可用于治療變性和炎性疾病的新化合物的制作方法
【專利摘要】本文公開了能抑制JAK的新的式I的吡唑并吡啶化合物，這些化合物可以制備成藥物組合物，可用于預防和治療哺乳動物、包括人的多種病癥，所述病癥非限制性地例如包括過敏、炎性病癥、自身免疫性疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及軟骨更新受損的疾病、先天軟骨畸形和/或與IL6或干擾素分泌過多相關(guān)的疾病。
【專利說明】可用于治療變性和炎性疾病的新化合物
[0001]相關(guān)申請
[0002]本申請根據(jù)35U.S.C.§ 119要求2011年4月28日申請的美國臨時申請?zhí)?1/479,956的權(quán)益，該申請的內(nèi)容通過引用以其整體并入本文。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明涉及JAK抑制劑化合物，JAK屬于參與炎性病癥、自身免疫性疾病、増殖性疾病、過敏、移植排斥、涉及軟骨更新(turnover)受損的疾病、先天軟骨畸形和/或與IL6或干擾素分泌過多相關(guān)的疾病的酪氨酸激酶家族。具體而言，本發(fā)明的化合物抑制JAKl和/或JAK2。本發(fā)明還提供了本發(fā)明的化合物的制備方法、包含本發(fā)明的化合物的藥物組合物以及通過施用本發(fā)明的化合物來預防和/或治療疾病的方法，所述疾病涉及炎性病癥、自身免疫性疾病、增殖性疾病、過敏、移植排斥、涉及軟骨更新受損的疾病、先天軟骨畸形和/或與IL6或干擾素分泌過多相關(guān)的疾病。
[0004]Janus激酶(JAK)是轉(zhuǎn)導細胞因子信號從膜受體到STAT轉(zhuǎn)錄因子的細胞質(zhì)酪氨酸激酶。已經(jīng)描述了四種JAK家族成員JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。當細胞因子與其受體結(jié)合吋，JAK家族成員自磷酸化和/或彼此轉(zhuǎn)磷酸化，隨后STATs磷酸化，然后遷移至細胞核內(nèi)以調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄。JAK-STAT細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導適用于干擾素、大多數(shù)白細胞介素以及多種細胞因子和內(nèi)分泌因子，例如 EP0、TP0、GH、0SM、LIF、CNTF、GM-CSF 和 PRL(Vainchenker W.等人(2008))。
[0005]遺傳學模型和小分子JAK抑制劑的組合研究掲示了數(shù)種JAKs的治療潛能。通過小鼠和人遺傳學確證JAK3是免疫抑制靶點(O’Shea J.等人(2004))。JAK3抑制劑成功用于臨床開發(fā)，最初用于器官移 植排斥，但后來也用于其它免疫炎性適應證，例如類風濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、銀屑病和克羅恩病 (http://clinical trials, gov/)。
[0006]TYK2是免疫炎性疾病的潛在靶點，已經(jīng)通過人遺傳學和小鼠敲除研究得以確證(Levy D.和 Loomis C.(2007))。
[0007]JAKl和/或JAK2是免疫炎性疾病領(lǐng)域的靶點。將JAKl和/或JAK2與其它JAKs雜二聚化以轉(zhuǎn)導細胞因子驅(qū)動的促炎信號傳導。因此，抑制JAKl和/或JAK2對于具有使用JAKl和/或JAK2信號傳導的病理學相關(guān)細胞因子如IL-6、IL_4、IL_5、IL-12、IL-13、IL-23或IFNy的免疫炎性疾病以及對于其它由JAK介導的信號轉(zhuǎn)導所驅(qū)動的疾病是有益的。
【背景技術(shù)】
[0008]軟骨變性是很多疾病的標志，其中類風濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎是最主要的。類風濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是慢性關(guān)節(jié)變性疾病，其特征在于關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的炎癥和破壞。當疾病未受抑制時，由于關(guān)節(jié)功能性的喪失導致實質(zhì)性的失能和疼痛，甚至過早死亡。因此，RA治療的目的不僅在于延緩疾病，而且在于獲得減輕，從而終止關(guān)節(jié)破壞。除了疾病結(jié)果的嚴重性，RA的高度流行性(全球~0.8%的成年人受到困擾)意味著很高的社會經(jīng)濟沖擊。(關(guān)于RA的綜述，參見 Smolen 和 Steiner (2003) ;Lee 和 Weinblatt (2001) ;Choy 和 Panayi (2001)；O，Dell (2004)和 Firestein(2003))。
