基，如果存在，是環(huán)己基或金剛烷基。
“鹵代烷氧基”指氧與“鹵代烴基”連接。優(yōu)選地鹵代烷氧基是“低碳鹵代烷氧基”，是氧連接低碳鹵代烷基。
A．α,α-雙取代β-苯乙胺衍生物更優(yōu)選的鈣代謝化合物是結(jié)構(gòu)Ⅰ衍生物，其中R1,R2,R3,R4,R6,Z,Y1和Y2與上面對(duì)結(jié)構(gòu)Ⅰα,α-雙取代芳基烷基胺衍生物所述一樣，包括優(yōu)選的基團(tuán)(參見，部分Ⅱ，出處同上)；和R5是用一個(gè)到四個(gè)分別選定的取代基取代的苯，或具有多達(dá)4個(gè)獨(dú)立選定的取代基選擇取代的萘基。部分Ⅱ提供了R5取代基，出處同上。包括優(yōu)選的實(shí)施方案。更優(yōu)選地，R5是在間或?qū)ξ恢煤腥〈娜〈交鼉?yōu)選地，存在于間或?qū)ξ恢玫娜〈羌谆一?，異丙基，甲氧基，Cl,F,Br，或低碳鹵代烷氧基。
利用如下所述的鈣受體測(cè)試方法可以測(cè)量不同的鈣代謝化合物的活性。具有IC50≤50微摩爾的化合物的例子包括化合物1,9,17,25,29,42,56,79,90,101和164；具有IC50≤10微摩爾的優(yōu)選的化合物的例子包括化合物2,3,7,8,26,27,32,33,35,37,39,41,45,48,49,59,61,66,68,71,75,93,98,103,104,110,111,114,123,124,125,128,132,144,147,152,155,158,161,162,169和170；具有IC50＜1微摩爾/升的更優(yōu)選的化合物的例子包括5,6,19,20,21,28,38,40,43,44,46,47,50,51,63,64,65,67,69,72,74,96,105,106,109,112,113,115,116,117,118,119,120,121,122,126,127,129,130,131,133,134,135,136,137,138,139,140,141,142,143,145,146,148,149,150,151,153,154,156,157,159,160,163,166,167，和168。
B．結(jié)構(gòu)Ⅱ化合物結(jié)構(gòu)Ⅱ化合物具有下面的結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)Ⅱ
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1,R2,R3，和R4與上面對(duì)結(jié)構(gòu)Ⅰα,α-雙取代芳基烷基胺衍生物所述一樣，包括優(yōu)選的基團(tuán)(參見部分Ⅱ，出處同上)；和R5是選擇的取代萘基具有一個(gè)到四個(gè)取代基選自甲基，乙基，異丙基，甲氧基，Cl,F,Br，或低碳鹵代烷氧基，優(yōu)選的萘是非取代的；或具有一個(gè)到四個(gè)取代基的取代苯基，至少在間或?qū)ξ恢糜幸粋€(gè)取代基，選自包括下面的組組低碳烷基，甲氧基，Cl,F,Br，和低碳鹵代烷氧基，更優(yōu)選地甲氧基存在于對(duì)或間位置；甚至更優(yōu)選地，其余的R5取代基分別選自下面的組類甲氧基，低碳鹵代烷基，S-低碳烷基，低碳鹵代烷氧基，低碳烷基，鹵素，SH,CN,OH,Cl,F，和Br。
假如R1不是6-CN-2-吡啶基；和進(jìn)一步假如，如果R5是3,4二甲氧苯基，那么R1不是CH3(CH2)5O-苯基；2-環(huán)戊基-苯基；2-Cl-苯基；2-CN-苯基；2-(3-呋喃基)苯基；或4-(1,2-苯并異噻唑)；優(yōu)選地，R5不是3,4二甲氧苯基；進(jìn)一步假設(shè)，如果R5是4-甲氧基-苯基，那么R1不是2-環(huán)戊基-苯基；2-CH3-苯基；2-芐苯基；3-CH3；4-CH3SO2-苯基；或4-(1,2-苯并異噻唑)；進(jìn)一步假設(shè)，如果R5是4-Cl-苯基，那么R1不是2-CH3-苯基，5-異-丙基-苯基；2-CH3-苯基；4-CH3-苯基；苯基；2-Cl-苯基；4-Cl-苯基；2-甲氧基，4-CH3CHCH-苯基；3,4CH3-苯基；2,4CH3-苯基；2,3CH3-苯基；2-異-丙基，5-CH3-苯基；吡啶基；或1-咪唑；4-(1,2-苯并異噻唑)；優(yōu)選地，R4不是4-Cl，或R4也不是3,4二氯苯基；和進(jìn)一步假設(shè)，如果R5是3,5，二甲基，4-甲氧基-苯基，那么R1不是4-CH3,6-CN-2-吡啶基；或噻吩酰胺；優(yōu)選地R5不是3，5，二甲基，4-甲氧苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2,R3，和R4如上所述與結(jié)構(gòu)Ⅰα,α-雙取代芳基烷基胺衍生物一樣，包括優(yōu)選地基團(tuán)(參見部分Ⅱ，出處同上)；R5是一選擇取代萘基具有一個(gè)到四個(gè)取代基，分別選自下面的組類甲基，乙基，異丙基，甲氧基，Cl,F,Br，和低碳鹵代烷氧基，優(yōu)選地萘基是非取代的；或具有一個(gè)到四個(gè)取代基的取代苯基，至少在間或?qū)ξ恢镁哂幸粋€(gè)取代基，取代基選自下面的組甲基，乙基，異丙基，甲氧基，Cl,F,Br，和較低鹵代烷氧基，更優(yōu)選地甲氧基存在于對(duì)或間位置；甚至更優(yōu)選地，其余R5取代基分別選自包括下面內(nèi)容的組甲氧基，低碳鹵代烷基，S-低碳烷基，低碳鹵代烷氧基，低碳烷基，鹵素，SH,CN,OH,Cl,F和Br；以及R1是2-CN-苯基，2,3-二氯苯基，2-硝基苯基，2-氰-3-氯-苯基，可選擇的取代吡啶基，可選擇的取代苯并噻喃基，或可選擇的取代咔唑，其中如部分Ⅱ所述，出處同上，對(duì)于吡啶基，苯并噻喃基，和咔唑的可選擇地存在的取代基，對(duì)于芳基R1取代基，包括優(yōu)選的取代基，以及甚至更優(yōu)選地分別選自下面的組類甲氧基，低碳鹵代烷基，S-低碳烷基，低碳鹵代烷氧基，低碳烷基，鹵素，SH,CN,OH,Cl,F和Br。
C．R2基團(tuán)立體化學(xué)本文敘述的不同的鈣代謝化合物在不同的基團(tuán)周圍可以有不同的立體化學(xué)。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)Ⅰ化合物對(duì)于R2有下面唯一的構(gòu)型結(jié)構(gòu)
Ⅲ．藥物組合物本文敘述的不同鈣代謝化合物類可以配制成一種藥物組合物，以便更容易對(duì)病人給藥該化合物。優(yōu)選的配方藥含有藥學(xué)可接受載體和上面部分Ⅱ所述的鈣代謝化合物，包括不同的實(shí)施方案。
下面在部分Ⅴ“給藥”中提供了適當(dāng)?shù)妮d體的例子，包括碳酸鈣，磷酸鈣，乳糖，葡萄糖，蔗糖，明膠，植物油，聚乙二醇類和生理兼容溶劑。
Ⅳ．疾病和功能紊亂的治療抑制鈣受體活性的化合物可以給予患有各種疾病或功能紊亂的病人有益的療效。利用鈣代謝化合物可以治療的疾病或功能紊亂是本領(lǐng)域已知的，并可以利用本申請(qǐng)書作為指導(dǎo)得到鑒定。例如，根據(jù)鈣受體活性調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能性應(yīng)答可以鑒定疾病或功能紊亂。
本文敘述的利用鈣代謝化合物可以治療的疾病和功能紊亂包括起因于與不同細(xì)胞中鈣受體活性相關(guān)的不同的細(xì)胞缺陷，如有缺陷的鈣受體或不正常數(shù)目的鈣受體，鈣受體所作用的有缺陷的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)，或作用于鈣受體的有缺陷的蛋白質(zhì)或不正常數(shù)目的蛋白質(zhì)。
鈣受體所調(diào)節(jié)的細(xì)胞的功能性應(yīng)答是本領(lǐng)域已知的，包括甲狀旁腺細(xì)胞分泌PTH,C-細(xì)胞分泌降鈣素，破骨細(xì)胞吸收骨，和腎細(xì)胞分泌Ca2+。這樣的功能性應(yīng)答與不同的疾病或功能紊亂相關(guān)。
例如，分離的破骨細(xì)胞能對(duì)細(xì)胞外Ca2+濃度增加作出應(yīng)答，這對(duì)應(yīng)于部分由細(xì)胞內(nèi)Ca2+的活化移動(dòng)引起的[Ca2+]i的增加。破骨細(xì)胞中[Ca2+]1的增加與骨吸收的抑制相關(guān)。
在腎中的腎小球旁細(xì)胞分泌的腎素受到細(xì)胞外Ca2+濃度的增加的抑制。細(xì)胞外Ca2+引起這些細(xì)胞中細(xì)胞內(nèi)Ca2+的移動(dòng)活化。其它腎細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外Ca2+的應(yīng)答如下升高的Ca2+通過(guò)鄰近的小管細(xì)胞抑制1,25(OH)2-維生素D的形成，刺激遠(yuǎn)處小管細(xì)胞內(nèi)結(jié)合鈣的蛋白質(zhì)的生產(chǎn)，以及抑制小管重吸收Henle腎小管袢粗上升支(MTAL)中的Ca2+和Mg2+，并減弱皮層收集管中增壓素的作用。
受細(xì)胞外Ca2+影響的功能性應(yīng)答的其它例子包括促進(jìn)大腸小球突細(xì)胞，哺乳動(dòng)物細(xì)胞，及皮膚細(xì)胞的分化；抑制從心臟心房分泌心房的尿鈉肽；減弱血小板中的cAMP的積累；改變胃泌素和胰高血糖素的分泌；作用于血管周圍的神經(jīng)以便修飾細(xì)胞分泌血管活性因子；并影響中心神經(jīng)和周邊神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞。
根據(jù)受影響的細(xì)胞，可以治療和防止的疾病和功能紊亂包括骨和礦質(zhì)相關(guān)的疾病或功能紊亂；甲狀旁腺功能減退；中心神經(jīng)系統(tǒng)的那些疾病如抽搐，搏動(dòng)，頭部創(chuàng)傷，脊髓損傷，低氧誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞損壞，如在心臟停滯或新生兒遇險(xiǎn)的情況中發(fā)生的，癲癇，神經(jīng)變性疾病如Alzheimer病，Huntington病和帕金森病，癡呆，肌肉緊張，壓抑，焦急，恐懼失調(diào)，強(qiáng)迫觀念與行為異常，外傷后緊張失調(diào)，精神分裂癥，抑制精神的惡性綜合癥，和Tourette綜合癥；包括腎再吸收過(guò)量的水的疾病，如不適當(dāng)?shù)腁DH分泌綜合癥(SLADH)，肝硬變，充血性心力衰竭，和腎病變；高血壓；防止和/或降低來(lái)自陽(yáng)離子抗生素(如，氨基糖苷抗生素)的腎毒性；腸能動(dòng)性功能失調(diào)，如腹瀉和結(jié)腸道痙攣，GI潰瘍疾?。烩}吸收過(guò)量的GI疾病，如肉瘤??；自我免疫疾病和器官移植排斥；鱗片細(xì)胞癌；和胰腺炎。
當(dāng)一般地將本發(fā)明的鈣代謝化合物用于治療病人時(shí)，他們同時(shí)可以用于治療其它熱血?jiǎng)游锓N類中的同樣或相同的疾病或功能失調(diào)如其它靈長(zhǎng)類，飼養(yǎng)動(dòng)物如，豬，牛，和家禽；和運(yùn)動(dòng)動(dòng)物和寵物如馬，狗和貓。
優(yōu)選地，將鈣代謝化合物用于治療骨和礦質(zhì)相關(guān)的疾病或功能失調(diào)。骨和礦質(zhì)相關(guān)的疾病和功能失調(diào)包括幾乎影響身體中每個(gè)主要器官系統(tǒng)的各種類別的功能失調(diào)。骨和礦質(zhì)相關(guān)疾病的例子或功能失調(diào)包括骨肉瘤，牙周病，骨折愈合，骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，Paget病，體液惡性血鈣過(guò)高，和骨質(zhì)疏松。更優(yōu)選地，將鈣代謝化合物用于治療骨質(zhì)疏松，該病的特征是骨的密度減低，和增加了對(duì)骨折的敏感性。骨質(zhì)疏松與衰老有關(guān)，特別是在婦女中的老年人。
治療骨質(zhì)疏松的一個(gè)方法是改變PTH分泌。PTH對(duì)骨有分解代謝和合成代謝作用。PTH引起分解代謝作用還是合成代謝作用似乎是取決于血漿中PTH水平怎樣變化。當(dāng)血漿中PTH水平慢性地升高，如處于甲狀旁腺功能亢進(jìn)的狀態(tài)，存在骨的凈損失。相反，血漿中PTH水平間歇性增加，如通過(guò)給藥外源激素達(dá)到的，導(dǎo)致新的骨的形成。例如Dempster等人，內(nèi)分泌綜述14:690-709,1993敘述了PTH對(duì)骨的合成代謝作用。
如下面提供的實(shí)施例證實(shí)的，鈣代謝化合物可刺激PTH的分泌。這樣的鈣代謝化合物可以用于增加病人的骨的形成，例如通過(guò)間歇性服藥，從而達(dá)到PTH的循環(huán)水平間歇性地增加。
Ⅴ．給藥可以配制本發(fā)明敘述的鈣代謝化合物用于各種給藥方式，包括系統(tǒng)的和局部的或定位的給藥。通常可以在Remington’s藥學(xué)科學(xué)，第18版，Mack出版公司，Easton,PA,1990(引入本文作為參考)中找到技術(shù)和配方。
適當(dāng)?shù)膭┝啃问讲糠值厝Q于用途和進(jìn)入的途徑，例如，口服，經(jīng)皮的，經(jīng)粘膜的，或通過(guò)注射(腸胃外的)。這樣的劑量形式允許化合物到達(dá)靶細(xì)胞不管靶細(xì)胞存在于多細(xì)胞宿寄主中或培養(yǎng)物中。例如，注射進(jìn)血流的藥理化合物或組合物應(yīng)該是可溶的。其它因素是本領(lǐng)域已知的，包括考慮毒性和延遲化合物或組合物發(fā)揮作用的劑量形式。
這些化合物也可以配制成藥學(xué)可接受鹽和其復(fù)合物。藥學(xué)可接受鹽在他們給藥的量和濃度時(shí)是非毒性鹽。制備這樣的鹽可以通過(guò)改變化合物的物理特性而不阻止它發(fā)揮生理作用來(lái)促進(jìn)藥學(xué)用途。物理特性上有用的改變包括降低熔點(diǎn)便于經(jīng)粘膜的給藥和提高可溶性便于高濃度的藥物給藥。
不同化合物的藥學(xué)可接受鹽可以作為復(fù)合物存在。復(fù)合物的例子包括8-氯茶堿復(fù)合物(類似于如暈海寧∶苯海拉明8-氯茶堿(1∶1)復(fù)合物；茶苯海明)和各種內(nèi)含環(huán)糊精的復(fù)合物。
藥學(xué)可接受鹽包括加入酸的鹽類如含有硫酸鹽，鹽酸鹽，延胡索酸鹽，馬來(lái)酸鹽，磷酸鹽，氨基磺酸鹽，乙酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽，環(huán)己基氨基磺酸鹽和金雞納酸鹽的那些。藥學(xué)可接受鹽可以從酸類得到，如鹽酸，馬來(lái)酸，硫酸，磷酸，氨基磺酸，乙酸，檸檬酸，乳酸，酒石酸，丙二酸，甲磺酸，乙磺酸，苯甲磺酸，對(duì)甲苯磺酸，環(huán)己基氨基磺酸，延胡索酸，和金雞納酸。
當(dāng)存在酸性官能團(tuán)如羧酸或酚時(shí)，藥學(xué)可接受鹽可以包括堿性添加鹽類如含有芐星青(benzathine)，氯普魯卡因，膽堿，二乙醇胺，乙二胺，甲基葡胺，普魯卡因，鋁，鈣，鋰，鎂，鉀，鈉，銨，烷基胺，和鋅的鹽類。例如，參見Remington’s藥學(xué)科學(xué)，第18版，Mack出版公司，Easton,PA,1445頁(yè)，1990?？梢岳眠m當(dāng)?shù)膶?duì)應(yīng)的堿類制備這樣的鹽。
藥學(xué)可接受鹽可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)制備。例如，將化合物的游離堿形式溶解于適當(dāng)溶劑，如在含有適當(dāng)酸的水溶液和水-乙醇溶液中，然后通過(guò)蒸發(fā)溶液分離。在另一個(gè)實(shí)施例中，通過(guò)將游離堿與酸在有機(jī)溶劑中反應(yīng)制備鹽。(參見例如PCT/US92/03736，引入本文作為參考)。
載體和賦形劑也可以用來(lái)使化合物便于給藥。載體的例子包括碳酸鈣，磷酸鈣，各種糖，如乳糖，葡萄糖，或蔗糖，或淀粉類型，纖維素衍生物，明膠，植物油，聚乙二醇和生理兼容溶劑。生理兼容溶劑的例子包括用于注射的無(wú)菌水溶液(WFT)，鹽水溶液和葡萄糖。
鈣代謝化合物可以通過(guò)不同的途徑包括靜脈內(nèi)，腹膜內(nèi)的，皮下的，肌肉內(nèi)的，口服的，局部的(經(jīng)皮的)，或經(jīng)粘膜的給藥。對(duì)于系統(tǒng)的給藥，口服給藥是優(yōu)選的。對(duì)于口服給藥，例如，該化合物可以配制成傳統(tǒng)的口服劑量形式如膠囊，片劑和液體制劑如糖漿，配劑，和濃縮的滴劑。
另一種，可以使用注射(腸胃外給藥)，例如，肌肉內(nèi)，靜脈內(nèi)，腹膜內(nèi)，和皮下。對(duì)于注射，將本發(fā)明的這些化合物配制成液體溶液，優(yōu)選地，生理兼容緩沖液或溶液，如鹽水溶液，Hank溶液，或Ringer溶液。另外，這些化合物可以配制成固體形式，在使用前立即再溶解或懸浮。同時(shí)可以生產(chǎn)凍干形式。
系統(tǒng)的給藥也可以通過(guò)經(jīng)粘膜或經(jīng)皮的途徑。對(duì)于經(jīng)粘膜或經(jīng)皮的給藥，在配方中利用了適合于載體的滲透劑。這樣的滲透劑通常是本領(lǐng)域已知的，例如對(duì)于經(jīng)粘膜的給藥，包括膽汁鹽和梭鏈孢酸衍生物。另外，洗滌劑可以用于促進(jìn)滲透。經(jīng)粘膜的給藥，例如可以通過(guò)鼻噴灑，直腸栓劑或陰道栓劑。
對(duì)于局部給藥，該化合物可以配制成軟膏，油膏，凝膠，或奶液，如本領(lǐng)域通常已知的。
通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)制備，考慮各種因素如化合物的IC50,EC50，化合物的生物學(xué)半衰期，病人的年齡，高矮和體重，和與病人相關(guān)的疾病或功能失調(diào)可以確定各種給藥的鈣代謝化合物的量。應(yīng)該考慮的這些和其它因素的重要性是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的。通常，它的量是在約0.1和50毫克/公斤之間，優(yōu)選地是治療的動(dòng)物的0.01和20毫克/公斤之間。
Ⅵ．實(shí)施例下面提供的實(shí)施例，象本文提供的其它實(shí)施例，不是為了限制要求保護(hù)的本發(fā)明，而只是為了說(shuō)明本發(fā)明的不同方面和實(shí)施方案。
實(shí)施例1鈣受體抑制劑測(cè)試這一實(shí)施例說(shuō)明了鈣受體抑制劑測(cè)試的用途。通過(guò)確定測(cè)試化合物的IC50來(lái)測(cè)量鈣分解活性，該測(cè)試化合物用于阻止細(xì)胞外Ca2+引起的細(xì)胞內(nèi)Ca2+的增加，這些細(xì)胞外的Ca2+是在HEK293 4.0-7細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá)人鈣受體的。如Rogers等人，骨礦質(zhì)研究雜志，10Suppl.1:S483,1995(引入本文作為參考)所述構(gòu)建HEK 293 4.0-7細(xì)胞。通過(guò)使細(xì)胞外Ca2+從1增加到1.75毫摩爾引發(fā)了細(xì)胞內(nèi)Ca2+的增加。利用fluo-3，即一種熒光鈣指示劑測(cè)量了細(xì)胞內(nèi)Ca2+。
方法如下1．在5％CO2:95％空氣，在37℃下，在T-150燒瓶中，在選擇培養(yǎng)基(用10％胎兒牛血清和200微克/毫升潮霉素B補(bǔ)充的DMEM)中培養(yǎng)細(xì)胞，并生長(zhǎng)到90％的融合度。
2．丟棄培養(yǎng)基，用保持在37℃的磷酸緩沖鹽溶液(PBS)洗滌細(xì)胞單一層兩次。在洗滌兩次后，加入6毫升溶解于PBS的0.02％的EDTA并在37℃溫育4分鐘。在溫育后，通過(guò)溫和攪動(dòng)分散細(xì)胞。
3．合并來(lái)自2或3個(gè)燒瓶的細(xì)胞，使形成丸粒(100×g)。將細(xì)胞丸粒再懸浮于10到15毫升的SPF-PCB+并通過(guò)離心再形成丸粒。洗滌兩次。
無(wú)硫酸根和磷酸根的甲狀旁腺細(xì)胞緩沖液(SPF-PCB)含有20毫摩爾Na-Hepes,pH7.4,126毫摩爾NaCl,5毫摩爾KCl，和1毫摩爾MgCl2。配制SPF-PCB并儲(chǔ)存于4℃。在使用的當(dāng)天，用1毫克/毫升的D-葡萄糖和1毫摩爾的CaCl2補(bǔ)充SPF-PCB，然后分成兩部分。向一部分中加入5毫克/毫升(SPF-PCB+)的牛血清白蛋白(BSA；部分V,ICN)。將這一緩沖液用于洗滌，盛載和保持細(xì)胞。將無(wú)BSA部分用于在試管中稀釋細(xì)胞用于測(cè)量熒光。
4．將再懸浮于10毫升含有2.2微摩爾fluo-3(分子探針)的SPF-PCB+中并在室溫下溫育35分鐘。
5．在溫育期后，通過(guò)離心使細(xì)胞形成丸粒。用SPF-PCB+洗滌得到的丸粒。在洗滌后，將細(xì)胞再懸浮于SPF-PCB+，密度為1-2×106細(xì)胞/毫升。
6．為了記錄熒光信號(hào)，將300微升的細(xì)胞懸浮液在含有1毫摩爾CaCl2和1毫克/毫升D-葡萄糖的1.2毫升的SPF緩沖液中稀釋。在37℃下，不斷攪拌，利用熒光光度計(jì)進(jìn)行熒光測(cè)量。測(cè)得了分別在485和535納米的激發(fā)和發(fā)射波長(zhǎng)。為了校正熒光信號(hào)，加入毛地黃皂苷得到Fmax，通過(guò)加入Tris-EGTA(2.5摩爾Tris-Base,0.3摩爾EGTA)測(cè)定了明顯的Fmin。利用下面方程計(jì)算了細(xì)胞內(nèi)鈣的濃度細(xì)胞內(nèi)鈣=(F-Fmin/Fmax)×Kd；其中Kd=400納米。
