專利名稱：甲酰胺化合物及其作為鈣蛋白酶抑制劑iv的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的甲酰胺化合物及其在制備藥物中的用途。所述甲酰胺化合物是鈣蛋白酶(鈣依賴性半胱氨酸蛋白酶)的抑制劑。因此，本發(fā)明還涉及這些甲酰胺化合物在治療與鈣蛋白酶活性升高有關(guān)的疾病中的用途。鈣蛋白酶是來自半胱氨酸蛋白酶家族的胞內(nèi)蛋白水解酶，存在于很多細(xì)胞中。鈣蛋白酶這種酶被升高的鈣濃度激活，并且區(qū)分成被微摩爾濃度鈣離子激活的鈣蛋白酶I或
鈣蛋白酶，和被毫摩爾濃度鈣離子激活的鈣蛋白酶II或m-鈣蛋白酶。目前，還假設(shè)有其它的鈣蛋白酶同工酶(M. E. Saez等；Drug Discovery Today 2006，11 (19/20)，第917-923頁；K. Suzuki 等，Biol. Chem. Hoppe-Seyler，1995，376 (9)，第 523-529 頁)。
鈣蛋白酶在多種生理過程中起重要作用。這些過程包括各種調(diào)節(jié)蛋白例如蛋白激酶C、細(xì)胞骨架蛋白(例如MAP 2和血影蛋白)和肌肉蛋白的裂解，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的蛋白質(zhì)降解，血小板活化中的蛋白，神經(jīng)肽代謝作用，有絲分裂中的蛋白，以及在M. J.Barrett等,Life Sci. 1991,48,第 1659-1669頁；K. Wang等，Trends in Pharmocol. Sci.1994，15，第412-419頁中列出的其它過程。已經(jīng)在各種病理生理過程中測定到鈣蛋白酶水平升高，例如心臟(例如心肌梗死)、腎、肺、肝或中樞神經(jīng)系統(tǒng)(例如中風(fēng))的缺血，炎癥，肌營養(yǎng)不良，眼白內(nèi)障，糖尿病，HIV病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷(例如腦外傷)，阿爾茨海默病，亨廷頓病，帕金森病，多發(fā)性硬化等(參見上面K. K. Wang),以及傳染性疾病例如痕疾(IM Medana等,Neuropath and Appl.Neurobiol，2007，33，第179-192頁)。人們假定這些疾病與胞內(nèi)鈣蛋白酶水平的普遍或持續(xù)升高之間有聯(lián)系。這導(dǎo)致鈣依賴性過程變得活動(dòng)過強(qiáng)并且不再受到正常的生理控制。相應(yīng)的鈣蛋白酶活動(dòng)過強(qiáng)還會(huì)觸發(fā)病理生理過程。為此，人們設(shè)想鈣蛋白酶的抑制劑能夠用于治療這些疾病。這一假設(shè)被許多研究所證實(shí)。例如，Seung-Chyul Hong 等，Stroke 1994, 25 (3),第 663-669 頁，和 R. T. Bartus等，Neurological Res. 1995,17,第249-258頁，已經(jīng)證實(shí)I丐蛋白酶抑制劑在急性神經(jīng)變性損傷或缺血(例如腦中風(fēng)后發(fā)生的)中具有神經(jīng)保護(hù)作用。K. E. Saatman等，Proc.Natl. Acad. Sci. USA，1996，93，第3428-3433頁描述了在實(shí)驗(yàn)性腦外傷之后，鈣蛋白酶抑制劑還改善記憶功能缺陷和神經(jīng)運(yùn)動(dòng)損傷的恢復(fù)。C. L. Edelstein等，Proc. Natl.Acad. Sci. USA, 1995，92，第7662-7666頁發(fā)現(xiàn)，鈣蛋白酶抑制劑對缺氧損傷的腎有保護(hù)作用。Yoshida,Ken Ischi 等,Jap. Circ. J. 1995, 59 (I),第 40-48 頁指出，在由于缺血或再灌注造成的心臟損傷之后，I丐蛋白酶抑制劑具有有利的作用。如X. Li等在Mol. Biochem.Parasitol. 2007，155 (I)，第26-32頁所述，鈣蛋白酶抑制劑BDA-410在瘧疾發(fā)病機(jī)制的小鼠模型中延緩瘧疾感染的進(jìn)展。最近的研究已經(jīng)表明，在鈣蛋白酶抑制蛋白轉(zhuǎn)基因動(dòng)物中，這種天然的鈣蛋白酶抑制劑的表達(dá)在實(shí)驗(yàn)性腎小球腎炎中(J. Peltier等，J. A. Soc. Nephrol. 2006，17，第3415-3423頁)、在血管緊張素II誘發(fā)的高血壓癥的心血管重建中、在慢通道先天性肌無力綜合征的突觸傳遞削弱中(Groshong JS 等，J Clin Invest. 2007，117 (10)，第 2903-2912頁)、在通過線粒體通道的興奮毒素的DNA斷裂中(J Takano等，J. Biol Chem. 2005，280(16)第16175-16184頁)和在營養(yǎng)不良肌肉中的壞死過程中(M. J. Spencer等，HumMol Gen, 2002,11 (21)，第2645-2655頁)，顯著地減弱活性鈣蛋白酶的病理生理作用。最近幾年已經(jīng)表明，參與阿爾茨海默病的發(fā)展的一些重要蛋白質(zhì)的功能和代謝都是由鈣蛋白酶調(diào)節(jié)的。各種外界影響，例如，興奮毒素、氧化應(yīng)激反應(yīng)或者淀粉樣蛋白的作用導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞中的鈣蛋白酶活動(dòng)過強(qiáng)，作為級聯(lián)效應(yīng)，造成CNS特異性激酶cdk5的調(diào)節(jié)異常并隨后引起所謂的tao蛋白的過度磷酸化。而tau蛋白的實(shí)際任務(wù)包括穩(wěn)定微管并因此穩(wěn)定細(xì)胞骨架，磷酸化的tau蛋白不再能履行此功能；細(xì)胞骨架崩潰，物質(zhì)的軸突運(yùn)輸受到削弱，并因此最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞變性(G. Patrick等，Nature 1999，402，第615-622頁； E. A. Monaco 等，Curr. Alzheimer Res. 2004,1 (I),第 33-38 頁)。憐酸化 tau 蛋白的積累還導(dǎo)致形成所謂的神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFTs)，它與眾所周知的淀粉樣蛋白斑一起，代表阿爾茨海默病的病理特點(diǎn)。在其它(神經(jīng))變性疾病例如中風(fēng)之后、腦炎癥、帕金森病、常壓力腦積水和克-雅氏病中，也觀察到tau蛋白的類似變化，通常被認(rèn)為是tau蛋白病的重要特征。藉助一種特異的和天然的鈣蛋酶抑制劑一鈣蛋白酶抑制蛋白，業(yè)已在轉(zhuǎn)基因小鼠中證實(shí)了鈣蛋白酶參與神經(jīng)變性過程(Higuchi等，J. Biol. Chem. 2005，280 (15)，第15229-15237頁)。在多發(fā)性硬化的小鼠模型中，藉助鈣蛋白酶抑制劑可以顯著減少急性自身免疫腦脊髓炎的臨床征象(F. Mokhtarian等,J. Neuroimmunology 2006,第180卷,135-146頁)。已經(jīng)進(jìn)一步證明，鈣蛋白酶抑制劑一方面阻滯々0誘導(dǎo)的神經(jīng)元變性(Park等，J. Neurosci. 2005，25，第5365-5375頁)，另外還減少P -淀粉樣前體蛋白(P APP)的釋放(J. Higaki等，Neuron，1995，14，第651-659頁)。由于這種背景，具有足夠的CNS利用度的鈣蛋白酶抑制劑代表一種新的治療原理，通常用于治療神經(jīng)變性疾病，還特別用于治療阿爾茨海默病。白介素-I a的釋放同樣受到I丐蛋白酶抑制劑的抑制(N. Watanabe等，Cytokine1994，6(6)，597-601頁)。還已發(fā)現(xiàn)，鈣蛋白酶抑制劑對腫瘤細(xì)胞顯示細(xì)胞毒性作用(E.Shiba等，20 th Meeting Int. Ass. Breast Cancer Res. , Sendai JP，1994，25-28，Sep.,Int. J. Oncol. S (suppl.), 1994, 381)。只是在最近才證明鈣蛋白酶與HIV病有關(guān)。例如，已經(jīng)證實(shí)，HIV誘發(fā)的神經(jīng)毒性是由I丐蛋白酶介導(dǎo)的(O，Donnell 等，J. Neurosci 2006, 26 (3),981-990 頁)。還證明，隹丐蛋白酶參與了 HIV 病毒的復(fù)制(Teranishi 等，Biochem. Biophys. Res. Comm. 2003,303(3)，940-946 頁)。近來的研究表明，鈣蛋白酶在所謂的傷害感受(疼痛感覺)中起作用。在疼痛的各種臨床前相關(guān)模型中，例如在大鼠的熱誘發(fā)痛覺過敏中(Kunz等，Pain 2004，110，409-418頁)、在紫杉醇誘發(fā)的神經(jīng)病中(Wang等，Brain 2004，127，671-679頁)和在急性和慢性發(fā)炎過程中(Cuzzocrea 等，American Journal of Pathology 2000,157 (6), 2065-2079 頁)，鈣蛋白酶抑制劑顯示出明顯有利的效果。最近還證明，鈣蛋白酶參與了腎病(例如慢性腎病，比如糖尿病腎病)的發(fā)展。例如，Y. Shi等在動(dòng)物模型中證實(shí)，在腎缺血再灌注期間，天然的鈣蛋白酶抑制劑鈣蛋白酶抑制蛋白被下調(diào)(Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2000，279，509-517)。另外，A.Dnyanmote 等，Toxicology and Applied Pharmacology 2006, 215,146-157 頁表明，通過過度表達(dá)鈣蛋白酶抑制蛋白來抑制鈣蛋白酶，在急性腎衰竭模型中減緩DCVC誘發(fā)的腎損傷的進(jìn)展。再者，Peltier等已經(jīng)證明，在實(shí)驗(yàn)性腎小球腎炎中鈣蛋白酶的激活和分泌會(huì)促進(jìn)腎小球損傷(J. Am. Soc. N印hrol，2006，17，3415-3423頁)。還已經(jīng)證明，鈣蛋白酶抑制劑減輕由于腎缺血-再灌注引起的腎功能不良和損傷，從而可用于提高腎對于和主動(dòng)脈血管手術(shù)或腎移植有關(guān)的腎損傷的耐性(P. Chatterjee等，Biochem. Pharmacol. 2005, 7,1121-1131 頁)。鈣蛋白酶還被確定為對于寄生蟲活性至關(guān)重要的中心介導(dǎo)體。諸如鐮狀瘧原蟲和鼠弓形體等寄生蟲利用宿主細(xì)胞鈣蛋白酶，促進(jìn)從胞內(nèi)寄生泡和/或宿主血漿膜中逃出。在低滲裂解和再封閉的紅細(xì)胞中抑制鈣蛋白酶-I阻止了鐮狀瘧原蟲寄生蟲的逃逸，而加入純化的鈣蛋白酶-I又恢復(fù)逃逸。類似地，鼠弓形體從哺乳動(dòng)物成纖維細(xì)胞中的有效外出 被小干擾RNA介導(dǎo)的鈣蛋白酶活性抑制或遺傳缺失所阻滯，并且會(huì)通過遺傳互補(bǔ)得到恢復(fù)(D. Greenbaum等，Science 324，794 (2009))。因?yàn)椴荒軓乃拗骷?xì)胞中逃逸的寄生蟲不能繁殖，所以這提出了一種抗寄生蟲療法的策略。鈣蛋白酶的藥理學(xué)抑制已表明會(huì)發(fā)揮抗瘧活性，因此展示了一種新的抗寄生蟲(例如由原生生物(protest)感染引起的疾病，如瘧疾或弓形體病)策略(Li 等，Mol Biochem Parasitol, 2007 ; 155 (I), 26-32 ;Jung 等，Archivesof Pharmacal Research (2009),32(6),899-906, Chandramohanadas 等，Science(2009),324,794)。I丐蛋白酶抑制劑的其它可能的應(yīng)用詳述在下列文獻(xiàn)中M. Pietsch等，CurrentTopics in Medicinal Chemistry,2010,10,270-293 ；M. E. Saez 等，Drug DiscoveryToday 2006,11 (19/20),917-923 ;N. 0. Carragher, Curr. Pharm. Design 2006,12，615-638 ；K. K. Wang 等，Drugs of the Future 1998,23 (7),741-749 ；和 Trends inPharmacol. Sci. 1994，15，412-419。迄今提到的鈣蛋白酶抑制劑被大體上區(qū)分為不可逆抑制劑和可逆抑制劑，以及肽與非肽抑制劑。不可逆抑制劑通常是烷基化物質(zhì)。它們的缺點(diǎn)是首先非選擇性地反應(yīng)和/或在體內(nèi)不穩(wěn)定。因此，相應(yīng)的抑制劑常常顯示出不良的副作用，例如毒性，其應(yīng)用也因此受到嚴(yán)重限制。不可逆抑制劑包括例如環(huán)氧化物(如E64)、a-鹵代酮和二硫化物。許多已知的可逆性鈣蛋白酶抑制劑是肽醛，它們尤其是衍生自二或三肽，例如Z-Val-Phe-H(MDL 28170)。還描述了結(jié)構(gòu)上衍生自醛的衍生物或前藥，尤其是相應(yīng)的縮醛和半縮醛(例如，羥基四氫呋喃類、羥基噁唑烷類、羥基嗎啉類等)，也描述了亞胺或腙類。但是，在生理?xiàng)l件下，肽醛和相關(guān)化合物常因其反應(yīng)性而具有缺點(diǎn)它們常常不穩(wěn)定，快速代謝和易發(fā)生非特異性反應(yīng)，這同樣會(huì)引起毒性作用(J. A. Fehrentz和B. Castro,Synthesis 1983,676-678)。近年來，已經(jīng)描述了在胺部分有P -酮官能基并且抑制鈣蛋白酶的許多非肽甲酰胺化合物。例如，WO 98/16512描述了 3-氨基-2-氧代羧酸衍生物，其氨基被4-哌啶羧酸化合物酰胺化。WO 99/17775描述了被喹啉羧酸酰胺化的類似化合物。WO 98/25883、WO 98/25899和WO 99/54294描述了 3-氨基-2-氧代羧酸衍生物，其氨基被取代的苯甲酸酰胺化。WO 99/61423描述了 3-氨基-2-氧代羧酸衍生物，其氨基被帶有四氫喹啉/異喹啉和2，3-二氫吲哚/異吲哚殘基的芳族羧酸酰胺化。在WO 99/54320、WO 99/54310、WO99/54304和WO 99/54305中描述了類似的化合物，其中芳族羧酸殘基帶有雜環(huán)烷基基團(tuán)或(雜)芳基基團(tuán)(任選地通過連接基連接)。同樣，WO 08/080969描述了 3-氨基-2-氧代羧酸衍生物的煙酰胺，其在吡啶環(huán)的2位通過氮原子與取代的吡唑連接。WO 03/080182描述了上述酰胺對于治療肺疾病的應(yīng)用。其中所述的非肽鈣蛋白酶抑制劑也有許多缺點(diǎn)，特別是對于相關(guān)的半胱氨酸蛋白酶，例如各種組織蛋白酶，其選擇性低或不具選擇性，同樣可能導(dǎo)致不良的副作用。WO 07/016589和WO 08/106130描述了在3位帶有N-?；?-吡咯烷羧基酰胺基團(tuán)的2-氧代羧酸衍生物。還公開了它們治療丙型肝炎病毒感染的應(yīng)用。在胺組分中含有a -酮酰胺部分的甲酰胺化合物，特別是WO 08/080969中描述的那些，已被證實(shí)是高度有效和選擇性的鈣蛋白酶抑制劑。但是，正如本發(fā)明的發(fā)明人所發(fā)現(xiàn)的，在某些情形，即在人中，它們的細(xì)胞溶質(zhì)穩(wěn)定性有限，可能會(huì)造成它們過早地被從細(xì)胞溶質(zhì)中清除。因此，這些化合物的藥代動(dòng)力學(xué)可能不充分。
