專利名稱：取代的羥吲哚衍生物以及含有它們的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的羥吲哚衍生物和含有它們的用于治療疾病的藥物。
背景技術(shù)：
加壓素是一種對(duì)器官和組織具有非常廣泛影響的內(nèi)源性激素。據(jù)推測，加壓素系統(tǒng)在各種健康狀況中發(fā)揮作用，比如心機(jī)能不全和高血壓。目前，已知加壓素通過三種受體(V1a、V1b或者V3和V2)發(fā)揮其多種作用?；谏鲜鲈?，這些受體的拮抗劑被確定為治療疾病的可能新治療學(xué)方法(M.Thibonnier，Exp.Opin.Invest.Drugs 1998，7(5)，729-740)。
在當(dāng)前所考慮的申請(qǐng)中，將新的取代羥吲哚類化合物描述為在1-位上帶有芳基磺?；?。1-苯基-磺酰基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮已經(jīng)類化合物被描述為加壓素受體的配體。在WO 93/15051、WO 95/18105、WO98/25901、WO 01/55130、WO 01/55134、WO 01/164668和WO 1/98295中，由羥吲哚骨架衍生得到并且在1-位上帶有芳基磺酰基的衍生物已經(jīng)有描述。這些化合物的本質(zhì)差別在于3-位取代。
特別是，在WO 93/15051和WO 98/25901中，1-苯基-磺?；?1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮類化合物被描述為加壓素受體的配體，其中兩個(gè)烷基，它們同樣可以為環(huán)烷基(螺接)，在3-位上取代羥吲哚骨架。作為其替代物，所述螺環(huán)可以含有雜原子，比如氧和氮(任選帶有取代基)。
WO 95/18105描述了作為加壓素受體配體的1-苯基磺?；?1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮類，其在3-位上具有氮原子。此外，可以為烷基、環(huán)烷基、苯基或者芐基(各自任選具有取代基)的基團(tuán)連接在3-位上。
其它出版物，比如WO 01/55130，描述了具有含氮環(huán)(例如脯氨酸、高脯氨酸、嗎啉、四氫異喹啉或者二氫吲哚，它們各自任選具有取代基)的化合物，這些含氮環(huán)經(jīng)它們的氮原子連接在羥吲哚骨架的3-位上，但是這些化合物的羥吲哚環(huán)的1-位和3-位上都被苯基磺?；蛘弑交?任選帶有取代基)取代。
在WO 03/008407中描述了1-苯磺?；?羥吲哚類化合物，其中吡啶基哌嗪類化合物經(jīng)氧基羰基或者類似官能團(tuán)連接在羥吲哚3位上。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供用于治療或者預(yù)防各種加壓素依賴或者催產(chǎn)素依賴疾病的其它化合物，其中這些化合物顯示出了高水平的選擇活性。
上述目的通過通式(I)化合物或化合物們得到了解決 其中A為可以被最多四個(gè)基團(tuán)R4取代的C6-10芳基，R4彼此獨(dú)立地選自氫、氯、溴、碘、氟、(CH2)0-2-CN、CF3、OCF3、CONH2、CONH(C1-C4烷基)、CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NHCHO、NHCONH2、N(C0-C4亞烷基)CONH2、N(C0-C4亞烷基)CONH(C1-C4烷基)、NHCOCH3、NO2、(CH2)0-2-OH、O-C1-C6烷基、(CH2)0-2-O-C1-C4烷基、O-C0-C4亞烷基-苯基、苯基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，B為可以被基團(tuán)R6、R7、R8和/或R9取代的芳香或者部分芳香C6-C10單環(huán)或者二環(huán)，其中R6、R7、R8和R9彼此獨(dú)立地選自氫、氯、溴、碘、氟、(CH2)0-2-CN、CF3、OCF3、CONH2、CONH(C1-C4烷基)、CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NHCHO、N(C0-4亞烷基)CONH(C1-C4烷基)、NHCOCH3、NO2、OH、O-C1-C4烷基、(CH2)0-2-O-(CH2)0-3-CH3、O-C0-C4亞烷基-苯基、苯基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，R1為氫、C1-C6烷基、OH、O-(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、CN、CONH2、OCF3、CF3、Br、F、Cl、J、NO2、NHCHO、NHCO(C1-C4烷基)或者NHCONH2，R2為氫、C1-C4烷基、O-(C1-C4烷基)、Cl或者F，
R3為基團(tuán)(W)-(X)-(Y)-Z，其中W為C1-C4亞烷基、(C0-C4亞烷基)-O-(C0-C4亞烷基)或者(C0-C4亞烷基)-NR15-(C0-C4亞烷基)，其中R15為氫或者C1-C4烷基，X為CO、SO2、(C＝NH)或者(C＝N-CN)，和Y為選自以下基團(tuán)的殘基 和 其中Y可以另外被R10和/或R11取代，和R10為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OH、O-C1-C4烷基、O-C0-C4亞烷基-苯基、NH2、NH(C1-C4烷基)或者N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，R11為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OH、O-C1-C4烷基、O-C0-C4亞烷基-苯基、NH2、NH(C1-C4烷基)或者N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，和Z為選自以下基團(tuán)的殘基 和
和Z可以另外被R12和/或R13取代，其中R12為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OH、O-C1-C4烷基、O-C0-C4亞烷基-苯基、NH2、NH(C1-C4烷基)或者N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，R13為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OH、O-(C1-C4烷基)、O-C0-C4亞烷基-苯基、NH2、NH(C1-C4烷基)或者N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，R14為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或者C0-C4亞烷基-苯基，和它們的互變異構(gòu)形式、對(duì)映異構(gòu)形式和/或非對(duì)映異構(gòu)形式，和它們的前藥，以及上述化合物或化合物們的生理學(xué)相容的鹽。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在通式(I)化合物中，A為可以被最多四個(gè)基團(tuán)R4取代的苯基環(huán)，和B為可以被基團(tuán)R6、R7、R8和/或R9取代的苯基環(huán)。
此外，優(yōu)選以下通式(I)化合物或化合物們，其中A為可以被最多兩個(gè)基團(tuán)R4取代的苯基環(huán)，所述R4彼此獨(dú)立地選自氫、氯、O-C1-C4烷基、(CH2)0-2-O-(CH2)0-2-CH3和C1-C6烷基，B為可以被基團(tuán)R6、R7、R8和/或R9取代的苯基環(huán)，其中R6、R7、R8和R9彼此獨(dú)立地選自氫、氟、氯、O-C1-C4烷基、(CH2)0-2-O-(CH2)0-2-CH3和C1-C6烷基，R1為氫、CN、F、Cl、C1-C4烷基、OH或者O-(C1-C4烷基)，R2為氫，R3為基團(tuán)(W)-(X)-(Y)-Z，其中W為O、CH2NH、NHCH2、OCH2、CH2O或者NH，X為CO，Y為選自以下基團(tuán)的殘基
和 Z為選自以下基團(tuán)的殘基 和 其中Z可以另外被R12和/或R13取代，其中R12為氫或者C1-C4烷基，R13為氫或者C1-C4烷基，和R14為氫、C1-C4烷基、C2-C4烯基或者C2-C4炔基。
特別優(yōu)選以下通式(I)化合物或化合物們，其中A為可以被最多兩個(gè)基團(tuán)R4取代的苯基環(huán)，所述R4彼此獨(dú)立地選自氫、氯、O-C1-C4烷基、(CH2)0-2-O-(CH2)0-2-CH3和C1-C6烷基，B為可以被基團(tuán)R6和/或R7取代的苯基環(huán)，其中R6和R7可以彼此獨(dú)立地選自氫、氟、氯、O-C1-C4烷基和C1-C6烷基，R1為氫、F、Cl、CH3、CN、CH2CH3、OCH3或者OCH2CH3，R2為氫，R3為基團(tuán)(W)-(X)-(Y)-Z，其中W為O、CH2或者NH，X為CO，Y為選自以下基團(tuán)的殘基
或 和Z為選自以下基團(tuán)的殘基 或 其中Z可以被R12和/或R13取代，其中R12為氫或者C1-C4烷基，R13為氫或者C1-C4烷基，和R14為氫、C1-C4烷基、C2-C4烯基或者C2-C4炔基。
特別優(yōu)選以下其它通式(I)化合物，其中A為可以被最多兩個(gè)基團(tuán)R4取代的苯基環(huán)，所述R4彼此獨(dú)立地選自氫、氯、O-C1-C4烷基、(CH2)0-2-O-(CH2)0-2-CH3和C1-C6烷基，B為可以被基團(tuán)R6和/或R7取代的苯基環(huán)，其中R6和R7彼此獨(dú)立地選自氫、氟、氯、O-C1-C4烷基和C1-C6烷基，R1為Cl、CH3、CN、CH2CH3或者OCH3，R2為氫，R3為基團(tuán)(W)-(X)-(Y)-Z，其中W為CH2、O或者NH，X為CO，Y為殘基 Z為殘基
其中R14為氫、C1-C4烷基、C2-C4烯基或者C2-C4炔基。
此外，特別優(yōu)選以下通式(I)化合物或化合物們，其中A為可以被最多兩個(gè)基團(tuán)R4取代的苯基環(huán)，所述R4彼此獨(dú)立地選自氫、氯、O-C1-C4烷基和C1-C4烷基，B為被基團(tuán)R6和/或R7取代的苯基環(huán)，其中R6和R7彼此獨(dú)立地選自氫、氟、氯、O-C1-C4烷基和C1-C6烷基，R1為氫、Cl、CH3、CN、CH2CH3、OCH3或者OCH2CH3，R2為氫，R3為基團(tuán)(W)-(X)-(Y)-Z，其中W為CH2、O或者NH，X為CO，Y為殘基 和Z為殘基 其中R14為氫、C1-C4烷基、C2-C4烯基或者C1-C4炔基。
與變量A有關(guān)的表達(dá)“最多四個(gè)殘基R4”是指在A上不存在或者存在一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或者四個(gè)取代基，其中所述基團(tuán)R4可以相同或者不同。
與變量A有關(guān)的表達(dá)“最多兩個(gè)基團(tuán)R4”是指在A上不存在或者存在一個(gè)或者兩個(gè)取代基，其中所述基團(tuán)R4可以相同或者不同。
與變量Y有關(guān)的表達(dá)“R10和/或R11”是指一個(gè)或者兩個(gè)等同或者不同的選自基團(tuán)R10和R11的殘基。
與變量Z有關(guān)的表達(dá)“R12和/或R13”是指一個(gè)或者兩個(gè)等同或者不同的選自基團(tuán)R12和R13的殘基。
確定根據(jù)本發(fā)明式(I)化合物的各變量彼此獨(dú)立地具有以下優(yōu)選含義。
A優(yōu)選為可以被最多四個(gè)基團(tuán)R4取代的苯基環(huán)，甚至更優(yōu)選為可以被最多兩個(gè)基團(tuán)R4取代的苯基環(huán)。在一種實(shí)施方案中，A為未被取代的苯基。
在另一實(shí)施方案中，A被取代基取代。如果A被取代，那么取代基R4彼此獨(dú)立地選自氫、氯、溴、碘、氟、(CH2)0-2-CN、CF3、OCF3、CONH2、CONH(C1-C4烷基)、CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NHCHO、NHCONH2、N(C0-C4亞烷基)CONH2、N(C0-C4亞烷基)CONH(C1-C4烷基)、NHCOCH3、NO2、(CH2)0-2-OH、O-C1-C6烷基、(CH2)0-2-O-C1-C4烷基、O-C0-C4亞烷基-苯基、苯基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，優(yōu)選為氫、氯、O-C1-C4烷基、(CH2)0-2-O-(CH2)0-2-CH3和C1-C6烷基，甚至更優(yōu)選為氫、氯、O-C1-C4烷基和C1-C4烷基。如果A為苯基環(huán)，那么優(yōu)選取代基在2-位，其中其它取代基可以在3-、4-或者5-位上，或者甚至更優(yōu)選取代基位于2-位和另一個(gè)位于3-、4-或者5-位，最優(yōu)選取代基位于2-位。
B優(yōu)選為可以被基團(tuán)R6、R7、R8和/或R9取代的苯基環(huán)。優(yōu)選B未被取代或者被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或者四個(gè)相同或者不同的選自R6、R7、R8和R9的基團(tuán)取代。更優(yōu)選B為可以被基團(tuán)R6和/或R7取代的苯基環(huán)。在一種實(shí)施方案中，B為未被取代的苯基。在另一實(shí)施方案中，B被取代基R6取代。如果B被取代，那么取代基R6、R7、R8和/或R9彼此獨(dú)立地選自氫、氯、溴、碘、氟、(CH2)0-2-CN、CF3、OCF3、CONH2、CONH(C1-C4烷基)、CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NHCHO、N(C0-4亞烷基)CONH(C1-C4烷基)、NHCOCH3、NO2、OH、O-C1-C4烷基、(CH2)0-2-O-(CH2)0-3-CH3、O-C0-C4亞烷基-苯基、苯基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，優(yōu)選為氫、氟、氯、O-C1-C4烷基、(CH2)0-2-O-(CH2)0-2-CH3和C1-C6烷基，并且甚至更優(yōu)選為氫、氟、氯、O-C1-C4烷基和C1-C6烷基。如果B為苯基環(huán)，那么優(yōu)選取代基位于2-、3-、4-、5-和/或6-位，優(yōu)選最多存在4個(gè)取代基，其中兩個(gè)取代基位于2-和4-位或者一個(gè)取代基位于2-或者4-位，并且更優(yōu)選兩個(gè)取代基位于2-和4-位或者一個(gè)取代基位于2-或者4-位。
優(yōu)選R1為氫、CN、F、Cl、C1-4烷基或者O-(C1-4烷基)，更優(yōu)選為氫、F、Cl、CH3、CN、CH2CH3、OCH3或者OCH2CH3，并且最優(yōu)選為Cl、CH3、CN、CH2CH3或者OCH3。優(yōu)選R1位于4-、5-或者6-位，更優(yōu)選位于4-或者5-位，并且最優(yōu)選位于5-位。
優(yōu)選R2為氫。
R3為基團(tuán)(W)-(X)-(Y)-Z，其中R3的優(yōu)選定義源于W、X、Y和Z的定義，其中W、X、Y和Z定義中至少一個(gè)表示如下所解釋的任何優(yōu)選實(shí)施方案。優(yōu)選所有W、X、Y和Z的定義都表示任何優(yōu)選的實(shí)施方案。最優(yōu)選R3為基團(tuán)(W)-(X)-(Y)-Z，其中所有W、X、Y和Z的定義都表示各種情形中的最優(yōu)選實(shí)施方案。
優(yōu)選W為O、(C1-C4亞烷基)NH、NH(C1-C4亞烷基)、O(C1-C4亞烷基)、(C1-C4亞烷基)O或者NH，更優(yōu)選為O、CH2NH、NHCH2、OCH2、CH2O或者NH，并且最優(yōu)選為CH2、O或者NH。
優(yōu)選X為CO或者SO2，最優(yōu)選為CO，優(yōu)選Y為 或 并且最優(yōu)選為 或 優(yōu)選R10為氫或者C1-C4烷基，其中所述烷基可以位于2-、3-、5-或者6-位，優(yōu)選為氫或者位于2-位的C1-C4烷基，并且特別優(yōu)選為氫。
優(yōu)選R11為氫或者C1-C4烷基，其中所述烷基可以位于2-、3-、5-或者6-位，優(yōu)選為氫或者位于2-位的C1-C4烷基，并且特別優(yōu)選為氫。
優(yōu)選Z為 甚至更優(yōu)選Z為 或 在一種實(shí)施方案中，Z為 在另一種實(shí)施方案中，Z為 優(yōu)選R12為氫或者C1-C4烷基，其中所述烷基可以位于2-、3-、4-或者6-位，優(yōu)選為氫或者位于2-位的C1-C4烷基，并且特別優(yōu)選為氫。
優(yōu)選R13為氫或者C1-C4烷基，其中所述烷基可以位于2-、3-、4-或者6-位，優(yōu)選為氫或者位于2-位的C1-C4烷基，并且特別優(yōu)選為氫。
優(yōu)選R14為氫、C1-C4烷基、C2-C4烯基或者C2-C4炔基，更優(yōu)選為氫、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或者CH(CH3)2，最優(yōu)選為CH3。
優(yōu)選R15為氫或者C1-C4烷基，優(yōu)選為氫、CH3、CH2CH3或者CH2CH2CH3，并且最優(yōu)選為氫或者CH3。
這將產(chǎn)生以下特別優(yōu)選的R3基團(tuán) 和 各個(gè)上述這些變量的優(yōu)選定義可以與其它變量的任何定義聯(lián)合使用。
同樣地，特別優(yōu)選以下化合物4-(4-甲基-哌啶-1-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-苯磺?；?5-氯-2-氧代-3-(2-甲氧基-苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-丙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-5-氯-2-氧代-3-(2-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-苯磺?；?5-氯-2-氧代-3-苯基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-酯]-二鹽酸鹽4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[1-苯磺?；?5-氯-2-氧代-3-苯基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[1-苯磺?；?5-甲基-2-氧代-3-苯基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-甲基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-5-氟-2-氧代-3-(2-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-(1-(2-氰基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-甲基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(4-溴-2-甲基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-甲基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-芐基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-5-甲基-2-氧代-3-(2-甲基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-5-氰基-2-氧代-3-(2-甲基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1 H-吲哚-3-基]酰胺二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-氧代-3-(2-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-異丙基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(4-甲氧基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-異丙基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-異丙基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-(1-(4-異丙基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-異丙基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-氰基-苯磺酰基)-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-異丙基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽
4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-3-(2-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-異丙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-氰基-苯磺酰基)-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-異丙氧基苯基)-2，3-二氫-1 H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-甲氧基-4-甲基-苯)-磺酰基-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-異丙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-甲基-苯磺酰基)-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-異丙基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-甲基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-異丙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-(1-(2-甲基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-甲基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(3-氰基-苯磺酰基)-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(4-乙基-苯磺酰基)-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-甲基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-丙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-甲氧基-4-甲基-苯磺酰基)-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-丙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-苯磺?；?5-甲基-2-氧代-3-苯基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-乙基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2，5-二甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-甲基-苯磺酰基)-5-甲氧基-2-氧代-3-(2，5-二甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2，5-二甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽-(4-甲基-哌啶-1-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-苯磺?；?5-氯-2-氧代-3-(2-甲氧基-苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-丙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-5-氯-2-氧代-3-(2-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-苯磺?；?5-氯-2-氧代-3-苯基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[1-苯磺?；?5-氯-2-氧代-3-苯基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[1-苯磺?；?5-甲基-2-氧代-3-苯基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-甲基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-5-氟-2-氧代-3-(2-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-氰基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-甲基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(4-溴-2-甲基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-甲基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-芐基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯
4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-5-甲基-2-氧代-3-(2-甲基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-5-氰基-2-氧代-3-(2-甲基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-氧代-3-(2-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-異丙基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(4-甲氧基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-異丙基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-異丙基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(4-異丙基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-異丙基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-氰基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-異丙基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-3-(2-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-異丙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-氰基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-異丙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-甲氧基-4-甲基-苯)-磺?；?5-甲氧基-2-氧代-3-(2-異丙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-甲基-苯磺酰基)-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-異丙基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-甲基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-異丙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-甲基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-甲基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(3-氰基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(4-乙基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-甲基-苯磺酰基)-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-丙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-甲氧基-4-甲基-苯磺酰基)-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-丙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-苯磺?；?5-甲基-2-氧代-3-苯基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-乙基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-2-氧代-3-(2，5-二甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-甲基-苯磺酰基)-5-甲氧基-2-氧代-3-(2，5-二甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2，5-二甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(4-氰基-1-苯磺?；?-5-氯-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-甲氧基-1-苯磺?；?-5-氯-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-甲氧基-4-甲基-1-苯磺?；?-5-氯-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-苯磺酰基-5-氯-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯
4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-1-苯磺?；?-5-氯-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-1-苯磺酰基)-5-氯-2-氧代-3-(2-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-甲氧基-4-甲基-1-苯磺酰基)-5-氯-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4，6-三甲基-1-苯磺?；?-5-氯-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二氯-1-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-三氟甲氧基-1-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-甲氧基-1-苯磺酰基)-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-苯磺?；?5-甲氧基-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1-(2，4-二甲氧基-1-苯磺?；?-5-甲氧基-3-(2-甲氧基苯基)-3{2[(4-甲基-哌啶-1-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-1，3-二氫吲哚酮二鹽酸鹽1-(2，4-二甲氧基-1-苯磺?；?-5-甲氧基-3-(2-甲氧基苯基)-3{2[(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基}-1，3-二氫吲哚酮4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-1-苯磺酰基)-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-甲基-1-苯磺酰基)-5-甲氧基-2-氧代-3-[2-(2-甲氧基乙基)苯基]-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-甲氧基-4-甲基-1-苯磺酰基)-5-甲氧基-2-氧代-3-[2-(2-甲氧基乙基)苯基]-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-1-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-[2-(2-甲氧基乙基)苯基]-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-甲氧基甲基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-苯磺酰基-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-苯磺酰基-5-氰基-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-1-苯磺?；?-5-氰基-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二氯-1-苯磺酰基)-5-氰基-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-甲氧基-1-苯磺酰基)-5-氰基-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-5-氯-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-苯磺?；?5-氯-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4，6-三甲基-1-苯磺?；?-5-氯-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(4-異丙基-1-苯磺酰基)-5-氯-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(4-氰基-1-苯磺酰基)-5-氯-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氯-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-苯基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-(1-苯磺?；?3-(2-乙氧基-苯基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[3-(2-乙氧基-苯基)-5-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[3-(2-異丙氧基苯基)-5-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氫-IH-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-3-(2-丙氧基-苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氯-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-{5-甲氧基-1-(2-甲氧基-苯磺酰基)-3-[2-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基}-酰胺二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-甲氧基-1-(2-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-3-(2-丙氧基-苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[3-(2-異丙氧基-苯基)-5-甲氧基-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-(2-甲氧基甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-苯磺?；?5-氯-3-(2-甲氧基甲基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[3-(2-乙氧基-苯基)-5-甲氧基-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-5-甲氧基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[3-(2-乙氧基-苯基)-5-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[3-(2-異丙氧基-苯基)-5-甲氧基-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-異丙氧基-苯基)-5-甲氧基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氯-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[3-(2-異丙氧基-苯基)-5-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氯-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1 H-吲哚-3-基]-酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[3-(2-乙氧基-苯基)-5-氟-1-(2-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[3-(2-乙氧基-苯基)-5-氟-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(4-氰基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氯-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氯-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-3-(2-甲氧基甲基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[3-(2-乙氧基-苯基)-5-甲氧基-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[3-(2-乙氧基-苯基)-5-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氯-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺二鹽酸鹽4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺二鹽酸鹽4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氯-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺4-(4-甲基-哌啶-1-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-1-(甲苯-2-磺?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-1-(甲苯-4-磺?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-氯-苯磺?；?-5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯
4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，5-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-1-(2-氰基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1 H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二氟-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-1-(4-氟-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(4-異丙基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2-氟-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-1-[5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2-甲氧基-4-甲基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-苯磺?；?5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1 H-吲哚-3-基]酰胺二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(4-乙酰氨基-苯磺?；?-5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-苯基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺
4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[3-(2-乙氧基-苯基)-5-異丙基-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌嗪-4-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[3-(2-乙氧基-苯基)-5-氟-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[3-(2-乙氧基-苯基)-5-異丙基-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌嗪-4-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺(-)-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯(+)-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯(-)-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯(+)-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[1-苯磺酰基-5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-苯磺?；?3-(2-乙氧基-苯基)-5-異丙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-酯4-(1-甲基-哌嗪-4-基)-哌啶-1-甲酸-[3-(2-乙氧基-苯基)-5-甲氧基-1-(2-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌嗪-4-基)-哌啶-1-甲酸-[3-(2-乙氧基-苯基)-5-甲氧基-1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-IH-吲哚-3-基]酰胺二鹽酸鹽
4-(1-甲基-哌嗪-4-基)-哌啶-1-甲酸-[3-(2-乙氧基-苯基)-5-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氫-1 H-吲哚-3-基]酰胺二鹽酸鹽4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[1-苯磺?；?3-(2-乙氧基-苯基)-5-甲氧基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺二鹽酸鹽4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[6-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-5-異丙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-哌啶-4-基-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺4-(4-乙基-哌啶-1-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(4-丙基-哌啶-1-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(4-異丙基-哌啶-1-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(4-甲基-哌啶-1-基)-哌嗪-1-甲酸-[4-甲基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(4-甲基-哌啶-1-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(3，4-二溴-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(4-甲基-哌啶-1-基)-哌嗪-1-甲酸-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(4-甲基-哌啶-1-基)-哌嗪-1-甲酸-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(4-甲基-哌啶-1-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-甲氧基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-哌嗪-1-基-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺二鹽酸鹽4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺
4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-氫-1H-吲哚-3-基]酰胺4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-苯磺?；?3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2-甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺二鹽酸鹽4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二氟-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2-氟-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-苯磺?；?3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2-氟-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二氟-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2-甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-苯磺酰基-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二氟-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2-氟-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2-甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽4-(4-炔丙基-3-基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-苯磺?；?3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(4-烯丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2-甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-苯磺?；?3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2-氟-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-(5-氰基-1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-異丙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-3-(2-異丙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-(2-異丙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(4-氟-苯磺?；?-3-(2-異丙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二氟-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯
4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2-氟-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(4-氟-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(4-氟-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯3-(2-乙氧基-苯基)-1-苯磺?；?2-氧代-3-{2-氧代-2-[4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-2，3-二氫-1H-吲哚-5-甲酸腈(carboxylic acidnitrile)3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-3-{2-氧代-2-[4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-2，3-二氫-1H-吲哚-5-甲酸腈3-(2-乙氧基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-3-{2-氧代-2-[4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-2，3-二氫-1H-吲哚-5-甲酸腈3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2-氟-苯磺?；?-2-氧代-3-{2-氧代-2-[4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-2，3-二氫-1H-吲哚-5-甲酸腈3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-3-{2-氧代-2-[4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-2，3-二氫-1H-吲哚-5-甲酸腈3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2，4-二氟-苯磺?；?-2-氧代-3-{2-氧代-2-[4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-2，3-二氫-1H-吲哚-5-甲酸腈3-(2-乙氧基-苯基)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-氧代-3-{2-氧代-2-[4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-2，3-二氫-1H-吲哚-5-甲酸腈4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-苯磺?；?3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2-氟-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二氟-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二氟-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(4-氟-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(4-氟-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(4-甲氧基-1-苯磺?；?-5-氰基-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1 H-吲哚-3-基]酯4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(4-氟-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺3-(2-乙氧基-苯基)-1-(4-氟-苯磺?；?-2-氧代-3-{2-氧代-2-[4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-2，3-二氫-1H-吲哚-5-甲酸腈，它們的互變異構(gòu)形式、對(duì)映異構(gòu)形式和/或非對(duì)映異構(gòu)形式，和它們的前藥，以及根據(jù)本發(fā)明化合物或化合物們的非鹽形式和其它生理學(xué)上相容的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的化合物或化合物們可以作為外消旋物或者作為對(duì)映異構(gòu)純化合物或者非對(duì)映異構(gòu)純化合物形式存在。優(yōu)選，所述化合物以對(duì)映異構(gòu)純化合物或者非對(duì)映異構(gòu)純化合物的形式存在。
所述生理學(xué)上相容的鹽可以為，例如，與以下陰離子形成的鹽氯化物、溴化物、磷酸鹽、碳酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、肉桂酸鹽、羥乙酸鹽、甲磺酸鹽、甲酸鹽、丙二酸鹽、萘-2-磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽和/或乙酸鹽。其它適宜的酸為，例如，“Fortschritte der Arzneimittelforschung″，1966，Birkhuser Publishing House，Vol.10，pp.224-285中所列舉的酸。
在本說明書上下文中，術(shù)語“烷基”和“亞烷基”總是包含非支鏈和支鏈“烷基”或者“亞烷基”。
在本說明書上下文中，優(yōu)選C1-C4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或者叔丁基。
在本說明書上下文中，C0亞烷基或者(CH2)0表示單鍵。
在本說明書上下文中，C1-C4亞烷基為亞甲基、亞乙基、或者支鏈或非支鏈亞丙基或者亞丁基。
在本說明書上下文中，C1-C6烷基為甲基、乙基、或者支鏈或非支鏈丙基、丁基、戊基或者己基，優(yōu)選C1-C4烷基，即甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或者叔丁基。
在本說明書上下文中，C1-C6亞烷基為亞甲基、亞乙基、或者支鏈或者非支鏈亞丙基、亞丁基、亞戊基或者亞己基，優(yōu)選C1-C4亞烷基，即亞甲基、亞乙基、或者支鏈或者非支鏈亞丙基或者亞丁基。
在化學(xué)式中關(guān)于Y和Z的符號(hào) 表示Y對(duì)X和Z的連接位置以及Z對(duì)Y的連接位置。在關(guān)于Y的式中，各個(gè)連接位置可以表示向X或者Z的鍵。
根據(jù)本發(fā)明的化合物在以各種方式給藥之后都是有效的，特別是口服給藥。
根據(jù)本發(fā)明的化合物對(duì)加壓素受體(例如，亞型V1a和V1b加壓素受體)表現(xiàn)出了良好的親合性。
因?yàn)楦鞣N加壓素受體將對(duì)加壓素產(chǎn)生極為不同的作用(M.Thibonnier，Exp.Opin.Invest.Drugs 1998，7(5)，729-740；Serradeil-LeGal，C.等人；Prog Brain Res.2002；139197-210)，因此選擇性地產(chǎn)生作用是特別重要的，例如，對(duì)一種加壓素受體產(chǎn)生作用，照此方式以獲得預(yù)期的作用，同時(shí)不會(huì)引起顯著的副作用。例如，加壓素對(duì)腎產(chǎn)生作用并且經(jīng)受體V2實(shí)現(xiàn)其功能，在CNS疾病的可能治療情形中這是不期望出現(xiàn)的。從而，除了在目標(biāo)受體上的實(shí)際親合性之外，相對(duì)于其它加壓素受體的選擇性也是特別顯著的。根據(jù)本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出了對(duì)期望受體(比如加壓素受體V1b和V1a)具有非常良好親合性的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)相對(duì)于其它受體(比如V2)具有提高的選擇性。
本發(fā)明還提供了根據(jù)本發(fā)明的化合物用于治療和/或預(yù)防疾病的應(yīng)用，其中所述疾病的發(fā)展至少部分依賴于加壓素，即表現(xiàn)出升高的加壓素或者催產(chǎn)素水平的疾病，所述化合物可以直接或者間接有助于臨床現(xiàn)象。
此外，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的化合物用于治療和/或預(yù)防疾病(比如尿崩癥、夜遺尿、失禁和其中存在凝固障礙的疾病)和/或用于延遲排尿的疾病的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供了根據(jù)本發(fā)明的化合物用于治療和/或預(yù)防以下疾病的應(yīng)用高血壓、肺動(dòng)脈高血壓癥、心機(jī)能不全、心肌梗塞、冠狀痙攣、不穩(wěn)定心絞痛、PTCA(經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀動(dòng)脈成形術(shù))、心臟局部缺血、腎系統(tǒng)病癥、浮腫、腎血管痙攣、腎臟皮質(zhì)壞死、低鈉血、低鉀血、頑固性低鈉低氯血癥(Schwartz-Bartter綜合征)、胃腸道疾病、胃血管痙攣、肝硬化、胃和消化性潰瘍、嘔吐、化學(xué)治療期間反復(fù)嘔吐和旅途病。
根據(jù)本發(fā)明的化合物還可以用于治療各種加壓素依賴型或者催產(chǎn)素依賴型病患(complaints)，所述疾病具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)誘因或者在HPA(下丘腦垂體腎上腺)軸突中具有變化，例如情感障礙的情形，比如抑郁癥和雙相性精神障礙。該組的實(shí)例為心境惡劣癥、恐怖癥、創(chuàng)傷后緊張癥、泛化性焦慮癥、恐慌癥、季節(jié)性抑郁癥和睡眠障礙。
同樣，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以用于治療焦慮癥和與緊張相關(guān)的焦慮癥，比如，例如為泛化性焦慮癥、恐怖癥、創(chuàng)傷后焦慮癥、恐慌焦慮癥、強(qiáng)迫性-強(qiáng)制焦慮癥、急性緊張相關(guān)的焦慮癥和社會(huì)恐怖癥。此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物還可以用于治療記憶紊亂、阿爾茨海默病、精神異常(psychoses)、精神病、睡眠障礙和/或柯興綜合征。
本發(fā)明還涉及含有有效劑量根據(jù)本發(fā)明的化合物或者其藥學(xué)上相容的鹽和適宜的賦形劑的藥物組合物。
所述賦形劑根據(jù)藥物形式和期望的應(yīng)用形式進(jìn)行選擇。
根據(jù)本發(fā)明通式I的化合物或者，適當(dāng)時(shí)，這些化合物的適宜鹽可以用于生產(chǎn)用于口服、舌下、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、局部、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、透皮或者直腸給藥的藥物組合物，并且可以以與常規(guī)藥物賦形劑混合的標(biāo)準(zhǔn)給藥形式給藥至動(dòng)物或者人類，用于預(yù)防或者治療上述紊亂或者疾病。
適宜的標(biāo)準(zhǔn)化給藥形式包括用于口服給藥的形式(比如片劑、明膠膠囊、粉劑、粒劑和口服攝入的液劑或者混懸劑)、用于舌下、頰、氣管內(nèi)或者鼻內(nèi)給藥的形式、氣霧劑、植入物、用于皮下、肌內(nèi)或者靜脈內(nèi)給藥的形式和用于直腸給藥的形式。
可以將根據(jù)本發(fā)明的化合物用于局部給藥的乳膏劑、膏劑或者洗劑中。
為了實(shí)現(xiàn)期望的預(yù)防學(xué)或者治療學(xué)效果，基本活性成分的劑量可以在0.01～50mg/kg體重/天之間變化。
每一單個(gè)劑量可以含有0.05～5,000mg活性成分，優(yōu)選1～1,000mg活性成分，以及與之結(jié)合的藥物賦形劑?？梢詫⒃搯蝹€(gè)劑量每天給藥1～5次，從而使得給藥的日劑量為0.5～25,000mg，優(yōu)選1～5,000mg。
如果制備片劑形式的固體組合物，那么使主要組分與比如明膠、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石或者二氧化硅等等的藥物賦形劑混合。
可以對(duì)片劑涂附蔗糖、纖維素衍生物或者其它適宜的物質(zhì)，或者對(duì)其進(jìn)行其它處理以獲得持續(xù)或者延遲的活性或者獲得預(yù)定量基本活性成分的連續(xù)釋放。
為明膠膠囊形式的制劑可以通過以下方式獲得將活性成分與增量劑混合在一起，和將所得混合物包含入軟或者硬明膠膠囊中。
為糖漿劑或者酏劑或者用于以滴劑形式給藥的制劑可以含有活性成分以及優(yōu)選為無熱量的甜味劑、為防腐劑的對(duì)羥基苯甲酸甲酯或者對(duì)羥基苯甲酸丙酯、調(diào)味劑和適宜的著色物質(zhì)。
可分散于水中的粉劑或者粒劑可以含有與分散劑、潤濕劑或者助懸劑(比如聚乙烯吡咯烷酮類)以及甜味劑或者味道校正劑混合的活性成分。
直腸給藥可以通過應(yīng)用利用在直腸溫度下液化的粘合劑制備的栓劑得到實(shí)現(xiàn)，所述粘合劑例如為可可脂或者聚乙二醇。胃腸外給藥可以通過應(yīng)用含有藥理學(xué)上充分耐受的分散劑和/或潤濕劑(比如丙二醇或者聚乙二醇)的含水混懸劑、等滲壓鹽水液劑或者無菌和可注射液劑得到實(shí)現(xiàn)。
還可以將所述基本活性成分配制成微膠囊或者中心體(centrosomes)，在適宜時(shí)，將其與一種或者多種賦形劑或者添加劑一起配制。
除了通式(I)化合物或它們藥學(xué)上充分耐受的鹽之外，根據(jù)本發(fā)明的組合物可以含有可以用于治療上述紊亂或者疾病的其它基本活性成分。