7．為了測(cè)定測(cè)試化合物的潛在的鈣分解活性，在將細(xì)胞外Ca2+濃度從1毫摩爾增加到2毫摩爾之前，將細(xì)胞用測(cè)試化合物(或作為對(duì)照的載體)一起溫育90秒。通過(guò)他們以濃度相關(guān)方式阻止細(xì)胞外Ca2+引發(fā)的細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度的增加的能力檢測(cè)鈣代謝化合物。
通常，那些在鈣受體抑制劑測(cè)試中具有較低IC50值的化合物是比較優(yōu)選的化合物。化合物的IC50大于50微摩爾被認(rèn)為是失活的。優(yōu)選的化合物是那些具有IC50為10到50微摩爾的，更優(yōu)選的化合物具有IC50為1到10微摩爾，最優(yōu)選的化合物具有IC50為小于1微摩爾。
具有IC50大于50微摩爾的化合物的例子包括化合物22,24,34,36,52,53,54,55,58,60,62,70,84,92,99，和102。
實(shí)施例2腎上腺素能的受體活性結(jié)構(gòu)Ⅰα,α-雙取代芳基烷基胺衍生物包括具有鈣分解活性和β-腎上腺素能的受體活性的化合物。如果需要，利用適當(dāng)?shù)墓δ芑鶊F(tuán)和結(jié)構(gòu)修飾可以減弱β-腎上腺素能的活性。能夠減弱β-腎上腺素能的受體活性的修飾包括利用另外一些R2基團(tuán)和利用相反于活性β-腎上腺素能受體拮抗物中存在的絕對(duì)立體化學(xué)，該拮抗物當(dāng)R2是OH時(shí)提供了對(duì)應(yīng)于R對(duì)映體的化合物。β-腎上腺素能受體活性和與β-腎上腺素能的受體的結(jié)合可以利用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)測(cè)量。例如參見Riva等人，分子藥學(xué)，36:201-210,1989。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，如利用下面所述的“β-腎上腺素能受體結(jié)合測(cè)試”測(cè)量，β-腎上腺素能受體的鈣代謝化合物具有IC50≥1.0納摩爾。在其它實(shí)施方案中，利用β-腎上腺素能受體測(cè)試，鈣代謝化合物具有IC50≥1.0納摩爾，和IC50≥10.0納摩爾。
“β-腎上腺素能受體結(jié)合測(cè)試”進(jìn)行如下在37℃水浴中，在聚丙烯反應(yīng)管中進(jìn)行溫育。向每個(gè)管中加入50微升測(cè)試樣品，接著加入300微升測(cè)試緩沖液(50毫摩爾Tris-HCl,pH7.5)和50微升20納摩爾[3H]-二氫心得舒(dihydroal prenolol)。通過(guò)在測(cè)試緩沖液中加入100微升3.75毫克/毫升洗滌好的兔皮質(zhì)膜啟動(dòng)結(jié)合反應(yīng)，并允許在37℃溫育30分鐘。在10微摩爾心得舒存在下測(cè)定非特異的結(jié)合。反應(yīng)劑的最后濃度是在0.5毫升反應(yīng)體積中有2納摩爾的[3H]-二心得舒，和在75毫克/毫升兔皮質(zhì)膜。
利用在測(cè)試緩沖液中浸泡15分鐘的GF/C濾器(Brandel,Gaithersburg,MD)，冰冷的測(cè)試緩沖液快速過(guò)濾終止結(jié)合反應(yīng)。利用3毫升冷測(cè)試緩沖液(4℃)首先稀釋反應(yīng)物，然后吸取到濾器上，接著3×3毫升洗滌。將濾器盤置于7毫升含有5毫升ScintiSafe50％(Fisher科學(xué)，Pittsburgh,PA)的聚丙烯閃爍玻璃管中，過(guò)夜計(jì)數(shù)。
實(shí)施例3刺激PTH分泌這一實(shí)施例說(shuō)明了不同鈣代謝化合物對(duì)PTH分泌發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的能力。對(duì)于化合物32,33,38，利用如下所述的離解的牛甲狀旁腺細(xì)胞測(cè)定PTH分泌?；衔?2,33，和38都刺激PTH分泌，EC50小于10微摩爾。
PTH分泌的刺激測(cè)試如下制備離解的牛甲狀旁腺細(xì)胞甲狀旁腺細(xì)胞緩沖液(PCB)含有(毫摩爾)NaCl,126；KCl,4；MgSO4,1；K2HPO4/KH2PO4,0.7；Na-Hepes,pH7.45，和如特別說(shuō)明(試劑級(jí))的可變量的CaCl2。PCB通常補(bǔ)充以牛血清白蛋白(BSA部分V；ICN生物醫(yī)學(xué)公司，Costa Mesa,CA；catalog#81-003)和1毫克/毫升如標(biāo)明的D-葡萄糖(試劑級(jí))在使用前立即制備Percoll純化緩沖液，通過(guò)混合8毫升Percoll(Pharmacia LKB,Alameda,CA；catalog#17-0891-01)和7毫升兩次濃縮的沒有磷酸鹽而含有2毫摩爾CaCl2的PCB溶液。
從小牛得到甲狀旁腺腺體在屠宰場(chǎng)屠宰后在幾分鐘內(nèi)在含有1.25毫摩爾CaCl2的PCB中在冰上過(guò)夜急送。將腺體在含有1.25毫摩爾的CaCl2,1毫克/毫升D-葡萄糖，和2％BSA的冰冷的PCB中潔治并剁成碎末。通過(guò)在37℃劇烈振蕩搖，含有0.5到1.0％的膠原酶P(Boehringer Mannheim,Indianapolis,IN；catalog#1249002),2到5單位的脫氧核糖核酸酶(西格瑪，圣路易斯,MO；catalog#D-0876),1毫克/毫升D-葡萄糖和1.25毫摩爾CaCl2(試劑級(jí))的PCB中的切碎的組織，通過(guò)膠原酶消化得到離解的細(xì)胞。當(dāng)切碎的組織消化和細(xì)胞分散后，在30分鐘的間隔，利用25和10毫升的吸移管研碎細(xì)胞懸浮液。
在1小時(shí)的間隔通過(guò)250微摩爾Nitex篩將細(xì)胞懸浮液濾15毫升聚苯乙烯離心管中，并以100×g,22℃離心5分鐘混合細(xì)胞。在Percoll純化緩沖液中再懸浮混合的細(xì)胞丸粒，并在14,500×g,4℃離心20分鐘純化。在浮力密度1.048-1.062內(nèi)，平衡離解的甲狀旁腺細(xì)胞，是在紅血細(xì)胞的濃密帶之上和含有脂肪細(xì)胞，膠原鏈，和損壞細(xì)胞的彌散帶之下。
用無(wú)菌的吸管除去離解的甲狀旁腺細(xì)胞，并在無(wú)菌條件下，在1∶1的HamF-12和Dulbecco修飾Eagle培養(yǎng)基(F-12/DMEM,Sigma,St.Louis,MO；catalog#D8900)的混合物中洗滌3到4次，該混合物補(bǔ)充了0.5％BSA,100單位/毫升的青霉素，100微克/毫升鏈霉素(Gibco BRL,Grand Island,NY；catalog#15140-031)，和20微克/毫升慶大霉素(西格瑪，St.Louis,MO；catalog#G1397)。
最后，將細(xì)胞再懸浮于F-12/DMEM中，該培養(yǎng)基再補(bǔ)充以較低濃度的抗生素(10單位/毫升青霉素，10微克/毫升鏈霉素，和4微克/毫升慶大霉素)。這后一培養(yǎng)基缺少血清并含有ITS+(胰島素，轉(zhuǎn)鐵蛋白，亞硒酸，BSA，和亞油酸；生物醫(yī)學(xué)合作產(chǎn)品，Bedford,MA；catalog#40352)。
在37℃，在5％CO2的潮濕空氣中用T-75燒瓶溫育細(xì)胞。在18到24小時(shí)初步培養(yǎng)后傾倒燒瓶收集甲狀旁腺細(xì)胞備用。這里使用的慶大霉素和鏈霉素濃度比用于細(xì)胞內(nèi)鈣活化移動(dòng)的EC50低得多(分別為150和160微摩爾)。
測(cè)量甲狀旁腺激素(PTH)的分泌無(wú)硫酸鹽，磷酸鹽的甲狀旁腺細(xì)胞緩沖液(SPF-PCB)含有(毫摩爾)NaCl,126；KCl,5；MgCl2,1；Na-Hepes,pH7.45,和已特別說(shuō)明(試劑級(jí))可變量的CaCl2。SPF-PCB通常補(bǔ)充牛血清白蛋白(BSA部分V；ICN生物醫(yī)學(xué)公司，Costa Mesa,CA；catalog#81-003)，和指明的1毫克/毫升D-葡萄糖(試劑級(jí))。
在12×75毫米的聚丙烯或聚苯乙烯試管中重復(fù)三次進(jìn)行溫育，向管中加入2.5微升測(cè)試化合物。在冰上保存試管直到完成藥品的添加，然后轉(zhuǎn)移到水浴，37℃，通過(guò)加入0.2毫升離解細(xì)胞的懸浮液開始反應(yīng)，離解細(xì)胞的密度為1到2百萬(wàn)個(gè)細(xì)胞/毫升，于含有0.5毫摩爾Ca2+,1毫克/毫升D-葡萄糖，和0.1％BSA的SPF-PCB中。溫育30分鐘，通過(guò)將試管置于冰上終止反應(yīng)。通過(guò)溫和離心(500×g,10分鐘4℃)使細(xì)胞形丸粒，并除去0.1毫升上清液，儲(chǔ)存于-20℃。
利用山羊抗hPTH抗血清H2,HPLC-純化125I-hPTH(1-34)和牛PTH(1-84)標(biāo)準(zhǔn)通過(guò)放射性免疫測(cè)試(RIA)測(cè)量了氨基末端的牛PTH。在50毫摩爾Tris,pH7.4中進(jìn)行bPTH標(biāo)準(zhǔn)(1,000皮克/25微升到3.8皮克/25微升)的系列稀釋，Tris含有0.5毫摩爾疊氮化納和2％的牛血清白蛋白(稀釋劑)。在4℃，在抗血清存在下溫育標(biāo)準(zhǔn)和樣品2-3天，然后加入1,500-2,000cpm標(biāo)記/每管。在4℃再溫育1到2天后，加入葡聚糖包衣的活性炭，以便分離結(jié)合的和游離的標(biāo)記物?；旌细鞴艿膬?nèi)容物，并通過(guò)離心使活性炭形成。將上清液倒入12×75毫米的聚苯乙烯試管中，并在Pckard Cobraγ計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)。
實(shí)施例4制備鈣代謝化合物的一般工序方法利用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)可以制備本發(fā)明所述的鈣代謝化合物。例如，如這一部分所述可以進(jìn)行本文敘述的制備優(yōu)選的化合物的全部步驟。下面的實(shí)施例敘述了特異化合物的合成。利用本文敘述的方案作為模型，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以容易地生產(chǎn)其它結(jié)構(gòu)Ⅰ化合物。
從市場(chǎng)零售商可以得到所有試劑和溶劑。利用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)和方法合成起始原料(如，胺和環(huán)氧化物)。在用HP-超-2或HP-5MS柱(30毫米×0.25毫米ID)裝備的HP-5890系列Ⅱ氣相色譜儀上進(jìn)行GC/EI-MS(氣相色譜/電子沖擊質(zhì)譜)分析，并使用了HP-5971或HP-5972質(zhì)量選擇光譜檢測(cè)器(MSD’s)。利用PMI泵，ISCO UV-6檢測(cè)器(254納米)和FOXY200級(jí)分收集器，在硅膠柱上進(jìn)行MPLC(中壓液相色譜)分離。利用RAININ HP-XL泵和Dynamix UV-1檢測(cè)器(254納米)進(jìn)行HPLC(高效液相色譜)分析。
在下面的實(shí)施例提供的個(gè)別試實(shí)驗(yàn)說(shuō)明中給出了特別的分離條件的例子和細(xì)節(jié)。利用貝克曼系統(tǒng)金HPLC和在Diacel_ChiralCel OD柱(手性技術(shù)公司Exton,PA19341)上的UV檢測(cè)器254nm進(jìn)行手性HPLC分離。
在Varian Gemini300分光計(jì)上進(jìn)行NMR(核磁共振)圖譜分析。分別在300兆Hz和75兆Hz獲取質(zhì)子和碳光譜。在有關(guān)于四甲基硅烷(TMS)的ppm中報(bào)道了NMR共振譜，對(duì)參觀察到的多重態(tài)有如下描述，s(單線態(tài))，d(雙線態(tài))，t(三線態(tài))，q(四重態(tài))，dd(雙線態(tài)中的雙線態(tài))和m(多線態(tài))。在Hz中報(bào)告了JAB偶聯(lián)常數(shù)。進(jìn)行了元素分析并由Oneida研究服務(wù)公司，Whitesboro,NY13492得到FT-IR數(shù)據(jù)。
用于合成許多化合物的-般過(guò)程如下進(jìn)行在50-60℃，將縮水甘油醚溶液(即，1,2-環(huán)氧-3-苯氧丙烷，1毫摩爾)和過(guò)量的胺(通常為1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺，1.5毫摩爾)在無(wú)水乙醇(2毫升)中攪拌過(guò)夜。通常用三種一般方法中的一個(gè)純化產(chǎn)物(1)轉(zhuǎn)換成鹽酸鹽后，進(jìn)行反相高效液相色譜分析(RP-HPLC,0.1％HCl/乙腈)；(2)轉(zhuǎn)換成鹽酸鹽后，接著從水-甲醇或乙腈中重結(jié)晶；和(3)普通相色譜法純化(式色譜法或制備色譜法，薄層層析(TLC))。通過(guò)在含有1摩爾HCl(在二乙醚中)的二乙醚中處理相應(yīng)的游離堿還可制備鹽酸鹽。
實(shí)施例5制備N-[2-羥基-3-(1-萘氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-氟苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物2
用1-萘酚(14.42克，100毫摩爾)處理在二甲基甲酰胺(DMF,100毫升)中的攪拌氫化鈉懸浮液(4.0克，60％NaH于礦質(zhì)油中，100毫摩爾)。在環(huán)境溫度(室溫)下攪拌1小時(shí)后，用表氯醇(10.18克，110毫摩爾)處理反應(yīng)，并在100℃攪拌1小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)物，并利用二乙醚(500毫升)轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。用10％的NaHCO3(3×200毫升)水溶液洗滌有機(jī)相，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，過(guò)濾，和濃縮。Kugelrohr蒸餾(～100微米)產(chǎn)生1-萘縮水甘油醚，狀態(tài)為透明，無(wú)色的油GC/EI-MS,m/z(rel.int.)200(M+,61),184(1),169(5),157(12),144(79),129(16),115(100),101(3),89(16)。
在50-60℃加熱無(wú)水乙醇(2毫升)中的1-萘縮水甘油醚(400毫克，2毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-氟苯基)乙胺(334毫克，2毫摩爾)的攪拌溶液16小時(shí)。利用氯仿到氯仿中的5％的甲醇的梯度將得到的反應(yīng)混合物通過(guò)二氧化硅(5×30厘米)的色譜分析產(chǎn)生標(biāo)題游離堿化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)368(M+1,1),352(2),258(100),183(5),157(4),127(5),115(18),109(23),71(30)。
用過(guò)量的1摩爾的HCl(二乙基醚)處理二乙醚中的游離堿。將得到的固體從熱乙腈中再結(jié)晶產(chǎn)生300毫克狀態(tài)為結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物1H-NMR(DMF-D7)δ9.9(1H,brs),9.5(1H,brs),8.33(1H,d,J=9),7.91(1H,d,J=9),7.57-7.50(3H,m),7.48-7.41(3H,m),7.19(2H,t,J=10),7.03(1H,d,J=7),6.37(1H,brd,J=5),4.67(1H,br s),4.31(2H,br t,J=6),3.61(1H,br t),3.42(1H,brt),3.31(2H,s),1.47(3H,s),1.46(3H,s)；13C-NMR(DMF-D7)δ161.5,158.2,152.2,132.5,130.8,130.7,129.7,125.4,124.4,124.1,124.5,120.0.118.3,113.1,112.8,103.1,68.1,64.2,57.9,43.5,40.3,20.2。
實(shí)施例6制備N-(2-羥基-3-苯氧丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物3
用244毫升2.5摩爾的己烷中的正丁基鋰(610毫摩爾)處理四氫呋喃(THF,800毫升)中的二異丙胺(65克，642毫摩爾)冰冷溶液(-78℃)。在室溫下攪拌反應(yīng)物30分鐘，冷卻到-78℃并用異丁酸(26.8克，305毫摩爾)和六甲基磷酰胺(HMPA,54.7克，305毫摩爾)逐滴處理。在室溫下攪拌反應(yīng)物30分鐘并用4-甲氧芐基氯(43.4克，277毫摩爾)處理。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物48分鐘并用10％HCl(200毫升)處理。將反應(yīng)物濃縮到300毫升并用水稀釋到600毫升。用二乙醚(2×300毫升)萃取得到的溶液，并用10％的HCl(2×200毫升)洗滌合并的醚提取物。然后用1當(dāng)量濃度的NaOH(3×200毫升)提取醚提取物。加入濃縮的HCl使合并的1當(dāng)量濃度的NaOH洗滌液酸化(pH1)，用二乙醚(3×300毫升)提取得到的溶液。在無(wú)水的硫酸鎂上干燥合并的乙醚提取物，并濃縮產(chǎn)生32.6克2，2-二甲基-3-(4-甲氧苯基)丙酸，狀態(tài)為油狀GC/EI-MS,m/z(rel.int.)208(M+,7),121(100),91(5),77(6)。
將三乙胺(16.8克，166毫摩爾)和2,2-二甲基-3-(4-甲氧苯)丙酸(32.6毫克，157毫摩爾)溶解于30毫升水和足夠的丙酮中以便保持在0℃的可溶性。然后逐滴加入在丙酮(100毫升)中的氯甲酸乙酯(20.1克，185毫摩爾)溶液。然后逐滴加入疊氮化納(12.9克，198毫摩爾)水溶液(95毫升)，并在室溫下攪拌得到的反應(yīng)混合物45分鐘。然后將中間產(chǎn)物酰迭氮提取到甲苯(200毫升)中。用水洗滌有機(jī)提取物，在無(wú)水的硫酸鎂上干燥，并在100℃加熱直到氮的演變終止(約45分鐘)。在真空中除去甲苯，并用苯甲醇替代。然后在100℃加熱溶液16小時(shí)。在真空中除去過(guò)量的苯甲醇。將得到的氨基甲酸芐酯溶解于無(wú)水乙醇(200毫升)中并在室溫下在90p.s.i.氫氣下存在氫氧化鈀時(shí)還原4小時(shí)。將反應(yīng)物過(guò)濾和濃縮成黃色的油狀。真空蒸餾產(chǎn)生13.0克1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺，狀態(tài)為透明的，無(wú)色的油GC/EI-MS,m/z(rel.int.)180(M+1,1),164(5),121(25),91(5),78(19),58(100)。
將1,2-環(huán)氧-3-苯氧丙烷(150毫克，1毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(269毫克，1.5毫摩爾)用于制備標(biāo)題化合物中的游離堿，方法是實(shí)施例5的方法，出處同上。利用HCl(3納摩爾)和水稀釋反應(yīng)混合物制備鹽酸鹽。對(duì)得到的溶液進(jìn)行反相高效液相色譜純化(RP-HPLC,0.1％HCl對(duì)乙腈)產(chǎn)生35mg標(biāo)題化合物，狀態(tài)為白色固體GC/EI-MS,m/z(rel.int.)314(M-15,1),209(19),208(100),163(6),120(19),114(7),106(6),77(12),70(9),69(15),58(6)。
實(shí)施例7分辨對(duì)映體(R)或(S)-N-(2-羥基-3-苯氧丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺氯化氫，化合物32和33
將無(wú)堿化合物通過(guò)ChiralCel OD(20×2.5厘米)進(jìn)行手性HPLC得到對(duì)映體(R)或(S)-N-(2-羥基-3-苯氧丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽(化合物32和33)，其中利用了含有0.1％的二乙胺(10毫升/分鐘)的己烷-異丙醇混合物，在260納米測(cè)量光學(xué)密度。每個(gè)對(duì)映體的GC/EI-MS給出m/z(rel.int)330(M+1,1),314(2),208(100),183(4),163(5),121(16),77(10),70(11)。利用過(guò)量的1摩爾/升HCl(二乙基醚)處理二乙醚中的游離堿化合物制備各個(gè)對(duì)映體的鹽酸鹽。蒸發(fā)溶劑產(chǎn)生固體狀的鹽酸鹽產(chǎn)物。