[0009]JAKl和JAK2涉及很多細胞因子和激素的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導。通過JAKl和/或JAK2抑制劑可以改善與任意這些細胞因子和激素相關(guān)的病變。因此，許多過敏、炎癥和自身免疫性疾病可能受益于用本發(fā)明所述的化合物進行的治療，包括類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、組織纖維化、嗜酸性粒細胞炎癥、eosophagitis、炎性腸病(例如克羅恩病，潰瘍性結(jié)腸炎)、移植、移植物抗宿主病、銀屑病、肌炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、幼年型突發(fā)性關(guān)節(jié)炎(juveniIeideopathic arthrits)和多發(fā)性硬化(Kopf 等人,2010)。 [0010]骨關(guān)節(jié)炎(也稱為OA或磨損性關(guān)節(jié)炎)是最常見的關(guān)節(jié)炎形式，其特征在于關(guān)節(jié)軟骨的損失，通常伴隨骨肥大和疼痛。關(guān)于骨關(guān)節(jié)炎的深入綜述，參見Wieland等人，2005。
[0011]骨關(guān)節(jié)炎難以治療。目前，尚無法治愈，治療集中于緩解疼痛和防止患病關(guān)節(jié)變形。常用的治療包括應用非留體抗炎藥(NSAID)。盡管膳食增補劑如軟骨素和硫酸葡糖胺被提倡對于骨關(guān)節(jié)炎的治療是安全有效的選擇，然而最近的臨床試驗表明兩種治療不能降低與骨關(guān)節(jié)炎有關(guān)的疼痛(Clegg等人，2006)。
[0012]合成代謝過程的刺激、分解代謝過程的阻斷或這兩者的組合可以使軟骨穩(wěn)定和甚至可能逆轉(zhuǎn)損傷，因此防止疾病的進一步發(fā)展。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了矯正在骨關(guān)節(jié)炎疾病期間出現(xiàn)的關(guān)節(jié)軟骨損傷的治療方法，但目前無一能原位和體內(nèi)介導關(guān)節(jié)軟骨再生。總而言之，目前尚沒有改變疾病的骨關(guān)節(jié)炎藥物。
[0013]Vandeghinste等人(W02005/124342)發(fā)現(xiàn)JAKl可以作為靶點，對它的抑制對于數(shù)種疾病(包括0A)可能具有治療相關(guān)性。小鼠中JAKl基因的敲除證實JAKl在發(fā)育過程中發(fā)揮必要的非冗余作用JAKl-/-小鼠在出生后24小時內(nèi)死亡并且淋巴細胞發(fā)育嚴重受損。而且，JAKl-/-細胞對應用II類細胞因子受體的細胞因子、應用Y-c亞基用于信號傳導的細胞因子受體和應用gpl30亞基用于信號傳導的細胞因子受體家族不反應或反應很低(Rodig 等人，1998)。
[0014]多個小組已經(jīng)參與了軟骨細胞生物學中JAK-STAT的信號傳導。Li等人(2001)指出制癌蛋白M通過活化JAK/STAT和MAPK信號傳導途徑而誘導原代軟骨細胞中MMP和TIMP3基因表達。Osaki等人(2003)指出軟骨細胞中干擾素Y介導的膠原II抑制參與JAK-STAT信號傳導。ILl-β通過減少基質(zhì)組分的表達和通過誘導膠原酶和誘導型一氧化氮合酶(N0S2)(其介導一氧化氮(NO)的產(chǎn)生)的表達而誘導軟骨的分解代謝。Otero等人(2005)指出瘦蛋白和ILl-β協(xié)同誘導軟骨細胞中NO的產(chǎn)生和N0S2mRNA的表達，并且指出這種作用可以被JAK抑制劑阻斷。Legendre等人(2003)指出IL6/IL6受體誘導牛關(guān)節(jié)軟骨細胞中軟骨特異性基質(zhì)基因膠原I1、聚集蛋白聚糖核心和連接蛋白的下調(diào)，并且指出這種作用通過JAK/STAT信號傳導介導。因此，這些觀察表明JAK激酶活性在軟骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起作用以及JAK激酶抑制劑具有治療潛能。
[0015]JAK家族成員還已經(jīng)牽涉在其它病癥中，包括骨髓增殖性障礙(O’ Sullivan等人，2007，Mol Immunol.44(10):2497-506)，其中在JAK2中鑒定出存在突變。這表明JAK、特別是JAK2的抑制劑還能用于治療骨髓增殖性障礙。另外，JAK家族、特別是JAK1、JAK2和JAK3已經(jīng)與癌癥、特別是白血病如急性髓性白血病(O’ Sullivan等人，2007，Mollmmunol.44(10):2497-506 ;Xiang 等人，2008，“Identification ofsomaticJAKlmutations in patients with acute myeloid leukemia”, Blood第一te文早，在線發(fā)表于2007年12月26日；D0I10.1182/blood-2007-05-090308)和急性原始淋巴細胞白血病(Mullighan等人,2009)或?qū)嶓w瘤如子宮平滑肌肉瘤(Constantinescu等人,2007,Trends in Biochemical Sciences33 (3): 122-131)、前列腺癌(Tam 等人，2007, BritishJournal of Cancer，97，378-383)相關(guān)。這些結(jié)果表明JAK、特別是JAKl和/或JAK2的抑制劑還可以用于治療癌癥(白血病和實體瘤，例如子宮平滑肌肉瘤、前列腺癌)。