結(jié)果，本發(fā)明還涉及其中一起存在多種基本活性成分的藥物組合物，其中這些活性成分中的至少一種是根據(jù)本發(fā)明的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的化合物表示加壓素-催產(chǎn)素家族的所謂受體的拮抗劑。可以在確定對(duì)受體的親合性的適宜試驗(yàn)中對(duì)這種類型的化合物進(jìn)行測試，其中親合常數(shù)Ki表示化合物連接受體的效能的量度，較小的值表示較大的效能。對(duì)根據(jù)本發(fā)明的化合物進(jìn)行試驗(yàn)，例如，測試它們?cè)谙挛募訅核厥荏w亞型V1b受體中的受體親合性。
加壓素V1a受體結(jié)合試驗(yàn)將物質(zhì)以10-2M的濃度溶于DMSO中，和進(jìn)一步在DMSO中將其稀釋至10-3M～10-9M。以1∶10的比例，用試驗(yàn)緩沖液對(duì)這些DMSO溶液進(jìn)行稀釋。在試驗(yàn)批次中，將所述物質(zhì)的濃度再次稀釋1∶10。
根據(jù)Tahara等人的方法進(jìn)行結(jié)合試驗(yàn)(Tahara A.等人，Brit.J.Pharmacol.125，1463-1470(1998))。在此試驗(yàn)批次中(0.250ml)，CHO細(xì)胞的膜(在培養(yǎng)緩沖液(50mmol tris，10mmol MgCl2，用HCl將pH值調(diào)節(jié)至7.4的0.1％BSA)中的50μg蛋白質(zhì))用在培養(yǎng)緩沖液中的穩(wěn)定表達(dá)人類V1a受體(制劑V1a克隆5.0，具有蛋白酶抑制劑，Roche complete Mini#1836170)與0.04 nmol125I AVP(NEX128)(完全結(jié)合)或者另外用升高濃度的試驗(yàn)物質(zhì)(替代試驗(yàn))進(jìn)行培養(yǎng)。用10-6M的AVP對(duì)非特異性結(jié)合進(jìn)行確定。所述測定進(jìn)行三次。
在室溫下培養(yǎng)60分鐘之后，利用通過Wathman GF/B玻璃纖維濾器進(jìn)行真空過濾(Skatron細(xì)胞收集器7000)將非放射性配體濾出，并且將所述濾器轉(zhuǎn)移到閃爍容器中。
在型號(hào)2000或者2200CA的Tricarb設(shè)備(Packard)中進(jìn)行液體閃爍測定。借助于標(biāo)準(zhǔn)猝滅系列，進(jìn)行測量cpm向dpm的轉(zhuǎn)化。
利用SAS的非線性回歸對(duì)結(jié)合參數(shù)進(jìn)行計(jì)算。程序算法(algorithms)以類似于LIGAND評(píng)估程序的方式進(jìn)行(Munson PJ und Rodbard D，Analytical Biochem.107，220-239(1980))。
對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在上述試驗(yàn)中對(duì)其對(duì)人類加壓素受體V1b的親合性進(jìn)行測定和對(duì)親合常數(shù)進(jìn)行確定。實(shí)施例1、3、4、5、8和13在此表現(xiàn)出了低于100 nmol的Ki值。
加壓素V1b受體結(jié)合試驗(yàn)將物質(zhì)以10-2M的濃度溶于DMSO中，和進(jìn)一步在DMSO中將其稀釋至10-3M～10-9M。以1∶10的比例，用試驗(yàn)緩沖液對(duì)這些DMSO溶液進(jìn)行稀釋。在試驗(yàn)批次中，將所述物質(zhì)的濃度再次稀釋1∶10。
根據(jù)Tahara等人的方法進(jìn)行結(jié)合試驗(yàn)(Tahara A.等人，Brit.J.Pharmacol.125，1463-1470(1998))。在此試驗(yàn)批次中(0.250ml)，CHO K1細(xì)胞的膜(在培養(yǎng)緩沖液中的58μg蛋白質(zhì))用在培養(yǎng)緩沖液(50mmol Tris，10mmol MgCl2，用HCl將pH值調(diào)節(jié)至7.4的0.1％BSA)中的穩(wěn)定表達(dá)人類V1b受體(制劑V1b-3H2，具有蛋白酶抑制劑，Roche complete Mini#1836170)與1.5 nmol3H-AVP(8-Arg-Vasopressin，NET 800)(完全結(jié)合)或者另外用升高濃度的試驗(yàn)物質(zhì)(替代試驗(yàn))進(jìn)行培養(yǎng)。用10-6M的AVP對(duì)非特異性結(jié)合進(jìn)行確定。所述測定進(jìn)行三次。
培養(yǎng)緩沖液50mmol tris，10mmol MgCl2，用HCl將pH值調(diào)節(jié)為7.4的0.1％BSA。
在室溫下培養(yǎng)60分鐘之后，利用通過Wathman GF/B玻璃纖維濾器進(jìn)行真空過濾(Skatron細(xì)胞收集器7000)將自由放射性配體濾出，并且將所述濾器轉(zhuǎn)移到閃爍容器中。
在型號(hào)2000或者2200CA的Tricarb設(shè)備(Packard)中進(jìn)行液體閃爍測定。借助于標(biāo)準(zhǔn)猝滅系列，進(jìn)行測量cpm向dpm的轉(zhuǎn)化。
利用SAS的非線性回歸對(duì)結(jié)合參數(shù)進(jìn)行計(jì)算。程序算法以類似于LIGAND評(píng)估程序的方式進(jìn)行(Munson PJ und Rodbard D，AnalyticalBiochem.107，220-239(1980))。
對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在上述試驗(yàn)中對(duì)其對(duì)人類加壓素受體V1b的親合性進(jìn)行測定和對(duì)親合常數(shù)進(jìn)行確定。實(shí)施例2、6、10、16、17、23、24、26和30在此表現(xiàn)出了低于100nmol的Ki值。
對(duì)運(yùn)載克隆人類加壓素受體的細(xì)胞中加壓素誘發(fā)的鈣升高的影響在以穩(wěn)定的方式用人類V1b受體轉(zhuǎn)染的CHO-K1細(xì)胞中對(duì)試驗(yàn)物質(zhì)的功能活性進(jìn)行測定。將50,000個(gè)細(xì)胞播種在96孔的微孔板的各個(gè)孔中，并且在具有5％CO2的飽和蒸汽氣氛中，在37℃下在培養(yǎng)介質(zhì)中將其培養(yǎng)過夜。所述培養(yǎng)介質(zhì)由具有Glutamax I(Invitrogen)的DMEM/Nut Mix F12、10％胎牛血清、100單位/ml盤尼西林、100μg/ml鏈霉素和800μg/ml遺傳霉素組成。次日，所述細(xì)胞用培養(yǎng)介質(zhì)洗滌和根據(jù)制造商信息負(fù)載鈣熒光染料(Ca++-Plus Assay Kit，Molecular Devices)。在丙磺舒存在下(按體積計(jì)為1％)對(duì)細(xì)胞進(jìn)行負(fù)載。所述試驗(yàn)物質(zhì)用培養(yǎng)介質(zhì)進(jìn)行稀釋(最終濃度為10-10～10-5M)并且與負(fù)載有染料的細(xì)胞在室溫下培養(yǎng)15分鐘。隨后，將Arg-加壓素(10-8M)加入其中和用FLIPR-96測量工具(Molecular Devices)對(duì)最大熒光信號(hào)進(jìn)行確定。利用非線性回歸算法(GraphPad Prism 3.0)作出濃度效應(yīng)曲線。由根據(jù)Cheng和Prusoff的IC50值對(duì)Kb值進(jìn)行計(jì)算(Kb＝IC50/1+L/EC50)。
在下文中，通過舉例的方式對(duì)用于生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明化合物的合成途徑進(jìn)行描述。
根據(jù)本發(fā)明的羥吲哚類化合物的生產(chǎn)可以采用各種途徑；這在合成路線1～4中進(jìn)行了概括說明。在這些合成路線中，各變量具有與通式(I)中相同的含義。
合成路線1 從化合物A-H或者A-Br或者A-Cl開始，通過常規(guī)方法對(duì)它們進(jìn)行金屬化(metalated)，比如，例如通過格利雅化合物(Mg)或者有機(jī)鋰化合物，通過加入靛紅II可以獲得3-羥基-羥吲哚類化合物III。所述金屬化化合物可以利用常規(guī)方法由鹵素或者烴類化合物得到。例證性的教導(dǎo)包含在Houbeh-Weil，Methoden zur Organischen Chemie，Vol.13，1-2，Chap.“Mg-bzw.Li-Verbindungen”中。所述靛紅II或者可以商業(yè)獲得，或者可以利用類似于文獻(xiàn)中所述的方法形成(Advancesin Heterocyclic Chemistry，A，R.Katritzky和A.J.Boulton，AcademicPress，New York，1975，18，2-58；J.Brazil.Chem.Soc.12，273-324，2001)。
可以將3-羥基-羥吲哚類化合物III轉(zhuǎn)化為化合物IV，其通常在3-位上帶有揮發(fā)性(volatile)基團(tuán)LG，其中所述揮發(fā)性(volatile)基團(tuán)LG可以為常規(guī)的離去基團(tuán)，比如鹵化物、甲磺酸鹽或者甲苯磺酸鹽。從而，例如(LG＝氯)，中間產(chǎn)物IV可以通過在堿(比如，例如為吡啶)存在下，用亞硫酰氯處理所述醇III而得到形成。另外，醇III可以通過在堿(比如，例如為三乙胺)存在下，通過甲磺酰氯轉(zhuǎn)化為甲磺酸酯而得到形成。隨后，使化合物IV與胺NH2R15反應(yīng)，其中獲得類似的胺V。例如，在堿(比如，N，N-二異丙基乙胺)存在下，該類化合物與胺的取代反應(yīng)可以形成類似的3-氨基-羥吲哚類化合物V。隨后，化合物V可以在用強(qiáng)堿(比如，叔丁醇鉀或者氫化鈉)進(jìn)行脫質(zhì)子化之后，在DMF中用磺酰氯VI進(jìn)行處理，轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品VII。以類似的方式，從醇III開始，可以獲得相應(yīng)的衍生物VII，其中Q＝O。
合成路線2 為了形成根據(jù)本發(fā)明的化合物XIII，首先在以上所述的條件下用磺酰氯類化合物XI對(duì)羥吲哚類化合物IIIa進(jìn)行轉(zhuǎn)化。所應(yīng)用的磺酰氯類化合物可以市場購買得到或者它們可以以類似于已知方法(參見，例如J.Med.Chem.40，1149(1997))的方式得到形成。根據(jù)本發(fā)明的化合物XIII可以從磺化化合物XII開始，以各種方法得到形成(i)在堿(比如三乙胺)存在下，與氨基甲酰氯類化合物Z-Y-CO-Cl反應(yīng)；(ii)在堿(比如吡啶)存在下，用氯代碳酸苯酯活化，和隨后，必要時(shí)在升高的溫度下，與胺Z-Y-H反應(yīng)。所述胺Z-Y-H可以市場購買到或者它們可以根據(jù)文獻(xiàn)中已知的方法得到制備。
在3-位上帶有官能化氮原子的根據(jù)本發(fā)明化合物XXII(例如，酰胺、磺酰胺類、氨基甲酸酯類和脲類)可以以類似于合成路線2中所示的方式進(jìn)行制備通過與用于衍生化氨基的試劑(比如羧酸、羧酰氯、羧酸酸酐、磺酰氯類、氯甲酸酯類、異氰酸酯類或者氨基甲酰氯類)反應(yīng)，將3-氨基-羥吲哚類化合物XII(Q＝NR15)轉(zhuǎn)化為根據(jù)本發(fā)明的化合物XIII，其中使用普遍常規(guī)的方法(參見，J.March，AdvancedOrganic Chemistry，1992，第四版，Wiley，New York，p 417-421；499；903)。此外，可以通過用烷基化試劑(比如烷基溴化物、碘化物或者甲磺酸酯)處理，以及在還原劑(比如氰基硼氫化鈉)存在下，通過與醛或者酮反應(yīng)(即，還原氨基化)，化合物XII(Q＝NH)中的3-氨基可以被取代(J.March，Advanced Organic Chemistry，1992，第四版，Wiley，New York，p.411；898)。
另外，結(jié)構(gòu)元素XII可以根據(jù)反應(yīng)路線3所示的兩步方法得到形成。
合成路線3 磺化靛紅類化合物XV可以通過以下方式得到用強(qiáng)堿(比如氫化鈉或者叔丁醇鉀)對(duì)靛紅類化合物II進(jìn)行去質(zhì)子化，隨后用磺酰氯類化合物XI進(jìn)行處理。在第二步驟中，化合物XIIa可以通過將金屬化化合物I加成到磺?；?靛紅類化合物XV的3-酮基上得到。其程序類似于上述方法。
合成路線4 在合成路線4中，對(duì)其中W可以變化的化合物的合成途徑進(jìn)行了概括。醇III與鹵代酸酯反應(yīng)形成衍生物XXIV，其中優(yōu)選使用溴化物和氯化物，但是也可以使用類似的甲磺酸酯或者甲苯磺酸酯以及其中存在離核試劑的類似化合物。該反應(yīng)可以在極性溶劑(比如，例如為DMF或者THF)中，通過加入堿性物質(zhì)(比如，例如為NaH、叔丁醇鉀、乙醇鈉、三烷基胺或者碳酸鉀)，在室溫或者升高的溫度(比如，溶劑的沸點(diǎn)溫度)下進(jìn)行。吲哚-2-酮XXIII合成XXIV的反應(yīng)以類似的方式進(jìn)行。吲哚酮類化合物XXIII可以由類似的醇III，通過用例如三乙基硅烷還原醇基團(tuán)合成得到，或者可以以類似于Mullock，E.B.等人，J.Chem.Soc.C，1970，6，829-833，Ghosal，S.等人，Ind.J.Chem.，1969m 7，1095-1097和US 2,759,935的方式合成得到。所述酯XXIV可以利用酸(比如HCl和H2SO4)或者堿(比如NaOH、KOH或者LiOH)轉(zhuǎn)化為類似的羧酸XXV，其中通常使用溶劑(比如醇或者THF)，通過加入含水酸或者堿，在室溫或者25～70℃的溫度下進(jìn)行。通過利用例如R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，Wiley 1999，Chap，9中所列舉的常規(guī)偶聯(lián)條件，使酸與例如胺反應(yīng)，可以將上述酸XXV轉(zhuǎn)化為衍生物XXVI。磺酸殘基B-SO2-的引入可以以類似于上述的方式進(jìn)行。另外，對(duì)于路線4，后兩個(gè)步驟還可以以相反的順序進(jìn)行。
具體實(shí)施方案實(shí)驗(yàn)部分實(shí)施例14-(4-甲基-哌啶-1-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-苯磺?；?5-氯-2-氧代-3-(2-甲氧基-苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1a)5-氯-3-羥基-3-(2-甲氧基苯基)-吲哚-2-酮用100ml乙醚覆蓋40g(1.65mol)鎂屑，并且在加入少量碘之后，對(duì)它們進(jìn)行小心地加熱，直至反應(yīng)停止為止。將溶于450ml乙醚中的203ml(1.65mol)溴代苯甲醚緩慢滴入沸騰溶液中，使得反應(yīng)以稍微沸騰的程度連續(xù)地進(jìn)行。隨后，將其輕微冷卻至20℃，將75g(0.41mol)5-氯靛紅的750ml無水四氫呋喃溶液滴加入其中。在此之后，在室溫下再將上述所有物質(zhì)攪拌30分鐘。在攪拌的同時(shí)，將上述反應(yīng)溶液傾倒入NH4Cl水溶液中。用乙酸乙酯將該水相提取多次，合并的水相用水洗滌四次、干燥和在真空中進(jìn)行濃縮。在異丙醇中對(duì)上述所得殘余物進(jìn)行結(jié)晶，得到106g中間產(chǎn)品。
1b)5-氯-1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-羥基-3-(2-2-甲氧基-苯基)-吲哚-2-酮將2g(18.1mmol)叔丁醇鉀分批加入到5g(17.3mmol)中間產(chǎn)品1a的50ml無水二甲基甲酰胺溶液中，并且將上述所有物質(zhì)攪拌大約60分鐘。然后，在0℃下將3.2g(18.1mmol)苯磺酰氯迅速滴加加入其中。然后，在0℃下將上述溶液攪拌2小時(shí)，隨后在室溫下將其攪拌16小時(shí)。隨后，將上述反應(yīng)溶液傾倒在250ml冰水/K2CO3溶液中，從而產(chǎn)生溶于二氯甲烷的沉淀。該有機(jī)相用NaCl溶液洗滌、干燥并且在真空中進(jìn)行濃縮。在乙醇中對(duì)上述所得殘余物進(jìn)行結(jié)晶，其中得到2.8g中間產(chǎn)品。
1c)碳酸-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1-H-吲哚-3-基]酯-苯酯將3.3g(7.7mmol)中間產(chǎn)品1b和4.65g(46mmol)三乙胺溶于30ml二氯甲烷中。在0℃下將4.2g(26.9mmol)氯代甲酸苯酯迅速滴加加入其中。將上述溶液再攪拌15分鐘，并且將反應(yīng)溶液傾倒入5％的碳酸鉀溶液和冰水混合物中。用氯代甲烷將上述含水溶液提取三次。合并的有機(jī)相用碳酸鉀水溶液和NaCl溶液洗滌、用MgSO4干燥并且在真空下進(jìn)行濃縮。用少量甲醇對(duì)所得殘余物進(jìn)行處理，從而沉淀出固體，將其分離和干燥。由此得到3.2g中間產(chǎn)品。
1d)4-(4-甲基-哌啶-1-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-苯磺?；?5-氯-2-氧代-3-(2-甲氧基-苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯在室溫下，在5ml四氫呋喃中，將0.15g(0.27mmol)中間產(chǎn)品1c和204mg(1.1mmol)1-甲基哌啶-4-基)-哌嗪混合16小時(shí)。然后，在真空下將溶劑除去。在5ml甲醇中對(duì)上述所得殘余物進(jìn)行結(jié)晶，得到95mg產(chǎn)品。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.35(2H)，1.6(2H)，1.8(2H)，2.1(3H)，2.15(1H)，2.3(2H)，2.75(2H)，3.05(2H)，3.3(3H)，3.4-3.7(1H)，6.9(1H)，7.1(1H)，7.15(1H)，7.35(1H)，7.45(1H)，7.65(2H)，7.7-7.9(3H)和8.1(2H)ppm.
實(shí)施例24-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-丙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯2a)5-氯-3-羥基-3-(2-丙氧基苯基)-吲哚-2-酮用20ml乙醚覆蓋3.1g(0.13mol)鎂屑，并且在加入少量碘之后，對(duì)它們進(jìn)行小心地加熱，直至反應(yīng)停止為止。將溶于100ml乙醚中的27.3g(0.13mol)2-丙氧基-1-溴苯緩慢滴入沸騰溶液中，使得反應(yīng)以稍微沸騰的程度連續(xù)進(jìn)行。隨后，將其輕微冷卻至20℃，將7.5g(42mmol)5-甲氧基靛紅的150ml無水四氫呋喃溶液滴加加入其中。在此之后，在室溫下再將上述所有物質(zhì)攪拌30分鐘。在攪拌的同時(shí)，將上述反應(yīng)溶液傾倒入NH4Cl水溶液中。用乙酸乙酯將該水相提取多次，合并的水相用水洗滌四次、干燥和在真空中進(jìn)行濃縮。在少量乙酸乙酯中對(duì)上述所得殘余物進(jìn)行結(jié)晶，得到8.3g中間產(chǎn)品。
2b)碳酸-[5-甲氧基-2-氧代-3-(2-丙氧基-苯基)-2，3-二氫-1-H-吲哚-3-基]酯-苯酯在0℃下，將1.26ml(10.1mmol)氯代甲酸苯酯迅速加入到3g(9.6mmol)中間產(chǎn)品2a的50ml吡啶溶液中。然后，在室溫下將上述溶液攪拌16小時(shí)。隨后，將上述所有物質(zhì)傾倒入冰水中，并且用乙酸乙酯對(duì)其進(jìn)行多次提取。合并的有機(jī)相用水洗滌多次、用MgSO4干燥并且在真空下進(jìn)行濃縮。用少許乙醚對(duì)上述獲得的殘余物進(jìn)行處理，其中沉淀出固體，將其分離和干燥，從而獲得3.4g中間產(chǎn)品。
2c)4-(4-甲基-哌啶-1-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-甲氧基-2-氧代-3-(2-丙氧基-苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯在室溫下，在100ml四氫呋喃中，將3.3g(7.6mmol)中間產(chǎn)品2b和5.6g(30.5mmol)1-甲基哌啶-4-基)-哌嗪攪拌16小時(shí)。然后，在真空下將溶劑除去。將所得殘余物分配在水和乙酸乙酯之間。然后，用乙酸乙酯將所得水相洗滌兩次。再用水對(duì)合并的乙酸乙酯相進(jìn)行洗滌、將其干燥和在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過攪拌將所得殘余物與乙醚混合，其中得到固體，將其分離。由此得到2.9g中間產(chǎn)品。
2d)4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-丙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯將54mg(0.48mmol)叔丁醇鉀分批加入到200mg(0.38mmol)中間產(chǎn)品2c的5ml無水二甲基甲酰胺中，并且將上述所有物質(zhì)攪拌大約60分鐘。然后，在0℃下將113mg(0.48mmol)2，4-二甲氧基苯磺酰氯迅速滴加加入其中。然后，在室溫下將上述溶液攪拌16小時(shí)。隨后，將該反應(yīng)溶液傾倒入1 M NaOH中，其中形成沉淀，將其分離。將此沉淀溶于1ml甲醇中，并且向其中加入1ml醚制HCl。將此溶液在0℃下保持過夜，其中形成沉淀，將其分離。由此得到213mg為二鹽酸鹽的產(chǎn)品。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝0.7(3H)，1.5(2H)，2.0(2H)，2.3(2H)，2.7(3H)，2.8-3.7(18H)，3.8(2H)，3.85(3H)，4.3(1H)，6.6(3H)，6.0-7.1(3H)，7.35(1H)，7.7(2H)，7.85(1H)和10.4-10.8(N+H，寬)ppm.