實(shí)施例8制備N-(2-羥基-3-(4-氯苯氧基)丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物5
利用實(shí)施例6的方法，出處同上，利用4-氯苯縮水甘油醚(185毫克，1毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(269毫克，1.5毫摩爾)制得272毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)348(M-15,1),244(35),243(15),242(100),163(9),121(24),114(7),71(24),70(26),58(15),42(7)。
實(shí)施例9制備N-[2-羥基-3-(4-叔-丁苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物6
利用實(shí)施例5的方法，出處同上，利用4-叔-苯丙縮水甘油醚(206毫克，1毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(269毫克，1.5毫摩爾)制備標(biāo)題化合物的游離堿。利用HCl(3毫摩爾)和水稀釋反應(yīng)混合物，制備鹽酸鹽，導(dǎo)致產(chǎn)物沉淀。將混合物加熱到產(chǎn)生溶液并允許慢慢冷卻以便結(jié)晶出產(chǎn)物。過(guò)濾收集晶體，用水/MeOH洗滌，并真空干燥得到106毫克白色的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)370(M-15,0.1),265(19),264(100),163(8),121(20),114(9),91(7),71(20),70(21),58(10),57(12)。
實(shí)施例10分辨對(duì)映體(R)和(S)-N-[2-羥基-3-(4-t-丁苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物20和21
利用實(shí)施例7的方法，出處同上制備了對(duì)映體(R)和(S)-N-[2-羥基-3-(4-叔-丁苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽。每個(gè)對(duì)映體的GC/EI-MS給出了m/z(rel.int)386(M+,1),370(2),264(100),163(10),135(4),121(36),91(8),70(11)。利用過(guò)量的1摩爾HCl(二乙醚)處理二乙基醚中相應(yīng)的游離堿化合物制得了每個(gè)對(duì)映體的鹽酸鹽。蒸發(fā)溶劑產(chǎn)生相應(yīng)的固體狀的鹽酸鹽產(chǎn)物。
實(shí)施例11制備N-[2-羥基-3-(4-甲氧苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)-乙胺鹽酸鹽，化合物7
利用實(shí)施例8的方法，出處同上，利用4-甲氧苯基縮水甘油醚(180毫克，1毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(269毫克，1.5毫摩爾)制得了231毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)344(M-15,0.1),239(17),238(100),163(9),123(7),120(17),114(6),77(5),70(13),70(11),58(6)。
實(shí)施例12制備N-[2-羥基-3-(2-甲基苯氧基)丙基-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物8
利用實(shí)施例9的方法，出處同上，利用2-甲苯縮水甘油醚(164毫克，1毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(269毫克，1.5毫摩爾)制得了257毫克白色固體的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)328(M-15,0.1),223(17),222(100)163(8),121(23),114(11),91(13),77(6),71(19),70(21),58(11)。
實(shí)施例13制備N-[2-羥基-3-(4-(2-羧酰胺)吲哚氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物9
利用實(shí)施例6的方法，出處同上，利用4-縮水甘油氧基-2-吲哚羧酰胺(232毫克，1毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(269毫克，1.5毫摩爾)制備222毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)396(M-15,0.1),291(17),290(100),207(10),158(7),130(7),121(28),114(19),71(18),70(15)。實(shí)施例14制備N-(3-苯氧丙基)-1,1二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物17
在無(wú)水乙腈(10毫升)的50％KF-Celite(0.35克，3毫摩爾)的攪拌懸浮液中加入1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(0.27克，1.5毫摩爾)和3-溴化苯氧丙基(0.484克，2.25毫摩爾)。將反應(yīng)物在氮?dú)庵谢亓?小時(shí)，接著在室溫下攪拌62小時(shí)。過(guò)濾混合物，蒸發(fā)濾液。通過(guò)在HCl/甲醇中溶解殘留物制備鹽酸鹽。濃縮得到的溶液并在冷凍干燥器中干燥。在干甲醇中再溶解殘留物，并用二乙醚稀釋，導(dǎo)致沉淀出210毫克白色固體標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)298(M-15,2),193(15),192(100),120(13),107(5),98(9),77(8),72(7),71(8),70(6),41(4)。
實(shí)施例15制備N-[2-羥基-3-(1-萘氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物19
利用實(shí)施例5的方法，出處同上，利用1-萘基縮水甘油醚(1.0克，5毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(1.0毫克，5.6毫摩爾)制備標(biāo)題化合物的游離堿。利用氯仿中的5％的甲醇來(lái)用二氧化硅膠凝色譜純化反應(yīng)混合物，產(chǎn)生1.66克(88％)的純化產(chǎn)物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)364(M-15,1),258(100),183(3),163(4),144(4),121(23),115(18),71(19):1H-NMR(C6D6)δ8.50(1H,d,J=8.0),7.65(1H,d,J=7.2),7.36-7.31(3H,m),7.21(1H,t,J=7.9),6.98(2H,d,J=8.6),6.71(2H,d,J=8.6),6.62(1H,d,J=7.7),4.08(2H,m),3.93(1H,m),3.32(3H,s),2.80(1H,dd,J=11.6和3.7),2.71(1H,dd,J=11.4和6.4),2.47(2H,dd,J=13.3和6.2),0.94(3H,s),0.92(3H,s)；13C-NMR(CDCl3)δ158.0,154.3,134.4,131.2(2個(gè)碳)，129.9,127.4,126.3,125.8,125.2,121.8,120.5.113.3(2個(gè)碳)，104.8,70.4,68.5,55.0,53.2,46.4,44.5,26.9,26.8。用過(guò)量的1摩爾的HCl(二乙醚)處理二乙醚中的部分游離堿。從熱乙腈重結(jié)晶得到白色固體標(biāo)題化合物。
實(shí)施例16制備N-(2-羥基-3-t-丁氧丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺，化合物25
利用實(shí)施例15的方法，出處同上，利用叔-丁基縮水甘油醚(142毫克，1.0毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(197毫克，1.1毫摩爾)制備106毫克透明無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)310(M+1.0.3),294(0.5),222(1.8),188(67.9),163(14.6),132(100),121(19.1)；1H-NMR(CDCl3)δ7.09(2H,d,J=8.6),6.82(2H,d,J=8.6),3.78(3H,s),3.68(1H,m)3.37(2H,m),2.27(1H,dd,J=11.5和4.2),2.63(3H,m),1.19(9H,s),1.05(3H,s),1.03(3H,s)；13C-NMR(CDCl3)δ156.0,131.3,130.3,113.3,72.9,69.7,64.5,55.1,52.9,46.6,44.7,27.4,26.9,26.8。
實(shí)施例17制備N-(2-羥基-3-丁氧丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺，化合物26
利用實(shí)施例15的方法，出處同上，利用正-丁基縮水甘油醚(143微升，1.0毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(197毫克，1.1毫摩爾)制備81毫克透明，無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)310(M+1,0.01),174(100),163(19),132(18),121(31),70(20)；1H-NMR(CDCl3)δ7.03(2H,d,J=8.6),6.87(2H,d,J=8.6),3.74(1H,m),3.72(3H,s),3.40(4H,m),2.73(3H,m),2.59(3H,m),1.50(2H,m),1.30(2H,m),1.01(3H,s),0.99(3H,s),0.87(3H,t,J=7.4)；13C-NMR(CDCl3)δ157.9,131.2,129.9,113.2,73.5,71.2,69.0,54.9,53.1.46.2,44.5,31.5.26.6.26.4.19.1,13.8。
實(shí)施例18制備N-(2-羥基-3-異丙氧丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺，化合物27
利用實(shí)施例15的方法，出處同上，利用異丙基縮水甘油醚(126微升，1.0毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(197毫克，1.1毫摩爾)制備53毫克透明，無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)296(M+1,0.2),280(1.4),222(1.5),174(100),132(12),121(24)；1H-NMR(CDCl3)δ7.03(2H,d,J=8.4),6.77(2H,d,J=8.4),3.72(3H,s),3.70(1H,m),3.53(1H,m),3.38(2H,m),2.80(1H,寬s),2.73(2H,m),2.58(4H,m)1.09(6H,m),1.01(3H,s),0.99(3H,s)；13C-NMR(CDCl3)δ157.9,131.2,129.9,113.2,73.4,71.2,69.0,54.9,53.1,46.2,44.5,31.5,26.6,26.4,19.1,13.8。
實(shí)施例19制備N-[2-羥基-3-(2-乙基)己氧基丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺，化合物28
利用實(shí)施例15的方法，出處同上，利用2-乙基己基縮水甘油醚(209微升，1.0毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(197毫克，1.1毫摩爾)制備55毫克透明，無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)366(M+1.0.2),350(1.1),244(100),222(2.5),163(8.7),121(15)；1H-NMR(CDCl3)87.06(2H,d,J=8.5),6.80(2H,d,J=8.6),3.75(3H,s),3.4(2H,d,J=5.3),3.31(2H,d,J=6.0),2.88(1H，寬),2.78(1H,dd,J=11.6和4.0),2.62(2H,m),1.46(1H,q,J=5.7),1.24(6H,m),1.03(4H,m),0.84(4H,m)；13C-NMR(CDCl3)δ158.0,131.3,130.0,113.3,74.4,73.7,69.0,55.1,53.3,46.3,44.6,39.5,30.5,29.0,26.6,26.4,23.8,23.0,14.0,11.0；分析計(jì)算C22H39NO3:C,72.3,H,10.8,N,3.8。實(shí)際C,72.2,H,9.9,N,3.6。
實(shí)施例20分辨對(duì)映體(R)和(S)-N-[2-羥基-3-(2-乙基)己氧丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物63和64
利用實(shí)施例7的方法，出處同上制備對(duì)映體(R)和(S)-N-[2-羥基-3-(2-乙基)己氧丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽。每個(gè)對(duì)映體的GC/EI-MS給出m/z(rel.int.)366(M+1,1),350(2),244(100),222(3),163(12),133(9),121(21),115(11),100(4),71(21)。利用過(guò)量的1摩爾HCl(二乙醚)處理二乙醚中的游離胺制備每個(gè)對(duì)映體的鹽酸鹽。蒸發(fā)溶劑產(chǎn)生固體狀的鹽酸鹽產(chǎn)物。
實(shí)施例21制備N-(2-羥基-3-烯丙氧丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺，化合物29
利用實(shí)施例15的方法，出處同上，利用烯丙縮水甘油醚(119微升，1.0毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(197毫克，1.1毫摩爾)制備79毫克透明，無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int)294(M+1,0.1),278(0.9),222(1.5),172(100),163(11),121(20)；1H-NMR(CDCl3)δ7.04(2H,d,J=8.6),6.79(2H,d,J=8.6),5.85(1H,ddd,J=22.2,10.5和5.7),5.23(1H,dd,J=17.3和1.5),5.14(1H,dd,J=10.3和1.5),3.96(2H,d,J=5.7),3.74(4H,m),3.43(2H,d,J=5.7),2.83(1H,寬s),2.77(1H,dd,J=11.7和4.1),2.62(5H,m),1.02(3H,s),1.01(3H,s)；13C-NMR(CDCl3)δ158.0,134.5,131.3,129.9,117.0,113.3,72.8,72.2,69.0,55.0,53.3,46.3,44.5,26.6,26.4。
實(shí)施例22制備N-[2-羥基-3-(2-萘氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物35
利用實(shí)施例4的方法，出處同上，利用2-萘基縮水甘油醚(400毫克，2毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(358毫克，2毫摩爾)制備標(biāo)題化合物的游離堿GC/EI-MS,m/z(rel.int.)364(M-15,1),258(100),183(2),163(3),144(4),127(10),121(22),115(20),71(11)。用過(guò)量的1摩爾的HCl(二乙醚)處理二乙醚中的游離堿化合物。從熱乙腈中重結(jié)晶得到494毫克白色固體狀的鹽酸鹽產(chǎn)物。
實(shí)施例23制備N-(2-羥基-3-苯丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物37
利用實(shí)施例6的方法，出處同上，2,3-環(huán)氧-丙基苯(1毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(1.25毫摩爾)產(chǎn)生179毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)298(M-15,1),193(16),192(100),163(7),121(18),117(12),91(32),77(5),76(5),70(16),58(9)。
實(shí)施例24制備N-[2-羥基-3-(3-甲氧苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)-乙胺鹽酸鹽，化合物38
利用實(shí)施例6的方法，出處同上，3-甲氧苯基縮水甘油醚(1.5毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(1.9毫摩爾)產(chǎn)生403毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)344(M-15,1)239(21),238(100),163(10),121(16),114(9),106(3),77(5),71(7),70(10),58(4)。
實(shí)施例25制備N-[2-羥基-3-(3-氟苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)-乙胺鹽酸鹽，化合物39
用碳酸鉀(6.65克，48.2毫摩爾)處理丙酮(100毫升)中的3-氟苯酚(1.8克，16.1毫摩爾)的溶液，并在氮?dú)庵谢亓?5分鐘。然后用注射器加入表溴醇(4.4克，32.1毫摩爾)，將混合物回流3小時(shí)。將混合物冷卻和過(guò)濾，蒸發(fā)濾液到干燥。在醚相/水相分離殘留物，并分開各層。用飽和的NaCl洗滌醚層，在硫酸鈉上干燥。蒸發(fā)在真空中蒸餾得到的油得到1.2克3-氟苯基縮水甘油醚。
利用實(shí)施例6的方法，出處同上，3-氟苯基縮水甘油醚(1.5毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(1.9毫摩爾)產(chǎn)生398毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)332(M-15,1),227(22),226(100),163(7),151(6),120(22),114(6),94(7),71(11),70(16),57(8)。
實(shí)施例26制備N-[2-羥基-3-(2-氯苯氧基)丙基-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)-乙胺鹽酸鹽，化合物40
利用實(shí)施例25的方法，出處同上，2-氯苯基縮水甘油醚(1.0毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(1.25毫摩爾)產(chǎn)生279毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)348(M-15,5),245(21),244(100),163(29),121(82),114(24),77(21),71(44),70(56),58(24)。
實(shí)施例27制備N-[2-羥基-3-2-氟苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)-乙胺鹽酸鹽，化合物41
利用實(shí)施例25的方法，出處同上，2-氟苯基縮水甘油醚(1.5毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(1.9毫摩爾)產(chǎn)生385毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int)332(M-15,2)227(20),226(100),163(4),125(3),121(15),78(4),77(4),71(7),70(9),58(3)。
實(shí)施例28制備N-[2-羥基-3-(3-氯苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物43