[0016]另外，Castleman病、多發(fā)性骨髓瘤、系膜增殖性腎小球腎炎、銀屑病和卡波西肉瘤可能歸因于細胞因子IL-6的分泌過多，IL-6的生物學效應是通過細胞內(nèi)JAK-STAT信號傳導介導的(Tetsuji Naka, NorihiroNishimoto 和 Tadamitsu Kishimoto, ArthritisRes2002，4(增刊3):S233_S242)。該結(jié)果表明，JAK的抑制劑還可以用于治療所述疾病。
[0017]目前的治療不令人滿意，因此仍然需要鑒定出其它的化合物，所述化合物可用于治療炎性病癥、自身免疫性疾病、増殖性疾病、過敏、移植排斥、涉及軟骨更新受損的疾病、先天軟骨畸形和/或與IL-6或干擾素分泌過多相關(guān)的疾病，例如骨關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎，尤其是類風濕性關(guān)節(jié)炎。因此，本發(fā)明提供了化合物、其制備方法和包含本發(fā)明的化合物以及包含適宜藥物載體的藥物組合物。本發(fā)明還提供了本發(fā)明的化合物在制備用于治療炎性病癥、自身免疫性疾病、增殖性疾病、過敏、移植排斥、涉及軟骨更新受損的疾病、先天軟骨畸形和/或與IL-6或干擾素分泌過多相關(guān)的疾病如骨關(guān)節(jié)炎和類風濕性關(guān)節(jié)炎、尤其是類風濕性關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途。
[0018]發(fā)明概沭
[0019]本發(fā)明基于如下發(fā)現(xiàn):本發(fā)明的化合物能作為JAK抑制劑起作用，它們可用于治療炎性病癥、自身免疫性疾病、増殖性疾病、過敏、移植排斥、涉及軟骨更新受損的疾病、先天軟骨畸形和/或與IL6或干擾素分泌過多相關(guān)的疾病。在ー個具體方面，本發(fā)明的化合物是JAKl和/或JAK2的抑制劑。本發(fā)明還提供了這些化合物的制備方法、包含這些化合物的藥物組合物和通過施用本發(fā)明的化合物來治療炎性病癥、自身免疫性疾病、増殖性疾病、過敏、移植排斥、涉及軟骨更新受損的疾病、先天軟骨畸形和/或與IL6或干擾素分泌過多相關(guān)的疾病的方法。
[0020]因此，在本發(fā)明的第一個方面，提供了具有式(I)的本發(fā)明的化合物:
[0021]
【權(quán)利要求】
1.式I化合物或可藥用鹽或溶劑合物或可藥用鹽的溶劑合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中m是I。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中R2是0H、CN、鹵素、任選被一個或多個鹵素取代的Cu烷基或任選被一個或多個鹵素取代的Cu烷氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中Cyl是苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中Cyl是吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、#唑基、噻唑基、呋喃基、噴哚基、噴唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并二嗔烷基、苯并if,唑基、喹啉基或異喹啉基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物是式IIa或IIb化合物:

7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物是式IIIa-1IIj化合物:
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物是式IIIc、Hid,IIIi或IIIf化合物，且R3選自:
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物或其可藥用鹽，其中R3a是H、鹵素、Cy烷基、-S(O)2Me或-C (=0)0Me。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物是式IIIe-1IIh化合物中的任意一個，其中R3是:
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物或其可藥用鹽，其中R3a是H、CN或鹵素。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項的化合物或其可藥用鹽，其中X是N、CH或CF。