實(shí)施例34-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-5-氯-2-氧代-3-(2-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺二鹽酸鹽3a)3，5-二氯-3-(2-甲氧基苯基)-吲哚-2-酮在0℃下，將38ml(0.518mol)亞硫酰氯緩慢滴加加入到100g(0.345mol)中間產(chǎn)品1a、56ml(0.695mol)吡啶的1l二氯甲烷溶液中，然后再將其攪拌大約30分鐘。然后，將該反應(yīng)混合物傾倒入冰水中并且將有機(jī)相分離。然后，該有機(jī)相用水洗滌、干燥并且在真空中進(jìn)行濃縮。用甲苯將所得殘余物處理多次，每次都在真空中將有機(jī)溶劑除去。由此得到79g粗產(chǎn)品，不需進(jìn)一步純化即可進(jìn)行進(jìn)一步反應(yīng)。
3b)3-氨基-5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-吲哚-2-酮將10g(32.45mmol)中間產(chǎn)品2a懸浮在100ml二氯甲烷中。在向其中加入100ml 2摩爾乙醇氨溶液之后，將所得反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。在此之后，將所得所有物質(zhì)傾倒入冰水中并且將有機(jī)相分離。對(duì)所得水相進(jìn)行冷卻，其中形成白色結(jié)晶，將其分離。由此得到5.7g產(chǎn)品。
3c)碳酸-[5-氯-2-氧代-3-(2-甲氧基-苯基)-2，3-二氫-1-H-吲哚-3-基]酯-苯基-酰胺在0℃下，將0.38ml(3.1mmol)氯代甲酸乙酯加入到0.8g(2.8mmol)中間產(chǎn)品3b的20ml吡啶溶液中，然后將上述所有物質(zhì)在室溫下攪拌16小時(shí)。然后，將該批料傾倒入冰水中并且用乙酸乙酯對(duì)其進(jìn)行提取。所得有機(jī)相用水洗滌、干燥并且在真空中進(jìn)行濃縮。將按照上述方式獲得的殘余物溶于少許乙醚中，通過小心加入正戊烷沉淀出產(chǎn)品。由此獲得1.1g產(chǎn)品。
3d)4-(4-甲基-哌啶-1-基)-哌嗪-1-甲酸-(5-氯-2-氧代-3-苯基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)-酰胺在回流的同時(shí)，使1g(2.4mmol)中間產(chǎn)品3c和1.8g(9.8mmol)1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪在35ml無水四氫呋喃中沸騰3小時(shí)。然后，在真空下將溶劑除去。將所得殘余物分配在水和乙酸乙酯之間，將有機(jī)相分離、用水洗滌、干燥并且在真空中進(jìn)行濃縮。用乙醚/戊烷對(duì)所得殘余物進(jìn)行處理，在此之后獲得0.76g沉積為固體的產(chǎn)品。
3e)4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-5-氯-2-氧代-3-(2-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺二鹽酸鹽在0℃下，將0.052mg(0.47mmol)叔丁醇鉀加入到0.21g(0.42mmol)中間產(chǎn)品3d的2ml二甲基甲酰胺溶液中。在0℃下，將上述所有物質(zhì)攪拌1小時(shí)。在此之后，將0.11g(0.47mmol)2.4-二甲氧基苯磺酰氯加入其中。在此之后，在室溫下再將上述反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。然后將上述混合物傾倒入5％碳酸鉀溶液中，在此之后緩慢形成了沉淀。將該沉淀分離，并且在硅膠(流動(dòng)相二氯甲烷/甲醇＝1/1)對(duì)其進(jìn)行色譜純化。由此得到0.1g產(chǎn)品。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝2.0(2H)，2.3(2H)，2.7(3H)，2.8-3.1(4H)，3.1-3.3(1H)，3.25-3.7(2H)，3.3-3.6(9H)，3.7(3H)，3.85(3H)，3.9-4.1(1H)，6.7(2H)，6.95(1H)，7.05(1H)，7.3(1H)，7.35(3H)，7.7(1H)，7.9(2H)和10.5(N+H，寬)ppm.
按照類似于實(shí)施例1、2、3和192中所述工藝步驟，以下化合物得到了制備實(shí)施例44-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-苯磺酰基-5-氯-2-氧代-3-苯基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝2.0(2H)，2.3(2H)，2.7(3H)，2.85-3.1(4H)，3.2-3.7(8H)，4.25(1H)，7.15(2H)，7.35(3H)，7.55(1H)，7.6(3H)，7.8(1H)，7.9(1H)，8.0(1H)和10.5(N+H，寬)ppm.
實(shí)施例54-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[1-苯磺?；?5-氯-2-氧代-3-苯基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.05(1H)，1.4(1H)，1.65(1H)，1.8(1H)，2.1(3H)，2.2-2.5(8H)，2.65(1H)，3.0(1H)，3.5(2H)，4.1(1H)，7.1(2H)，7.35(3H)，7.45(1H)，7.55-7.7(3H)，7.8(1H)，7.9(1H)和7.95(2H)ppm.
實(shí)施例64-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝2.05(2H)，2.7(3H)，2.9-3.1(4H)，3.1-3.3(2H)，3.3-3.8(15H)，3.85(3H)，4.1-4.4(1H)，6.75(3H)，6.95(2H)，7.05(1H)，7.35(1H)，7.65(1H)，7.75(1H)，7.85(1H)和10.5-11(N+H，寬)ppm.
實(shí)施例74-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[1-苯磺?；?5-甲基-2-氧代-3-苯基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.2-1.7(4H)，1.9-2.2(2H)，2.3(3H)，2.6-2.8(5H)，3.0(2H)，3.2-3.8(6H)，4.2(1H)，7.1(3H)，7.3(4H)，7.6(2H)，7.7(2H)和7.9(2H)ppm.
實(shí)施例84-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-甲基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝2.05(2H)，2.3(2H)，2.45(3H)，2.7(3H)，2.9-3.1(4H)，3.1-3.25(1H)，3.25-3.7(10H)，3.75(3H)，3.85(3H)，4.1-4.4(1H)，6.6(1H)，6.7(2H)，6.85(1H)，7.1(2H)，7.25(2H)，7.65(1H)，7.8(1H)和10.5(N+H，寬)ppm.
實(shí)施例94-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.4(2H)，1.7(2H)，2.25-2.4(3H)，2.55-2.7(2H)，3.05-3.2(4H)，3.25-3.4(2H)，3.45-3.6(8H)，3.65(3H)，3.65(3H)，6.55(1H)，6.65(1H)，6.7(1H)，6.9(1H)，6.95(1H)，7.05(1H)，7.35(1H)，7.65(1H)，7.7(1H)和7.85(1H)ppm.
實(shí)施例104-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-5-氟-2-氧代-3-(2-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.2-1.5(4H)，1.65(2H)，1.85(2H)，2.1(3H)，2.15(1H)，2.3(2H)，2.75(2H)，3.2(2H)，3.5(2H)，3.55(3H)，3.6(3H)，3.85(3H)，6.65(1H)，6.7(1H)，6.95(1H)，7.0(1H)，7.1(1H)，7.2(1H)，7.4(1H)，7.7(1H)，7.75(1H)和7.85(1H)ppm.
實(shí)施例114-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-氰基-苯磺酰基)-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-甲基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝2.0(2H)，2.3(2H)，2.4(3H)，2.7(3H)，2.8-3.1(4H)，3.2-3.7(8H)，3.8(3H)，4.1-4.4(1H)，6.8(1H)，6.9(1H)，7.1(2H)，7.2-7.4(3H)，7.8-8.0(3H)，8.1(1H)，8.2(1H)和10.5(N+H，寬)ppm.
實(shí)施例124-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(4-溴-2-甲基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-甲基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝2.0(2H)，2.3(2H)，2.5(6H)，2.7(3H)，2.9-3.1(4H)，3.1-3.25(1H)，3.25-3.7(6H)，3.75(3H)，3.8(1H)，4.1-4.4(1H)，6.7(1H)，6.9(1H)，7.15(2H)，7.25(1H)，7.1-7.3(3H)，7.95(1H)和10.5(N+H，寬)ppm.
實(shí)施例134-(1-芐基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.4(2H)，1.65(2H)，1.9(2H)，2.1-2.4(3H)，2.8(2H)，3.2(2H)，3.25-3.4(2H)，3.4(2H)，3.45-3.6(8H)，3.65(3H)，3.85(3H)，6.6(1H)，6.65(2H)，6.9(1H)，6.95(1H)，7.05(1H)，7.2-7.4(6H)，7.6(1H)，7.65(1H)和7.85(1H)ppm.
實(shí)施例144-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-5-甲基-2-氧代-3-(2-甲基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽1H-NMR(D2O)δ＝2.0(2H)，2.25(3H)，2.3(3H)，2.4(2H)，2.85(3H)，3.1(2H)，3.25(3H)，3.25-3.5(5H)，3.55(2H)，3.65(2H)，3.8(3H)，3.8-4.1(2H)，6.45(1H)，6.65(1H)，6.75(1H)，7.05(1H)，7.1(1H)，7.2-7.4(4H)，7.6(1H)和7.95(1H)ppm.
實(shí)施例154-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-5-氰基-2-氧代-3-(2-甲基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽1H-NMR(D2O)δ＝1.9(2H)，2.3(3H)，2.4(2H)，2.8(3H)，3.1(2H)，3.3(3H)，3.3-3.5(4H)，3.5-3.8(6H)，3.8(3H)，3.8-4.1(1H)，6.45(1H)，6.65(1H)，6.7(1H)，7.1(1H)，7.2-7.4(2H)，7.7(1H)和7.9-8.0(3H)ppm.
實(shí)施例164-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺二鹽酸鹽1H-NMR(D2O)δ＝1.95(2H)，2.4(2H)，2.85(3H)，3.1(2H)，3.2-3.4(4H)，3.4(3H)，3.55(2H)，3.6(3H)，3.6-3.8(8H)，3.85(3H)，6.6(1H)，6.7(1H)，6.8-6.95(4H)，7.0(1H)，7.35(1H)，7.6(1H)和8.0(1H)ppm.
實(shí)施例174-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-5-甲基-2-氧代-3-(2-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽1H-NMR(D2O)δ＝1.9(2H)，2.1(3H)，2.4(2H)，2.8(3H)，3.1(2H)，3.25(2H)，3.35(2H)，3.4(3H)，3.5(2H)，3.7(3H)，3.75(1H)，3.8(3H)，3.9-4.1(2H)，6.65(1H)，6.7(1H)，6.95(1H)，7.0(1H)，7.1(1H)，7.2(1H)，7.4(1H)，7.6(1H)，7.8(1H)和8.0(1H)ppm.
實(shí)施例184-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-異丙基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.1(3H)，1.2(3H)，2.05(2H)，2.3(2H)，2.7(3H)，2.8-3.1(4H)，3.2-4.0(15H)，4.1-4.4(1H)，6.4(1H)，6.5(1H)，6.65(1H)，6.85-7.0(1H)，7.1(1H)，7.35(1H)，7.5(1H)，7.6(2H)，7.85(1H)和10.5(N+H，寬)ppm.
實(shí)施例194-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-異丙基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.1(3H)，1.2(3H)，2.0(2H)，2.3(2H)，2.7(3H)，2.8-3.1(4H)，3.1-3.7(8H)，3.7(1H)，3.75(1H)，3.8(3H)，4.1-4.4(1H)，6.45(1H)，6.9(1H)，6.95-7.15(4H)，7.35(1H)，7.5(1H)，7.75(1H)，7.8(2H)和10.5(N+H，寬)ppm.
實(shí)施例204-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-異丙基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.2(3H)，1.25(3H)，2.0(2H)，2.3(2H)，2.7(3H)，2.8-3.1(4H)，3.2-3.7(8H)，3.65(3H)，3.7(3H)，3.8(3H)，3.9(1H)，4.1-4.4(1H)，6.35(1H)，6.9(1H)，7.0(1H)，7.1(2H)，7.25(1H)，7.35(1H)，7.5(2H)，7.7(1H)和10.4(N+H，寬)ppm.
實(shí)施例214-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(4-異丙基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-異丙基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.1(6H)，1.2(6H)，2.0(2H)，2.3(2H)，2.7(3H)，2.8-3.1(4H)，3.2-3.70(13H)，3.8(3H)，4.1-4.3(1H)，6.45(1H)，6.9(1H)，7.0(1H)，7.1(1H)，7.3-7.5(3H)，7.5(1H)，7.7-7.9(3H)和10.6(N+H，寬)ppm.
實(shí)施例224-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-氰基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-異丙基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.05(3H)，1.2(3H)，2.0(2H)，2.3(2H)，2.7(3H)，2.8-3.1(4H)，3.2-3.75(9H)，3.7(3H)，3.8(3H)，4.1-4.4(1H)，6.6(1H)，6.9(1H)，7.05(1H)，7.15(1H)，7.35(1H)，7.45(1H)，7.9(3H)，8.0(1H)，8.15(1H)和10.5(N+H，寬)ppm.
實(shí)施例234-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-3-(2-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽
1H-NMR(D2O)δ＝1.9(2H)，2.4(2H)，2.8(3H)，3.1(2H)，3.25(2H)，3.4(3H)，3.4-3.6(4H)，3.6(3H)，3.7(1H)，3.85(3H)，3.9-4.1(2H)，6.65(1H)，6.7(1H)，6.9(1H)，7.1(3H)，7.4(2H)，7.7(1H)，7.8(1H)和8.0(1H)ppm.
實(shí)施例244-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-異丙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝0.75(3H)，1.2(3H)，2.0(2H)，2.3(2H)，2.7(3H)，2.8-3.1(6H)，3.1-3.3(6H)，3.4-3.65(9H)，3.7(3H)，3.8(3H)，4.3(1H)，4.6(1H)，6.6(1H)，6.65(2H)，7.35(1H)，7.0(2H)，7.3(1H)，7.7(2H)，7.8(1H)，10.5-11(N+H，寬)ppm.
實(shí)施例254-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-氰基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-異丙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝0.7(3H)，1.2(3H)，2.0(2H)，2.25(2H)，2.7(3H)，2.9-3.2(6H)，3.2-3.6(6H)，3.65(3H)，4.3(1H)，4.6(1H)，6.6(1H)，7.0(3H)，7.35(1H)，7.75(1H)，7.8-8.0(3H)，8.1(1H)，8.2(1H)，10.5-11(N+H，寬)ppm.
實(shí)施例264-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-甲氧基-4-甲基-苯)-磺酰基-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-異丙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝0.7(3H)，1.2(3H)，2.0(2H)，2.3(2H)，2.4(3H)，2.7(3H)，2.8-3.0(4H)，3.0-3.3(4H)，3.3-3.6(9H)，3.7(3H)，4.3(1H)，4.5(1H)，6.55(1H)，6.9(1H)，7.0(4H)，7.35(1H)，7.7-7.8(3H)，10.5-11(N+H，寬)ppm.
實(shí)施例274-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-甲基-苯磺酰基)-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-異丙基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.1(3H)，1.2(3H)，2.0(2H)，2.3(2H)，2.4(3H)，2.7(3H)，2.9-4.1(4H)，3.1-3.3(2H)，3.3-3.9(12H)，4.1-4.3(1H)，6.5(1H)，6.95(1H)，7.0(1H)，7.05(1H)，7.3-7.45(3H)，7.5(1H)，7.6(1H)，7.7(1H)，8.05(1H)，10.5-11(N+H，寬)ppm.