所述的具有a -酮酰胺部分的甲酰胺化合物的細(xì)胞溶質(zhì)降解據(jù)信主要是由a -位的羰基官能基的代謝還原造成的。羰基還原是含羰基的藥物在第一相代謝作用中的重要步驟，醛、酮或醌部分被轉(zhuǎn)化成醇，促進(jìn)了通過第二相結(jié)合反應(yīng)消除或直接排泄(M. J. C.Rosemond^PJ. S. Walsh Human Carbonyl reduction Pathway and a strategy fortheir study in vitro”，Drug Metabolism Reviews, 2004, 36, 335-361)。人的擬基還原活性是普遍存在的，發(fā)現(xiàn)于很多組織中，包括肝、肺、腦、心、腎和血液中。已鑒定了多種人羰基還原酶，包括中鏈(MDR)和短鏈(SDR)脫氫酶/還原酶、醛-酮還原酶(AKR)和醌還原酶(QR)，它們大部分存在于肝細(xì)胞溶質(zhì)中，只有一些SDR家族例外，它們存在于肝微粒體和線粒體中，如 F. Hoffmanr^PE. Maser Carbonyl reductases and pluripotenthydroxysteroid dehydrogenases of the shortchain dehydrogenases/reductasessuperfamily”，Drug Metabolism Reviews 2007, 39,87-144 中所述。因此，本發(fā)明的目標(biāo)是提供能以高親和性和選擇性抑制鈣蛋白酶的化合物。還希望該化合物在人細(xì)胞(例如肝細(xì)胞)中顯示提高的細(xì)胞溶質(zhì)穩(wěn)定性，并因此改進(jìn)藥代動(dòng)力學(xué)。這一目標(biāo)和其它目標(biāo)是通過如下所述的通式I的甲酰胺化合物、其藥學(xué)上合適的鹽、前藥、水合物及互變異構(gòu)體實(shí)現(xiàn)的
OR1 O
(rVyAVtr3 ,
I HOH
N H-N
其中，
R1是C1-Cltl烷基、C2-Cltl烯基、C2-Cltl炔基，其中提到的最后三種基團(tuán)可以部分或完全被鹵化和/或具有1、2或3個(gè)取代基Rla，C3-C7環(huán)烷基、c3-c7環(huán)烷基-C1-C4烷基，其中提到的最后兩種基團(tuán)的環(huán)烷基部分中的CH2基團(tuán)可以被O、NH或S替代，或者兩個(gè)相鄰的C原子可以形成雙鍵，其中環(huán)烷基部分可以進(jìn)一步具有1、2、3或4個(gè)取代基Rlb，
芳基、雜芳基、芳基-C1-C6烷基、芳基-C2-C6烯基、雜芳基-C1-C4烷基或雜芳基-C2-C6烯基，其中提到的最后6種基團(tuán)中的芳基和雜芳基可以是未取代的，或帶有1、2、3或4個(gè)相同或不同的取代基Rlc；;其中
Rla彼此獨(dú)立地選自O(shè)H、SH、COOH、CN、OCH2COOH, C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C7環(huán)烷氧基、C「C6 烷硫基、C「C6 鹵代烷硫基、COORal、CONRa2Ra' SO2NRa2Ra3, -NRa2-SO2-Ra4、NRa2-CO-Ra' SO2-Ra4 和 NRa6Ra7,
Rlb彼此獨(dú)立地選自O(shè)H、SH、COOH、CN、OCH2COOH,鹵素、任選帶有1、2或3個(gè)取代基Rld的苯基，
C1-C6燒基、C1-C6燒氧基、C1-C6燒硫基，其中提到的最后3種取代基中的燒基部分可以 部分或完全被鹵化和/或具有1、2或3個(gè)取代基Rla，
COORbl、CONRb2Rb3、SO2NRb2Rb3' NRb2-SO2-Rb4, NRb2-CO-Rb5、SO2-Rb4 和 NRb6Rb7,
另外，兩個(gè)Rlb基團(tuán)可以合起來形成一個(gè)C1-C4亞烷基，或者兩個(gè)與環(huán)烷基的相鄰碳原子結(jié)合的Rlb基團(tuán)可以與它們所結(jié)合的碳原子一起形成一個(gè)苯環(huán)，
Rlc 彼此獨(dú)立地選自 OH、SH、鹵素、N02、NH2, CN、COOH、OCH2COOH, C1-C6 烷基、C1-C6 烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、C1-C6烷硫基，其中在提到的最后4種取代基中的烷基部分可以部分或全部地被鹵化和/或具有1、2或3個(gè)取代基Rla，
C3-C7環(huán)燒基、C3-C7環(huán)燒基-C1-C4燒基、C3-C7環(huán)燒氧基，其中提到的最后3種基團(tuán)的環(huán)烷基部分可以有1、2、3或4個(gè)Rlb基團(tuán)，
芳基、雜芳基、0-芳基、O-CH2-芳基，其中提到的最后3種基團(tuán)的芳基部分是未取代的或是可以帶有1、2、3或4個(gè)Rld基團(tuán)，
COORcl, CONRc2Rc3, SO2NRc2Rc3, NRc2-SO2-Rc4, NRc2-CO-Rc5, SO2-Rc4' -(CH2)p-NRc6Rc7, p=0、l、2、3、4、5 或 6，和 O-(CH2)q-NRc6Rc7, q=2、3、4、5 或 6 ;其中
Ral、Rbl和R。1彼此獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、有1、2或3個(gè)取代基Rla的C1-C6燒基，或是C2-C6稀基、C2-C6塊基、C3-C7環(huán)燒基、C3-C7環(huán)燒基-C1-C4燒基、C3-C7雜環(huán)烷基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、芳基、芳基-C1-C4烷基、雜芳基或雜芳基-C1-C4烷基，其中在提到的最后4種基團(tuán)中的芳基和雜芳基是未取代的或具有1、2或3個(gè)取代基Rld,
Ra2、Rb2和R。2彼此獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、有1、2或3個(gè)取代基Rla的C1-C6燒基，或是C2-C6稀基、C2-C6塊基、C3-C7環(huán)燒基、C3-C7環(huán)燒基-C1-C4燒基、C3-C7雜環(huán)烷基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、芳基、芳基-C1-C4烷基、雜芳基或雜芳基-C1-C4烷基，其中在提到的最后4種基團(tuán)中的芳基和雜芳基是未取代的或具有1、2或3個(gè)取代基RldJP
Ra3> Rb3和R。3彼此獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、有1、2或3個(gè)取代基Rla的C1-C6燒基，或是C2-C6稀基、C2-C6塊基、C3-C7環(huán)燒基、C3-C7環(huán)燒基-C1-C4燒基、C3-C7雜環(huán)烷基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、芳基、芳基-C1-C4烷基、雜芳基或雜芳基-C1-C4烷基，其中在提到的最后4種基團(tuán)中的芳基和雜芳基是未取代的或具有1、2或3個(gè)取代基Rld，或
兩個(gè)基團(tuán)Ra2和Ra3，或Rb2和Rb3，或R。2和R。3，與N原子一起形成一個(gè)3至7元的任選取代的含氮雜環(huán)，它可任選地另有1、2或3個(gè)選自O(shè)、N、S的相同或不同的雜原子作為環(huán)的成員，
Ra4> Rb4和R。4彼此獨(dú)立地是C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、具有1、2或3個(gè)取代基Rla的C1-C6燒基，或是C2-C6稀基、C2-C6塊基、C3-C7環(huán)燒基、C3-C7環(huán)燒基-C1-C4燒基、C3-C7雜環(huán)烷基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、芳基、芳基-C1-C4烷基、雜芳基或雜芳基-C1-C4烷基，其中在提到的最后4種基團(tuán)中的芳基和雜芳基是未取代的或帶有1、2或3個(gè)取代基RldJP
Ra5> Rb5和R。5彼此獨(dú)立地具有對Ral、Rbl和R。1所述的含義之一；
Ra6> Rb6和R。6彼此獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、有1、2或3個(gè)取代基Rla的C1-C6烷基，或是C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基-C1-C4烷基、C3-C7雜環(huán)燒基-C1-C4燒基、CfC6燒氧基-C1-C4燒基、CO-C1-C6燒基、CO-O-C1-C6燒基、SO2-C1-C6烷基、芳基、雜芳基、0-芳基、OCH2-芳基、芳基-C1-C4烷基、雜芳基-C1-C4烷基、CO-芳基、CO-雜芳基、C0-(芳基-C1-C4烷基)、CO-(雜芳基-C1-C4烷基)、C0-0-芳基、C0-0-雜芳基、C0-0-(芳基-C1-C4烷基)、C0-0-(雜芳基-C1-C4烷基)、SO2-芳基、SO2-雜芳基、SO2-(芳基-C1-C4烷基)或SO2-(雜芳基-C1-C4烷基)，其中在所述的最后18種基團(tuán)中的芳基和雜芳基是未取代的或具有1、2或3個(gè)取代基Rld，和
Ra7> Rb7和Rd彼此獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、有1、2或3個(gè)取代基Rla的C1-C6燒基，或是C2-C6稀基、C2-C6塊基、C3-C7環(huán)燒基、C3-C7環(huán)燒基-C1-C4燒基、C3-C7雜環(huán)燒基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、芳基、芳基-C1-C4烷基、雜芳基或雜芳基-C1-C4烷基，其中在所述最后4種基團(tuán)內(nèi)的芳基和雜芳基是未取代的或具有1、2或3個(gè)取代基Rld，或者
兩個(gè)基團(tuán)Ra6和Ra7，或Rb6和Rb7，或R。6和R。7，與N原子一起形成一個(gè)3至7元、任選取代的含氮雜環(huán)，它可以任選地另有1、2或3個(gè)選自O(shè)、N和S的相同或不同的雜原子作為環(huán)原子，
或者結(jié)合在相鄰C原子上的兩個(gè)基團(tuán)Rlb或兩個(gè)基團(tuán)Rle與它們所結(jié)合的C原子一起形成一個(gè)4、5、6或7元的、任選取代的碳環(huán)，或任選取代的雜環(huán)，該雜環(huán)有1、2或3個(gè)選自O(shè)、N和S的不同或相同的雜原子作為環(huán)原子；
Rld 選自鹵素、OH、SH、N02、COOH、C(O)NH2' CHO、CN、NH2、OCH2COOH' C1-C6 烷基、C1-C6 鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷硫基、CO-C1-C6烷基、CO-O-C1-C6 烷基、NH-C1-C6 烷基、NHCHO, NH-C (0) C1-C6 烷基和 SO2-C1-C6 烷基；
R2是C3-C7環(huán)燒基、C3_C7環(huán)燒基-C1-C4燒基，其中在所述最后兩種基團(tuán)的環(huán)燒基部分中的CH2基團(tuán)可以被O、NH或S替代，或者兩個(gè)相鄰的C原子可以形成一個(gè)雙鍵，其中環(huán)烷基部分可另外具有1、2、3或4個(gè)R2b基團(tuán)；
芳基、0-芳基、O-CH2-芳基、雜芳基、芳基-C1-C6烷基、芳基-C2-C6烯基、雜芳基-C1-C4烷基或雜芳基-C2-C6烯基，其中在所述的最后8種基團(tuán)中的芳基和雜芳基可以是未取代的或帶有1、2、3或4個(gè)相同或不同的儼取代基；其中R2b具有對于Rlb所示的含義之一，和R2c具有對于R1。所示的含義之一；
R3是C3-C6烷基、C1-C6齒代烷基、有1、2或3個(gè)取代基Rxa的C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基-C1-C4烷基、C3-C7雜環(huán)烷基-C1-C4烷基，其中所述的最后3種基團(tuán)的環(huán)烷基部分或雜環(huán)烷基部分可以有1、2、3或4個(gè)基團(tuán)Rxb，C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基-C1-C4烷基，其中在所述最后3種基團(tuán)中的烷基、烯基、烷氧基、炔基是未取代的或具有1、2或3個(gè)取代基Rx%芳基、芳基-C1-C4烷基、雜芳基或雜芳基-C1-C4烷基，其中在所述的最后4種基團(tuán)中的芳基和雜芳基是未取代的或具有1、2或3個(gè)取代基Rxd ； 其中Rxa具有對于Rla所示的含義之一，Rxb具有對于Rb所示的含義之一，Rxd具有對于Rld所示的含義之一，或是結(jié)合在芳基或雜芳基的相鄰碳原子上的兩個(gè)Rxd基團(tuán)可以形成一個(gè)稠合的苯環(huán)，該苯環(huán)是未取代的或帶有1、2或3個(gè)選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷氧基的取代基；
R4 和 R5 彼此獨(dú)立地選自鹵素、NH2、CN、CF3> CHF2, CH2F, O-CF3> O-CHF2, O-CH2F, COOH、OCH2COOH, C1-C2 烷基、C1-C2 烷氧基、C1-C2 烷氧基-C1-C2 烷基、C1-C2 烷硫基、CH2NRR’，其中R和R’彼此獨(dú)立地選自氫和C1-C4烷基；m是O、I或2 ;和n是0、1或2，
其中，如果R2是C3-C7環(huán)燒基或C3-C7環(huán)燒基-C1-C4燒基，則R3也可以是甲基或乙基，其中在對R2所述的最后兩種基團(tuán)的環(huán)烷基部分中的CH2基團(tuán)可以被0、NH或S替代，或者兩個(gè)相鄰的C原子可以形成一個(gè)雙鍵，其中該環(huán)烷基部分可另外有1、2、3或4個(gè)R2b取代基。本發(fā)明因此涉及通式I的甲酰胺化合物、其互變異構(gòu)體、水合物、甲酰胺化合物I的藥學(xué)上合適的鹽、化合物I的前藥，以及化合物I的前藥、互變異構(gòu)體或水合物的藥學(xué)上 合適的鹽。本發(fā)明的式I甲酰胺化合物、其鹽、前藥、水合物和互變異構(gòu)體，即使在低濃度下也有效地抑制鈣蛋白酶。它們的另外特色是，與其它的半胱氨酸蛋白酶，例如組織蛋白酶B、組織蛋白酶K、組織蛋白酶L和組織蛋白酶S相比，在抑制鈣蛋白酶方面有高選擇性，以及對抗細(xì)胞溶質(zhì)降解的穩(wěn)定性提高。本發(fā)明的式I甲酰胺化合物、其鹽、前藥、水合物和互變異構(gòu)體因此特別適合治療生物(尤其是人)中與鈣蛋白酶活性升高有關(guān)的疾病和狀況。因此，本發(fā)明還涉及式I的甲酰胺化合物、其互變異構(gòu)體、水合物和藥學(xué)上合適的鹽用于制造藥物的用途，特別是適合治療與鈣蛋白酶活性升高有關(guān)的疾病或狀況的藥物。