利用實(shí)施例25的方法，出處同上，3-氯苯基縮水甘油醚(1.0毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(1.25毫摩爾)產(chǎn)生168毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)348(M-15,0.9)245(7),244(35),243(25),242(100),163(7),121(22),71(11),70(16)。
實(shí)施例29制備N-[2-羥基-3-(4-氟苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物44
利用實(shí)施例25的方法，出處同上，4-氟苯基縮水甘油醚(1.5毫摩爾)和1,1-二甲基-2-2(4-甲氧苯基)乙胺(1.9毫摩爾)產(chǎn)生398毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)332(M-15,1),227(20),226(100),163(5),125(4),121(15),114(3),95(4),71(8),70(10)58(5)。
實(shí)施例30制備N-[2-羥基-3-(3-甲苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物45
利用實(shí)施例25的方法，出處同上，3-甲苯縮水甘油醚(2.0毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(2.5毫摩爾)產(chǎn)生400毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int)328(M-15,1),223(16),222(100),163(5),147(5),121(18),114(6),91(8),76(4),71(6),70(11)。
實(shí)施例31制備N-[2-羥基-3-(3-三氟甲基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物46
利用實(shí)施例25的方法，出處同上，3-三氟甲苯基縮水甘油醚(2.0毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(2.5毫摩爾)產(chǎn)生600毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)382(M-15,1),277(16),276(100),163(7),126(4),121(18),114(5),96(6),71(8),70(15),57(4)。
實(shí)施例32制備N-[2-羥基-3-(2-三氟甲基苯氧基)丙基[-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物47
利用實(shí)施例25的方法，出處同上，2-三氟甲苯縮水甘油醚(2.0毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(2.5毫摩爾)產(chǎn)生690毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)382(M-15,1),277(16),276(100),163(10),121(22),114(8),96(11),71(17),70(33),58(9),42(6)。
實(shí)施例33制備N-[2-羥基-3-(2-叔-丁基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物48
利用實(shí)施例25的方法，出處同上，2-叔-丁基苯基縮水甘油醚(2.0毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(2.5毫摩爾)產(chǎn)生540毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)370(M-15,1),265(19),264(100),163(5),121(17),114(6),91(8),77(3),71(9),70(8),58(3)。
實(shí)施例34制備N-[2-羥基-3-(2-甲氧苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物49
利用實(shí)施例25的方法，出處同上，2-甲氧苯基縮水甘油醚(2.0毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(2.5毫摩爾)產(chǎn)生60毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)344(M-15,0.1),239(15),238(100),163(9),122(7),121(20),114(13),77(10),71(19),70(21),58(7)。
實(shí)施例35制備N-[2-羥基-3-(3-叔-丁苯氧基)丙基-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物50
利用實(shí)施例25的方法，出處同上，3-叔-丁苯基縮水甘油醚(2.0毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(2.5毫摩爾)產(chǎn)生400毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)370(M-15,1),265(19),264(100),163(5),121(15),114(5),110(3),91(4),71(6),70(9),57(3)。
實(shí)施例36制備N-[2-羥基-3-(4-三氟甲苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物51
利用實(shí)施例25的方法，出處同上，4-三氟甲苯縮水甘油醚(1.43毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(1.8毫摩爾)產(chǎn)生270毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)382(M-15,3),277(35),276(100),175(8),163(8),145(16),121(34),78(9),71(15),70(19),58(8)。
實(shí)施例37制備N-(2-羥基-3-苯氧丙基)-1,1-二甲基-2-苯乙胺鹽酸鹽，化合物56
利用實(shí)施例5的方法，出處同上，1,2-環(huán)氧基-3-苯氧丙烷(600毫克，4毫摩爾)和1,1-二甲基-2-苯乙胺(596毫克，4毫摩爾)產(chǎn)生標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)284(M+1,1),208(100),162(1),133(7),91(27),77(15),70(22)。用過(guò)量的1摩爾的HCl(二乙醚)處理二乙醚中的游離堿化合物。從熱乙腈中重結(jié)晶得到596毫克白色固體狀的鹽酸鹽產(chǎn)物。
實(shí)施例38制備N-(2-甲氧基-3-苯氧丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物59
烯丙基苯醚(1.34克，10毫摩爾)和N-溴代琥珀酰亞胺(1.78克，10毫摩爾)溶解于50毫升甲醇并在室溫下攪拌2天。通過(guò)蒸發(fā)甲醇分離產(chǎn)物，即2-溴-1-甲氧基-3-苯氧丙烷與1-溴-2-甲氧基-3-苯氧丙烷的1∶1的混合物并將殘留物溶解于庚烷/醚/水。先用水，然后用鹽水洗滌有機(jī)層，在硫酸鈉上干燥，并蒸發(fā)到干燥。向6毫升乙腈中溶解粗混合物(1.47克，6毫摩爾)，在其中加入50％KF-Celite(0.7克，12毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)-乙胺(0.54克，3毫摩爾)。在氮?dú)庵谢亓骰旌衔?8小時(shí)，然后冷卻和過(guò)濾。將過(guò)濾物蒸發(fā)到干燥，在水相和醚相中提取殘留物。在硫酸鈉上干燥醚層并濃縮到干燥。在10毫升二乙醚中溶解殘留物并通過(guò)加入10毫升1摩爾HCl(二乙醚)沉淀出鹽酸鹽。通過(guò)RP-HPLC純化收集的固體產(chǎn)生330毫克白色固體狀的標(biāo)題混合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)328(M-15,5),223(43),222(100),163(9),133(13),121(42),107(13),78(11),77(23),71(12),70(32)。
實(shí)施例39制備N-(2-羥基-3-辛氧丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺，混合物65
利用實(shí)施例5的方法，出處同上，利用1-辛基縮水甘油醚(187毫克，1.0毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(197毫克，1.1摩爾)制備105毫克透明，無(wú)色，油狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)366(M+1,0.08)350(0.08),244(100),222(5.8),163(12),121(18):1H-NMR(CDCl3)δ7.08(2H,d,J=8.6),6.82(2H,d,J=8.6),3.79(1H,m),3.77(3H,s),3.45(4H,m),2.92(1H，寬s),2.79(1H,dd,J=11.6和4.1),2.65(2H,m),2.55(2H,m),1.27(8H,m),1.06(3H,s),1.04(3H,s),0.88(3H,t,J=6.7)；13C-NMR(CDCl3)δ158.0,131,2.129.9,113.2,73.4,71.6,68.9,55.0,53.3,46.2,44.6,31.7,29.5,29.3,29.1,26.5,26.4,26.0,22.5,14.0；FT-TR(薄膜)厘米-13409(寬),1611,1512,1245,1120。
實(shí)施例40制備N-(2-羥基-3-己氧丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺，化合物66
利用實(shí)施例5的方法，出處同上，利用1-己基縮水甘油醚(175毫克，1.0毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(197毫克，1.1毫摩爾)制備95毫克透明，無(wú)色，油狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel,int.)216(M-121),163(11),121(22),114(14)；1H-NMR(CDCl3)δ7.05(2H,,J=8.7),6.79(2H,d,J=8.7),3.77(1H,m),3.75(3H,s),3.41(4H,m),2.97(2H，寬),2.79(1H,dd,J=11.7和4.1),2.64(3H,m),1.52(2H,m),1.26(6H,m),1.04(3H,s)1.03(3H,s),0.85(3H,t,J=6.7)；13C-NMR(CDCl3)δ158.1,131.3,129.9,113.4,73.4,71.7,68.9,55.1,53.6,46.3,44.6,31.6,29.5,26.5,26.4,25.7,22.6,14.0；FT-IR,厘米-13405(寬),1611,1512,1245,1116,824。
實(shí)施例41制備N-(2-羥基-3-癸氧丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺，化合物67
利用實(shí)施例5的方法，利用1-癸基縮水甘油醚(235毫克，1.0毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(197毫克，1.1毫摩爾)制備175毫克透明，無(wú)色，油狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)394(M+1,1)378(6),273(97),272(100),222(9),163(37),121(61)；1H-NMR(CDCl3)δ7.49(2H,d,J=8.5),6.82(2H,d,J=8.5Hz),3.78(3H,s),3.75(1H,m),3.45(4H,m),2.80(1H,dd,J=11.7和4.0),2.77(1H,寬s),2.64(4H,m),1.56(2H,m),1.26(16H,m),1.06(3H,s),1.05(3H,s),0.88(3H,t,J=6.1)；13C-NMR(CDCl3)δ158.1,131.3,130.0,113.4,73.5,71.7,69.1,55.1,53.3,46.4,44.6,31.8,29.6,29.5,29.4,29.3,26.7,26.6,26.1,22.6,14.1；FT-IR(膠片)厘米-13115(寬s),1612,1512,1245,1121,824。
實(shí)施例42制備N-(2-羥基-3-硫苯丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺，化合物68
利用實(shí)施例25的方法，出處同上，硫苯縮水甘油(3.9毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)-乙胺(4.9毫摩爾)產(chǎn)生194毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)330(M-15,4),226(21),225(58),224(100),163(25),149(25),123(100),121(75),77(18),71(22),70(26)。
實(shí)施例43制備N-(2-羥癸基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺，化合物69
利用實(shí)施例5的方法，出處同上，利用1,2-環(huán)氧癸烷(204毫克，1.0毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)-乙胺(197毫克，1.1毫摩爾)制備73毫克透明，無(wú)色，油狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)214(M-121,100),196(27,8),163(10),121(2.2)；1H-NMR(CDCl3)δ7.08(2H,d,J=8.6),6.83(2H,d,J=8.6),3.79(3H,s),3.53(1H,m),2.79(1H,dd,J=11.7和2.9),2.67(2H,s),2.42(1H,dd,J=12.6和9.6),1.26(18H,m),1.08(3H,s),0.88(3H,t,J=6.6)；13C-NMR(CDCl3)δ158.2,131.4,129.8,113.5,77.2,69.8,55.2,53.8,47.8,46.5,35.1,31.9,29.8,29.7,29.6,29.3,26.6,26.4,25.7,22.7,14.1；FT-IR(薄膜)厘米-13399(寬s),1612,1512,1246,1039,823。
實(shí)施例44，制備N-(2-羥十二烷基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺，化合物70
利用實(shí)施例5的方法，出處同上，利用1,2-環(huán)氧十二烷(240微升，1.0毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)-乙胺(197毫克，1.1毫摩爾)制備68毫克透明，無(wú)色，油狀標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)363(M+1,0.2),348(2),242(100),224(8),163(7),121(20)；1H-NMR(CDCl3)δ7.08(2H,d,J=8.4),6.83(2H,d,J=8.4),3.79(3H,s),3.50(1H,m),2.78(1H,dd,J=11.8和3.1),2.66(2H,s),2.41(1H,dd,J=11.5和9.3),1.26(18H,m),1.07(6H,s),0.88(3H,T,J=6.5)；13C-NMR(CDCl3)δ158.2,131.4,129.9,113.4,76.9,70.0,55.2,53.6,47.8,46.6,35.1,31.9,29.7,29.6,29.3,26.7,26.5,25.7,22.7,14.1；FT-IR(薄膜)厘米-13386,1612,1512,1246,1039,824。
實(shí)施例45制備N-(2-羥癸基-9-烯基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺，化合物71
利用實(shí)施例5的方法，出處同上，利用1,2-環(huán)氧-9-癸烯(202毫克，1.0毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)-乙胺(197毫克，1.1毫摩爾)制備80毫克透明，無(wú)色，油狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)334(M+1,0.02),318(0.7),212(100),194(13),163(11),121(23)；1H-NMR(CDCl3)δ7.06(2H,d,J=8.6),6.80(2H,d,J=8.6),5.79(1H,dddd,J=23.1,10.2,6.6和6.6),4.95(2H,m),3.77(3H,s),3.52(1H,m),2.76(1H,dd,J=11.7和3.0),2.64(1H,s),2.39(1H,dd,J=11.6和9.4),2.03(2H,m),1.33(10H,m),1.05(6H,s)；13C-NMR(CDCl3)δ158.1,139.1,131.4,129.8,114.1,113.4,69.8,55.2,53.7,47.8,46.5,35.1,33.8,29.6,29.0,28.8,26.6,26.4,25.7；FT-IR(膜片)厘米-13387(寬，s),1612,1512,1246,1038,910,760。
實(shí)施例46制備N-(3-十二烷氧基-2-羥丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺，化合物72
利用實(shí)施例5的方法，出處同上，利用十二烷基縮水甘油醚(242毫克，1.0毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(197毫克，1.1毫摩爾)制備121毫克透明，無(wú)色，油狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)422(M+1,1),406(4),300(100),222(11),163(23),121(34)；1H-NMR(CDCl3)δ7.09(2H,d,J=8.6),6.83(2H,d,J=8.6),3.79(3H,s),3.76(1H,m),3.45(4H,m),2.81(1H,dd,J=7.6和4.0),2.65(4H,m),1.53(2H,m),1.26(20H,m),1.0(3H,s),1.05(3H,s),0.88(3H,t,J=6.4)；13C-NMR(CDCl3)δ158.1,131.3,130.0,113.4,73.5,71.7,69.0,55.1,53.4,46.4,44.6,31.9,29.6,29.4,29.3,26.7,26.6,22.7,14.1；FT-IR(膜片)厘米-13415(寬，s)1612,1512,1246,1121,825。
實(shí)施例47制備N-[2-羥基-3-(1-金剛烷甲氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物74
利用實(shí)施例9的方法，出處同上，利用1,2-環(huán)氧-3-(1-金剛烷甲氧基)丙烷(410毫克，1.8毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(403毫克，2.25毫摩爾)制備625毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)386(M-15,5),281(97),280(100),163(26),149(77),135(23),121(63),107(18),93(29),79(20),71(26)。
實(shí)施例48制備N-(2-羥基-3-環(huán)己基甲氧丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物75
利用實(shí)施例6的方法，出處同上，利用1,2-環(huán)氧-3-環(huán)己基甲氧丙烷(212毫克，1.2毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(279毫克，1.6毫摩爾)制備200毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)334(M-15,1),229(15),228(100),163(9),132(5),121(16),114(9),97(7),71(8),70(9),55(16)。