實(shí)施例284-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-甲基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-異丙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝0.7(3H)，1.2(3H)，2.0(2H)，2.3(2H)，2.6(3H)，2.7(3H)，2.9-3.1(4H)，3.1-3.3(2H)，3.3-3.7(6H)，3.7(3H)，4.3(1H)，4.6(1H)，6.6(1H)，7.0(3H)，7.3(1H)，7.4(2H)，7.6(1H)，7.75(2H)，8.1(1H)，10.5-11(N+H，寬)ppm.
實(shí)施例294-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-甲基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.0(3H)，2.0(2H)，2.3(2H)，2.6(3H)，2.7(3H)，2.95(2H)，3.0-3.3(2H)，3.3-3.7(8H)，3.7(3H)，3.75(1H)，3.9(1H)，4.3(1H)，6.7(1H)，7.0(2H)，7.05(1H)，7.35(1H)，7.45(2H)，7.60(1H)，7.65(1H)，7.7(1H)，8.1(1H)，10.3-10.8(N+H，寬)ppm.
實(shí)施例304-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.05(3H)，2.0(2H)，2.3(2H)，2.7(3H)，2.8-3.25(6H)，3.3-3.7(9H)，3.7(3H)，3.75(1H)，3.85(3H)，3.9(1H)，4.3(1H)，6.6-6.7(3H)，6.95(2H)，7.05(1H)，7.35(1H)，7.7(2H)，7.75(1H)和10.3-10.8(N+H，寬)ppm.
實(shí)施例314-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-甲基-苯磺酰基)-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽
1H-NMR(D2O)δ＝1.9(2H)，2.4(2H)，2.6(3H)，2.85(3H)，3.1(2H)，3.2-3.7(15H)，3.9(1H)，4.1(1H)，6.7(1H)，6.95(2H)，7.1(1H)，7.4(1H)，7.45(2H)，7.65(1H)，7.7(1H)，7.8(1H)和8.2(1H)ppm.
實(shí)施例324-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(3-氰基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.1(3H)，2.1(2H)，2.3(2H)，2.7(3H)，2.8-3.1(4H)，3.1-3.3(2H)，3.3-3.65(6H)，3.65(3H)，3.8(1H)，3.9(1H)，4.3(1H)，6.65(1H)，6.95(2H)，7.05(1H)，7.35(1H)，7.75(1H)，7.8(1H)，7.85(1H)，8.25(1H)，8.3(1H)，8.35(1H)和10.5-11(N+H，寬)ppm.
實(shí)施例334-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(4-乙基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.0(3H)，1.2(3H)，2.0(2H)，2.3(2H)，2.7(3H)，2.9-3.1(4H)，3.1-3.3(2H)，3.3-3.9(13H)，4.3(1H)，6.6(1H)，6.95(2H)，7.05(1H)，7.4(1H)，7.5(2H)，7.7(1H)，7.8(1H)，7.9(2H)和10.5-11(N+H，寬)ppm.
實(shí)施例344-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-甲基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-丙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝0.7(3H)，1.9(2H)，2.05(2H)，2.3(2H)，2.6(3H)，2.7(3H)，2.7-3.7(15H)，3.7-3.9(2H)，4.3(1H)，6.7(1H)，6.95(2H)，7.05(1H)，7.35(1H)，7.4(2H)，7.6(1H)，7.65(1H)，7.75(1H)，8.1(1H)，和10.5-11(N+H，寬)ppm.
實(shí)施例354-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-甲氧基-4-甲基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-丙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝0.7(3H)，1.5(2H)，2.0(2H)，2.3(2H)，2.4(3H)，2.7(3H)，2.9-3.7(19H)，3.8(1H)，4.3(1H)，6.6(1H)，6.7-7.1(5H)，7.35(1H)，7.7(2H)，7.8(1H)和10.5-11(N+H，寬)ppm.
實(shí)施例364-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-苯磺酰基-5-甲基-2-氧代-3-苯基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝2.0(2H)，2.2-2.4(2H)，2.3(3H)，2.7(1H)，2.75(3H)，2.9-3.8(11H)，4.2(1H)，7.1(2H)，7.15(1H)，7.3-7.5(4H)，7.6(2H)，7.75(2H)和8.0(2H)ppm.
實(shí)施例374-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-乙基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽1H-NMR(D2O)δ＝1.1(3H)，1.95(2H)，2.4(2H)，2.75(1H)，2.8-3.0(4H)，3.1(2H)，3.15(3H)，3.2-3.5(4H)，3.5-3.65(4H)，3.65-3.75(8H)，3.8-4.1(3H)，6.35(1H)，6.5(1H)，6.6(1H)，6.7(1H)，6.9(1H)，7.1(1H)，7.3(1H)，7.4(1H)，7.6(1H)和7.9(1H)ppm.
實(shí)施例384-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2，5-二甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽1H-NMR(D2O)δ＝1.9-2.1(2H)，2.4(2H)，2.9(3H)，3.1(2H)，3.2-3.6(11H)，3.65(3H)，3.7(3H)，3.8(3H)，3.9(3H)，3.9-4.2(3H)，6.65(1H)，6.7(1H)，6.75(1H)，6.95(1H)，7.0(2H)，7.3(1H)，7.6(1H)和8.0(1H)ppm.
實(shí)施例394-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-甲基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2，5-二甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽1H-NMR(D2O)δ＝1.9-2.1(2H)，2.4-2.6(2H)，2.7(3H)，2.9(3H)，3.1-3.3(2H)，3.3(1H)，3.3-3.6(7H)，3.6-3.75(4H)，3.8(3H)，3.9(3H)，3.9-4.2(2H)，6.9(1H)，7.0(1H)，7.1(2H)，7.45(1H)，7.5(2H)，7.7(1H)，7.8(1H)和8.3ppm.
實(shí)施例404-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2，5-二甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽
1H-NMR(D2O)δ＝1.95(2H)，2.4(2H)，2.85(3H)，3.1(2H)，3.2(3H)，3.2-3.6(7H)，3，65(3H)，3.7(2H)，3.75(3H)，3.8-4.2(2H)，6.75(1H)，6.8(1H)，6.95(2H)，7.3(1H)，7.6(2H)，7.75(2H)和8.1(2H)ppm.
實(shí)施例414-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(4-氰基-1-苯磺酰基)-5-氯-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.3(3H)，1.5-1.7(2H)，1.7(2H)，1.9(2H)，2.2-2.35(4H)，2.4(2H)，2.5(2H)，2.8-3.05(4H)，3.55(2H)，3.8(1H)，4.0(1H)，6.8(1H)，6.95(1H)，7.0(1H)，7.25-7.35(2H)，7.7(1H)，7.75(2H)，7.9(1H)和8.2(1H)ppm.
實(shí)施例424-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-甲氧基-1-苯磺?；?-5-氯-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(3H)，1.55(2H)，1.7(2H)，1.9(2H)，2.2-2.9(6H)，2.5(2H)，2.9(2H)，3.05(2H)，3.55(5H)，3.8(1H)，4.05(1H)，6.8(1H)，6.9-7.1(4H)，7.25-7.35(2H)，7.5(1H)，7.65(1H)，7.95(1H)和8.15(1H)ppm.
實(shí)施例434-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-甲氧基-4-甲基-1-苯磺酰基)-5-氯-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(3H)，1.55(2H)，1.7(2H)，1.9(2H)，2.2-2.6(11H)，2.9(2H)，3.1(2H)，3.6(5H)，3.8(1H)，4.05(1H)，6.7(1H)，6.8(1H)，6.85(1H)，6.95(2H)，7.3(2H)，7.65(1H)，7.95(1H)和8.0(1H)ppm.
實(shí)施例444-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-苯磺?；?5-氯-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(3H)，1.55(2H)，1.75(2H)，1.9(2H)，2.25(4H)，2.3(2H)，2.5(2H)，2.9(2H)，3.0(2H)，3.55(2H)，3.8(1H)，4.0(1H)，6.8(1H)，6.9(1H)，7.0(1H)，7.3(2H)，7.5(2H)，7.6(1H)，7.7(1H)，7.9(1H)和8.1(1H)ppm.
實(shí)施例454-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-1-苯磺?；?-5-氯-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(3H)，1.6(2H)，1.7(2H)，1.95(2H)，2.3(4H)，2.3(2H)，2.35(2H)，2.55(2H)，2.9(2H)，3.1(2H)，3.5-3.65(5H)，3.8(1H)，3.85(3H)，4.05(1H)，6.4(1H)，6.5(2H)，6.8(1H)，6.9-7.0(2H)，7.3(2H)，7.65(1H)，7.9(1H)和8.05(1H)ppm.
實(shí)施例464-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-1-苯磺酰基)-5-氯-2-氧代-3-(2-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝2.05(2H)，2.3(2H)，2.65-2.8(3H)，2.9-3.7(18H)，3.9(3H)，4.3(1H)，6.7(2H)，7.0(1H)，7.1(1H)，7.1(1H)，7.4(1H)，7.45(1H)，7.8(1H)，7.9(1H)，10.6(N+-H)和11.7(N+-H)ppm.
實(shí)施例474-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-甲氧基-4-甲基-1-苯磺?；?-5-氯-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝1.5(3H)，1.6(2H)，1.75(2H)，1.95(2H)，2.25(4H)，2.35(3H)，2.45(4H)，2.9(2H)，3.2(4H)，3.55(3H)，4.1-4.3(2H)，6.7(1H)，6.8-7.0(5H)，7.25(2H)，7.3(1H)，7.85(1H)和8.0(1H)ppm.
實(shí)施例484-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4，6-三甲基-1-苯磺?；?-5-氯-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(3H)，1.6(2H)，1.7(2H)，1.9(2H)，2.2-2.3(7H)，2.4(2H)，2.5(2H)，2.7(6H)，2.9(2H)，3.1(1H)，3.35(1H)，3.55(1H)，3.6(1H)，3.85(1H)，4.05(1H)，6.8(1H)，6.9(2H)，7.0(2H)，7.2-7.3(2H)，7.65(1H)和7.95(1H)ppm.
實(shí)施例494-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二氯-1-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.2(3H)，1.6(2H)，1.75(2H)，1.9(2H)，2.2-2.4(4H)，2.4-2.6(3H)，2.9(2H)，3.1(2H)，3.6(2H)，3.75(3H)，3.8(1H)，4.05(1H)，6.55(1H)，6.75(1H)，6.85(1H)，7.0(1H)，7.3(1H)，7.35(1H)，7.45(1H)，7.65(1H)，7.9(1H)和8.3(1H)ppm.
實(shí)施例504-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-三氟甲氧基-1-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(3H)，1.4-1.8(4H)，1.9(2H)，2.2-2.7(8H)，2.8-3.0(3H)，3.05(1H)，3.55(1H)，3.7(3H)，3.8(1H)，4.05(1H)，6.55(1H)，6.75(1H)，6.85(1H)，6.95(1H)，7.2-7.45(3H)，7.55(1H)，7.65(1H)，7.9(1H)和8.3(1H)ppm.
實(shí)施例514-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-甲氧基-1-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(3H)，1.4-1.8(4H)，1.9(2H)，2.2-2.6(8H)，2.9(2H)，3.05(2H)，3.5-3.7(4H)，3.75(3H)，3.8(1H)，4.05(1H)，6.55(1H)，6.75(1H)，6.8-7.1(4H)，7.25(1H)，7.5(1H)，7.7(1H)，7.9(1H)和8.15(1H)ppm.
實(shí)施例524-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-苯磺?；?5-甲氧基-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(3H)，1.5-1.8(4H)，1.9(2H)，2.2-2.4(6H)，2.5(2H)，2.9(2H)，3.0(2H)，3.55(2H)，3.7(3H)，3.75(1H)，4.0(1H)，6.5(1H)，6.75(1H)，6.8(1H)，7.0(1H)，7.25(1H)，7.45(1H)，7.6(1H)，7.7(1H)，7.85(1H)和8.15(1H)ppm.
實(shí)施例531-(2，4-二甲氧基-1-苯磺?；?-5-甲氧基-3-(2-甲氧基苯基)-3{2(4-甲基-哌啶-1-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-1，3-二氫吲哚酮二鹽酸鹽
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝2.1(2H)，2.3(2H)，2.7(3H)，2.8-3.3(6H)，3.3-3.7(8H)，3.7-4.0(12H)，4.25(1H)，6.5(1H)，6.8(2H)，6.95(1H)，7.1-7.15(2H)，7.35(1H)，7.7(1H)，7.75(1H)，7.95(1H)，10.6(N+-H)和11.8(N+-H)ppm.
實(shí)施例541-(2，4-二甲氧基-1-苯磺?；?-5-甲氧基-3-(2-甲氧基苯基)-3{2[4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基}-1，3-二氫吲哚酮1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.5(2H)，2.1(2H)，2.8(3H)，2.9(1H)，3.25-3.8(22H)，3.9(3H)，4.3(1H)，6.5(1H)，6.75(2H)，6.95(1H)，7.05(1H)，7.15(1H)，7.35(1H)，7.75(1H)，7.8(1H)和7.95(1H)ppm.
實(shí)施例554-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-1-苯磺酰基)-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.4(1H)，1.6(1H)，2.1(2H)，2.7(1H)，2.8(3H)，3.0(1H)，3.25-3.8(19H)，3.9(3H)，4.3(1H)，6.6(1H)，6.65(1H)，6.9-7.0(2H)，7.05(1H)，7.35(1H)，7.65(1H)，7.7(1H)和7.9(1H)ppm.
實(shí)施例564-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-甲基-1-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-[2-(2-甲氧基乙基)苯基]-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽1H-NMR(D8-DMSO)δ＝2.15(2H)，2.3(2H)，2.4(3H)，2.7(3H)，2.9-3.2(5H)，3.25-3.7(10H)，3.8(3H)，3.85(1H)，4.25(1H)，6.55(1H)，7.0(1H)，7.1(2H)，7.30-7.5(4H)，7.6(1H)，7.7(1H)和8.05(1H)ppm.
實(shí)施例574-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-甲氧基-4-甲基-1-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-[2-(2-甲氧基乙基)苯基]-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝2.1(2H)，2.3(2H)，2.35(3H)，2.7(3H)，2.9-3.2(5H)，3.25-3.7(16H)，3.8(3H)，3.85(1H)，4.25(1H)，6.5(1H)，6.8-7.0(3H)，7.1(2H)，7.35(1H)，7.4(1H)，7.65(1H)，7.75(1H)，10.6(N+-H)和11.8(N+-H)ppm.
實(shí)施例584-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-1-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-[2-(2-甲氧基乙基)苯基]-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝2.1(2H)，2.3(2H)，2.7(3H)，2.8-3.2(5H)，3.25-3.7(16H)，3.75(3H)，3.8-3.9(4H)，4.25(1H)，6.45(1H)，6.55(1H)，6.65(1H)，6.9(1H)，7.1(2H)，7.35(1H)，7.4(1H)，7.65(1H)，7.75(1H)，10.6(N+-H)和11.8(N+-H)ppm.