本發(fā)明還涉及藥物，特別是適合治療與鈣蛋白酶活性升高有關(guān)的疾病或狀況的藥物。所述藥物包括本文所述的至少一種式I的甲酰胺化合物，式I化合物的互變異構(gòu)體、水合物或前藥，或者式I化合物或其互變異構(gòu)體、水合物或前藥的藥學(xué)上合適的鹽。本發(fā)明還涉及以下的甲酰胺化合物
N-(4-(環(huán)丙基氨基)-3，4-二氧代-I-苯基丁-2-基)-1-(2-氟芐基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，其立體異構(gòu)體(2R)-N-(4-(環(huán)丙基氨基)-3，4_ 二氧代-I-苯基丁 -2-基)-I- (2-氟芐基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺和(2S) -N- (4-(環(huán)丙基氨基)_3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)-I-(2-氟芐基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，以及這些立體異構(gòu)體的混合物；2-(3-環(huán)丙基-IH-吡唑-I-基)-N- [3-羥基-4-(甲基氨基)-4-氧代-I-苯基-2- 丁基]煙酰胺，(2R)-2-(3-環(huán)丙基-IH-吡唑-I-基)-N-[3-羥基-4-(甲基氨基)_4_氧代-I-苯基-2-丁基]煙酰胺，(2S)-2-(3-環(huán)丙基-IH-吡唑-I-基)-N-[3-羥基_4_(甲基氨基)-4-氧代-I-苯基-2- 丁基]煙酰胺，以及這些立體異構(gòu)體的混合物；
它們的互變異構(gòu)體、水合物、前藥和藥前上合適的鹽。這種甲酰胺化合物、其鹽、前藥、水合物和互變異構(gòu)體，像式I化合物一樣，即使在低濃度也有效地抑制鈣蛋白酶。它們的另外特色是，與其它的半胱氨酸蛋白酶，例如組織蛋白酶B、組織蛋白酶K、組織蛋白酶L和組織蛋白酶S相比，它們對抑制鈣蛋白酶有高選擇性，并且對抗細(xì)胞溶質(zhì)降解的穩(wěn)定性提高。因此，這些甲酰胺化合物特別適合治療生物(尤其是人)中與鈣蛋白酶活性升高有關(guān)的疾病和狀況。本發(fā)明因此還涉及這些甲酰胺化合物、其互變異構(gòu)體、水合物和藥學(xué)上合適的鹽在制造藥物中的用途，特別是適合治療如本文對式I化合物所述的與鈣蛋白酶活性升高有關(guān)的疾病或狀況的藥物。就互變異構(gòu)體、水合物、藥學(xué)上合適的鹽或前藥而言，指的是式I化合物。 式I的甲酰胺化合物可以以a-酮酰胺的形式存在，如式I中所示?；蛘呤牵鼈円部梢砸运衔镄问酱嬖?，即，在相對于胺組分中酰胺部分的a位處的酮基被轉(zhuǎn)化成兩個(gè)偕羥基，如下面的式I-H中所示。式I-H中的R1、R2、R3、R4、R5、m和n具有上述含義。
OR1 O
(VtAVyr3 _
| | HO OH H
(R L在水存在下，尤其是在生理?xiàng)l件下，通常a -酮酰胺形式和水合物形式作為混合物存在。在后面的化學(xué)式和說明書中只示出a-酮酰胺形式的場合，除非另外指出，還打算包括水合物及其與a-酮酰胺形式的混合物。水合物和a-酮酰胺形式作為鈣蛋白酶抑制劑是同樣合適的。本發(fā)明的式I甲酰胺化合物還能形成互變異構(gòu)體，它們作為鈣蛋白酶抑制劑是同樣合適的。要提到的互變異構(gòu)體的具體實(shí)例是式I-T化合物
OR1 O pWVW抑
CX h。、H
N N—N
式I-T中的R1、! 2、! 3、! 4、! 5、!!!和n具有上述含義。
本發(fā)明的式I化合物還能與鏈烷醇形成半縮醛、半縮酮、縮醛或縮酮。這些化合物作為鈣蛋白酶抑制劑是同樣合適的，因?yàn)樗鼈兪腔衔颕的前藥。因此，如果式I-H中所示的偕羥基中的一個(gè)或兩個(gè)是由鏈烷醇衍生的基團(tuán)，尤其是C1-C6烷氧基時(shí)，該化合物也可根據(jù)本發(fā)明來使用。本文中和權(quán)利要求中使用的前藥一詞，是指在代謝條件下轉(zhuǎn)化成式I化合物的某種化合物。除前述的半縮醛、半縮酮、縮醛和縮酮以外，化合物I的前藥還包括這樣的式I化合物，其中在相對于酰胺部分的a位的酮基中的氧原子被基團(tuán)0-A1K-0、S-AlK-O或S-AlK-S替代，AlK是直鏈的C2-C5鏈烷二基，它可以是未取代的或被1、2、3或4個(gè)選自CrC4烷基或鹵素的基團(tuán)取代，這類基團(tuán)的實(shí)例包括0 (CH2) 20、0 (CH2) 50、0 (CH2) 40、S (CH2) 20、S (CH2) 50、S (CH2) 40等。式I化合物的其它前藥包括這樣的式I化合物，其中在相對于酰胺部分的a位處的酮基被基團(tuán)C=NR6替代，其中R6選自HX1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2_C6烯基、C3-C6環(huán)燒基、C3-C6環(huán)燒基-C1-C4燒基、C2-C6稀氧基、C3-C6環(huán)燒氧基、C3-C6環(huán)燒基-C1-C4燒氧基。在代謝條件下，上述的前藥被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式I a -酮酰胺化合物，或相應(yīng) 的式I-H水合物。因此，所述的前藥及其可藥用的鹽也是本發(fā)明的一部分。同樣可以使用式I的甲酰胺化合物、其互變異構(gòu)體、水合物或前藥的藥學(xué)上合適的鹽，尤其是與生理上容許的有機(jī)或無機(jī)酸形成的酸加成鹽。合適的生理上容許的有機(jī)和無機(jī)酸的實(shí)例是鹽酸，氫溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，有I至12個(gè)碳原子的有機(jī)磺酸(例如C1-C4烷基磺酸，如甲磺酸)，脂環(huán)族磺酸(例如S-(+)-10-樟腦磺酸)，芳族磺酸(例如苯磺酸和甲苯磺酸)，有2至10個(gè)碳原子的二元羧酸和三元羧酸及羥基羧酸，例如草酸、丙二酸、馬來酸、富馬酸、半乳糖二酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、乙醇酸和己二酸，以及順式和反式肉桂酸、呋喃-2-羧酸和苯甲酸。其它合適的酸描述在Fortschritteder Arzneimittelforschung,第 10 卷，224 頁及以后，Birkhauser Verlag, Basel andStuttgart, 1966。式I化合物的生理上容許的鹽可以是單、二、三或四鹽的形式,意味著每個(gè)式I化合物分子可以含1、2、3或4個(gè)上述的酸分子。酸分子可以以其酸的形式或作為陰離子存在。本發(fā)明化合物可以是非對映體的混合物的形式；或是非對映體混合物的形式，其中富集著兩種對映體中的一種；或是基本上非對映異構(gòu)體純的化合物(非對映異構(gòu)體過量de>90%)。本發(fā)明化合物優(yōu)選是基本上非對映異構(gòu)體純化合物(非對映異構(gòu)體過量de>90%)。本發(fā)明的式I化合物還可以是對映體混合物的形式(例如作為外消旋物)；對映體混合物的形式，其中富集著兩種對映體中的一種；或是基本上對映異構(gòu)體純的化合物(對映體過量ee>90%)。但是，本發(fā)明化合物就攜帶基團(tuán)R1的碳原子的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)而言常常有外消旋化的傾向，因此就該碳原子來說常常得到混合物，或是相對于該C原子顯示出均一立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物在生理?xiàng)l件下形成混合物。然而，就其它立構(gòu)中心和與其有關(guān)的對映體和非對映體的出現(xiàn)而言，優(yōu)選使用對映異構(gòu)體純或非對映異構(gòu)體純的化合物。在本說明書的上下文中，除非另外指出，術(shù)語“烷基”、“烷氧基”、“烷硫基”、“鹵代烷基”、“鹵代烷氧基”、“鹵代烷硫基”、“烯基”、“炔基”、“亞烷基”和從它們衍生的基團(tuán)，總是把無支鏈的和有支鏈的“燒基”、“燒氧基”、“燒硫基”、“齒代燒基”、“齒代燒氧基”、“齒代燒硫基”、“烯基”、“炔基”和“亞烷基”都分別包括在內(nèi)。前綴Cn-Cm-指示烴單元中相應(yīng)的碳原子數(shù)。除非另外指出，齒化的取代基優(yōu)選有I至5個(gè)相同或不同的鹵原子，尤其是氟原子或氯原子。說明書正文中的Ctl-亞烷基或(CH2)tl或類似表達(dá)，除非另外指出，代表一個(gè)單鍵。術(shù)語“鹵素”在每種情形都代表氟、溴、氯或碘，尤其是氟、氯或溴。其它含義的實(shí)例是
烷基和例如在烷氧基、烷硫基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或烷氧基烷基中的烷基部分有一個(gè)或更多C原子，例如1-4、1-6或1-10個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈烴基，例如CfC6燒基，比如甲基、乙基、丙基、1_甲基乙基、丁基、1_甲基丙基、2_甲基丙基、I, I- _.甲基乙基、戊基、I-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、I-乙基丙基、己基、1，I-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、I-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，I- 二甲基丁基、1，2- 二甲基丁基、1，3- 二甲基丁基、2，2- 二甲基丁基、2，3- 二甲基丁基、3，3_ _.甲基丁基、1_乙基丁基、2_乙基丁基、I，I, 2-二甲基丙基、I，2, 2- 二甲基丙基、I-乙基-I-甲基丙基、I-乙基-2-甲基丙基。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，烷基代表小的烷基基團(tuán)，例如C1-C4烷基。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，烷基代表較大的烷基基團(tuán)，例如 C5-C10 燒基。鹵代烷基如上所述的通常有I至6個(gè)或I至4個(gè)C原子的烷基，其氫原子部分或完全被鹵原子(例如氟、氯、溴和/或碘)置換，例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2_鵬乙基、2，2- 二氣乙基、2，2, 2- 二氣乙基、2_氣-2-氣乙基、2-氣-2，2- 二氣乙基、2, 2- 二氣-2-氣乙基、2，2, 2- 二氣乙基、五氣乙基、2_氣丙基、3-氣丙基、2，2- 二氣丙基、2, 3- 二氣丙基、2_氣丙基、3_氣丙基、2，3- 二氣丙基、2_漠丙基、3-漠丙基、3，3, 3- 二氣丙基、3，3, 3- 二氯丙基、2，2, 3, 3, 3-五氟丙基、七氟丙基、1-(氟甲基)~2~氟乙基、1-(氯甲基)-2-氯乙基、I-(溴甲基)-2-溴乙基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基和九氟丁基。環(huán)燒基和例如在環(huán)燒氧基或環(huán)燒基-C1-C6燒基中的環(huán)燒基部分有3或更多C原子，例如3、4、5、6或7個(gè)碳環(huán)原子的單環(huán)、飽和烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基。烯基和例如在芳基-(C2-C6)烯基中的烯基部分有2個(gè)或更多的碳原子(例如2至4、2至6或2至10個(gè)碳原子)和任何位置上的雙鍵的單不飽和的直鏈或支鏈的烴基，例如C2-C6烯基，比如乙烯基、I-丙烯基、2-丙烯基、I-甲基乙烯基、I- 丁烯基、2- 丁烯基、3-丁稀基、1_甲基-I-丙稀基、2_甲基-I-丙稀基、I-甲基_2_丙稀基、2_甲基-2-丙稀基、
I-戍稀基、2_戍稀基、3_戍稀基、4_戍稀基、I-甲基_1- 丁稀基、2_甲基-I- 丁稀基、3_甲基_1_ 丁稀基、1_甲基_2_ 丁稀基、2_甲基-2- 丁稀基、3_甲基-2- 丁稀基、I-甲基_3_ 丁稀基、2_甲基-3- 丁稀基、3_甲基-3- 丁稀基、I, I- 二甲基-2-丙稀基、I, 2_ 二甲基-I-丙稀基、1，2- 二甲基_2_丙稀基、1_乙基_1_丙稀基、1_乙基-2-丙稀基、1_己稀基、2_己稀基、3_己稀基、4_己稀基、5_己稀基、I-甲基-I-戍稀基、2_甲基-I-戍稀基、3_甲基-I-戍稀基、4_甲基-I-戍稀基、1_甲基_2_戍稀基、2_甲基-2-戍稀基、3_甲基-2-戍稀基、4_甲基-2-戍稀基、I-甲基-3-戍稀基、2_甲基-3-戍稀基、3_甲基-3-戍稀基、4_甲基-3-戍稀基、I-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，I-二甲基_2_ 丁稀基、I, I- 二甲基-3- 丁稀基、1，2_ 二甲基-I- 丁稀基、1，2_ 二甲基_2_ 丁稀基、1，2_ 二甲基_3_ 丁稀基、1，3_ 二甲基-I- 丁稀基、1，3_ 二甲基_2_ 丁稀基、1，3_ 二甲基_3_ 丁稀基、2，2_ 二甲基_3_ 丁稀基、2，3_ 二甲基-I- 丁稀基、2，3- 二甲基-2- 丁稀基、2，3_ 二甲基-3- 丁稀基、3，3_ 二甲基-I-丁稀基、3，3_ 二甲基-2- 丁稀基、I-乙基_1-丁稀基、1_乙基-2- 丁稀基、1_乙基_3- 丁稀基、2_乙基_1-丁稀基、2_乙基_2_ 丁稀基、2~乙基_3- 丁稀基、1，1，2- 二甲基_2-丙稀基、1_乙基_1_甲基_2-丙稀基、1_乙基_2_甲基_1-丙稀基、1_乙基-2-甲基_2_丙稀基。炔基有2個(gè)或更多碳原子(例如2至4個(gè)、2至6個(gè)或2至10個(gè)碳原子)和在任何位置(但不相鄰)有I或2個(gè)三鍵的直鏈或支鏈的烴基，例如C2-C6炔基，比如乙炔基、I-丙炔基、2-丙炔基、I- 丁炔基、2- 丁炔基、3- 丁炔基、I-甲基-2-丙炔基、I-戊炔基、
2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、I-甲基-2-丁炔基、I-甲基-3- 丁炔基、2-甲基-3- 丁炔基、3_甲基-I-丁塊基、1，I- 二甲基-2-丙塊基、I-乙基_2_丙塊基、I-己塊基、2_己塊基、