實(shí)施例49制備N-(2-羥基-4-苯基丁基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物79
用4-苯基-1-丁烷烯(20克，151毫摩爾)處理氯仿(250毫升)中的間-氯過(guò)苯甲酸(43.5克，151毫摩爾)溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)物1小時(shí)并用碳酸氫鈉，亞硫酸鈉，和飽和的氯化鈉洗滌。將溶液在硫酸鈉上干燥，并蒸發(fā)到干燥產(chǎn)生3,4-環(huán)氧丁苯(100％)。
利用實(shí)施例6的方法，出處同上，3,4-環(huán)氧丁苯(1.4毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(1.7毫摩爾)制備235毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)312(M-15,0.1),207(16),206(100),163(7),131(28),121(19),91(28),77(7),71(7)70(10),58(10)。
實(shí)施例50制備N-(2-羥基-3-苯氧丙基)-1,1-二甲基-3-(4-甲氧苯基)丙胺鹽酸鹽，化合物90
將4-甲氧肉桂腈在乙醇中用載在碳上的氫氧化鈀氫化，得到3-(4-甲氧苯基)-丙腈。將在干燥THF(12毫升)中的無(wú)水氯化鈰(Ⅲ)在室溫下攪拌3小時(shí)，冷卻到-78℃并用Meli(5.8毫升，8.1毫摩爾)處理。在-78℃攪拌1小時(shí)后，用3-(4-甲氧苯基)丙腈(0.45克，2.8毫摩爾)處理反應(yīng)混合物。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌5小時(shí)，然后用氫氧化銨驟冷。在加熱到室溫后，過(guò)濾混合物，用水稀釋過(guò)濾物并用二乙醚萃取。在硫酸鈉上干燥二乙醚層并蒸發(fā)。通過(guò)正相色譜法純化粗油得到150毫克1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺，狀態(tài)為微黃色油狀。
利用實(shí)施例6的方法，出處同上，利用1,2-環(huán)氧-3-苯氧丙烷(0.62毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(0.78毫摩爾)制備105毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)342(M+,4),209(14),208(99),161(13),122(9),121(100),77(17),72(25),71(12),70(18),58(13)。
實(shí)施例51制備N-[2-羥基-3-(1-金剛烷氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺，化合物96
利用實(shí)施例16的方法，出處同上，利用1-金剛烷基縮水甘油醚(350毫克，1.0毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(197毫克，1.1毫摩爾)制備207毫克透明，無(wú)色，油狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)338(M+1,0.1),372(0.3),266(65),163(1),135(100),121(16)；1H-NMR(CDCl3)δ7.02(2H,d,J=8.3),6.74(2H,d,J=8.6),3.70(3H,s),3.64(1H,m),3.38(4H,m),2.71(1H,dd,J=11.5和4.0),2.57(3H,m),2.06(3H，寬s),1.64(6H,寬s),1.53(6H,m),1.3(4H,明顯的t,J=6.9),0.98(3H,3),0.97(3H,s)；13C-NMR(CDCl3)δ157.8,131,2,130.0,113.1,77.8,70.5,69.4,54.9,52.8,46.3,44.6,32.0,26.7,26.6,25.6,23.9。
實(shí)施例52制備N-(2-羥基-3-苯氧丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物98
用4-甲苯胺(1克，8.25毫摩爾)處理乙醇(15毫升)中的2,4,6-三苯吡喃翁四氟硼酸鹽(2.97毫克，7.5毫摩爾)溶液。在室溫下過(guò)夜攪拌反應(yīng)物，并用二乙醚稀釋沉淀產(chǎn)物。從乙醇/二乙醚重結(jié)晶產(chǎn)物得到3.15克N-(4-甲苯)-2,4,6-三苯吡啶翁四氟硼酸鹽，狀態(tài)為棕黃色固體。
在0℃，在甲醇(10毫升)中加入氫化鈉(0.92克，60％油分散體系，22.9毫摩爾)，接著加入2-硝基丙烷(2.04克，22.9毫摩爾)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，在減壓力下蒸發(fā)甲醇。然后在2-硝基丙烷的干燥鈉鹽中加入DMSO(25毫升)中的N-(4-甲苯)-2,4,6-三苯吡啶翁四氟硼酸鹽(3.15克，7.6毫摩爾)。在60℃，氮?dú)庵袛嚢杌旌衔镞^(guò)夜。用水稀釋反應(yīng)物，在二乙醚中萃取產(chǎn)物。用飽和的NaCl洗滌醚層并在硫酸鈉上干燥。用Amberlyst15離子交換樹脂處理醚溶液以便吸收2,4,6-三苯吡啶。過(guò)濾樹脂，蒸發(fā)過(guò)濾物產(chǎn)生1.3克純1-(4-甲苯基)-2-甲基-2-硝基丙烷。
將1-(4-甲苯基)-2-甲基-2-硝基丙烷(1.3克)在65p.s.i.氫氣中，在乙醇中，用1.4克Raney鎳作為催化劑氫化5小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，并蒸發(fā)溶劑產(chǎn)生1.15克1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺，狀態(tài)為透明油狀。
利用實(shí)施例6的方法，出處同上，利用1,2-環(huán)氧-3-苯氧丙烷(1.3毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(0.6毫摩爾)制備85毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)298(M-15,7),209(47),208(100),114(14),107(13),105(46),79(12),77(28),71(18),70(31),58(13)。
實(shí)施例53制備N-(2-羥基-3-苯氧丙基)-1,1-二甲基-2-(3-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物99
利用實(shí)施例6的方法，出處同上，利用1,2-環(huán)氧-3-苯氧丙烷(200毫克，1.3毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(3-甲氧苯基)乙胺(263毫克，1.5毫摩爾)制備340毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)209(14),208(100),206(6),121(11),114(5),107(5),91(6),77(12),71(8),70(16)。
實(shí)施例54制備N-(2-羥基-2-甲基-3-苯氧丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物101
向40毫升的氯仿中的3-氯過(guò)氧苯甲酸(70％純，4.2克，17毫摩爾)的溶液中加入甲代烯丙基苯醚(2.5克，16.87毫摩爾)。在室溫下攪拌混合物5小時(shí)，然后注入醚和碳酸氫鈉中。用二硫酸氫鈉，碳酸氫鈉，和氯化鈉洗滌有機(jī)相，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，并蒸發(fā)得到2.3克1,2-環(huán)氧-2-甲基-3-苯氧丙烷。
利用實(shí)施例6的方法，出處同上，利用1,2-環(huán)氧-2-甲基-3-苯氧丙烷(0.092克，0.56毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(0.10克，0.56毫摩爾)制備120毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z,(rel.int.)328(M-15,1)223(15),222(100),163(13),147(13),121(21),107(11),91(9),77(13),71(12),70(49)。
實(shí)施例55制備N-(2-羥基-3-苯氧丙基)-1,1-二甲基-2-(4-氯苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物103
利用實(shí)施例6的方法，出處同上，利用1,2-環(huán)氧-3-苯氧丙烷(950毫克，6.3毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-氯苯基)乙胺制備150毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z,(rel.int.)318(M-15,7),209(47),208(100),127(11),125(33),114(13),107(12),77(23),71(16),70(29),58(13)。
實(shí)施例56制備N-(2-羥基-3-苯氧丙基)-1,1-二甲基-2-(3-氯苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物104
利用實(shí)施例6的方法，出處同上，利用1,2-環(huán)氧-3-苯氧丙烷(1.3克，8.8亳摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-氯苯基)乙胺(2.0克，11毫摩爾)制備338毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)318(M-15,1),209(14),208(100),133(4),125(12),114(6),107(6),77(10),71(8),70(15),58(5)。
實(shí)施例57分辨對(duì)映體(R)-和(S)-N-[2-羥基-3-(1-萘氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物105和106
利用乙醇-己烷(1∶4，加0.1％二乙胺)通過(guò)ChiralCel OD(20×2.5厘米)，以10毫升/分鐘(270納米)色譜分析化合物19的游離堿(1.5克)。利用0.1％HCl到乙腈的梯度，(50毫升/分鐘，264納米)通過(guò)Vydac C-18(5×25厘米)色譜分析每個(gè)對(duì)映體產(chǎn)生化合物105的鹽酸鹽(464毫克)[α]D26=15.3°(C=0.928,CHCl3),m.p.113-115℃和化合物106(463毫克)[α]D26=-13.8°(C=0.926,CHCl3)。
實(shí)施例58制備N-[2-羥基-3-(4-甲氧基-(1-萘氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物107
利用實(shí)施例5的方法，出處同上，將1,2-環(huán)氧-3-[4-甲氧基-(1-萘氧基)丙烷(462毫克，2毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(120毫克，0.67毫摩爾)用制備型TLC和RP-HPLC分析后，得到116毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)394(M-15,2),288(100),731(11),121(15),71(22)。
實(shí)施例59制備N-[2-羥基-3-(4-氯-(1-萘氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物108
利用實(shí)施例5的方法，出處同上，將1,2-環(huán)氧-3-[4-氯-(1-萘氧基)]丙烷(469毫克，2毫摩爾)和用制備TLC和RP-HPLC用分析后，1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(120毫克，0.67毫摩爾)產(chǎn)生131毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)414(M+,0.5),398(1),292(100),121(33),71(43)。
實(shí)施例60制備(R)-N-[2-羥基-3-(3-氯-2-氰苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)-乙胺鹽酸鹽，化合物109
向30毫升的乙腈中的18-冠醚-6(3.96克，15毫摩爾)溶液中加入干燥的乙酸鉀(1.47克，15毫摩爾)和2-氯-6-氟芐腈(1.56克，10毫摩爾)。在氮?dú)庵谢亓鞣磻?yīng)物25小時(shí)，然后冷卻到室溫。加入氫氧化鈉(2毫升10摩爾的溶液，20毫摩爾)和水(5毫升)，并在室溫下攪拌反應(yīng)物2小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去乙腈，在醚和水中提取殘留物。用醚洗滌堿性水層3次。然后用HCl使堿性水層酸化，在醚中萃取產(chǎn)物。在無(wú)水硫酸鈉上干燥醚層，過(guò)濾，濃縮。從水/甲醇中再結(jié)晶得到的固體，產(chǎn)生1.11克3-氯-2-氰苯酚。
將3-氯-2-氰苯酚(0.55克，3.58毫摩爾)溶解于10毫升二甲基甲酰胺，將溶液冷卻到0℃。用己烷和二甲基甲酰胺洗滌氫化鈉(0.158克，3.94毫摩爾60％在油中)，然后在1分鐘內(nèi)加入冷卻的溶液中。在室溫下攪拌10分鐘后，加入(2R)-(-)-縮水甘油3-硝基苯磺酸酯并攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)物注入醚和稀釋的氫氧化鈉中。分離醚層，用醚再萃取水層-次。用水和飽和的鹽水洗滌合并的醚提取物，在無(wú)水的硫酸鈉上干燥，過(guò)濾，濃縮得到0.7克(R)-3-氯-2-氰苯基縮水甘油醚。
利用實(shí)施例6的方法，出處同上，利用(R)-3-氯-2-氰苯基縮水甘油醚(0.7克，3.34毫摩爾)和1,1-二甲基(4-甲氧苯基)乙胺(0.72克，4.0毫摩爾)制備570毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)9.65(1H,brs),8.2(1H,brs),7.4(1H,t),7.15(2H,d),7.03(1H,d),6.95(1H,d),6.8(2H,d),4.8(1H,m),4.3(2H,d),3.75(3H,s),3.4(2H,m),3,13(2H,dd),1.44(3H,s),1.40(3H,s)；13C-NMR161.9,159.4,138.2,135.1,132.4,126.8,122.8,114.4,114.2,111.6,104.0,71.8,66.0,61.9,55.8,45.4,43.9,23.5,23.3。
實(shí)施例61制備N-(2-羥基-3-苯氧丙基)-1,1-二甲基-2-(4-乙苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物110
利用實(shí)施例52的方法，出處同上，利用4-乙苯胺(4.0克，29.6毫摩爾)制備3.6克1,1-二甲基-2-(4-乙苯基)乙胺。利用實(shí)施例6的方法，出處同上，利用1,2-環(huán)氧-3-苯氧丙烷(0.43克，2.9毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-乙苯基)乙胺(0.5克，2.8毫摩爾)制備600毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)313(M-15,.1),209(23),208(100),133(5),119(12),114(6),107(5),104(7),91(6),77(10),71(8),70(12)。
實(shí)施例62制備N-(2-羥基-3-苯氧丙基)-1,1-二甲基-2-(4-三氟甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物111
利用實(shí)施例52的方法，出處同上，利用4-三氟甲氧苯基胺(2.0克，10.5毫摩爾)制備2.2克1,1-二甲基-2-(4-三氟甲氧苯基)乙胺。
利用實(shí)施例6的方法，出處同上，用1,2-環(huán)氧-3-苯氧丙烷(0.12克，0.8毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-三氟甲氧苯基)乙胺(0.175克，0.8毫摩爾)制備15毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)368(M-15,2),209(39),208(100),175(20),133(5),114(5),107(6),77(11),71(7),70(12),58(5)。
實(shí)施例63制備N-(2-羥基-3-苯氧丙基)-1,1-二甲基-2-(4-異丙基苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物112
利用實(shí)施例52的方法，出處同上，利用4-異丙苯胺(4.89克,32.8毫摩爾)制備4.1克1,1-二甲基-2-(4-異丙苯基)乙胺。利用實(shí)施例6的方法，出處同上，利用1,2-環(huán)氧-3--苯氧丙烷(0.173克，1.15毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-異丙苯基)乙胺(0.275克，1.44毫摩爾)制備89毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)326(M-15,1),209(14),208(100),133(9),117(5),114(5),105(5),91(6),77(8),71(8),70(13),58(5)。
實(shí)施例64制備N-(2-羥基-3-苯氧丙基)-1-乙基-1-甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物113
將4-羥苯乙醇(0.35克，2.82毫摩爾)中和氟化四丁胺(0.147克，0.56毫摩爾)溶解于3毫升2-硝基丁烷并在氮?dú)庵屑訜岬?30-145℃20小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，使水相和醚相分離。分離醚層，用飽和的鹽水洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，并濃縮。通過(guò)利用醋酸乙酯/己烷作為洗脫劑用制備TLC純化粗物質(zhì)。1-乙基-1-甲基-2-(4-羥苯基)-硝基乙烷的產(chǎn)量是0.21克。
在3毫升乙腈中的40％(wt/wt)氟化鉀和氧化鋁(0.73克，5毫摩爾)的懸浮液中加入1-乙基-1-甲基-2-(4-羥苯基)硝基乙烷(0.21克，1.0毫摩爾)和碘化甲烷(0.21克，1.5毫摩爾)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物4天，然后過(guò)濾并用乙腈漂洗。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去乙腈，在醚和水中分離殘留物。分離醚層，用二硫酸鈉，碳酸鈉，和飽和鹽水洗滌，然后在無(wú)水硫酸鈉上干燥，濃縮。1-乙基-1-甲基-2-(4-甲氧苯基)硝基乙烷的產(chǎn)量是0.183克。
將一水合氯化鎳(0.107克，0.404毫摩爾)溶解于5毫升甲醇，接著加入硼氫化鈉(0.05克，1.2毫摩爾)。在攪拌5分鐘后，加入3毫升甲醇中的1-乙基-1-甲基-2-(4-甲氧苯基)硝基乙烷(0.18克，0.807毫摩爾)，攪拌5分鐘。然后在5分鐘中逐步加入硼氫化鈉(0.11克，2.83毫摩爾)。然后在氫氣球供氫下攪拌反應(yīng)物，過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)混合物，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去甲醇。在醚和稀釋的氫氧化鈉中提取殘留物。分離醚層，用飽和的鹽水洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，濃縮。1-乙基-1-甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺的產(chǎn)量是0.127克。