實(shí)施例594-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氯-1-(2，4--二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-甲氧基甲基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.6(2H)，1.75(2H)，1.95(2H)，2.2-2.3(4H)，2.35-2.6(4H)，2.9(2H)，3.25(2H)，3.4(6H)，3.55(2H)，3.85(3H)，4.7(1H)，5.0(1H)，6.35(1H)，6.55(2H)，7.05-7.15(1H)，7.35(1H)，7.4(1H)，7.65(1H)，7.9(1H)和8.0(1H)ppm.
實(shí)施例604-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-5-甲氧基-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝1.5-1.7(5H)，1.75(2H)，1.9(2H)，2.15-2.35(4H)，2.45(4H)，2.9(2H)，3.25(4H)，3.55(3H)，3.75(3H)，3.85(3H)，4.2(2H)，6.4(1H)，6.55(1H)，6.75-6.95(5H)，7.05(1H)，7.2(1H)，7.8(1H)和8.1(1H)ppm.
實(shí)施例614-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-苯磺?；?5-甲氧基-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.25(3H)，2.0(2H)，2.3(2H)，2.75(3H)，2.75-3.0(4H)，3.15(2H)，3.3-3.6(4H)，3.65(3H)，3.75-4.1(4H)，6.85(2H)，6.85-7.0(2H)，7.25-7.45(2H)，7.6(3H)，7.75(1H)，7.9(1H)，8.05(1H)，10.4(N+-H)和11.1(N+-H)ppm.
實(shí)施例62
4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-苯磺?；?5-氰基-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.2(3H)，1.4-2.1(6H)，2.3-2.7(8H)，2.9(2H)，3.15(2H)，3.6(2H)，3.75(1H)，4.0(1H)，6.8(1H)，7.0(1H)，7.25(1H)，7.3(1H)，7.5(2H)，7.6-7.75(3H)和8.1(3H)ppm.
實(shí)施例634-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-1-苯磺酰基)-5-氰基-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(3H)，1.5-1.9(6H)，2.1(1H)，2.25-2.5(4H)，2.55(2H)，2.95-3.2(4H)，3.55(3H)，3.6(2H)，3.8(1H)，3.85(3H)，4.05(1H)，6.4(1H)，6.55(1H)，6.8(1H)，7.0(1H)，7.25(2H)，7.65(2H)，8.05(1H)和8.15(1H)ppm.
實(shí)施例644-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二氯-1-苯磺?；?-5-氰基-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯實(shí)施例654-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-甲氧基-1-苯磺?；?-5-氰基-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(3H)，1.5-1.9(6H)，2.1(1H)，2.25-2.5(4H)，2.55(2H)，2.95-3.2(4H)，3.55(3H)，3.6(2H)，3.8(1H)，3.85(3H)，4.05(1H)，6.4(1H)，6.55(1H)，6.8(1H)，7.0(1H)，7.25(2H)，7.65(2H).8.05(1H)和8.15(1H)ppm.
實(shí)施例664-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-5-氯-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.2(3H)，2.1(2H)，2.3(2H)，2.7(3H)，2.9(4H)，3.2(2H)，3.3-3.7(8H)，3.8-4.0(5H)，4.05(2H)，6.65(2H)，6.9(1H)，7.0(1H)，7.2(1H)，7.25-7.4(3H)，7.7(1H)，7.9(2H)，10.5(N+-H)和11.3(N+-H)ppm.
實(shí)施例674-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-苯磺?；?5-氯-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2.3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺二鹽酸鹽
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.1(3H)，2.1(2H)，2.3(2H)，2.7(3H)，2.8-3.0(4H)，3.2(2H)， 3.3-3.7(4H)，3.8-4.0(4H)，6.95(2H)，7.2(1H)，7.35(2H)，7.55(1H)，7.65(2H)，7.7-7.85(2H)，7.95(1H)，8.05(1H)，10.5(N+-H)和11.3(N+-H)ppm.
實(shí)施例684-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4，6-三甲基-1-苯磺?；?-5-氯-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.2(3H)，2.05(2H)，2.3(6H)，2.6(3H)，2.85-3.05(4H)，3.2(2H)，3.4-3.7(4H)，3.95(2H)，4.05(2H)，6.85(2H)，7.0(1H)，7.1(3H)，7.3(1H)，7.35(1H)，7.45(1H)，7.75(1H)，7.95(1H)，10.5(N+-H)和11.2(N+-H)ppm.
實(shí)施例694-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(4-異丙基-1-苯磺?；?-5-氯-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺實(shí)施例704-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(4-氰基-1-苯磺?；?-5-氯-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝1.5(3H)，1.6(2H)，1.75(2H)，1.95(2H)，2.2-2.3(4H)，2.45(4H)，2.9(2H)，3.05-3.25(4H)，4.1(1H)，4.2(1H)，6.5(1H)，6.9(2H)，7.1(1H)，7.15(1H)，7.25-7.35(2H)，7.75(2H)，7.85(1H)和8.2(1H)ppm.
實(shí)施例714-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氯-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝1.5(3H)，1.6(2H)，1.75(2H)，1.95(2H)，2.2-2.35(4H)，2.45(4H)，2.9(2H)，3.25(4H)，3.6(3H)，4.1-4.25(2H)，6.75-6.85(2H)，6.9(3H)，7.1(1H)，7.25(2H)，7.35(1H)，7.55(2H)，7.9(1H)和8.15(1H)ppm.
實(shí)施例724-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(3H)，1.65(2H)，1.75(2H)，2.05(2H)，2.2-2.7(8H)，2.95(2H)，3.1(2H)，3.6(5H)，3.75-3.9(4H)，4.05(1H)，6.4(1H)，6.55(1H)，6.7(1H)，6.8(1H)，6.9-7.1(2H)，7.3(1H)，7.65(1H)，7.95(1H)和8.1(1H)ppm.
實(shí)施例734-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-苯磺酰基-3-(2-乙氧基-苯基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(3H)，1.65(2H)，1.75(2H)，2.0(2H)，2.2-2.7(8H)，2.85-3.15(4H)，3.6(2H)，3.8(1H)，4.0(1H)，6.7(1H)，6.8(1H)，7.0(2H)，7.3(1H)，7.5(2H)，7.6(1H)，7.7(1H)，7.9(1H)和8.15(2H)ppm.
實(shí)施例744-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[3-(2-乙氧基-苯基)-5-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(3H)，1.4-1.9(6H)，2.2(2H)，2.25-2.7(6H)，2.9-3.2(4H)，3.6(2H)，3.8(1H)，3.85(3H)，4.0(1H)，6.8(1H)，6.95(2H)，7.05(1H)，7.3(1H)，7.35(1H)，7.65(1H)，7.7(1H)和8.05(3H)ppm.
實(shí)施例754-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[3-(2-異丙氧基-苯基)-5-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝0.9(3H)，1.35(3H)，1.5-1.7(4H)，1.95(2H)，2.2-2.4(6H)，2.5(2H)，2.9(2H)，3.0(2H)，3.6(2H)，3.7(3H)，3.8(3H)，4.5(1H)，6.5(1H)，6.8(1H)，6.85(1H)，6.9-7.0(3H)，7.25(1H)，7.7(1H)，7.85(2H)和8.05(2H)ppm.
實(shí)施例764-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-3-(2-丙氧基-苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝0.8(3H)，1.5-1.85(6H)，1.9(2H)，2.2-2.3(4H)，2.35(2H)，2.5(2H)，2.9(2H)，3.05(2H)，3.6(2H)，3.65-3.75(4H)，3.85(3H)，3.9(1H)，6.55(1H)，6.8(2H)，6.9(2H)，7.0(1H)，7.25(1H)，7.7(1H)，7.85(1H)和8.15(2H)ppm.
實(shí)施例774-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氯-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1 H-吲哚-3-基]酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝1.5-1.75(5H)，1.75(2H)，1.9(2H)，2.2-2.35(4H)，2.4(4H)，2.9(2H)，3.15-3.3(4H)，3.85(3H)，4.15(1H)，4.2(1H)，6.65(1H)，6.85-7.05(5H)，7.2-7.3(3H)，7.8(1H)和8.15(2H)ppm.
實(shí)施例784-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-{5-甲氧基-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-3-[2-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基}酰胺二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝2.05(2H)，2.3(2H)，2.7(3H)，2.85-3.2(5H)，3.25-3.7(16H)，3.75(3H)，3.85(1H)，4.25(1H)，6.5(1H)，6.9(1H)，7.25(1H)，7.4(1H)，7.75(2H)，7.9(1H)，10.5(N+-H)和11.7(N+-H)ppm.
實(shí)施例794-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-甲氧基-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-3-(2-丙氧基-苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝0.8(3H)，1.4-1.85(6H)，1.9(2H)，2.2-2.4(6H)，2.5(2H)，2.9(2H)，3.1(2H)，3.55(2H)，3.6(3H)，3.7(4H)，3.95(1H)，6.55(1H)，6.65-7.05(5H)，7.25(1H)，7.5(1H)，7.65(1H)，7.9(1H)和8.1(1H)ppm.
實(shí)施例804-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[3-(2-異丙氧基-苯基)-5-甲氧基-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝0.9(3H)，1.4(3H)，1.5-1.8(4H)，1.95(2H)，2.2-2.45(6H)，2.5(2H)，2.9(2H)，3.05(2H)，3.45-3.65(5H)，3.7(3H)，4.5(1H)，6.5(1H)，6.8(1H)，6.85-6.95(3H)，7.0(1H)，7.25(1H)，7.5(1H)，7.7(1H)，7.9(1H)和8.15(1H)ppm.
實(shí)施例814-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-(2-甲氧基甲基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.5-1.9(4H)，2.0(2H)，2.2-2.6(8H)，2.95(2H)，3.2(2H)，3.3-3.7(9H)，3.75(3H)，3.85(3H)，6.6(1H)，6.7(1H)，6.85-7.05(4H)，7.25(1H)，7.35(1H)，7.85(1H)和8.20(1H)ppm.
實(shí)施例824-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-苯磺?；?5-氯-3-(2-甲氧基甲基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.4-1.8(6H)，1.9(2H)，2.2-2.3(4H)，2.35(1H)，2.4(2H)，2.55(1H)，2.9(2H)，3.15(2H)，3.4(3H)，3.55(2H)，4.75(1H)，5.0(1H)，6.55(1H)，7.05-7.15(2H)，7.3-7.55(4H)，7.6-7.7(2H)，7.95(1H)和8.05(1H)ppm.
實(shí)施例834-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[3-(2-乙氧基-苯基)-5-甲氧基-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.1(1H)，1.25(3H)，1.35-1.9(5H)，2.25-2.7(11H)，2.9(1H)，3.6(3H)，3.65(1H)，3.7(3H)，3.75(1H)，4.05(1H)，4.25(1H)，6.55(1H)，6.75(1H)，6.8-7.1(4H)，7.3(1H)，7.5(1H)，7.7(1H)，7.9(1H)和8.15(1H)ppm.
實(shí)施例844-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-苯基)-5-甲氧基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.2(1H)，1.25(3H)，1.35-1.9(5H)，2.25-2.7(11H)，2.9(1H)，3.55(3H)，3.65-3.7(4H)，3.8(1H)，3.85(3H)，4.05(1H)，4.25(1H)，6.4(1H)，6.55(2H)，6.75(1H)，6.85(1H)，6.95(1H)，7.25(1H)，7.7(1H)，7.85(1H)和8.05(1H)ppm.
實(shí)施例854-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[3-(2-乙氧基-苯基)-5-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(3H)，1.35-1.9(6H)，2.25-2.7(11H)，2.9(1H)，3.6(1H)，3.7(3H)，3.8(1H)，3.85(3H)，4.0(1H)，4.25(1H)，6.5(1H)，6.75(1H)，6.8(1H)，6.95(2H)，7.0(1H)，7.25(1H)，7.7(1H)，7.85(1H)和8.1(2H)ppm.
實(shí)施例864-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[3-(2-異丙氧基-苯基)-5-甲氧基-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝0.85(3H)，1.1(1H)，1.25-1.9(11H)，2.2-2.7(11H)，2.85(1H)，3.5-3.65(4H)，3.7(3H)，4.2(1H)，4.5(1H)，6.5(1H)，6.75(1H)，6.8-7.1(5H)，7.25(1H)，7.7(1H)，7.9(1H)和8.15(2H)ppm.
實(shí)施例874-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-異丙氧基-苯基)-5-甲氧基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝0.85(3H)，1.1-1.9(9H)，2.2-2.75(11H)，2.9(1H)，3.6(4H)，3.65-3.75(4H)，3.8(3H)，4.25(1H)，4.5(1H)，6.4(1H)，6.5(2H)，6.75(1H)，6.85(1H)，6.9(1H)，7.25(1H)，7.7(1H)，7.9(1H)和8.1(1H)ppm.
實(shí)施例884-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氯-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(3H)，1.35-2.0(6H)，2.2-2.75(10H)，2.9(1H)，3.6(1H)，3.75-3.9(4H)，4.0(1H)，4.25(1H)，6.8(1H)，6.95(3H)，7.0(1H)，7.3(2H)，7.7(1H)，7.85(1H)和8.05(1H)ppm.
實(shí)施例894-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[3-(2-異丙氧基-苯基)-5-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝0.85(1H)，1.1-1.9(9H)，2.2-2.7(11H)，2.9(1H)，3.6(1H)，3.7(3H)，3.85(3H)，4.25(1H)，4.5(1H)，6.5(1H)，6.8(1H)，6.85(1H)，6.85-7.0(3H)，7.3(1H)，7.7(1H)，7.85(1H)和8.05(2H)ppm.
實(shí)施例904-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氯-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.1(1H)，1.25(3H)，1.35-1.9(5H)，2.2-2.7(11H)，2.9(1H)，3.5-3.7(4H)，3.8(1H)，4.05(1H)，4.25(1H)，6.8(1H)，6.9-7.1(4H)，7.3(2H)，7.5(1H)，7.65(1H)，7.95(1H)和8.15(1H)ppm.
實(shí)施例914-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氯-1-(2，4--二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝0.85(3H)，1.0-1.9(6H)，2.25(3H)，2.25-2.7(8H)，2.9(1H)，3.55(3H)，3.65(1H)，3.75-3.85(4H)，4.05(1H)，4.2(1H)，6.4(1H)，6.5(1H)，6.75(1H)，6.9-7.1(2H)，7.3(2H)，7.7(1H)，7.9(1H)和8.05(1H)ppm.
實(shí)施例924-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-甲氧基-苯磺?；?-3-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)酯實(shí)施例934-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-(3-(2-乙氧基-苯基)-5-氟-1-(2-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(3H)，1.5-1.8(4H)，1.9(2H)，2.2-2.6(8H)，2.9(2H)，3.1(2H)，3.5-3.7(5H)，3.8(3H)，4.05(3H)，6.7(1H)，6.8(1H)，6.9-7.1(4H)，7.25(1H)，7.5(1H)，7.65(1H)，7.95(1H)和8.150(1H)ppm.