3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、I-甲基-2-戊炔基、I-甲基-3-戊炔基、I-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-I-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-I-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1，I-二甲基-2-丁炔基、1，I-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3- 丁塊基、2，2_ 二甲基_3_ 丁塊基、3，3_ 二甲基-I-丁塊基、I-乙基_2_ 丁塊基、
I-乙基_3_ 丁塊基、2_乙基-3_ 丁塊基、1_乙基-I-甲基_2_丙塊基。焼氧基或例如焼氧基焼基中的焼氧基部分通過0原子連接的優(yōu)選含有I至6或I至4個(gè)C原子的以上定義的烷基例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、I-甲基乙氧基、丁氧基、
I-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1，I-二甲基乙氧基、戊氧基、I-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1，I-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙氧基、I-乙基丙氧基、己氧基、I-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1，I- 二甲基丁氧基、1，2- 二甲基丁氧基、1，3- 二甲基丁氧基、2，2- 二甲基丁氧基、2，3- 二甲基丁氧基、3，3-—甲基丁氧基、I-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1，2-二甲基丙氧基、1，2，2-二甲基丙氧基、I-乙基-I-甲基丙氧基或1_乙基_2_甲基丙氧基。鹵代烷氧基如上定義的烷氧基，其中這些基團(tuán)的氫原子部分或完全被鹵原子取代，例如C1-C6鹵代烷氧基，比如氯代甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、二氯一氟甲氧基、一氯二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-漠乙氧基、2-鵬乙氧基、2，2- 一氣乙氧基、2，2，2- 二氣乙氧基、2-氣-2-氣乙氧基、2_氣2~ 一氣乙氧基、2，2- 一氣-2_氣乙氧基、2，2，2- 二氣乙氧基、五氣乙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2，2-二氟丙氧基、2，3-二氟丙氧基、2-氯丙氧基、3-氯丙氧基、2，3- 二氯丙氧基、2-溴丙氧基、3-溴丙氧基、3，3，3- 二氟丙氧基，3，3，3- 二氯丙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、I-(氟甲基)-2_氟乙氧基、I-(氯甲基)-2_氯乙氧基、1_(溴甲基)-2_溴乙氧基、4-氟丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基、九氟丁氧基、5-氟-I-戊氧基、5-氯-I-戊氧基、5-溴-I-戊氧基、5-碘-I-戊氧基、5，5，5- 二氯-1-戊氧基、十一氣戊氧基、6-氣_1_己氧基、6_氣-I-己氧基、6_漠-I-己氧基、6_鵬-I-己氧基、6，6，6-三氯-I-己氧基或十二氟己氧基，特別是氯代甲氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、二氣甲氧基、2_氣乙氧基、2-氣乙氧基或2，2，2- 二氣乙氧基。烷氧基烷基通常有I至4個(gè)C原子的烷基，其中一個(gè)氫原子被通常有I至6或I至4個(gè)C原子的烷氧基置換。其實(shí)例是CH2-0CH3、CH2-0C2H5、正丙氧基甲基、CH2-OCH(CH3)2、正丁氧基甲基、(I-甲基丙氧基)甲基、(2-甲基丙氧基)甲基、CH2-0-C(CH3)3、2-(甲氧基)乙基、2-(乙氧基)乙基、2-(正丙氧基)乙基、2-(I-甲基乙氧基)乙基、2-(正丁氧基)乙基、2-(1-甲基丙氧基)乙基、2-(2-甲基丙氧基)乙基、2-(1,1-_■甲基乙氧基)乙基、2-(甲氧基)丙基、2-(乙氧基)丙基、2-(正丙氧基)丙基、2-(1-甲基乙氧基)丙基、2-(正丁氧基)丙基、2-(1-甲基丙氧基)丙基、2-(2-甲基丙氧基)丙基、2-(1，1_ 二甲基乙氧基)丙基、3-(甲氧基)丙基、3-(乙氧基)丙基、3-(正丙氧基)丙基、3-(1-甲基乙氧基)丙基、3_(正丁氧基)丙基、3-(1-甲基丙氧基)丙基、3-(2-甲基丙氧基)丙基、3-(1，I-二甲基乙氧基)丙基、2-(甲氧基)丁基、2-(乙氧基)丁基、2-(正丙氧基)丁基、2-(1-甲基乙氧基)丁基、2-(正丁氧基)丁基、2-(1-甲基丙氧基)丁基、2-(2-甲基丙氧基)丁基、2-(1，1_ 二甲基乙氧基)丁基、3-(甲氧基)丁基、3-(乙氧基)丁基、3-(正丙氧基)丁基、3-(1-甲基乙氧基)丁基、3_(正丁氧基)丁基、3-(1-甲基丙氧基)丁基 、3-(2-甲基丙氧基)丁基、
3-(1,I-二甲基乙氧基)丁基、4-(甲氧基)丁基、4-(乙氧基)丁基、4-(正丙氧基)丁基、
4-(1-甲基乙氧基)丁基、4-(正丁氧基)丁基、4-(1-甲基丙氧基)丁基、4-(2-甲基丙氧基)丁基、4-(1，1_ 二甲基乙氧基)丁基等。烷硫基通過S原子連結(jié)的優(yōu)選含I至6或I至4個(gè)C原子的以上定義的烷基，例如，甲硫基、乙硫基、正丙硫基等。鹵代烷硫基通過S原子連結(jié)的優(yōu)選含I至6或I至4個(gè)C原子的以上定義的鹵代烷基，例如，氟代甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、2-氟乙硫基、2，2-二氟乙硫基、2，2，2-三氟乙硫基、五氟乙硫基、2-氟丙硫基、3-氟丙硫基、2，2- 二氟丙硫基、2，3- 二氟丙硫基和七氣丙硫基。芳基單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族烴基，例如苯基或萘基，尤其是苯基。雜環(huán)基雜環(huán)基團(tuán)，可以是飽和或部分不飽和或芳族的，通常有3、4、5、6、7或8個(gè)環(huán)原子，其中除作為環(huán)成員的碳原子外，通常有1、2、3或4個(gè)，特別是1、2或3個(gè)環(huán)原子是雜原子，例如N、S或O。飽和雜環(huán)的實(shí)例特別是
雜環(huán)烷基即，飽和的雜環(huán)基團(tuán)，通常有3、4、5、6或7個(gè)環(huán)原子，其中除作為環(huán)成員的碳原子外，通常有1、2或3個(gè)環(huán)原子是雜原子，例如N、S或O。這包括例如
C-結(jié)合的3-4元飽和環(huán)，例如2-氧雜環(huán)丙基、2-氧雜環(huán)丁基、3-氧雜環(huán)丁基、2-氮雜環(huán)丙基、3-硫雜環(huán)丁基、I-氮雜環(huán)丁基、2-氮雜環(huán)丁基。C-結(jié)合的5兀飽和環(huán)，例如，四氧咲喃_2_基、四氧咲喃_3_基、四氧喔吩_2_基、四氫噻吩-3-基、四氫吡咯-2-基、四氫吡咯-3-基、四氫吡唑-3-基、四氫吡唑-4-基、四氫異噁唑-3-基、四氫異噁唑-4-基、四氫異噁唑-5-基、I, 2-氧硫雜環(huán)戊-3-基、I, 2-氧硫雜環(huán)戊-4-基、I, 2-氧硫雜環(huán)戊-5-基、四氫異噻唑-3-基、四氫異噻唑-4-基、四氫異噻唑-5-基、1，2- 二硫雜環(huán)戊-3-基、1，2- 二硫雜環(huán)戊-4-基、四氫咪唑-2-基、四氫咪唑-4-基、四氫噁唑-2-基、四氫噁唑-4-基、四氫噁唑-5-基、四氫噻唑-2-基、四氫噻唑-4-基、四氫噻唑-5-基、I, 3- 二氧雜環(huán)戊-2-基、I, 3- 二氧雜環(huán)戊-4-基、I, 3-氧硫雜環(huán)戍-2-基、1，3_氧硫雜環(huán)戍_4_基、1，3_氧硫雜環(huán)戍_5_基、1，3- 二硫雜環(huán)戍-2-基、I, 3- 二硫雜環(huán)戍-4-基、I, 3, 2- 二氧雜硫雜環(huán)戍-4-基。C-結(jié)合的6元飽和環(huán)，例如四氫吡喃-2-基、四氫吡喃-3-基、四氫吡喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氫噻喃-2-基、四氫噻喃-3-基、四氫噻喃-4-基、I, 3- 二卩惡燒~2~基、I, 3- 二卩惡燒~4~基、I, 3- 二卩惡燒-5-基、I, 4- 二卩惡燒~2~基、I, 3- 二BH燒~2~基、1，3- _■卩基燒~4~基、1，3- _■卩基燒-5-基、1，4- _■卩基燒~2~基、1，3-氧硫雜環(huán)己_2-基、I, 3-氧硫雜環(huán)己_4-基、I, 3-氧硫雜環(huán)己_5-基、I, 3-氧硫雜環(huán)己_6-基、I, 4-氧硫雜環(huán)己-2-基、I, 4-氧硫雜環(huán)己_3-基、I, 2- _■卩基燒-3-基、I, 2- _■卩基燒~4~基、六氫嘧啶-2-基、六氫嘧啶-4-基、六氫嘧啶-5-基、六氫吡嗪-2-基、六氫噠嗪-3-基、六氫噠嗪-4-基、四氫-1，3-噁嗪-2-基、四氫-1，3-噁嗪-4-基、四氫-1，3-噁嗪-5-基、四氫-1，3-噁嗪-6-基、四氫-1，3-噻嗪-2-基、四氫-1，3-噻嗪-4-基、四氫-1，3-噻嗪-5-基、四氫-1，3-噻嗪-6-基、四氫-1，4-噻嗪-2-基、四氫-1，4-噻嗪-3-基、四氫-1，4-噁嗪-2-基、四氫-1，4-噁嗪-3-基、四氫-1，2-噁嗪-3-基、四氫-1，2-噁嗪-4-基、四氫-1，2-噁嗪-5-基、四氫-1，2-噁嗪-6-基。N-結(jié)合的5元飽和環(huán)，例如四氫吡咯-I-基、四氫吡唑-I-基、四氫異噁唑-2-基、四氫異噻唑-2-基、四氫咪唑-I-基、四氫噁唑-3-基、四氫噻唑-3-基。N-結(jié)合的6元飽和環(huán)，例如哌啶-I-基、六氫嘧啶-I-基、六氫吡嗪-I-基、六氫噠嗪-I-基、四氫-1，3-噁嗪-3-基、四氫-1，3-噻嗪-3-基、四氫-1，4-噻嗪-4-基、四 氫-1，4-噁嗪-4-基、四氫-1，2-噁嗪-2-基。不飽和的雜環(huán)基團(tuán)，其通常有4、5、6或7個(gè)環(huán)原子，其中除作為環(huán)成員的C原子夕卜，通常有1、2或3個(gè)環(huán)原子是雜原子，例如N、S或O。這包括例如
C-結(jié)合的5元部分不飽和環(huán)，例如2，3- 二氫呋喃-2-基、2，3- 二氫呋喃-3-基、2，5- 二氫呋喃-2-基、2，5- 二氫呋喃-3-基、4，5- 二氫呋喃_2_基、4，5- 二氫呋喃_3_基、2，3- 二氫噻吩-2-基、2，3- 二氫噻吩-3-基、2，5- 二氫噻吩_2_基、2，5- 二氫噻吩_3_基、
4,5- 二氧喔吩_2_基、4，5- 二氧喔吩-3-基、2，3- 二氧-IH-卩比略_2_基、2，3- 二氧-IH-批略_3_基、2，5_ 二氧-IH-卩比略_2_基、2，5_ 二氧-IH-卩比略-3-基、4，5- 二氧-IH-批略-2-基、4，5_ 二氧-IH-卩比略_3_基、3，4_ 二氧-2H-卩比略-2-基、3，4- 二氧-2H-批略_3_基、3，4_ 二氧-5H-卩比略_2_基、3，4- 二氧-5H-卩比略-3-基、4，5- 二氧-IH-批唑-3-基、4，5- 二氫-IH-吡唑-4-基、4，5- 二氫-IH-吡唑-5-基、2，5- 二氫-IH-吡唑-3-基、2，5- 二氫-IH-吡唑-4-基、2，5- 二氫-IH-吡唑_5_基、4，5- 二氫異噁唑_3_基、4，5- 二氫異噁唑-4-基、4，5- 二氫異噁唑-5-基、2，5- 二氫異噁唑_3_基、2，5- 二氫異噁唑-4-基、2，5-二氫異噁唑-5-基、2，3-二氫異噁唑-3-基、2，3-二氫異噁唑-4-基、2，3-二氫異噁唑-5-基、4，5-二氫異噻唑-3-基、4，5-二氫異噻唑-4-基、4，5-二氫異噻唑-5-基、2，5- 二氫異噻唑-3-基、2，5- 二氫異噻唑-4-基、2，5- 二氫異噻唑_5_基、2，3- 二氫異噻唑-3-基、2，3- 二氫異噻唑-4-基、2，3- 二氫異噻唑-5-基、4，5- 二氫-IH-咪唑-2-基、4，5-二氫-IH-咪唑-4-基、4，5-二氫-IH-咪唑-5-基、2，5-二氫-IH-咪唑-2-基、2，5-二氫-IH-咪唑-4-基、2，5- 二氫-IH-咪唑-5-基、2，3- 二氫-IH-咪唑-2-基、2，3- 二氫-IH-咪唑-4-基、4，5- 二氫噁唑-2-基、4，5- 二氫噁唑_4_基、4，5- 二氫噁唑_5_基、2，5- 二氫噁唑-2-基、2，5- 二氫噁唑-4-基、2，5- 二氫噁唑_5_基、2，3- 二氫噁唑_2_基、2，3- 二氫噁唑-4-基、2，3- 二氫噁唑-5-基、4，5- 二氫噻唑_2_基、4，5- 二氫噻唑_4_基、4，5- 二氫噻唑-5-基、2，5- 二氫噻唑-2-基、2，5- 二氫噻唑_4_基、2，5- 二氫噻唑_5_基、2，3- 二氫噻唑-2-基、2，3- 二氫噻唑-4-基、2，3- 二氫噻唑-5-基、1，3- 二氧雜環(huán)戊稀_2_基、1，3_ 二氧雜環(huán)戍稀_4_基、1，3_ 二硫雜環(huán)戍稀_2_基、1，3_ 二硫雜環(huán)戍稀_4_基、1，3-氧硫雜環(huán)戊烯-2-基、1，3-氧硫雜環(huán)戊烯-4-基、1，3-氧硫雜環(huán)戊烯-5-基。