利用實(shí)施例6的方法，出處同上，利用1,2-環(huán)氧-3-苯氧丙烷(0.086克，0.57毫摩爾)和1-乙基-1-甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(0.11克，0.57毫摩爾)制備90毫克的白色固體狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z,(rel.int.)314(M-29,2),223(15),222(100),128(6),121(20),107(5),84(10),78(5),77(12),72(5),56(7)。
實(shí)施例65制備N-(2-羥基-3-苯氧丙基)-1,1-二乙基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物114
在80毫升干燥四氫呋喃中懸浮無(wú)水氯化鈰(Ⅲ)(13.6克，55.2毫摩爾)并在氮?dú)庵袛嚢?6小時(shí)。將懸浮液在冰浴中冷卻，在5分鐘內(nèi)加入乙基氯化鎂(27.6毫升，55.18毫摩爾，四氫呋喃中2摩爾的溶液)。在攪拌1小時(shí)后，向懸浮液中加入甲基4-甲氧苯基乙酸酯(3.98克，22.07毫摩爾)，再攪拌2小時(shí)。然后在醚與飽和氯化銨之間分配反應(yīng)物。分離醚層，用稀釋的HCl，水，和飽和鹽水洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，濃縮。1,1-二乙基-2-(4-甲氧苯基)乙醇的產(chǎn)量是4.65克。
在燒瓶中放置氰化鈉粉末(1.18克，24毫摩爾)并用5.5毫升乙酸覆蓋。將硫酸(3毫升)和乙酸(2.75毫升)的混合物冷卻到0℃，然后在3分鐘內(nèi)加入到氰化物懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著加入1,1-二乙基-2-(4-甲氧苯基)乙醇(4.6克，22毫摩爾)。攪拌混合物過(guò)夜，然后注入冰和氫氧化鈉中。用醚萃取產(chǎn)物，在無(wú)水硫酸鈉上干燥醚層，濃縮。將殘留物懸浮于20％氫氧化鈉中并在氮?dú)庵谢亓鬟^(guò)夜。冷卻反應(yīng)物，用水稀釋，并用醚萃取。分離醚層，用飽和的鹽水洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，濃縮。通過(guò)反相HPLC(C-18，利用0.1％HCl/乙腈作為洗脫劑)純化殘留物得到1.91克1,1-二乙基-2-(4-甲氧苯基)乙胺。
利用實(shí)施例6的方法，出處同上，利用1,2-環(huán)氧-3-苯氧丙烷(0.15克，1.0毫摩爾)和1,1-二乙基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(0.249克，1.2毫摩爾)制備244毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z,(rel.int.)328(M-29,6),237(17),236(100),121(22),106(5),98(7),78(5),77(11),70(7),56(5)。
實(shí)施例66制備(R)-N-[2-羥基-3-(2,3-二氯苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物115
將2,3-二氯苯酚(0.69克，4.24毫摩爾)溶解于15毫升丙酮中，接著加入碳酸鉀粉末(1.6克，11.57毫摩爾)。攪拌該混合物2小時(shí)，然后加入(2R)-(-)-縮水甘油3-硝基苯磺酸酯，攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)物注入水和醚中。分離醚層，用飽和鹽水洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，濃縮。(R)-2,3-二氯苯縮水甘油醚的產(chǎn)量是0.837克。
利用實(shí)施例6的方法，出處同上，利用(R)-2,3-二氯苯縮水甘油醚(0.837克，3.82毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(0.75克，4.18毫摩爾)制備860毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z,(rel.int.)382(M-15,1),280(11),278(64),277(16),276(100),163(10),121(35),77(10),71(24),70(27),58(12)。
實(shí)施例67制備(S)-N-[2-羥基-3-(2,3-二氯苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物116
將2,3-二氯苯酚(0.69克，4.24毫摩爾)溶解于15毫升丙酮中，接著加入碳酸鉀粉末(1.6克，11.57毫摩爾)。攪拌該混合物2小時(shí)，然后加入(2S)-(+)-縮水甘油3-硝基苯磺酸，攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)物注入水和醚中。分離醚層，用飽和鹽沖洗，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，濃縮。(S)-2,3-二氯苯基縮水甘油醚的產(chǎn)量是0.84克。
利用實(shí)施例6的方法，出處同上，利用(S)-2,3-二氯苯基縮水甘油醚(0.84克，3.82毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(0.75克，4.18毫摩爾)制備860毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z,(rel.int.)382(M-15,1),280(10),279(9),278(63),276(100),163(11),121(28),77(7),71(21),70(23),58(10)。
實(shí)施例68制備N-(2-羥基-3-苯氧丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧基-3-甲苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物117
利用實(shí)施例64的方法，出處同上，利用4-羥基-3-甲苯乙醇(1.0克，7.25毫摩爾)，2-硝基丙烷(5毫升)和氟化四丁胺(0.38克，0.145毫摩爾)制備0.8克1,1-二甲基-2-(4-甲氧基-3-甲苯基)乙胺。
利用實(shí)施例6的方法，出處同上，利用1,2-環(huán)氧-3-苯氧丙烷(0.151克，1.0毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧基-3-甲苯基)乙胺(0.2克，1.0毫摩爾)制備130毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z,(rel.int.)328(M-15,1),209(14),208(100),177(5),135(14),114(5),91(6),76(9),71(8),70(13),58(5)。
實(shí)施例69制備N-[2-羥基-3-(2-氰基-3-甲氧苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物118
在50毫升二甲基亞砜中加入氰化鈉粉末(9.0克，184毫摩爾)和2,6-二甲氧芐腈，在氮?dú)庵屑訜岬?45℃110分鐘。冷卻反應(yīng)物并注入醚和稀釋的HCl中。分離醚層，用稀釋的酸洗滌兩次，用飽和的鹽水洗滌一次，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，濃縮。2-氰基-3-甲氧苯酚的產(chǎn)量是8.1克。
將2-氰基-3-甲氧苯酚(1克，6.7毫摩爾)和碳酸鉀粉末(2.78克，20.1毫摩爾)在15毫升丙酮中攪拌5分鐘，接著加入表溴醇(1.38克，10.1毫摩爾)。攪拌混合物72小時(shí)，然后注入水/醚中。分離醚層，用碳酸鈉和飽和鹽水洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，濃縮。與乙醚/己烷研磨得到的粗固體，過(guò)濾和真空干燥得到0.44克2-氰基-3-甲氧苯基縮水甘油醚。
利用實(shí)施例6的方法，出處同上，利用2-氰基-3-甲氧苯基縮水甘油醚(0.205克，1.0毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(0.215克，1.2毫摩爾)制備265毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ9.6(1H,brs),8.2(1H,brs),7.4(1H,t),7.15(2H,d),6.8(2H,d),6.6(1H,d),6.53(1H,d),4.75(1H,m),4.25(2H,m),3.87(2H,s),3.77(3H,s),3.43(2H,m),3.12(2H,dd),1.45(3H,s),1.41(3H,s)；13C-NMRδ162.9,162,159.3,135.5,132.4,127,114.7,114.4,105.6,104.6,92.2,71.4,66.1,61.9,56.8,55.8,45.4.43.8,23.5,23.3。
實(shí)施例70制備N-[2-羥基-3-(3-氯-2-氰基苯酚氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)-乙胺鹽酸鹽，化合物119
利用實(shí)施例69的方法，出處同上，利用3-氯-2-氰基苯酚(利用實(shí)施例60的方法制備，出處同上)(0.48克，3.13毫摩爾)，碳酸鉀(1.3克，9.38毫摩爾)和表溴醇(0.89克，6.25毫摩爾)制備93毫克3-氯-2-氰基苯基縮水甘油醚。
利用實(shí)施例6的方法，出處同上，利用3-氯-2-氰基苯基縮水甘油醚(0.093克，0.44毫摩爾)和1,1-二甲基-(4-甲氧苯基)乙胺(0.095克，0.53毫摩爾)制備134毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ9.68(1H,brs),8.2(1H,brs),7.4(1H,t),7.15(2H,d),7.03(1H,d),6.95(1H,d),6.8(2H,d),5.7(1H,brs),4.8(1H,m),4.3(2H,d),3.75(3H,s),3.4(2H,m),3.1 3(2H,dd),1.44(3H,s),1.40(3H,s)。
實(shí)施例71制備N-(2-羥基-3-苯氧丙基)-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽，化合物120
利用實(shí)施例52的方法，出處同上，利用2-氨基-甲基萘(2.51克，16毫摩爾)制備1.9克1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺。
利用實(shí)施例6的方法，出處同上，利用1,2-環(huán)氧-3-苯氧丙烷(0.163克，1.1毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺(0.26克，1.3毫摩爾)制備243毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z,(rel.int.)334(M-15,1),209(14),208(100),141(16),115(7),76(5),70(7)。
實(shí)施例72制備N-(2-羥基-3-苯氧基)丙基)-1,1-二甲基-2-(3,4-二甲苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物121
利用實(shí)施例52的方法，出處同上，利用3,4-二甲基-苯胺(5克，37毫摩爾)制備2.29克1,1-二甲基-2-(3,4-二甲苯基)乙胺。
利用實(shí)施例6的方法，出處同上，利用1,2-環(huán)氧-3-苯氧丙烷(0.165克，1.1毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(3,4-二甲苯基)乙胺(0.22克，1.2毫摩爾)制備268毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z,(rel.int.)312(M-15,1),209(14),208(100),133(5),119(13),114(5),107(5),91(5),76(10),71(8),70(14),58(6)。
實(shí)施例73制備(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物122
利用實(shí)施例60的方法，出處同上，利用2-氰基苯酚(0.54克，4.5毫摩爾)，氫化鈉(0.188克，4.7毫摩爾)和(2R)-(-)-縮水甘油3-硝基苯磺酸酯(1.06克，4.1毫摩爾)制備350毫克(R)-2-氰苯基縮水甘油醚。
利用實(shí)施例6的方法，出處同上，利用(R)-2-氰苯基縮水甘油醚(0.35克，2.0毫摩爾)和1,1-二甲基-(4-甲氧苯基)乙胺(0.35克，1.96毫摩爾)制備600毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ9.7(1H,brs),8.2(1H,brs),7.5(2H,m),7.15(2H,d),7.0(2H,m),6.8(2H,d),4.8(1H,brm),4.25(2H,m),3.75(3H,s),3.45(2H,m),3.12(2H,dd),1.45(3H,s),1.41(3H,s)。
實(shí)施例74制備N-(2,10-二羥癸基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物123
利用實(shí)施例9的方法，出處同上，利用1,2-環(huán)氧-10-羥癸烷(172毫克，1毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(230毫克，1.5毫摩爾)制備標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。對(duì)游離胺進(jìn)行MPLC(二氧化硅膠，1％MeOH/CHCl3)分析，接著用過(guò)量的1摩爾的HCl/醚處理，產(chǎn)生130毫克白色粉末狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)336(M+-15,.1),231(14),230(100),212(9),163(10),122(5),121(42),91(8),78(6),77(5),71(13),70(11),58(8),55(8),41(6)。
實(shí)施例75制備N-[2-羥基-3-(3,4-亞甲基-二氧苯基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)-乙胺鹽酸鹽，化合物124
通過(guò)過(guò)夜攪拌二氯甲烷(25毫升)中黃樟素(1.48毫升，10毫摩爾)和間一氯過(guò)苯甲酸(2.70克，11毫摩爾)的溶液制備黃樟素氧化物。注入水中(50毫升)驟冷反應(yīng)物。用醚提取水溶液(3×25毫升)。合并有機(jī)層，并用10％的硫酸鈉水溶液(2×25毫升)，飽和碳酸氫鈉水溶液(3×25毫升)，和鹽水(25毫升)洗滌。在硫酸鎂上干燥有機(jī)相，在真空中除去溶劑，不再進(jìn)-步純化使用得到黃色油。
在乙腈(1.0毫升)中的黃樟素氧化物(196毫克，1.1毫摩爾)的溶液中加入高氯酸鋰(107毫克)，向環(huán)境溫度下攪拌溶液，溶解所有高氯酸鋰固體。在這一溶液中加入1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(180毫克，1.0毫摩爾)并在50℃攪拌反應(yīng)物過(guò)夜。在冷卻的反應(yīng)混合物中加入水(5毫升)并用二氯甲烷(3×1毫升)繼續(xù)萃取。用水(1毫升)和鹽水(1毫升)洗滌合并的有機(jī)相并在硫酸鎂上干燥。純化粗的桔黃色油體(MPLC，二氧化硅膠，1％MeOH/CHCl3)并溶解于二氯甲烷(5毫升)。加入過(guò)量的1摩爾的HCl/醚制備鹽酸鹽。在真空中除去溶劑產(chǎn)生139毫克稠的油體GC/EI-MS,m/z(rel.int.)342(M+,.1),237(15),236(100),163(5),136(6),135(61),121(23),78(7),77(13),70(15),58(7)。
實(shí)施例76制備N-[2-羥基-3-(3,4-亞甲基-二氧苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽，混合物125
利用實(shí)施例9的方法，出處同上，利用1,2-環(huán)氧-3-(3,4-亞甲基二氧苯氧基)丙烷(194毫克，1毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(180毫克，1毫摩爾)制備標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。對(duì)游離胺化合物進(jìn)行MPLC分離(二氧化硅膠，1％MeOH/CHCl3)，接著用過(guò)量的1摩爾的HCl/醚處理，產(chǎn)生88毫克白色粉末GC/EI-MS,m/z(rel.int.)374(M+,0),253(15),252(100),137(8),121(16),114(8),71(12),70(8)。
實(shí)施例77制備N-[2-羥基-3-(6-苯基-己氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺，化合物126
利用實(shí)施例9的方法，出處同上，利用6-苯基己基縮水甘油醚(337毫克，1.44毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(180毫克，1毫摩爾)制備標(biāo)題化合物。利用制備TLC(20厘米×20厘米×2毫米二氧化硅，用1％MeOH/CHCl3洗脫)純化該物質(zhì)，產(chǎn)生275毫克游離堿GC/EI-MS,m/z(rel.int.)398(M+-15,1),293(21),292(100),163(10),121(19),114(9),91(5),90(45),71(13),70(14),58(9)。
實(shí)施例78制備N-[2-羥基-3-(4-苯基丁氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺，化合物127
利用實(shí)施例9的方法，出處同上，利用4-苯基丁基縮水甘油醚(348毫克，1.5毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(268毫克，1.5毫摩爾)制備標(biāo)題化合物。利用制備TLC(20厘米×20厘米×2毫米二氧化硅，用5％MeOH/CHCl3洗脫)純化該物質(zhì)，產(chǎn)生275毫克游離堿物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)370(M+-15,1),265(19),264(100),163(11),121(19),114(9),90(43),71(10),70(12),58(7)。
實(shí)施例79制備N-(2-羥基-3-苯氧丙基)-1,1-二甲基-2-(3-氟-4-甲氧苯基)乙胺，化合物128
利用實(shí)施例6的方法，出處同上，利用苯基縮水甘油醚(150毫克，1.1毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(3-氟-4-甲氧苯基)乙胺(197毫克，1毫摩爾)制備標(biāo)題化合物。靜止結(jié)晶標(biāo)題化合物產(chǎn)生169毫克小的晶體GC/EI-MS,m/z(rel.int.)332(M+-15,.1),209(16),208(100),139(13),133(5),114(7),107(6),77(11),71(12),70(20),58(9)。
實(shí)施例80制備N-(2-羥基-3-苯氧丙基)-1,1-二甲基-2-(2-氟-4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物129
利用實(shí)施例6的方法，出處同上，利用苯基縮水甘油醚(150毫克，1.1毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(2-氟-4-甲氧苯基)乙胺(197毫克，1毫摩爾)制備標(biāo)題化合物。利用制備HPLC(C18反相，用1％HCl/CH3CN梯度洗脫)純化該化合物，產(chǎn)生301毫克白色粉末GC/EI-MS,m/z(rel.int.)332(M+-15,1)209(15),208(100),139(14),114(5),107(5),77(6),71(7),70(13),58(5)。
實(shí)施例81制備N-[2-羥基-3-(5-甲氧基-1-萘氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物130
在封口的真空試管中，向溶于丙酮中的1,5-二羥基萘(6.2毫摩爾)的溶液中加入碳酸鉀(13毫摩爾)。將試管加入到70℃30分鐘。加入碘甲烷(9.4毫摩爾)，將試管加熱到70℃過(guò)夜。