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是: N-(4-(4-甲氧基苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺 N-(4-(4-(芐基氧基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶_2_基)環(huán)丙烷甲酰胺 N-(4-(1-芐基-1H-吲哚-5-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺 Ν-(4-(1Η-吲哚-5-基)吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺 4-(2-(環(huán)丙烷甲酰氨基)吡唑并[l，5-a]吡啶-4-基)-N-苯乙基苯甲酰胺 4-(2-(環(huán)丙烷甲酰氨基)吡唑并[l，5-a]吡啶-4-基)-N-(2-苯氧基乙基)苯甲酰胺 N-(4-(4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺 N-(4-(4-((6-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基)環(huán)丙烷 甲酰胺 環(huán)丙烷甲酸{4-[4-(1，1_ 二氧代-硫嗎啉-4-基甲基)-苯基]-吡唑并[l，5-a]吡唳~2~基}-酰胺 環(huán)丙烷甲酸{4-[4-(1，1-二氧代-硫嗎啉-4-基甲基)-苯基]-3-氟-吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基}_酰胺 環(huán)丙烷甲酸{4-[4-(1，1-二氧代-硫嗎啉-4-基甲基)-苯基]-3-溴-吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基}_酰胺 環(huán)丙烷甲酸{4-[4-(1，1-二氧代-硫嗎啉-4-基甲基)-苯基]-3-氯-吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基}_酰胺 環(huán)丙烷甲酸{4-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-吡唑并[I, 5-a]吡啶-2-基}-酰胺N-(4-(4-((4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶_2_基)環(huán)丙烷甲酰胺N-(3-氯-4-(4-(哌啶-1-羰基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺N-(4-(4-((4-(甲磺?；?哌啶-1-基)甲基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶_2_基)環(huán)丙烷甲酰胺 N-(4-(3-氟-4-((4-(甲磺?；?哌啶-1-基)甲基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺 N-(3-氯-4-(4-((4-(甲磺?；?哌啶-1-基)甲基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺 N-(3-氯-4-(3-氟-4-((4-(甲磺?；?哌啶-1-基)甲基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺 N-4-(3-氟-4-((4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基)こ酰胺 4-(こ酰氨基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)芐基)哌嗪-1-甲酸甲酯N-(4-(6-((4-(甲磺?；?哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺 (R) -N-(4-(4-((2-甲基-4-(甲磺?；?哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基)こ酰胺 N-(4-(4-((4-(甲磺?；?哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶_2_基)こ酰胺 N-(4-(5-氟-6-((4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基)こ酰胺` N- {4- [4- (1，1- 二氧代-硫嗎啉-4-基甲基)-3-氟-苯基]-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-こ酰胺 N-(4-(3-氟-4-((4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡唑并[I, 5-a]吡啶-2-基)こ酰胺 N-(4-(3-氟-4-((4-(甲磺?；?哌啶-1-基)甲基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基)こ酰胺 N-(4-(6-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基IH-吡唑-1-基)こ氧基)-5-氟吡啶-3-基)批唑并[1，5-a]吡啶-2-基)こ酰胺 N-(4-(4-(4，4-二甲基嚷唑烷-3-羰基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶_2_基)こ酰胺 N-(4-(4-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基)こ酰胺N-(4-(4-(2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-氧代乙基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶_2_基)こ酰胺 N-(4-(4-(2-(3，3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-氧代乙基)苯基)吡唑并[I, 5-a]吡唳~2~基)こ酰胺 N-(4-(4-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)吡唑并[I, 5-a]批啶_2_基)ZM胺 N-(4-(4-(2-嗎啉代基-2-氧代乙基)苯基)吡唑并[I, 5-a]批啶_2_基)こ酰胺N-(4-(4-(2-((2S，6R)-2，6-二甲基嗎啉代基)-2-氧代乙基)苯基)吡唑并[I, 5-a]吡啶-2-基)こ酰胺N-(4-(4-(2-(4，4-二甲基I?