C-結(jié)合的6元部分不飽和環(huán)，例如2H-3，4-二氫吡喃_6_基、2H-3, 4_ 二氫吡喃_5_基、2H-3, 4- 二氧卩比喃-4-基、2H-3, 4- 二氧卩比喃-3-基、2H-3, 4- 二氧卩比喃-2-基、2H-3, 4- 二氫噻喃-6-基、2H-3，4- 二氫噻喃 _5_ 基、2H-3，4- 二氫噻喃 _4_ 基、2H-3，4- 二氫噻喃-3-基、2H-3，4-二氫噻喃-2-基、1，2，3，4-四氫吡啶-6-基、1，2，3，4-四氫吡啶-5-基、I, 2，3，4-四氫吡啶-4-基、I, 2，3，4-四氫吡啶_3_基、I, 2，3，4-四氫吡啶_2_基、2H-5, 6- 二氧卩比喃-2-基、2H-5, 6- 二氧卩比喃-3-基、2H-5, 6- 二氧卩比喃-4-基、2H-5, 6- 二氧吡喃-5-基、2H-5，6-二氫吡喃-6-基、2H-5，6-二氫噻喃-2-基、2H-5，6-二氫噻喃-3-基、2H-5, 6- 二氫噻喃-4-基、2H-5，6- 二氫噻喃 _5_ 基、2H-5，6- 二氫噻喃 _6_ 基、I, 2，5，6-四氫吡啶-2-基、1，2，5，6-四氫吡啶-3-基、1，2，5，6-四氫吡啶-4-基、1，2，5，6-四氫吡啶-5-基、I, 2，5，6-四氫吡啶-6-基、2，3，4，5-四氫吡啶_2_基、2，3，4，5-四氫吡啶_3_基、2，3，4，5-四氫吡啶-4-基、2，3，4，5-四氫吡啶-5-基、2，3，4，5-四氫吡啶-6-基、4H-吡喃-2-基、4H-吡喃-3-基、4H-吡喃-4-基、4H-噻喃-2-基、4H-噻喃-3-基、4H-噻喃基、1，4- _■氧卩比淀~2~基、1，4- _■氧卩比淀-3-基、1，4- _■氧卩比淀~4~基、2H-批喃-2-基、2H-吡喃-3-基、2H-吡喃-4-基、2H-吡喃-5-基、2H-吡喃-6-基、2H-噻喃-2-基、2H-噻喃-3-基、2H-噻喃-4-基、2H-噻喃-5-基、2H-噻喃-6-基、1，2- 二氫吡 淀~2~基、I, 2- _■氧卩比淀-3-基、I, 2- _■氧卩比淀~4~基、I, 2- _■氧卩比淀-5-基、I, 2- _■氧批淀_6~基、3，4- _■氧卩比淀~2~基、3，4- _■氧卩比淀-3-基、3，4- _■氧卩比淀~4~基、3，4- _■氧批淀-5-基、3，4- _■氧卩比淀-6-基、2，5- _■氧卩比淀~2~基、2，5- _■氧卩比淀-3-基、2，5- _■氧批淀~4~基、2，5- _■氧卩比淀-5-基、2，5- _■氧卩比淀-6-基、2，3- _■氧卩比淀~2~基、2，3- _■氧批P定_3~基、2，3- 二氧卩比淀~4~基、2，3- 二氧卩比淀基、2，3- 二氧卩比淀-6-基、2H-5, 6- 二氧_1，2~卩惡嚷-3-基、2H-5, 6- _■氧-I, 2~卩惡嚷-4-基、2H-5, 6- _■氧-I, 2-卩惡嚷-5-基、2H-5, 6- 二氫-1，2-噁嗪-6-基、2H-5, 6- 二氫-1，2-噻嗪-3-基、2H-5, 6- 二氫-1，2-噻嗪-4-基、2H-5, 6- 二氫-1，2-噻嗪-5-基、2H-5, 6- 二氫-1，2-噻嗪-6-基、4H-5, 6- 二氫-1，2-噁嗪-3-基、4H-5，6- 二氫-1，2-噁嗪-4-基、4H-5，6- 二氫-1，2-噁嗪-5-基、4H-5, 6- 二氫-1，2-噁嗪-6-基、4H-5, 6- 二氫-1，2-噻嗪-3-基、4H-5, 6- 二氫-1，2-噻嗪-4-基、4H-5, 6- 二氫-1，2-噻嗪-5-基、4H-5, 6- 二氫-1，2-噻嗪-6-基、2H-3, 6- 二氧_1，2~卩惡嚷-3-基、2H-3, 6- _■氧-I, 2~卩惡嚷-4-基、2H-3, 6- _■氧-I, 2-卩惡嚷-5-基、2H_3, 6_ _■氧 _1，2~ Il惡嚷 _6_ 基、2H_3, 6_ _■氧 _1，2-唾嚷 _3_ 基、2H_3, 6_ _■氧 _1，2- 口羞嗪-4-基、2H-3, 6- 二氫-I, 2-噻嗪-5-基、2H-3, 6_ 二氫-I, 2-噻嗪-6-基、2H-3, 4- 二氧_1，2~卩惡嚷-3-基、2H-3, 4~ _■氧-I, 2~卩惡嚷-4-基、2H-3, 4~ _■氧-I, 2-卩惡嚷-5-基、2H~3, 4~ _■氧-I, 2~ Il惡嚷-6-基、2H-3, 4~ _■氧-I, 2~ 唾嚷-3-基、2H-3, 4~ _■氧-I, 2~ BH嗪-4-基、2H-3，4- 二氫-I, 2-噻嗪-5-基、2H-3，4- 二氫-I, 2-噻嗪-6-基、2，3，4，5-四氫噠嗪-3-基、2，3，4，5-四氫噠嗪-4-基、2，3，4，5-四氫噠嗪-5-基、2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基、3，4，5，6-四氫噠嗪-3-基、3，4，5，6-四氫噠嗪-4-基、1，2，5，6-四氫噠嗪-3-基、1，2，5，6-四氫噠嗪-4-基、1，2，5，6-四氫噠嗪-5-基、1，2，5，6-四氫噠嗪-6-基、I, 2，3，6-四氫噠嗪-3-基、I, 2，3，6-四氫噠嗪-4-基、4H-5，6- 二氫-1，3-噁嗪-2-基、4H-5，6- 二氫-1，3-噁嗪-4-基、4H-5，6- 二氫-1，3-噁嗪-5-基、4H-5，6- 二氫-I，3-噁嗪-6-基、4H-5，6- 二氫-1，3-噻嗪-2-基、4H-5，6- 二氫-1，3-噻嗪-4-基、4H-5, 6- 二氫-1，3-噻嗪-5-基、4H-5, 6- 二氫-1，3-噻嗪-6-基、3，4, 5，6-四氫 U密啶-2-基、3，4，5，6-四氫嘧啶-4-基、3，4，5，6-四氫嘧啶_5_基、3，4，5，6-四氫嘧啶_6_基、1，2，3，4-四氫吡嗪-2-基、I, 2，3，4-四氫吡嗪-5-基、I, 2，3，4-四氫嘧啶-2-基、1，2，3，4-四氫嘧啶-4-基、1，2，3，4-四氫嘧啶_5_基、1，2，3，4-四氫嘧啶_6_基、2，3- 二氫-I, 4-噻嗪-2-基、2，3- 二氫-I, 4-噻嗪-3-基、2，3- 二氫-I, 4-噻嗪-5-基、2，3- 二氫-1，4-噻嗪-6-基、2H-1，3-噁嗪-2-基、2H-1，3-噁嗪-4-基、2H-1，3-噁嗪-5-基、2H-1, 3-噁嗪-6-基、2H-1, 3-噻嗪-2-基、2H-1, 3-噻嗪-4-基、2H-1, 3-噻嗪-5-基、2H-1, 3-噻嗪-6-基、4H-1, 3-噁嗪-2-基、4H-1, 3-噁嗪-4-基、4H-1, 3-噁嗪-5-基、4H-1, 3-噁嗪-6-基、4H-1, 3-噻嗪-2-基、4H-1, 3-噻嗪-4-基、4H-1, 3-噻嗪-5-基、4H-1, 3-噻嗪-6-基、6H-1, 3-噁嗪-2-基、6H-1, 3-噁嗪-4-基、6H-1, 3-噁嗪-5-基、6H-1, 3-噁嗪-6-基、6H-1, 3-噻嗪-2-基、6H-1, 3-噁嗪-4-基、6H-1, 3-噁嗪-5-基、6H-1, 3-噻嗪-6-基、2H-1, 4-噁嗪-2-基、2H-1, 4-噁嗪-3-基、2H-1, 4-噁嗪 ~5~ 基、2H-1, 4-噁嗪-6-基、2H-1, 4-噻嗪-2-基、2H-1, 4-噻嗪-3-基、2H-1, 4-噻嗪-5-基、2H-1, 4-噻嗪-6-基、4H-1, 4-噁嗪-2-基、4H-1, 4-噁嗪-3-基、4H-1, 4-噻嗪-2-基、 4H-1, 4-噻嗪-3-基、1，4- 二氫噠嗪-3-基、1，4- 二氫噠嗪-4-基、1，4- 二氫噠嗪-5-基、I, 4- 二氫噠嗪-6-基、1，4- 二氫吡嗪-2-基、1，2- 二氫吡嗪-2-基、1，2- 二氫吡嗪-3-基、I, 2- 二氫吡嗪-5-基、I, 2- 二氫吡嗪-6-基、I, 4- 二氫嘧啶-2-基、I, 4- 二氫嘧啶_4_基、
I,4- 二氫嘧啶-5-基、1，4- 二氫嘧啶-6-基、3，4- 二氫嘧啶-2-基、3，4- 二氫嘧啶-4-基、3，4- 二氫嘧啶-5-基或3，4- 二氫嘧啶-6-基。N-結(jié)合的5元部分不飽和環(huán)，例如2，3- 二氫-IH-吡咯_1_基、2，5_ 二氫-IH-吡咯-I-基、4，5- 二氫-IH-吡唑-I-基、2，5- 二氫-IH-吡唑-I-基、2，3- 二氫-IH-吡唑-I-基、2，5-二氫異噁唑-2-基、2，3-二氫異噁唑-2-基、2，5-二氫異噻唑-2-基、2，3-二氫異噁唑-2-基、4，5- 二氫-IH-咪唑-I-基、2，5- 二氫-IH-咪唑_1_基、2，3- 二氫-IH-咪唑-I-基、2，3- 二氫噁唑-3-基、2，3- 二氫噻唑-3-基。N-結(jié)合的6元部分不飽和環(huán)，例如1，2，3，4_四氫吡啶_1_基、1，2，5，6_四氫吡淀_1_基、1，4- _■氧卩比淀-I-基、1，2- _■氧卩比淀-I-基、2H-5, 6- _■氧-I, 2-卩惡嚷-2-基、2H_5, 6_ _■氧 _1，2~ 唾嚷 _2_ 基、2H_3, 6_ _■氧 _1，2- Il惡嚷 _2_ 基、2H_3, 6_ _■氧 _1，2- 口羞嗪-2-基、2H-3，4- 二氫-I, 2-噁嗪-2-基、2H-3，4- 二氫-I, 2-噻嗪-2-基、2，3，4，5-四氫噠嗪-2-基、1，2，5，6-四氫噠嗪-I-基、1，2，5，6-四氫噠嗪-2-基、1，2，3，6-四氫噠嗪-I-基、3，4，5，6-四氫嘧啶-3-基、1，2，3，4-四氫吡嗪_1_基、1，2，3，4-四氫嘧啶_1_基、
I,2，3，4-四氫嘧啶-3-基、2，3- 二氫-I, 4-噻嗪-4-基、2H-1，2-噁嗪-2-基、2H-1，2-噻嗪-2-基、4H-1，4-噁嗪-4-基、4H-1，4-噻嗪-4-基、1，4- 二氫噠嗪-I-基、1，4- 二氫吡嗪-I-基、I, 2- 二氫吡嗪-I-基、I, 4- 二氫嘧啶-I-基或3，4- 二氫嘧啶-3-基。雜芳基5或6元的芳族雜環(huán)基團(tuán)，通常除作為環(huán)成員的碳原子外，還含有1、2、3或4個(gè)氮原子或者選自氧和硫的雜原子與(適當(dāng)時(shí))1、2或3個(gè)氮原子作為環(huán)成員，例如
C結(jié)合的5元雜芳族基團(tuán)，有1、2、3或4個(gè)氮原子或者選自氧和硫的雜原子與(適當(dāng)時(shí))1、2或3個(gè)氮原子作為環(huán)成員，例如2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、I, 2，3-噁二唑-4-基、I, 2，3-噁二唑-5-基、I, 2，4-噁二唑-3-基、I, 2，4-噁二唑-5-基、I, 3，4-噁二唑-2-基、I, 2，3-噻二唑-4-基、I, 2，3-噻二唑-5-基、I, 2，4-噻二唑-3-基、I, 2，4-噻二唑-5-基、I, 3，4-噻二唑-2-基、I, 2，3-三唑-4-基、I, 2，4-三唑-3-基、四唑-5-基。C結(jié)合的6元雜芳族基團(tuán)，有1、2、3或4個(gè)氮原子作為環(huán)成員，例如吡啶_2_基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、I, 3，5-三嗪-2-基、I, 2，4-三嗪-3-基、I, 2，4-三嗪-5-基、I, 2，4-三嗪-6-基、1,2,4, 5-四嗪-3-基。N-結(jié)合的5元雜芳族基團(tuán)，有1、2、3或4個(gè)氮原子作為環(huán)原子，例如吡咯_1_基、吡唑-I-基、咪唑-I-基、I, 2，3-三唑-I-基、I, 2，4-三唑-I-基、四唑-I-基。雜環(huán)還包括雙環(huán)雜環(huán)，其具有上述的一個(gè)5或6元雜環(huán)和另一個(gè)與其稠合的飽和、不飽和或芳族的碳環(huán)，例如苯、環(huán)己烷、環(huán)己烯或環(huán)己二烯環(huán)，或另一個(gè)與其稠合的5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)也可以是飽和、不飽和或芳族的。這些雙環(huán)雜環(huán)包括例如喹啉基、異喹啉基、吲 哚基、吲嗪基、異吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[b]噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基。含有稠合苯環(huán)的5至6元非芳族雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括二氫吲哚基、二氫吲嗪基、二氫異吲哚基、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、苯并吡喃基和苯并二氫吡喃基。芳烷基通過亞烷基，特別是通過亞甲基、1，I-亞乙基或1，2-亞乙基連接的以上定義的芳基基團(tuán)，例如芐基、I-苯基乙基和2-苯基乙基(=苯乙基)。芳烯基通過亞烯基，特別是通過1，I-乙烯基、1，2-乙烯基或1，3-丙烯基連接的以上定義的芳基基團(tuán)，例如2-苯基乙烯-I-基和I-苯基乙烯-I-基。環(huán)烷氧基通過氧原子連接的以上定義的環(huán)烷基，例如，環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基或環(huán)己氧基。環(huán)烷基烷基通過亞烷基，特別是通過亞甲基、1，I-亞乙基或1，2-亞乙基連接的以上定義的環(huán)烷基基團(tuán)，例如環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基或環(huán)己基甲基。雜環(huán)基烷基和雜芳基烷基通過亞烷基基團(tuán)，特別是通過亞甲基、1，I-亞乙基或1，2-亞乙基連接的以上定義的雜環(huán)基或雜芳基基團(tuán)?！叭芜x取代的”一詞在本發(fā)明的上下文中是指相應(yīng)的部分是被取代的或具有1、2或3個(gè)，特別是I個(gè)取代基，該取代基是選自鹵素、C「C4烷基、C1-C4鹵代烷基、OH、SH、CN、CF3> O-CF3> COOH、O-CH2-COOH, C1-C6 烷氧基、C1-C4 鹵代烷氧基、C1-C6 烷硫基、C3-C7 環(huán)烷基、COO-C1-C6 烷基、CONH2XONH-C1-C6 烷基、SO2NH-C1-C6 烷基、CON- (C1-C6 烷基)2、SO2N- (C1-C6 烷基)2、NH-SO2-C1-C6 烷基、NH-CO-C1-C6 烷基、SO2-C1-C6 烷基、0-苯基、O-CH2-苯基、CONH-苯基、SONH-苯基、CONH-雜芳基、SO2NH-雜芳基、SO2-苯基、NH-SO2-苯基、NH-CO-苯基、NH-SO2-雜芳基和NH-CO-雜芳基，其中在所述的最后11個(gè)基團(tuán)中的苯基和雜芳基是未取代的或是可以有選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷氧基的I、2或3個(gè)取代基。就其作為鈣蛋白酶抑制劑的用途而言，變量R1、R2、R3、R4、R5、m和n優(yōu)選具有以下含義，從它們本身和與至少另一個(gè)或全體組合考慮，這些都代表了式I化合物的具體構(gòu)型
R1是C1-Cltl烷基，優(yōu)選C3-C8烷基(它可以部分或完全被鹵化和/或有1、2或3個(gè)取代基Rla)，特別是未取代的C1-Cltl烷基，尤其是未取代的C3-C8烷基；C3-C7環(huán)燒基-C1-C4燒基，尤其是C3-C7環(huán)燒基甲基、I-(C3-C7環(huán)燒基)乙基或2_ (C3-C7環(huán)烷基)乙基，其中該環(huán)烷基部分可以有1、2、3或4個(gè)基團(tuán)Rlb，特別是環(huán)己基甲基；
苯基-C1-C4烷基或雜芳基-C1-C4烷基，特別是芐基、I-苯基乙基、2-苯基乙基、雜芳基甲基、I-雜芳基乙基、2-雜芳基乙基，例如噻吩甲基、吡啶甲基，其中在最后提到的基團(tuán)中的苯基和雜芳基可以是未取代的或帶有1、2、3或4個(gè)相同或不同的基團(tuán)R'更優(yōu)選的是，R1是苯基-C1-C2烷基或雜芳基-C1-C2烷基，其中苯基和雜芳基可以是未取代的或帶有I或2個(gè)相同或不同的本文中定義的基團(tuán)R'其中Rle特別是選自鹵素(尤其是氟和氯)、C1-C2烷基和C1-C4烷氧基。具體地說，R1是芐基，其中該芐基的苯基可以是未取代的或帶有I或2個(gè)相同或不同的本文中定義的基團(tuán)R'其中Rle特別是選自氟、氯、甲基和甲氧基。在這方面，Rla、Rlb和Rlc；在出現(xiàn)時(shí)具有上述含義。具體地說
Rla是C1-C4燒氧基或C1-C4 1 代燒氧基；
Rlb是齒素、C1-C4烷基、C1-C4齒代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4齒代烷氧基；和Rlc 是鹵素 X1-C4 烷基、OH、SHXNX1-C4 鹵代烷基、C1-C4 鹵代烷氧基、C00H、0-CH2_C00H、C1-C6 烷氧基、C1-C6 烷硫基、C3-C7 環(huán)烷基、COO-C1-C6 烷基、CONH2、CONH-C1-C6 烷基、SO2NH-C1-C6燒基、CON- (C1-C6 燒基)2、SO2N- (C1-C6 燒基)2、NH-SO2-C1-C6 燒基、NH-CO-C1-C6 燒基、SO2-C1-C6燒基，