在乙醚和10％HCl水溶液之間分配反應(yīng)混合物。分離醚層，用0.5摩爾KOH萃取。分離水層，用10％HCl水溶液酸化并在乙醚中萃取。分離乙醚層，在硫酸鎂上干燥，蒸發(fā)成固體。利用反相HPLC，用乙腈/0.1％HCl梯度洗脫純化固體產(chǎn)生179毫克1-羥基-5-甲氧基萘。
在1-羥基-5-甲氧基萘(1毫摩爾)溶液中加入氫化鈉(60％懸浮于礦質(zhì)油中，1毫摩爾)并攪拌10分鐘。加入表氯醇(1毫摩爾)，在70℃攪拌反應(yīng)72分鐘。用1升飽和氯化鈉溶液稀釋反應(yīng)混合物，并在乙醚中萃取。然后用水洗滌醚層，分離，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，蒸發(fā)得到5-甲氧基-萘縮水甘油醚。
利用實(shí)施例6的方法，出處同上，5-甲氧基-萘縮水甘油醚(1毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(1毫摩爾)產(chǎn)生161毫克白色固體狀標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)360(M+,1),289(18),288(100),173(8),121(20),71(18),70(12)。
實(shí)施例82制備N-[2-羥基-3-(2-氰基-環(huán)己氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽，化合物131
向在N,N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)中的反式-2-氰基環(huán)己醇的溶液中加入氫化鈉(60％礦質(zhì)油中的懸浮液，60毫克，1.59毫摩爾)，并在室溫下攪拌10分鐘。然后加入表溴醇(0.22克，1.59毫摩爾)，再攪拌反應(yīng)3小時(shí)。使溶液在二乙醚/水中分配，分離各層。用水(3×100毫升)洗滌醚層，在硫酸鎂上干燥，蒸發(fā)得到0.17克2-氰基環(huán)己基縮水甘油醚。
利用實(shí)施例6的方法，出處同上，2-氰基環(huán)己基縮水甘油醚(0.94毫摩爾)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(1.17毫摩爾)產(chǎn)生55毫克白色固體狀的標(biāo)題化合物GC/EI-MS,m/z(rel.int.)360(M+,1),239(100),121(22),240(14),70(11),163(8),71(8),81(7)。
實(shí)施例83合成(R/S)-1-[[2,2-二甲基-4’甲氧基)苯乙基]]氨基-2-羥基-4(1’-萘基)-丁烷，化合物162
將無(wú)水乙醚(10毫升)中的1-氯甲基萘(750微升，5毫摩爾，Aldrich)在30分鐘內(nèi)逐滴加入25毫升烯丙基溴化鎂(于醚中1摩爾)。將得到的混合物加熱回流14小時(shí)。在冷卻反應(yīng)物到室溫后，用25毫升飽和的NH4Cl(水溶液)驟冷。分離各層。用鹽水洗滌有機(jī)層，在Na2SO4上干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，產(chǎn)生1克1-丁-3-烯基-萘，沒有進(jìn)一步純化。
將上面得到的1-丁-3-烯基-萘(1克)加入到溶于CH2Cl2(50毫升)中的50％mCPBA(2.1克)的溶液中，在室溫下攪拌反應(yīng)48小時(shí)。用CH2Cl2稀釋該物質(zhì)，并用硫化鈉(水溶液)和NaHCO3(水溶液)萃取，在MgSO4上干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)產(chǎn)生1-[(2-氧代芳基)乙基]-萘(1克)，沒有進(jìn)一步純化。
將溶于乙醇(25毫升)中的1-[(2-氧代芳基)乙基]-萘(1克)和1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺(985毫克，5.5毫摩爾)溶液加熱回流12小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)物，在4N HCl/二氧六環(huán)中溶解殘留物。在加入乙醚后形成結(jié)晶，隨后收集，在真空烘箱中干燥得到1.4克(R/S)-1-[[2,2-二甲基-4’甲氧基)苯乙基]]氨基-2-羥基-4(1’-萘基)-丁烷。ESMS[(M+H]+=378,1H NMR(CDCl3,360MHz)@300°Kδ8.06(1H,d的d),7.83(1H,d的d),7.78-7.61(2H,m),7.49-7.35(3H,m),7.09-7.02(2H,m),6.84-6.79(2H,m),3.76(3H,s),3.61(1H,m),3.33-3.09(2H,m),2.77-2.72(1H,d的d),2.62(2H,s),2.47-2.42(1H,m),1.85-1.82(2H,m),1.04(6H,s)。實(shí)施例84合成(R/S)-1-[(2,2-二甲基-(4’甲氧基)苯乙基)]]氨基-2-羥基-4-[1’-2,3-二氯苯基)]-丁烷，化合物163
從2,3-二氯芐氯(1克，5毫摩爾)開始，接著實(shí)施例83敘述的三個(gè)步驟，合成660毫克(R/S)-1-[[2,2-二甲基-(4’甲氧基)苯乙基)]]氨基-2-羥基-4-[1’-(2,3-二氯苯基)]-丁烷并分離，為白色晶體。ESMS[M+H]+=3961H NMR(CDCl3,360MHz)@3000Kδ7.3(1H,d的d),7.18(1H,d的d),7.10-7.03(3H,m),6.82-6.80(2H,m),3.78(3H,s),3.47(1H,m),2.97-2.83(2H,m),2.74(1H,m),2.60(2H,s),2.43-2.37(1H,m),1.71(2H,m),1.04(6H,s)。
實(shí)施例85(R/S)-1-硝基-5-羥基-6-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)]己烷，化合物164
從6-硝基-1-己烷(1克，7.75毫摩爾)開始，接著實(shí)施例83敘述的最后兩個(gè)步驟，合成了1克(R/S)-1-硝基-5-羥基-6-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)]己烷，并分離，得到棕黃色晶體。ESMS[M+H]==3251H NMR(CDCl3,360MHz)@300°Kδ7.00(4H,d的d),4,37(2H,t),3.77(3H,s),3.49(1H,m),2.74(1H,d的d),2.61(2H,s),2.35(1H,m),2.03(2H,m),1.60-1.43(4H,m),1.08(6H,s)。
實(shí)施例86其它化合物利用如上所述各系列中的技術(shù)合成了其它化合物。這樣一些化合物的例子包括下面的內(nèi)容化合物1:N-[2-羥基-3-(2-羥苯并咪唑基-4-氧基)丙基]-1,1-二甲基-2,4-甲氧苯基)乙胺。
化合物14:(R)-N-[2-羥基-3-(1-萘氧基)丙基]-1-甲基-3-甲氧芐胺。
化合物22:N-(3-苯丙基)-1,1-二甲基-2(4-甲氧苯基)乙胺。
化合物24:N-(4-苯丁基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺。
化合物34:N-(芐基)-1,1-二甲基-2(4-甲氧苯基)乙胺。
化合物36:N-(4-苯氧丁基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺。
化合物42:N-(3-(1-萘氧基)丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)。
化合物52:N-[2-羥基-3-(2-乙酰胺苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2(4-甲氧苯基)乙胺。
化合物53:N-(2-苯氧乙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺。
化合物54:N-2-羥基-3-(4-叔丁基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-苯乙胺。
化合物55:N-[2-羥基-3-(1-萘氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-苯乙胺。
化合物58:N-[2-羥基-3-(4-乙酰胺苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺。
化合物60:N-[2-羥基-3-(2-苯基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺。
化合物61:N-[2-羥基-3-(3-苯基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺。
化合物62:N-[2-羥基-3-(4-苯基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺。
化合物84:N-(2-苯乙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺。
化合物92:N-(2-羥基-3-苯氧丙基)-1,1-二甲基-2-(1-萘基)乙胺。
化合物93:N-(2-羥基-3-環(huán)己氧丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺。
化合物102:N-(2-羥基-3-苯氧丙基)-1,1-二甲基-2-(4-乙氧苯基)乙胺。
化合物132:N-[2-羥基-3-(3,4-二甲氧基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)390(M+,.0),269(17),268(100),163(6),153(5),121(21),114(17),77(5),71(19),70(17),58(7)。
化合物133:N-[2-羥基-3-(3,5-二甲氧基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)390(M+,.0),269(16),268(100),193(9),163(8),154(7),121(24),114(46),76(6),71(11),70(18)。
化合物134:N-[2-羥基-3-(2-羰甲氧苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽；1HNMR(CDCl3)δ1.42(s,3H),1.44(s,3H),3.2(dd,2H),3.3-.6(bm,2H),3.7(s,3H),3.8(s,3H),4.1-4.4(m,3H),4.7(m,1H),6.8(d,2H),7.0(m,2H),7.2(d,2H),7.5(t,1H),7.8(d,1H),8.8(m,1H),9.3(m,1H)。
化合物135:N-[2-羥基-3-(4-甲基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)328(M-15,.1),223(15),222(100),163(6),147(6),121(23),114(9)。
化合物136:N-[2-羥基-3-(3,5-二氯苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)382(M-15,.1),280(10),279(9),278(62),276(100),163(11),121(28).
化合物137:N-[2-羥基-3-(3,5-二氯苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)382(M-15,.1),280(11),279(9),278(65),277(16),276(100),163(8),146(5),144(5)。
化合物138:N-[2-羥基-3-(2,4-二氯苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)382(M-15,1),280(11),279(9),278(65),277(5),276(100),163(10),161(6),132(5)。
化合物139:N-[2-羥基-3-(3,4-二氯苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)382(M-15,.1),279(10),279(9),278(63),276(100),163(9),146(5),121(29)。
化合物140:N-[2-羥基-3-(2,5-二氯苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)382(M-15,.1),280(11),279(9),278(64),276(100),163(9),161(5),121(29),113(8)。
化合物141:N-[2-羥基-3-(4-乙苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)342(M-15,.1),237(15),236(100),163(5),121(19),114(7)。
化合物142:N-[2-羥基-3-(2-氰基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)339(M-15,.1),234(15),233(100),163(5),121(14)。
化合物143:N-[2-羥基-3-(3-硝基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)359(M-15,.1),254(15),253(100),163(5),121(15)。
化合物144:N-[2-羥基-3-(4-乙氧苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)358(M-15,.1),253(17),252(100),163(6),121(21),114(8),108(8)。
化合物145:N-[2-羥基-3-(4-異丙基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)356(M-15,.1),251(18),250(100),163(7),121(23),117(7),114(8)。
化合物146:N-[2-羥基-3-(3-異丙基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)356(M-15,.1),251(18),250(100),163(6),121(21),117(5),114(10),91(9)。
化合物147:N-[2-羥基-3-(3-乙氧苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)358(M-15,1),253(16),252(100),163(5),121(20),114(12),77(5)。
化合物148:N-[2-羥基-3-(2-正-丙基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)356(M-15,1),251(17),250(100),163(6),121(34),114(9),107(6),90(17),78(9),77(10),71(17)。
化合物149:N-[2-羥基-3-(4-正-丙基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)356(M-15,.8),251(18),250(100),163(5),121(19),114(7),110(5),107(7),91(6)。
化合物150:N-[2-羥基-3-(3-乙基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)342(M-15,6),237(16),236(100),163(5),121(21),114(6),105(5),90(6)。
化合物151:N-[2-羥基-3-(2-乙基苯氧基)丙基]-1,1--二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)342(M-15,1),237(16),236(100),163(5),121(17),114(7),91(6),77(7)。
化合物152:N-[2-羥基-3-(4-三氟甲氧苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)398(M-15,2),293(15),292(100),121(20),77(5)。
化合物153:N-[2-羥基-3-(2-異丙苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)356(M-15,1),251(19),250(100),163(5),122(5),121(53),114(8),104(6),103(6),91(24),77(14)。
化合物154:N-[2-羥基-3-(3-三氟甲氧苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)398(M-15,.1),293(15),292(100),163(7),121(18)。
化合物155:N-[2-羥基-3-(2,6-二氯苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)382(M-15,1),279(11),279(9),277(64),275(100),163(11),163(5),161(6),121(33),114(12)。
化合物156:N-[2-羥基-3-(3,5-雙三氟甲基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)450(M-15,.1),345(16),344(100),213(5),163(8),121(20)。
化合物157:N-[2-羥基-3-(3-氯-5-甲氧苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)378(M-15,.1),275(5),274(34),273(16),272(100),163(5),121(17),114(8)。
化合物158:N-[2-羥基-3-(4-硝基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)359(M-15,1),254(14),253(100),163(6),121(12),。
化合物159:N-[2-羥基-3-(2-硝基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)359(M-15,.1),254(15),253(100),163(6),121(17),114(10),96(5),78(5)。
化合物160:N-[2-羥基-3-(3-氰基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)339(M-15,.1),234(15),233(100),121(21),102(7),90(6)。
化合物161:N-[2-羥基-3-(4-氰苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺鹽酸鹽；GC/EI-MS,m/z(rel.int.)339(M-15,1),234(16),233(100),163(5),121(15),102(5)。
化合物166:N-[2R-羥基-3-[(2-氰基苯噻吩-3-基氧)丙基]-1,1-二甲基-2-(3,4-二氯苯基)乙胺。制備成鹽酸鹽，MS(ES)m/e449[M+H]+。
化合物167:R-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙氨基-3-(2’-咔唑氧基)pran-2-醇。制備成三氟乙酸鹽，MS(ES)m/e419.2[M+H]+。
化合物168:N-[2R-羥基-3-[(2-溴代吡啶氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧基)乙胺。制備成鹽酸鹽，MS(ES)m/e411,409[M+H]+。
化合物169:N-(2-羥基-3-(3-N,N-二甲苯氧基)丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺，GC/MS251(100),176(9),163(5),138(11),137(6),125(10),121(23),114(46),108(6),77(6),76(7),(10),70(14),42(8)。
化合物170:N-(2-羥基-3-(3-苯基苯氧基)丙基)-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺。GC/MS(mt,0.1),284(100),121(28),285(27),152(13),70(13),71(11),153(10)。
其它實(shí)施方案在下面的權(quán)利要求中。所以，當(dāng)已經(jīng)展示和敘述了幾個(gè)實(shí)施方案后，還可以做各種改變修飾但都不脫離本發(fā)明的精神和范圍。
權(quán)利要求