惡唑烷-3-基)-2-氧代乙基)苯基)吡唑并[1，5_a]吡啶-2-基)乙酰胺 N-(4-(4-((2S，6R)-2，6-二甲基嗎啉-4-羰基)苯基)吡唑并[1，5_a]吡啶_2_基)乙酰胺 N-(4-(4-(哌啶-1-羰基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基)乙酰胺 N-(4-(4-(3，3-二氟氮雜環(huán)丁燒-1-羰基)苯基)吡唑并[1，5_a]吡唳-2-基)乙酰胺 N-(4-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶_2_基)乙酰胺N-(4-(4-(1-(4-(甲磺?；?哌嗪-1-基)乙基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶_2_基)環(huán)丙烷甲酰胺 (R) -N-(4-(4-((2-甲基-4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺 N-(4-(4-(1-(4-(甲磺?；?哌嗪-1-基)乙基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶_2_基)乙酰胺 (R)-N-(4-(4-(1-(4-(甲磺?；?哌嗪-1-基)乙基)苯基)吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺 (S)-N- (4- (4-(1-(4-(甲磺?；?哌嗪-1-基)乙基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺，或 N-(4-(4-(2-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-5-基甲基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶_2_基)環(huán)丙烷甲酰胺。
14.藥物組合物，包含可藥用載體和藥用有效量的權(quán)利要求1-13任一項的化合物或其可藥用鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其包含另外的治療劑。
16.用于醫(yī)藥的權(quán)利要求1-13任一項的化合物或其可藥用鹽或者權(quán)利要求14或15的藥物組合物。
17.權(quán)利要求1-13任一項的化合物或其可藥用鹽或者權(quán)利要求14或15的藥物組合物，其用于治療或預防過敏、炎性病癥、自身免疫性疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及軟骨更新受損的疾病、先天軟骨畸形和/或與IL6或干擾素分泌過多相關(guān)的疾病。
18.治療或預防過敏、炎性病癥、自身免疫性疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及軟骨更新受損的疾病、先天軟骨畸形和/或與IL6或干擾素分泌過多相關(guān)的疾病的方法，其包括施用足以實現(xiàn)所述治療或預防的量的權(quán)利要求1-13任一項的化合物或其可藥用鹽或者權(quán)利要求14或15的藥物組合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中權(quán)利要求1-13的化合物或其可藥用鹽或者權(quán)利要求14的藥物組合物與另外的治療劑組合施用。
20.根據(jù)權(quán)利要求17的用于應用的化合物或根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述自身免疫性疾病選自COPD、哮喘、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、I型糖尿病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、幼年型突發(fā)性關(guān)節(jié)炎和炎性腸病。
【文檔編號】A61P19/02GK103492386SQ201280020782
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2012年4月26日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月28日
【發(fā)明者】C·J·M·梅內(nèi)特, A·J·霍奇斯, H·D·維特爾 申請人:加拉帕戈斯股份有限公司