0-苯基、O-CH2-苯基、CONH-苯基、SO2NH-苯基、CONH-雜芳基、SO2NH-雜芳基、SO2-苯基、NH-SO2-苯基、NH-CO-苯基、NH-SO2-雜芳基、NH-CO-雜芳基，其中在所述的最后11種基團(tuán)中苯基和雜芳基是未取代的或可以有1、2或3個(gè)選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷氧基的取代基，
-(CH2) p-NRc6Rc7，p=0、I、2、3、3、4、5 或 6，特別是 0，以及-0- (CH2) ,-NRc6Rc7，q=2、3、4、5 或6，特別是2，其中R' Rc"彼此獨(dú)立地是氫或C1-C6烷基，或者與它們所結(jié)合的氮原子合起來是嗎啉、哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或哌嗪基團(tuán)，其中所述的最后5個(gè)基團(tuán)是未取代的，或者可以帶有1、2、3或4個(gè)選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基的取代基。Rlc 特別是選自鹵素、C1-C4 烷基、C1-C4 烷氧基、CF3、CHF2、CH2F、O-CHF2、O-CH2F、-OCF3和-(CH2)p-NRG6R。7，p=0、l 或 2，其中
Re6選自H和C1-C4烷基，
Re7選自H和C1-C4烷基，或者
兩個(gè)基團(tuán)IT6和Re7與N原子一起形成一個(gè)5、6或7元的飽和含氮雜環(huán)，它可任選地另有選自0、N和S的相同或不同的雜原子作為環(huán)原子，并且該含氮雜環(huán)是未取代的或帶有I、2或3個(gè)選自C1-C4烷基的取代基。Rlc 特別是鹵素、C1-C4 烷基、CF3、CHF2、CH2F、CrC4 烷氧基、O-CF3、O-CHF2 或 O-CH2F。R2是C3-C7環(huán)燒基-C1-C4燒基,特別是C3-C7環(huán)燒基甲基、I-(C3-C7環(huán)燒基)乙基或
2-(C3-C7環(huán)烷基)乙基，其中該環(huán)烷基部分可以有1、2、3或4個(gè)R2b基團(tuán)，
芳基或雜芳基，其中所述最后兩種基團(tuán)中的芳基和雜芳基可以是未取代的或帶有1、2、3或4個(gè)相同或不同的基團(tuán)R%
芳基-C1-C6烷基、芳基-C2-C6烯基或雜芳基-C1-C4烷基，其中在所述最后3種基團(tuán)中的芳基和雜芳基可以是未取代的或帶有I、2、3或4個(gè)相同或不同的R2c;基團(tuán)。更優(yōu)選R2是芳基、雜芳基、芳基-C1-C6烷基、芳基-C2-C6烯基或雜芳基-C1-C4烷基，特別是芳基或雜芳基，尤其是苯基、噻吩基或吡啶基，其中芳基和雜芳基(或苯基、噻吩基和吡啶基)可以是未取代的或帶有1、2、3或4個(gè)，特別是I或2個(gè)相同或不同的R2c；基團(tuán)。特別是，R2是苯基，它可以是未取代的或帶有I或2個(gè)本文中定義的基團(tuán)R2%特別優(yōu)選其中R2e是選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3和-(CH2)p-NRe6Re7 (p=0、I或2)的化合物，其中Re6選自H和C1-C4烷基，Re7選自H和C1-C4烷基，或者兩個(gè)基團(tuán)Re6和Re7與N原子一起形成一個(gè)5、6或7元的飽和的含氮雜環(huán)，它可任選地另有選自O(shè)、N和S的相同或不同的雜原子作為環(huán)成員，并且該含氮雜環(huán)是未取代的或帶有I、2或3個(gè)選自C1-C4烷基的取代基。
更優(yōu)選的是，R2是苯基，它可以是未取代的或帶有I或2個(gè)選自鹵素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基和-(CH2) P-NRc6Rc7的相同或不同的基團(tuán)，其中P=O、I或2，Re6選自H和C1-C4烷基，IT7選自H和C1-C4烷基，或者這兩個(gè)基團(tuán)Re6和IT7與N原子一起形成一個(gè)5、6或7元的飽和含氮雜環(huán)，它可以任選地另有選自0、N和S的相同或不同的雜原子作為環(huán)成員，并且該含氮雜環(huán)是未取代的或帶有1、2或3個(gè)選自C1-C4烷基的取代基。在具體的實(shí)施方案中，R2是苯基，它可以是未取代的或帶有一個(gè)選自氟、氯、甲基和甲氧基的基團(tuán)。在這方面，R2b和R2。在出現(xiàn)時(shí)具有上述含義。特別是
R2b 是鹵素、C1-C4 烷基、OH、CN、CF3> O-CF3> COOH、O-CH2-COOH, C1-C6 烷氧基、C1-C6 烷硫基、COO-C1-C6 烷基、C0NH2、CONH-C1-C6 烷基、SO2NH-C1-C6 烷基、CONH-苯基、SO2NH-苯基、CONH-雜芳基、SO2NH-雜芳基、CON-(C1-C6 烷基)2、SO2N-(C1-C6 烷基)2、NH-SO2-C1-C6 烷基、NH-CO-C1-C6 烷基、SO2-C1-C6 烷基、SO2-苯基、NH-SO2-苯基、NH-CO-苯基、NH-SO2-雜芳基、NH-CO-雜芳基或NRb6Rb7,其中Rb6和Rb7彼此獨(dú)立地是氫或C1-C6烷基，或者與它們所結(jié)合的氮原子一起形成嗎啉、哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或哌嗪基團(tuán)，其中所述的最后5種基團(tuán)是未取代的或帶有1、2、3或4個(gè)選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基的基團(tuán)；和
R2c 是鹵素、C1-C4 烷基、OH、SH、CN、CF3、O-CF3、COOH、O-CH2-COOH, C1-C6 烷氧基、C1-C6 烷硫基、C3-C7 環(huán)烷基、COO-C1-C6 烷基、C0NH2、CONH-C1-C6 烷基、SO2NH-C1-C6 烷基、CON-(C1-C6燒基)2、SO2N- (C1-C6 燒基)2、NH-SO2-C1-C6 燒基、NH-CO-C1-C6 燒基、SO2-C1-C6 燒基，
0-苯基、O-CH2-苯基、CONH-苯基、SO2NH-苯基、CONH-雜芳基、SO2NH-雜芳基、SO2-苯基、NH-SO2-苯基、NH-CO-苯基、NH-SO2-雜芳基、NH-CO-雜芳基，其中在所述最后11種基團(tuán)中的苯基和雜芳基是未取代的或可以有1、2或3個(gè)選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷氧基的取代基，
-(CH2) p-NRc6Rc7，p=0、I、2、3、4、5 或 6，特別是 0，以及-0- (CH2) p-NRc6Rc7，q=2、3、4、5 或 6，特別是2，其中Rrfi和Rc"彼此獨(dú)立地是氫或C1-C6烷基，或是與它們所結(jié)合的氮原子合起來是嗎啉、哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或哌嗪基團(tuán)，其中所述的最后5個(gè)基團(tuán)是未取代的或可以帶有1、2、3或4個(gè)選自C1-C4烷基、C「C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基的基團(tuán)。
R2c 特別是選自鹵素、C1-C4 烷基、C1-C4 烷氧基、CF3、OCF3 和-(CH2)p-NRH p=0、l或2，其中R。6選自H和C1-C4烷基，Rc7選自H和C1-C4烷基，或者這兩個(gè)基團(tuán)Rc6和Rc7與N原子合起來形成一個(gè)5、6或I元的飽和含氮雜環(huán)，它可任選地另有選自O(shè)、N和S的不同或相同的雜原子作為環(huán)成員，其中該含氮雜環(huán)是未取代的或帶有1、2或3個(gè)選自C1-C4烷基的取代基。R3是C3-C6烷基、C1-C6齒代烷基、有I、2或3個(gè)取代基Rxa的C1-C6烷基，或是C2-C6烯基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基-C1-C4烷基、C3-C7雜環(huán)烷基-C1-C4烷基，其中在所述的最后4種基團(tuán)中的燒基、稀基、環(huán)燒基、雜環(huán)燒基是未取代的，或有1、2或3個(gè)取代基Rxa,
芳基、芳基-C1-C4烷基、雜芳基或雜芳基-C1-C4烷基，其中在所述的最后4種基團(tuán)中的芳基和雜芳基是未取代的或是有1、2或3個(gè)取代基Rxd ;其中Rxa和Rxd具有上述含義，并且特別是
Rxa是CN、C1-C2烷氧基或C1-C2鹵代烷氧基，其中Ral如本文中定義，特別是C1-C4烷基； 和
Rxd是CN、NO2、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基，或者兩個(gè)與相鄰的碳原子結(jié)合的基團(tuán)Rxd形成一個(gè)稠合的苯環(huán)。特別是，R3選自C3-C6烷基、C1-C6齒代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基-C1-C4烷基、C3-C6雜環(huán)烷基-C1-C3-烷基、(C1-C4亞烷基)-COORal, C1-C4烷氧基-C1-C2烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、雜芳基和雜芳基-C1-C3烷基，其中在所述的最后4種基團(tuán)中的芳基和雜芳基是未取代的或帶有1、2或3個(gè)取代基Rxd，并且其中Ral和Rxd如本文中的定義。更優(yōu)選的是，R3是C3-C4烷基(特別是正丙基)、C1-C4鹵代烷基、C2-C4烯基(特別是丙_2_烯-I-基(=烯丙基))、C3-C6環(huán)燒基(特別是環(huán)丙基或環(huán)丁基)、C3-C6環(huán)燒基-C1-C2燒基(特別是環(huán)丙基甲基)、C3-C6雜環(huán)燒基-C1-C2燒基(特別是3-(嗎啉-4-基)丙基)、苯基-C1-C3烷基(特別是芐基或2-苯基乙基)、吡啶-2-基-C1-C3-烷基(特別是吡啶-2-基甲基、2-(吡啶-2-基)乙基或3-(卩比啶-2-基)丙基)、苯并噁唑基-C1-C3烷基(例如1，3_苯并噁唑-2-基甲基)、苯并[b]咪唑-2-基-C1-C3烷基(例如苯并咪唑-2-基甲基)、噁唑-2-基-C1-C3烷基(例如噁唑-2-基甲基)、2_噻唑基、2-噻唑-C1-C3烷基(例如噻唑(oxazol) -2-基-甲基)，或是化學(xué)式為(C1-C2亞烷基)-COO-C1-C4烷基的基團(tuán)(例如 CH2-C (0) OCH3、CH (CH) 3_C (0) OCH3、CH2-C (0) OC2H5 或 CH (CH3) -C (0) C2H5)。R4和R5彼此獨(dú)立地是鹵素、CF3> CHF2, CH2F, C1-C2烷基或C1-C2烷氧基。更優(yōu)選的是，R4和R5彼此獨(dú)立地是氟、氯、甲基、乙基或甲氧基，特別是氟或甲基。
m和n彼此獨(dú)立地是0或I，特別是0。除非另外指出，不然，基團(tuán)Rld、Ral、Rbl、R。1、Ra2> Rb2、R。2、Ra3、Rb3、R。3、Ra4、Rb4、R。4、Ra5、Rb5、R。5、Ra6、Rb6、R。6、Ra7、Rb7、R。7、R和R1彼此獨(dú)立地優(yōu)選具有以下含義之一
Rld 鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷氧基。Ral、Rbl、Rca彼此獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、苯基、芐基、雜芳基和雜芳基甲基，其中在所述的最后4種基團(tuán)中的苯基和雜芳基是未取代的，或帶有1、2或3個(gè)選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷氧基的取代基。Ra2、Rb2、妒彼此獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基、苯基、芐基、雜芳基和雜芳基甲基，其中在所述的最后4種基團(tuán)中的苯基和雜芳基是未取代的或有1、2或3個(gè)選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷氧基的取代基。Ra3、Rb3、Rc3彼此獨(dú)立地是氫或C1-C6烷基，或者Ra2與Ra3 (以及同樣地Rb2與Rb3及Rc2與R，和它們所結(jié)合的氮原子合起來是嗎啉、哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或哌嗪基團(tuán)，其中所述的最后5種基團(tuán)是未取代的或者可帶有1、2、3或4個(gè)選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基的基團(tuán)。Ra4、Rb4、Rc4彼此獨(dú)立地是K1-C6烷基、苯基、芐基、雜芳基和雜芳基甲基，其中在所述的最后4種基團(tuán)中的苯基和雜芳基是未取代的或帶有I、2或3個(gè)選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷氧基的取代基。Ra5、Rb5、Rc5彼此獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基、苯基、芐基、雜芳基和雜芳基甲基，其中在所述的最后4種基團(tuán)中的苯基和雜芳基是未取代的或帶有1、2或3個(gè)選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷氧基的取代基。 Ra6、Rb6、Rc6彼此獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基、苯基、芐基、雜芳基和雜芳基甲基，其中在所述的最后4種基團(tuán)中的苯基和雜芳基是未取代的或者有1、2或3個(gè)選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷氧基的取代基。Ra7,Rb7, Rc7彼此獨(dú)立地是氫或C1-C6烷基，或者Ra6與Ra7 (以及同樣地，Rb6與Rb7及Rc6與RcO和它們結(jié)合的氮原子合起來是嗎啉、哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)丁烷或哌嗪基團(tuán)，其中所述的最后5種基團(tuán)是未取代的或是可以帶有1、2、3或4個(gè)選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基的基團(tuán)。R和R’彼此獨(dú)立地是氫、甲基或乙基。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案，式I化合物在帶有基團(tuán)R1的C原子處主要是S構(gòu)型，而根據(jù)一項(xiàng)特別優(yōu)選的實(shí)施方案，式I化合物在所述位置完全是S構(gòu)型。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，式(I)化合物中與帶有基團(tuán)R1的碳原子連接的氫原子被氘原子替代，如下面式I-D中所示。式I-D中的R1、R2、R3、R4、R5、m和n具有上述含義。