1．具有下面化學(xué)式的化合物
其中R1選自包括下面基團(tuán)的組芳基，較長(zhǎng)長(zhǎng)度的烷基，環(huán)烷基；R2選自包括下面基團(tuán)的組低碳烷基，環(huán)烷基，烷氧基，H,OH,=O,C(O)OH,C(O)O-低碳烷基，C(O)NH-低碳烷基，C(O)N(低碳烷基)2，SH,S-低碳烷基，NH2,NH-低碳烷基，和N(低碳烷基)2。R3和R4是獨(dú)立的低碳烷基或一起的環(huán)丙基；R5是可選擇的取代萘基，具有分別選自包括下面基團(tuán)的組的1到4個(gè)取代基甲基，乙基，異丙基，甲氧基，Cl,F,Br，和低碳鹵代烷氧基，或取代苯基，具有至少一個(gè)取代基在間或?qū)ξ恢茫x自包括下面基團(tuán)的組的一個(gè)到四個(gè)取代基低碳烷基，甲氧基，Cl,F,Br，和低碳鹵代烷氧基，假如所述的取代苯基同時(shí)可以含有2到3個(gè)其它取代基；R6，如果存在，是氫，低碳烷基和低碳鏈烯基，其中R6不存在，如果R2是=O；Y1是共價(jià)鍵，亞烷基，亞烯基；Y2是亞烷基；Y3是亞烷基；Z選自包括下面基團(tuán)的組共價(jià)鍵，O,S,NH,N-低碳烷基，亞烷基，亞烯基，和亞炔基，假如，如果Z是O,S,NH，或N-低碳烷基，那么Y1不是共價(jià)鍵；進(jìn)一步假設(shè)，Y1和Z可以一起形成共價(jià)鍵；還保設(shè)想R1不是6-CN-2-吡啶基，進(jìn)一步假設(shè)，如果R5是3,4二甲氧苯基，則R1不是CH3(CH2)5O-苯基；2-環(huán)戊基-苯基；2-Cl-苯基；2-CN-苯基；2-(3-呋喃基)苯基；或4-(1,2-苯并異噻唑)；進(jìn)一步假如，如果R5是4-甲氧基-苯基，那么R1不是2-環(huán)戊基-苯基；2-CH3-苯基；2-芐基-苯基；3-CH3,4-CH3SO2-苯基；4-(1,2-苯并異噻唑)；進(jìn)一步假設(shè)，如果R5是4-Cl-苯基，那么R1不是2-CH3-苯基，5-異丙基-苯基；2-CH3-苯基；4-CH3-苯基；苯基；2-Cl-苯基；4-Cl-苯基；2-甲氧基，4-CH3CHCH-苯基；3,4-CH3-苯基；2,4-CH3-苯基；2,3-CH3-苯基；2-異丙基，5-CH3-苯基；吡啶基；1-咪唑；或4-(1,2,-苯并異噻唑)；和進(jìn)一步假設(shè)，如果R5是3,5-二甲基，4-甲氧苯基，那么R1不是4-CH3,6-CN-2-吡啶基；或噻吩羰酰胺；以及藥學(xué)可接受鹽和其復(fù)合物；利用鈣受體抑制劑測(cè)試，其中所述的化合物具有IC50≤10微摩爾。
2．具有下面化學(xué)式的化合物
其中R1是2-CN-苯基，2,3-二氯苯基，2-硝基苯基，2-氰基-3-氯-苯基，可選擇的取代吡啶基，可選擇的取代苯硫吡喃基，可選擇的咔唑，和較長(zhǎng)長(zhǎng)度的烷基；R2選自包括下面基團(tuán)的組低碳烷基，環(huán)烷基，烷氧基，H,OH,=O,C(O)OH,C(O)-低碳烷基，C(O)NH-低碳烷基，C(O)N(低碳烷基)2，SH,S-低碳烷基，NH2,NH-低碳烷基，和N(低碳烷基)2；R3和R4分別是低碳烷基或一起成為環(huán)丙基；R5是可選擇的取代萘基，具有分別選自包括下面基團(tuán)的組的一個(gè)到四個(gè)取代基甲基，乙基，異丙基，甲氧基，Cl,F,Br，和低碳鹵代烷氧基，或含有至少一個(gè)取代基在間或?qū)ξ恢玫倪x自包括下面基團(tuán)的組的一個(gè)到四個(gè)取代基的取代苯基低碳烷基，甲氧基，Cl,F,Br，和低碳鹵代烷氧基，假如所述的取代苯基可以同時(shí)具有2到3個(gè)其它取代基；R6，如果存在，是氫，低碳烷基，和低碳鏈烯基，其中如果R2是=O,R6不存在。Y1是共價(jià)鍵，亞烷基，或亞鏈烯基；Y2是亞烷基；Y3是亞烷基；Z選自包括下面基團(tuán)的組共價(jià)鍵，O,S,NH,N-低碳烷基，亞烷基，亞烯基，和亞炔基，假設(shè)，如果Z是O,S,NH，和N-低碳烷基，那么Y1不是共價(jià)鍵；進(jìn)一步假設(shè)，Y1和Z可以一起成為共價(jià)鍵；和藥學(xué)可接受鹽和其復(fù)合物。
3．根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中Y1是亞甲基；Y2是亞甲基；及Y3是亞甲基。
4．根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1是2-CN-苯基，2,3-二氯苯基，2-硝基苯基，或2-氰基-3-氯-苯基。
5．根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1是所述的可選擇的取代吡啶基，所述的可選擇的取代苯并硫吡喃基，或所述的可選擇的咔唑，其中所述的可選擇吡啶基，所述的可選擇的取代苯硫并吡喃基，或所述的可選擇的咔唑可選擇地分別被選自包括下面基團(tuán)的1到4個(gè)取代基取代非取代的C1-C7烷基，C1-C7烷氧基，低碳鹵代烷氧基，CF3,F,Cl,Br,CN，和NO2。
6．根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1是非取代的較長(zhǎng)長(zhǎng)度的烷基；非取代的較長(zhǎng)長(zhǎng)度的烯基；具有可選擇的取代環(huán)烷基的單一取代的較長(zhǎng)長(zhǎng)度的烷基，環(huán)烷基含有多達(dá)四個(gè)的取代基，四個(gè)取代基分別選自包括下面基團(tuán)的組烷氧基，低碳鹵代烷基，S-非取代的烷基，低碳鹵代烷氧基，非取代的烷基，非取代的烯基，鹵素，SH,CN,NO2,NH2和OH；具有可選擇的取代環(huán)烷基的單一取代的較長(zhǎng)長(zhǎng)度的鏈烯基，它環(huán)烷基含有多達(dá)四個(gè)分別選自包括下面基團(tuán)的組的取代基烯基烷氧基，低碳鹵代烷基，S-非取代的烷基，低碳鹵代烷氧基，非取代的烷基，非取代的鏈烯基，鹵素，SH,CN,NO2,NH2和OH；具有可選擇的取代苯基的單一取代的較長(zhǎng)長(zhǎng)度的烷基，它含有多達(dá)四個(gè)分別選自包括下面基團(tuán)的組的取代基烷氧基，低碳鹵代烷基，S-非取代的烷基，低碳鹵代烷氧基，非取代的烷基，非取代的烯基，鹵素，SH,CN,NO2,NH2和OH；具有可選擇的取代苯基單一的取代的較長(zhǎng)長(zhǎng)度的烯基，苯基含有多達(dá)四個(gè)分別選自包括下面基團(tuán)的組的取代基，烷氧基，較低鹵代烷氧基，S-非取代烷基，低碳鹵代烷氧基，非取代烷基，非取代的烯基，鹵素，SH,CN,NO2,NH2，和OH；或含有多達(dá)四個(gè)分別選自包括下面基團(tuán)的組的取代基的可選擇的取代環(huán)烷基烷氧基，低碳鹵代烷基，S-非取代烷基，較低鹵代烷氧基，非取代烷基，非取代鏈烯基，鹵素，SH,CN,NO2,NH2和OH。
7．根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中R1是非取代的較長(zhǎng)長(zhǎng)度的烷基非取代的較長(zhǎng)長(zhǎng)度的鏈烯基；或者所述的可選擇取代環(huán)烷基。
8．根據(jù)權(quán)利要求2-7任何一個(gè)所述的化合物，其中R2是OH或甲氧基，R6是氫，R3和R4分別是甲基或乙基；和Z是O,S，或非取代的亞烷基。
9．根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中R1是OH，和Z是O。
10．根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中所述的化合物是N-[2-羥基-3-(3-氯-2-氰基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺或藥學(xué)可接受鹽或其復(fù)合物。
11．根據(jù)權(quán)利要求2-7所述的化合物，其中R2是氫，R6是氫，R3和R4分別是甲基或乙基；和Z是O或亞甲基。
12．一種藥物組合物含有藥學(xué)可接受載體和權(quán)利要求1-11中任何一項(xiàng)所述的藥學(xué)有效量的化合物。
13．治療病人的方法，包括對(duì)所述病人給藥具有下面通式的化合物的藥學(xué)有效量
其中R1選自包括下面基團(tuán)的組芳基，較長(zhǎng)長(zhǎng)度的烷基，和環(huán)烷基；R2選自包括下面基團(tuán)的組低碳烷基，環(huán)烷基，烷氧基，H,OH,=O,C(O)OH,C(O)O-低碳烷基，C(O)NH-低碳烷基，C(O)N(低碳烷基)2，SH,S-低碳烷基，NH2,NH-低碳烷基，和N(低碳烷基)2；R3和R4分別是低碳烷基或一起成為環(huán)丙基；R5是芳基；R6，如果存在是氫，低碳烷基或低碳鏈烯基，其中如果R2是=O,R6不存在。Y1是共價(jià)鍵，亞烷基，或亞鏈烯基；Y2是亞烷基；Y3是亞烷基；Z選自包括下面基團(tuán)的組共價(jià)鍵，O,S,NH,N-低碳烷基，亞烷基，亞烯基，和亞炔基，假設(shè)，如果Z是O,S,NH，和N-低碳烷基，那么Y1不是共價(jià)鍵；進(jìn)一步假設(shè)Y1和Z可以一起成為共價(jià)鍵；和藥學(xué)可接受鹽和其復(fù)合物；其中所述的病人患有下面一個(gè)或多個(gè)特征的疾病或功能失調(diào)(1)不正常的骨或礦質(zhì)平衡穩(wěn)定狀態(tài)；(2)不正常量的細(xì)胞外或細(xì)胞內(nèi)信使，能夠影響一個(gè)或更多鈣受體活性的化合物能改良這一狀況；(3)細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外信使的不正常作用，能夠影響一個(gè)或多個(gè)鈣受體活性的化合物能改良這一狀況。
14．根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述的疾病或功能失調(diào)的特征是所述的不正常的骨或礦質(zhì)平衡穩(wěn)定狀態(tài)。
15．根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述的骨或礦質(zhì)疾病或失調(diào)選自包括下面的組骨肉瘤，牙周病，骨折愈合，骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，Paget病，體液惡性高血鈣，和骨質(zhì)疏松。
16．根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的骨或礦質(zhì)疾病或功能失調(diào)是骨質(zhì)疏松。
17．治療病人的方法，包括對(duì)所述病人給藥足以提高PTH水平的量的化合物，所述化合物具有下面通式
其中R1選自包括下面基團(tuán)的組芳基，較長(zhǎng)長(zhǎng)度的烷基，和環(huán)烷基；R2選自包括下面基團(tuán)的組低碳烷基，環(huán)烷基，烷氧基，H,OH,=O,C(O)OH,C(O)O-低碳烷基，C(O)NH-低碳烷基，C(O)N(低碳烷基)2，SH,S-低碳烷基，NH2,NH-低碳烷基，和N(低碳烷基)2；R3和R4分別是低碳烷基，或一起成為環(huán)丙基；R5是芳基；R6，如果存在是氫，低碳烷基，或低碳鏈烯基，其中如果R2是=O,R6不存在；Y1是共價(jià)鍵，亞烷基，或亞鏈烯基；Y2是亞烷基；Y3是亞烷基；Z選自包括下面基團(tuán)的組共價(jià)鍵，O,S,NH,N-低碳烷基，亞烷基，亞烯基，和亞炔基，假設(shè)如果Z是O,S,NH，或N-低碳烷基，那么Y1不是共價(jià)鍵；進(jìn)一步假設(shè)Y1和Z可以一起是共價(jià)鍵；和藥物學(xué)上可接受鹽和其復(fù)合物。
18．根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述方法通過(guò)給藥一定量的所述的化合物進(jìn)行，該量能夠有效地引起血清PTH水平耐久，定量，或耐久和定量地增高以致具有治療效果。
19．根據(jù)權(quán)利要求17或18所述的方法，其中對(duì)所述的病人給藥所述的化合物，引起血清PTH增高達(dá)1到12小時(shí)之久。
20．根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述的持久性大約2到4小時(shí)。
21．根據(jù)權(quán)利要求17或18所述的方法，其中對(duì)所述病人給藥所述的化合物，可引起血清PTH增加達(dá)到比病人的血清PTH峰值高出0.5倍。
22．根據(jù)權(quán)利要求17或18的方法，其中對(duì)所述病人給藥所述的化合物，可引起血清PTH增加達(dá)到比病人的血清PTH峰值高出0.5到5倍。
23．根據(jù)權(quán)利要求17或18所述的方法，其中對(duì)所述病人給藥所述化合物，可引起血清PTH增加達(dá)到比病人的血清PTH峰值高出5到10倍。
24．根據(jù)權(quán)利要求17或18的方法，其中對(duì)所述病人給藥所述的化合物，可引起血清PTH增加達(dá)到比病人的血清PTH峰值至少高出10倍。
25．根據(jù)權(quán)利要求13-24的任何一個(gè)的方法，其中R5是取代苯基，含有分別選自包括下面基團(tuán)的組的一個(gè)到四個(gè)取代基甲氧基，低碳烷基，OCF3,CFH2,CHF2,CF3,OCH2CF3,F,Cl,Br,I,OH,SH,CN,NO2,NH2，亞甲二氧基，NH-低碳烷基，N(低碳烷基)2,C(O)低碳烷基，S-低碳烷基，S(O)低碳烷基，S(O)2低碳烷基，OC(O)低碳烷基，SC(O)低碳烷基，OC(S)低碳烷基，NHC(O)低碳烷基，N(低碳烷基)C(O)低碳烷基，NHC(S)低碳烷基，N(低碳烷基)C(S)低碳烷基，NHS(O)低碳烷基，N(低碳烷基)S(O)低碳烷基，C(O)OH,C(O)O-低碳烷基，C(O)NH2,C(O)NH-低碳烷基，C(O)N(低碳烷基)2,S(O)2NH2,S(O)2NH-低碳烷基，和S(O)2N(低碳烷基)2。
26．根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中各個(gè)R5取代基分別選自包括下面基團(tuán)的組烷氧基，低碳鹵代烷基，S-非取代的烷基，低碳鹵代烷氧基，非取代的烷基，非取代的鏈烯基，鹵素，SH,CN,NO2,NH2，和OH。
27．根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中R5是在間或?qū)ξ恢弥辽儆幸粋€(gè)取代基選自包括下面基團(tuán)的組的取代苯基低碳烷基，甲氧基，Cl,F,Br，和低碳鹵代烷氧基，假設(shè)，所述的R1取代苯基可以含有2到3個(gè)其它取代基。
28．根據(jù)權(quán)利要求13到24的任何一個(gè)所述的方法，其中R5是可選擇的取代萘基。
29．根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中R5是取代萘基，含有一個(gè)到四個(gè)分別選自包括下面基團(tuán)的組的取代基烷氧基，低碳鹵代烷基，S-非取代烷基，低碳鹵代烷氧基，非取代烷基，非取代烯基，鹵素，SH,CN,NO2,NH2，和OH。
30．根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中R5是萘基。
31．根據(jù)權(quán)利要求13-30的任何一項(xiàng)所述的方法，其中R1是非取代的較長(zhǎng)長(zhǎng)度的烷基；非取代的較長(zhǎng)長(zhǎng)度的鏈烯基；具有可選擇的取代環(huán)烷基的單一取代的較長(zhǎng)長(zhǎng)度的烷基，環(huán)烷基含有多達(dá)四個(gè)分別選自包括下面基團(tuán)的組的取代基，烷氧基，低碳鹵代烷基，S-非取代烷基，低碳鹵代烷氧基，非取代烷基，非取代烯基，鹵素，SH,CN,NO2,NH2，和OH；有可選擇取代環(huán)烷基的單一取代的較長(zhǎng)長(zhǎng)度的烯基，該取代環(huán)烷基含有多達(dá)四個(gè)分別選自包括下面的基團(tuán)的組的取代基烷氧基，低碳鹵代烷基，S-非取代烷基，低碳鹵代烷氧基，非取代烷基，非取代烯基，鹵素，SH,CN,NO2,NH2和OH；有可選擇的取代苯基的單一取代的較長(zhǎng)長(zhǎng)度的烷基，取代苯基含有多達(dá)四個(gè)分別選自包括下面基團(tuán)的組的取代基烷氧基，低碳鹵代烷基，S-非取代烷基，低碳鹵代烷氧基，非取代烷基，非取代烯基，鹵素，SH,CN,NO2,NH2和OH；有可選擇的取代苯基的單一取代的較長(zhǎng)長(zhǎng)度的烯基，取代苯基含有多達(dá)四個(gè)分別選自包括下面基團(tuán)的組的取代基烷氧基，低碳鹵代烷基，S-非取代烷基，低碳鹵代烷氧基，非取代烷基，非取代烯基，鹵素，SH,CN,NO2,NH2和OH；或可選擇的取代環(huán)烷基，含有多達(dá)四個(gè)分別選自包括下面基團(tuán)的組的取代基烷氧基，低碳鹵代烷基，S-非取代烷基，低碳鹵代烷氧基，非取代烷基，非取代烯基，鹵素，SH,CN,NO2,NH2和OH。
32．根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中R1是非取代較長(zhǎng)長(zhǎng)度的烷基，非取代較長(zhǎng)長(zhǎng)度的烯基，或所述的可選擇的取代環(huán)烷基。
33．根據(jù)權(quán)利要求13-30中任何一項(xiàng)所述的方法，其中R1是可選擇的取代苯基，可選擇的取代吡啶基，可選擇的取代苯并硫呋喃基，可選擇的咔唑。
34．根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中R1是取代苯基，含有一個(gè)到四個(gè)分別選自包括下面基團(tuán)的組的取代基烷氧基，低碳鹵代烷基，S-非取代烷基，低碳鹵代烷氧基，非取代烷基，非取代烯基，鹵素，SH,CN,NO2,NH2和OH。
35．根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中R1是2-CN-苯基，2,3-二氯苯基,2-硝基苯基，或2-氰基-3-氯苯基。
36．根據(jù)權(quán)利要求13-35任何一項(xiàng)所述的方法，其中R2是OH或烷氧基，R6是氫，R3和R4分別是低碳烷基；和Z是O,S，或非取代烯基。
37．根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中R2是OH或甲氧基；Y1是亞甲基；Y2是亞甲基；和Y3是亞甲基。
38．根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中R3是甲基或乙基；和R4是甲基或乙基。
39．根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中Z是O或亞甲基和R2是OH。
40．根據(jù)權(quán)利要求13-34任何一項(xiàng)所述的個(gè)方法，其中所述的化合物是N-[2-羥基-3-(3-氯-2-氰苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)乙胺或其藥學(xué)可接受鹽或復(fù)合物。
41．篩選鈣代謝化合物的方法，包括測(cè)量化合物抑制一個(gè)或多個(gè)鈣受體活性的能力，所述化合物具有通式
其中R1選自包括下面基團(tuán)的組烷基，較長(zhǎng)長(zhǎng)度的烷基，和環(huán)烷基R2選自包括下面基團(tuán)的組低碳烷基，環(huán)烷基，烷氧基，H,OH,=O,C(O)OH,C(O)O-低碳烷基，C(O)NH-低碳烷基，C(O)N(低碳烷基)2,SH,S-低碳烷基，NH2,NH-低碳烷基，和N(低碳烷基)2；R3和R4分別選自低碳烴基或一起成為環(huán)丙基；R5是芳基；R6，如果存在，是氫，低碳烷基或低碳烯基，其中如果R2是=O,R6不存在；Y1是共價(jià)鍵，亞烷基，或亞烯基；Y2是亞烷基；Y3是亞烷基；Z選自包括下面基團(tuán)的組共價(jià)鍵，O,S,NH,N-低碳烷基，亞烷基，亞烯基，和亞炔基，假設(shè)如果Z是O,S,NH，或N-低碳烷基，那么Y1不是共價(jià)鍵；進(jìn)一步假設(shè)Y1和Z可以一起成為共價(jià)鍵；以及藥學(xué)可接受鹽和其復(fù)合物。
42．根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中所述方法是在細(xì)胞外的Ca2+的流入受到抑制的條件下進(jìn)行的。
全文摘要
本發(fā)明是以鈣代謝化合物為特征?！扳}代謝化合物”指能抑制鈣受體活性的化合物。本發(fā)明同時(shí)敘述了鈣代謝化合物抑制鈣受體活性和/或在病人中獲得有益治療效果的用途;和可以用于獲得其它鈣代謝化合物的技術(shù)。
文檔編號(hào)G01N33/15GK1221401SQ97195368
公開日1999年6月30日 申請(qǐng)日期1997年4月4日 優(yōu)先權(quán)日1996年4月9日
發(fā)明者布拉德福德·C·凡瓦根, 埃里克·G·德爾瑪, 德瑞克·奇漢, 羅伯特·M·巴摩爾, 理查德·M·肯南, 尼克什·R·科特查, 摩溫·湯普遜, 詹姆斯·F·卡拉漢 申請(qǐng)人:Nps醫(yī)藥公司, 史密斯克蘭比徹姆公眾有限公司, 史密斯克蘭比徹姆