OD R1 O
IJj HOH
{r5)K^r2在所述位置處的氘化度通常超過80%，優(yōu)選超過90%，特別是超過95%。式I-D的氘化非對映異構(gòu)體常常比其式I的對應(yīng)物具有高得多的對抗外消旋化的穩(wěn)定性，大概是由于動(dòng)態(tài)同位素效應(yīng)(參見 F. Maltais 等，J. Med. Chem. , DOI 10. 1021/jm 901023f)。因此，通?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明的上述優(yōu)選實(shí)施方案，在式I化合物的攜帶基團(tuán)R1的碳原子處引入氘，穩(wěn)定該碳原子處的S構(gòu)型。示于下面表I至表35中的通式I和I-H化合物，以及它們的互變異構(gòu)體、前藥和可藥用的鹽，本身代表了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。示于下面表A中的R2、R3、m和R5的含義，彼此獨(dú)立地，尤其是聯(lián)合地，代表了同樣是優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方案。
權(quán)利要求
1.式I的甲酰胺化合物，其互變異構(gòu)體、水合物、前藥和藥學(xué)上合適的鹽
2.權(quán)利要求I的甲酰胺化合物，其中m是0或1，并且當(dāng)m=l時(shí)，R5選自F、C1、CN、CF3、C1-C2燒基和C1-C2燒氧基。
3.權(quán)利要求I或2的甲酰胺化合物，其中n是0或1，并且當(dāng)n=l時(shí)，R4選自F、C1、CN、CF3、C1-C2燒基和C1-C2燒氧基。
4.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的甲酰胺化合物，其中R3選自C3-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6稀基、C2-C6塊基、C3-C6環(huán)燒基、C3-C6環(huán)燒基-C1-C4燒基、C3-C6雜環(huán)燒基-C1-C3燒基、(C1-C4亞烷基)-C00Ral、C1-C4烷氧基-C1-C2烷基、芳基、芳基-C1-C3烷基、雜芳基和雜芳基-C1-C3烷基，其中所述的最后4種基團(tuán)中的芳基和雜芳基是未取代的或帶有I、2或3個(gè)取代基Rxd，且其中Ral和Rxd如權(quán)利要求I中的定義。
5.權(quán)利要求4中的甲酰胺化合物，其中R3選自C3-C6烷基、C2-C4烯基、C3-C4環(huán)烷基、C3-C4環(huán)烷基甲基、嗎啉-4-基-C1-C3烷基、(C1-C2亞烷基)-COO-C1-C4烷基、苯基-C1-C3烷基、吡啶基-C1-C3烷基、噻唑-2-基、噻唑-2-基-C1-C3烷基、苯并[b]咪唑-2-基-C1-C3烷基、噁唑-2-基-C1-C3烷基和苯并噁唑-C1-C3烷基。
6.權(quán)利要求5的甲酰胺化合物，其中R3選自丙基、丁基、丙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丙基甲基、嗎啉-4-基丙基、芐基、苯基乙基、吡啶-2-基甲基、吡啶-2-基乙基、吡啶-2-基丙基、1，3-苯并噁唑-2-基甲基、苯并咪唑-2-基甲基、噁唑-2-基甲基、噻唑-2-基和CH2-C (O) OCH3。
7.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的甲酰胺化合物，其中R1是選自 C1-C10烷基，它可以部分或完全被鹵化和/或有1、2或3個(gè)取代基Rla， C3-C7環(huán)烷基甲基，其中的環(huán)烷基部分可以有1、2、3或4個(gè)取代基Rlb， 芐基和雜芳基甲基，其中在所述最后2種基團(tuán)中的苯基和雜芳基可以是未取代的或帶有1、2、3或4個(gè)相同或不同的基團(tuán)R'
8.權(quán)利要求7的甲酰胺化合物，其中R1是芐基，它可以是未取代的或帶有I或2個(gè)選自鹵素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的相同或不同的基團(tuán)。
9.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的甲酰胺化合物，其中R2選自芳基、雜芳基、芳基-C1-C6烷基、芳基-C2-C6烯基和雜芳基C1-C4烷基，其中在所述最后5種基團(tuán)中的芳基和雜芳基可以是未取代的或帶有1、2、3或4個(gè)相同或不同的基團(tuán)R'
10.權(quán)利要求9的甲酰胺化合物，其中R2是苯基，它可以是未取代的或帶有I或2個(gè)選自鹵素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的相同或不同的基團(tuán)。
11.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的甲酰胺化合物，它在攜帶基團(tuán)R1的碳原子處具有S構(gòu)型。
12.甲酰胺化合物，選自 N-{3，4-二氧代-I-苯基-4-[(2-苯基乙基)氨基]丁-2-基}-2-[3-(4-氟苯基)-IH-吡唑-I-基]吡啶-3-甲酰胺， N-{3，4-二氧代-I-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]丁-2-基}-2-[3-(4-氟苯基)-IH-吡唑-I-基]吡啶-3-甲酰胺， N- {3，4- 二氧代-I-苯基-4- {[2-(吡啶-2-基)乙基]氨基} 丁 -2-基} -2- [3- (4-氟苯基)-IH-吡唑-I-基]吡啶-3-甲酰胺， N- (3，4- 二氧代-I-苯基-4- {[3-(吡啶-2-基)丙基]氨基} 丁 -2-基)-2- [3- (4-氟苯基)-IH-吡唑-I-基]吡啶-3-甲酰胺， N- [4-(環(huán)丙基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基]-2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)吡啶-3-甲酰胺 N- [3，4- 二氧代-I-苯基-4-(丙-2-烯-I-基氨基)丁 -2-基]-2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)吡啶-3-甲酰胺， N-[4-(吡啶-2-基甲基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基]-2-(3-苯基-IH-吡唑-I-基)吡啶-3-甲酰胺， N- (4-(環(huán)丙基甲基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)-2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)煙酰胺， N- (4-(環(huán)丁基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)-2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)煙酰胺， N- (3，4- 二氧代-I-苯基-4-(丙基氨基)丁 -2-基)-2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)煙酰胺， N-(4-(環(huán)丙基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)-2-(4-氟-3-苯基-IH-吡唑-I-基)煙酰胺， N-(4-(環(huán)丙 基氨基)-1-(4-氟苯基)-3，4- 二氧代丁 -2-基)-2-(3-苯基-IH-吡唑-I-基)煙酰胺， N-(4-(環(huán)丙基氨基)-1-(3-氟苯基)-3，4- 二氧代丁 -2-基)-2-(3-苯基-IH-吡唑-I-基)煙酰胺， N- {4- [ (1，3-苯并噁唑-2-基甲基)氨基]-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基} -2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)吡啶-3-甲酰胺， N- (3，4- 二氧代-4-(苯乙基氨基)-I-苯基丁 -2-基)-2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)煙酰胺， N-[4-(環(huán)丙基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基-2- 丁基]-2-[3-(4_氟苯基)-lH-吡唑-I-基]煙酰胺， N- {4- [ (1H-苯并咪唑-2-基甲基)氨基]-3，4- 二氧代-I-苯基-2- 丁基} -2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)煙酰胺 N-[2-氧代-4-苯基-3-({[2-(3-苯基-IH-吡唑-I-基)-3-吡啶基]羰基}氨基)丁酰]甘氨酸甲酯， N- [4-(環(huán)丙基氨基)-I-(4-甲氧基苯基)-3，4- 二氧代-2- 丁基]-2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)煙酰胺， N-[4-(環(huán)丙基氨基)-1-{4-[2-(4_嗎啉基)乙氧基]苯基}-3，4_ 二氧代-2-丁基]-2-(3-苯基-IH-吡唑-I-基)煙酰胺， N-{4-[(I, 3-噁唑-2-基甲基)氨基]-3，4- 二氧代-I-苯基-2- 丁基}-2_(3_苯基-IH-吡唑-I-基)煙酰胺， N- {4-(環(huán)丙基氨基)-I-[4- (4-嗎啉基甲基)苯基]-3，4- 二氧代-2- 丁基} -2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)煙酰胺， N- [4-(環(huán)丙基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基-2- 丁基]-2- {3- [3- (4-嗎啉基)苯基]-IH-吡唑-l-基}煙酰胺， N-[4-(環(huán)丙基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基-2- 丁基]-2-[3-(2-氟苯基)-lH-吡唑-I-基]煙酰胺， N-[4-(環(huán)丙基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基-2- 丁基]-2-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-IH-吡唑-l-基}煙酰胺， N-(4-環(huán)丙基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)-2-(3-(吡啶-2-基)-IH-吡唑-I-基)煙酰胺， 2- (3-環(huán)丙基-IH-吡唑-I-基)-N- [4-(甲基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基_2_ 丁基]煙酰胺， 2- (3-環(huán)丙基-IH-吡唑-I-基)-N- (4-(甲氧基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)煙酰胺， (2R)-N-{3，4-二氧代-I-苯基-4-[(2-苯乙基)氨基]丁-2-基}-2-[3-(4-氟苯基)-IH-吡唑-I-基]吡啶-3-甲酰胺，(2R) -N- {3，4- 二氧代-I-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]丁 -2-基} -2- [3- (4-氟苯基)-IH-吡唑-I-基]吡啶-3-甲酰胺， (2R)-N-{3，4- 二氧代-I-苯基_4-{[2-(吡啶-2-基)乙基]氨基}丁-2-基)-2-[3-(4-氟苯基)-IH-吡唑-I-基]吡啶-3-甲酰胺， (2R)-N-{3，4- 二氧代-I-苯基_4-{[3-(吡啶_2_基)丙基]氨基}丁-2-基)-2-[3-(4-氟苯基)-IH-吡唑-I-基]吡啶-3-甲酰胺， (2R) -N- [4-(環(huán)丙基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基]2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)吡啶-3-甲酰胺， (2R) -N-[3, 4- 二氧代-I-苯基-4-(丙-2-烯 _1_ 基氨基)丁 _2_ 基]-2-(3-苯基-IH-吡唑-I-基)吡啶-3-甲酰胺，(2R) -N- [4-(吡啶-2-基甲氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基]-2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)吡啶-3-甲酰胺， (2R) -N- (4-(環(huán)丙基甲氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)-2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)煙酰胺， (2R) -N- (4-環(huán)丁基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)-2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)煙酰胺， (2R) -N- [3，4- 二氧代-I-苯基-4-(丙氨基)丁 -2-基]-2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)煙酰胺， (2R) -N- (4-(環(huán)丙基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)-2- (4-氟-3-苯基-IH-吡唑-I-基)煙酰胺， (2R) -N- (4-(環(huán)丙基氨基)-I-(4-氟苯基)-3，4- 二氧代丁 _2_基)-2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)煙酰胺， (2R) -N- (4-(環(huán)丙基氨基)-I-(3-氟苯基)-3，4- 二氧代丁 _2_基)-2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)煙酰胺， (2R)-N-{4-[(I, 3-苯并噁唑-2-基甲基)氨基]-3，4_ 二氧代_1_苯基丁 -2-基}-2-(3_苯基-IH-吡唑-I-基)吡啶-3-甲酰胺， (2R)-N-(3，4- 二氧代-4-(苯乙基氨基)-1-苯基丁 -2-基)-2-(3-苯基-IH-吡唑-I-基)煙酰胺， (2R) -N- [4-(環(huán)丙基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基-2- 丁基]-2- [3- (4-氟苯基)-IH-吡唑-I-基]煙酰胺， (2R)-N-{4-[(IH-苯并咪唑-2-基甲基)氨基]-3，4_ 二氧代_1_苯基_2_ 丁基}-2-(3_苯基-IH-吡唑-I-基)煙酰胺， (2R)-N-[2-氧代-4-苯基-3-({[2-(3-苯基-IH-吡唑-I-基)-3-吡啶基]羰基}氨基)丁酰]甘氨酸甲酯 (2R)-N-[4-(環(huán)丙基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-3，4- 二氧代-2- 丁基]-2_(3_苯基-IH-吡唑-I-基)煙酰胺， (2R) -N- [4-(環(huán)丙基氨基)-I-{4- [2- (4-嗎啉基)乙氧基]苯基} -3，4- 二氧代-2- 丁基]-2-(3-苯基-IH-吡唑-I-基)煙酰胺， (2R) -N- {4- [ (1，3-噁唑-2-基甲基氨基]-3，4- 二氧代-I-苯基 _2_ 丁基} -2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)煙酰胺，(2R) -N- {4-(環(huán)丙基氨基)-I- [4- (4-嗎啉基甲基)苯基]-3，4- 二氧代-2- 丁基}-2-(3_苯基-IH-吡唑-I-基)煙酰胺， (2R) -N- [4-(環(huán)丙基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基-2- 丁基]-2- {3- [3- (4-嗎啉基)苯基]-IH-吡唑-l-基}煙酰胺， (2R) -N- [4-(環(huán)丙基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基-2- 丁基]-2- [3- (2-氟苯基)-IH-吡唑-I-基]煙酰胺， (2R) -N- [4-(環(huán)丙基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基-2- 丁基]-2- {3- [3-(三氟甲基)苯基]-IH-吡唑-I-基}煙酰胺， (2R)-N-(4-(環(huán)丙基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)-2-(3-(吡啶-2-基)-IH-吡唑-I-基)煙酰胺， (2R)-N-{3，4-二氧代-I-苯基-4-[(2-苯基乙基)氨基]丁-2-基}-2-[3-(4-氟苯基)-IH-吡唑-I-基]吡啶-3-甲酰胺， (2R) -2- (3-環(huán)丙基-IH-吡唑-I-基)-N- [4-(甲基氨基)_3，4- 二氧代-I-苯基-2- 丁基]煙酰胺， (2R) -2-(3-環(huán)丙基-IH-吡唑-I-基)-N-(4-(甲氧基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)煙酰胺， (2S) -N- {3，4- 二氧代-I-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]丁 -2-基} -2- [3- (4-氟苯基)-IH-吡唑-I-基]吡啶-3-甲酰胺， (2S)-N-(3，4- 二氧代-I-苯基_4-{[2-(吡啶-2-基)乙基]氨基}丁-2-基)-2-[3-(4-氟苯基)-IH-吡唑-I-基]吡啶-3-甲酰胺， (2S)-N-(3，4- 二氧代-I-苯基_4-{[3-(吡啶-2-基)丙基]氨基}丁-2-基)-2-[3-(4-氟苯基)-IH-吡唑-I-基]吡啶-3-甲酰胺， (2S) -N- [4-(環(huán)丙基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基]-2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)吡啶-3-甲酰胺， (2S) -N-[3, 4- 二氧代-I-苯基-4-(丙-2-烯-I-基氨基)丁 -2-基]-2-(3-苯基-IH-吡唑-I-基)吡啶-3-甲酰胺， (2S) -N- [4-(批啶-2-基甲基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基]-2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)吡啶-3-甲酰胺， (2S) -N- (4-(環(huán)丙基甲基氨基)_3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)-2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)煙酰胺， (2S) -N- (4-(環(huán)丁基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)-2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)煙酰胺， (2S) -N- (3，4- 二氧代-I-苯基-4-(丙氨基)丁 -2-基)-2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)煙酰胺， (2S) -N- (4-環(huán)丙基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)-2- (4-氟-3-苯基-IH-吡唑-I-基)煙酰胺， (2S) -N- (4-(環(huán)丙基氨基)-1-(4-氟苯基)-3，4- 二氧代丁 -2-基)-2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)煙酰胺，(2S) -N- (4-(環(huán)丙基氨基)-1-(3-氟苯基)-3，4- 二氧代丁 -2-基)-2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)煙酰胺， (2S)-N-{4-[(I, 3-苯并噁唑-2-基甲基)氨基]-3，4_ 二氧代_1_苯基丁 -2-基}-2-(3_苯基-IH-吡唑-I-基)吡啶-3-甲酰胺， (2S)-N-(3，4- 二氧代-4-(苯乙基氨基)-1-苯基丁 -2-基)-2-(3-苯基-IH-吡唑-I-基)煙酰胺， (2S) -N- [4-(環(huán)丙基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基-2- 丁基]-2- [3- (4-氟苯基)-IH-吡唑-I-基]煙酰胺， (2S)-N-{4-[(IH-苯并咪唑-2-基甲基)氨基]-3，4_ 二氧代_1_苯基_2_ 丁基}-2-(3-苯基-IH-吡唑-I-基)煙酰胺，(2S) -N- [2-氧代-4-苯基-3- ({[2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)-3-吡啶基]羰基}氨基)丁酰]甘氨酸甲酯， (2S)-N-[4-(環(huán)丙基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-3，4- 二氧代-2- 丁基]-2_(3_苯基-IH-吡唑-I-基)煙酰胺， (2S) -N- [4-(環(huán)丙基氨基)-I-{4- [2- (4-嗎啉基)乙氧基]苯基} -3，4- 二氧代-2- 丁基]-2-(3-苯基-IH-吡唑-I-基)煙酰胺， (2S) -N- {4- [ (1，3-噁唑-2-基甲基)氨基]-3，4- 二氧代-I-苯基 _2_ 丁基} -2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)煙酰胺， (2S)-N-{4-(環(huán)丙基氨基)-1-[4-(4_嗎啉基甲基)苯基]_3，4-二氧代-2-丁基}-2-(3_苯基-IH-吡唑-I-基)煙酰胺， (2S) -N- [4-(環(huán)丙基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基-2- 丁基]-2- {3- [3- (4-嗎啉基)苯基]-IH-吡唑-l-基}煙酰胺， (2S) -N- [4-(環(huán)丙基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基-2- 丁基]-2- [3- (2-氟苯基)-IH-吡唑-I-基]煙酰胺， (2S) -N- [4-(環(huán)丙基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基-2- 丁基]-2- {3- [3-(三氟甲基)苯基]-IH-吡唑-l-基}煙酰胺， (2S)-N-(4-(環(huán)丙基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)-2-(3-(吡啶-2-基)-IH-吡唑-I-基)煙酰胺， (2S) -2- (3-環(huán)丙基-IH-吡唑-I-基)-N- [4-(甲基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基-2- 丁基]煙酰胺， (2S) -2-(3-環(huán)丙基-IH-吡唑-I-基)-N-(4-(甲氧基氨基)_3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)煙酰胺， N- (4-(環(huán)丙基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)-I-(2-氟芐基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺， (2R) -N- (4-(環(huán)丙基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)-I-(2-氟芐基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺， (2S) -N- (4-(環(huán)丙基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)-I-(2-氟芐基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺， 其互變異構(gòu)體、水合物、前藥和藥學(xué)上合適的鹽。
13.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的甲酰胺化合物用于治療。
14.藥物組合物，其中含有至少一種權(quán)利要求I至12中任一項(xiàng)的甲酰胺化合物和一種載體。
15.權(quán)利要求I至12中任一項(xiàng)的甲酰胺化合物用于治療與鈣蛋白酶活性升高有關(guān)的疾病、損傷或狀況。
16.權(quán)利要求I至12中任一項(xiàng)的甲酰胺化合物用于治療神經(jīng)變性疾病或損傷。
17.權(quán)利要求16的甲酰胺化合物，其中的神經(jīng)變性疾病因?yàn)槁阅X供血不足、缺血或創(chuàng)傷而發(fā)生。
18.權(quán)利要求16的甲酰胺化合物，用于治療阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化或亨廷頓病。
19.權(quán)利要求16的甲酰胺化合物，用于治療多發(fā)性硬化和伴發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)損傷。
20.權(quán)利要求I至12中任一項(xiàng)的甲酰胺化合物用于治療癲癇。
21.權(quán)利要求I至12中任一項(xiàng)的甲酰胺化合物用于治療疼痛。
22.權(quán)利要求I至12中任一項(xiàng)的甲酰胺化合物，用于治療心臟缺血后的心臟損傷、骨骼肌損傷、肌營養(yǎng)不良、由平滑肌細(xì)胞增殖造成的損傷、冠狀動(dòng)脈血管痙攣、腦血管痙攣、黃斑變性、眼的白內(nèi)障或血管再造術(shù)后血管再狹窄。
23.權(quán)利要求I至11中任一項(xiàng)的甲酰胺化合物用于治療腎損傷或慢性腎病。
24.權(quán)利要求I至12中任一項(xiàng)的甲酰胺化合物用于腫瘤及其轉(zhuǎn)移的化療。
25.權(quán)利要求I至12中任一項(xiàng)的甲酰胺化合物用于治療HIV患者。
26.權(quán)利要求I至12中任一項(xiàng)的甲酰胺化合物，用于治療與白介素-I、TNF或A3水平升聞?dòng)嘘P(guān)的疾病或損傷。
27.權(quán)利要求I至12中任一項(xiàng)的甲酰胺化合物，用于治療與原生動(dòng)物感染有關(guān)的疾病或損傷，例如痕疾或弓形體病。
28.一種治療和/或預(yù)防性治療有需要的哺乳動(dòng)物的方法，其作法是施用有效數(shù)量的至少一種權(quán)利要求I至12中任一項(xiàng)的化合物,用于治療權(quán)利要求15至27中任一項(xiàng)中陳述的疾病、狀況或損傷。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的甲酰胺化合物及其制造藥物的用途。該甲酰胺化合物是鈣蛋白酶(鈣依賴性半胱氨酸蛋白酶)的抑制劑。因此本發(fā)明還涉及這些甲酰胺化合物對于治療與鈣蛋白酶活性升高有關(guān)的疾病的用途。這些甲酰胺化合物是通式I化合物、其互變異構(gòu)體、水合物和藥學(xué)上合適的鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、m和n具有在權(quán)利要求和說明書中提到的含義。在這些化合物中，優(yōu)選的是其中R1是任選取代的苯基-C1-C2烷基或雜芳基-C1-C2烷基，R2是任選取代的芳基、雜芳基、芳基-C1-C6烷基、芳基-C2-C6烯基或雜芳基-C1-C4烷基，R3是C3-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C4烯基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基-C1-C2烷基、C3-C6雜環(huán)烷基-C1-C2烷基、苯基-C1-C3烷基、吡啶-2-基-C1-C3烷基或1,3-苯并噁唑-2-基甲基，R4和R5彼此獨(dú)立地是鹵素、CF3、CHF2、CH2F、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基，m和n彼此獨(dú)立地是0或1。
文檔編號A61K31/4439GK102753541SQ201080064024
公開日2012年10月24日 申請日期2010年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月22日
發(fā)明者A.克林, A.默勒, G.巴克菲施, H.馬克, K.延托斯, M.尼吉森, W.霍恩貝格爾, Y.勞 申請人:雅培制藥有限公司, 雅培股份有限兩合公司