實(shí)施例944-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[3-(2-乙氧基-苯基)-5-氟-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.0(3H)，2.05(2H)，2.3(2H)，2.7(3H)，2.8-3.9(17H)，4.3(1H)，6.95-7.05(2H)，7.1(2H)，7.25(1H)，7.35(1H)，7.75(2H)，7.95(2H)，10.5(NH+)和11.6(NH+)ppm.
實(shí)施例954-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(4-氰基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.3(3H)，1.5-1.8(4H)，1.9(2H)，2.2-2.6(8H)，2.8-3.05(4H)，3.55(2H)，3.8(1H)，4.05(3H)，6.7(1H)，6.8(1H)，7.05(2H)，7.3(1H)，7.7(1H)，7.8(2H)，7.9(1H)和8.2(1H)ppm.
實(shí)施例964-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氯-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝2.1(2H)，2.3(2H)，2.7(3H)，2.9(2H)，3.0-3.8(13H)，3.85(3H)，4.25(1H)，4.7(1H)，4.8(1H)，6.5(1H)，7.1(2H)，7.2(1H)，7.4(1H)，7.5(1H)，7.6(2H)，7.8-7.9(3H)，10.5(NH+)和11.7(NH+)ppm.
實(shí)施例974-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氯-1-(2-甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-甲氧基甲基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.6(2H)，1.7(2H)，1.9(2H)，2.5(4H)，2.4-2.6(4H)，2.9(2H)，3.25(2H)，3.4(3H)，3.5(3H)，3.6(2H)，4.3(1H)，5.0(1H)，6.55(1H)，6.85(1H)，7.0-7.2(3H)，7.35(1H)，7.45(1H)，7.55(1H)，7.65(1H)，7.95(1H)和8.1(1H)ppm.
實(shí)施例984-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[3-(2-乙氧基-苯基)-5-甲氧基-1-(2-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝1.4-1.65(5H)，1.75(2H)，1.9(2H)，2.15-2.35(4H)，2.45(4H)，2.9(2H)，3.25(4H)，3.55(3H)，3.75(3H)，4.15(2H)，6.75-6.85(3H)，6.9(3H)，7.0(1H)，7.05(1H)，7.2(1H)，7.5(1H)，7.8(1H)和8.15(1H)ppm.
實(shí)施例994-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[3-(2-乙氧基-苯基)-5-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝1.4-1.6(5H)，1.75(2H)，1.9(2H)，2.15-2.35(4H)，2.35-2.5(4H)，2.9(2H)，3.15-3.35(4H)，3.7(3H)，3.85(3H)，4.1-4.3(2H)，6.7-6.9(8H)，7.25(1H)，7.75(1H)和8.05(1H)ppm.
實(shí)施例100
4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯實(shí)施例1014-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氯-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.15(3H)，1.3-1.5(2H)，1.9-2.1(2H)，2.5-2.7(2H)，2.8(3H)，3.2-3.8(9H)，3.8-4.1(7H)，6.95(2H)，7.15(2H)，7.25(1H)，7.3(2H)，7.4(1H)，7.7(1H)，7.75(1H)和7.9(2H)ppm.
實(shí)施例1024-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氯-1-(2，4--二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.2(3H)，1.3-1.5(2H)，1.9-2.1(2H)，2.65(2H)，2.8(3H)，3.2-3.8(12H)，3.85(3H)，3.95(2H)，4.05(2H)，6.6-6.7(2H)，6.85(1H)，7.0(1H)，7.1(1H)，7.25-7.4(3H)，7.7(2H)和7.9(1H)ppm.
實(shí)施例1034-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氯-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝1.2-1.4(2H)，1.55(3H)，1.75(2H)，2.2-2.8(14H)，3.55(3H)，3.75(2H)，4.2(2H)，6.8(1H)，6.85(1H)，6.9-7.0(3H)，7.05(1H)，7.25(2H)，7.3(1H)，7.55(1H)，7.9(1H)和8.15(1H)ppm.
實(shí)施例1044-(4-甲基-哌啶-1-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-1-(甲苯-2-磺酰基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.2(3H)，1.6(2H)，1.75(2H)，1.95(2H)，2.2-2.45(6H)，2.55(2H)，2.65(3H)，2.9(2H)，3.05(1H)，3.15(1H)，3.55(2H)，3.85(1H)，4.05(1H)，6.8(1H)，7.0(1H)，7.3(1H)，7.35(1H)，7.45(1H)，7.65(1H)，8.05(1H)和8.25(1H)ppm.
實(shí)施例1054-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.2(3H)，1.6(2H)，1.75(2H)，2.05(2H)，2.2-2.45(9H)，2.5(1H)，2.6(1H)，2.9-3.2(4H)，3.6(2H)，3.8(1H)，4.0(1H)，6.8(1H)，7.05(1H)，7.2-7.4(4H)，7.65(1H)，7.7(1H)，8.0(2H)和8.05(1H)ppm.
實(shí)施例1064-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-氯-苯磺酰基)-5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.2(3H)，1.6(2H)，1.75(2H)，1.9(2H)，2.2-2.3(4H)，2.35(2H)，2.5(1H)，2.6(1H)，2.8(2H)，3.0(1H)，3.15(1H)，3.6(2H)，3.8(1H)，4.05(1H)，6.8(1H)，7.0(1H)，7.25-7.35(2H)，7.4(1H)，7.5(2H)，7.65(2H)，8.15(1H)和8.4(1H)ppm.
實(shí)施例1074-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，5-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(3H)，1.6(2H)，1.75(2H)，1.9(2H)，2.2-2.3(4H)，2.35(2H)，2.55(2H)，2.9(2H)，3.1(2H)，3.5-3.7(5H)，3.8(4H)，4.05(1H)，6.8(1H)，6.85(1H)，7.0(1H)，7.1(1H)，7.25-7.35(2H)，7.6-7.75(3H)和8.15(1H)ppm.
實(shí)施例1084-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-1-(2-氰基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(3H)，1.6(2H)，1.7(2H)，1.95(2H)，2.2-2.4(6H)，2.45(1H)，2.6(1H)，2.7-3.1(4H)，3.5(1H)，3.6(1H)，3.8(1H)，4.05(1H)，6.8(1H)，7.05(1H)，7.2(1H)，7.35(1H)，7.6-7.8(4H)，7.85(1H)，8.3(1H)和8.4(1H)ppm.
實(shí)施例1094-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二氟-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(3H)，1.6(2H)，1.7(2H)，1.95(2H)，2.2-2.45(6H)，2.55(2H)，2.8-3.2(4H)，3.6(2H)，3.8(1H)，4.05(1H)，6.8(1H)，6.95-7.1(2H)，7.25(1H)，7.3(1H)，7.7(2H)，8.1(1H)和8.15(1H)ppm.
實(shí)施例1104-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-1-(4-氟-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(3H)，1.55(2H)，1.75(2H)，1.95(2H)，2.2-2.3(4H)，2.35(2H)，2.55(2H)，2.9(2H)，3.0(2H)，3.6(2H)，3.8(1H)，4.0(1H)，6.8(1H)，7.05(1H)，7.15(2H)，7.25(1H)，7.3(1H)，7.65(1H)，7.7(1H)，8.05(1H)和8.15(1H)ppm.
實(shí)施例1114-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(4-異丙基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.2-1.3(9H)，1.55(2H)，1.75(2H)，1.95(2H)，2.2-2.4(6H)，2.45(1H)，2.6(1H)，2.8-3.1(5H)，3.6(2H)，3.75(1H)，4.0(1H)，6.8(1H)，7.05(1H)，7.25(1H)，7.3-7.4(1H)，7.65(1H)，7.7(1H)，8.0(1H)和8.1(1H)ppm.
實(shí)施例1124-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2-氟-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(3H)，1.6(2H)，1.75(2H)，1.95(2H)，2.2-2.4(6H)，2.5(1H)，2.6(1H)，2.85-3.0(3H)，3.1(1H)，3.6(2H)，3.8(1H)，4.05(1H)，6.8(1H)，7.05(1H)，7.15(1H)，7.2-7.4(3H)，7.6(1H)，7.7(2H)和8.15(1H)ppm.
實(shí)施例1134-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(3H)，1.6(2H)，1.75(2H)，1.95(2H)，2.2-2.45(5H)，2.55(2H)，2.9(2H)，3.05(2H)，3.5-3.7(5H)，3.8(1H)，4.05(1H)，6.8(1H)，6.85(1H)，7.0(1H)，7.2-7.4(2H)，7.45(1H)，7.7(2H)和8.1(2H)ppm.
實(shí)施例1144-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(3H)，1.55(2H)，1.7(2H)，1.9(2H)，2.2-2.3(4H)，2.3-2.45(5H)，2.55(2H)，2.9(2H)，3.1(2H)，3.5-3.7(5H)，3.8(1H)，4.05(1H)，6.8(2H)，7.0(1H)，7.2-7.4(3H)，7.65(2H)，7.9(1H)和8.1(1H)ppm.
實(shí)施例1154-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2-甲氧基-4-甲基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(3H)，1.55(2H)，1.7(2H)，1.9(2H)，2.2-2.3(4H)，2.3-2.45(5H)，2.55(2H)，2.9(2H)，3.1(2H)，3.5-3.7(5H)，3.8(1H)，4.05(1H)，6.7(1H)，6.8(1H)，6.85(1H)，7.0(1H)，7.3(2H)，7.65(2H)，8.0(1H)和8.15(1H)ppm.
實(shí)施例1164-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-苯磺酰基-5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺二鹽酸鹽1H-NMR(D2O)δ＝0.95(3H)，1.85(2H)，2.3(2H)，2.8(3H)，3.05(2H)，3.1-3.55(9H)，3.6(2H)，3.7(1H)，3.8(1H)，6.85(1H)，6.95(1H)，7.25(1H)，7.45(1H)，7.5(3H)，7.6-7.7(2H)和7.8-8.0(3H)ppm.
實(shí)施例1174-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝1.4-1.8(7H)，1.95(2H)，2.25(4H)，2.45(4H)，2.9(2H)，3.1-3.3(4H)，3.85(3H)，4.1(1H)，4.2(1H)，6.5(1H)，6.85-7.0(4H)，7.1(1H)，7.3(1H)，7.5(1H)，7.6(1H)和7.95-8.1(3H)ppm.
實(shí)施例1184-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺二鹽酸鹽
1H-NMR(D2O)δ＝0.75(3H)，1.95(2H)，2.4(2H)，2.85(3H)，3.05(2H)，3.2-3.4(4H)，3.4(3H)，3.5-3.9(9H)，6.95(2H)，7.1-7.2(2H)，7.3-7.4(2H)，7.6(1H)，7.7-7.8(2H)，7.8(1H)和8.1(3H)ppm.
實(shí)施例1194-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝1.5-1.9(7H)，2.05(2H)，2.25-2.35(4H)，2.45(4H)，3.0(2H)，3.15-3.3(4H)，3.5(3H)，3.85(3H)，4.15(1H)，4.25(1H)，6.4(1H)，6.55(1H)，6.7(1H)，6.85(1H)，6.9(2H)，7.25(1H)，7.6(2H)和8.2(2H)ppm.
實(shí)施例1204-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(4-乙酰基氨基-苯磺?；?-5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(3H)，1.6(2H)，2.0(2H)，2.15-2.25(4H)，2.25-2.4(5H)，2.5(2H)，2.9-3.1(4H)，3.5(1H)，3.6(1H)，3.8(1H)，4.0(1H)，6.8(1H)，7.0(1H)，7.25(1H)，7.3(1H)，7.6-7.75(4H)，7.8(1H)和8.052(3H)ppm.
實(shí)施例1214-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35(2H)，1.5-1.9(5H)，2.25-2.35(4H)，2.3(4H)，2.4-2.8(10H)，3.5(3H)，3.75-3.9(5H)，4.1-4.3(2H)，6.4(1H)，6.55(1H)，6.7-7.0(3H)，7.05(1H)，7.25(1H)，7.9(2H)和8.1(1H)ppm.
實(shí)施例1224-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2-甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝1.2-1.4(2H)，1.55(3H)，1.6-1.9(2H)，2.25-2.4(4H)，2.4-2.8(10H)，3.55(3H)，3.8(2H)，4.1-4.3(2H)，6.8-7.1(8H)，7.25(1H)，7.5(1H)，7.9(1H)和8.15(1H)ppm.
實(shí)施例123
4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.15(3H)，1.5(2H)，2.05(2H)，2.6(2H)，2.8(3H)，3.2-3.8(11H)，3.85(4H)，3.95(1H)，6.95(2H)，7.1(2H)，7.15(2H)，7.3(1H)，7.4(1H)，7.7(1H)，7.75(1H)和7.95(2H)ppm.
實(shí)施例1244-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[3-(2-乙氧基-苯基)-5-異丙基-1-(2-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.1-1.3(9H)，1.55(2H)，1.7(2H)，1.9(2H)，2.15-2.4(6H)，2.5(2H)，2.8(1H)，2.9(1H)，3.1(1H)，3.6(2H)，3.8(1H)，4.05(1H)，6.75(1H)，6.8(1H)，6.9(1H)，6.95-7.05(2H)，7.15(1H)，7.25(1H)，7.5(1H)，7.7(1H)，7.85(1H)和8.15(1H)ppm.
實(shí)施例1254-(1-甲基-哌嗪-4-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25-1.45(2H)，1.45-1.7(5H)，1.75(2H)，2.25-2.75(12H)，3.55(3H)，3.75(2H)，4.15(1H)，4.25(1H)，6.65(1H)，6.85(1H)，6.9(1H)，6.95(1H)，7.05(1H)，7.25(1H)，7.55(1H)，7.6(2H)，8.1(1H)和8.15(1H)ppm.
實(shí)施例1264-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[3-(2-乙氧基-苯基)-5-氟-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝1.4-1.6(5H)，1.7(2H)，1.9(2H)，2.2-2.3(4H)，2.45(4H)，3.55(3H)，4.1-4.3(2H)，6.75-7.15(7H)，7.25(1H)，7.5(1H)，7.9(1H)和8.15(1H)ppm.
實(shí)施例1274-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[3-(2-乙氧基-苯基)-5-異丙基-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(6H)，1.2(3H)，1.55(2H)，1.75(2H)，2.0(2H)，2.2-2.45(6H)，2.45(1H)，2.55(1H)，2.75(1H)，2.95(2H)，3.05(2H)，3.6(2H)，3.75(1H)，3.85(3H)，4.0(1H)，6.75(2H)，6.95(2H)，7.0(1H)，7.15(1H)，7.25(1H)，7.7(1H)，7.8(1H)和8.1(2H)ppm.
實(shí)施例1284-(1-甲基-哌嗪-4-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝1.2(3H)，1.35(2H)，1.55(2H)，1.75(2H)，2.2-2.8(12H)，3.5(3H)，3.75(2H)，3.85(3H)，4.15(1H)，4.2(1H)，6.4(1H)，6.55(1H)，6.7(1H)，6.85(1H)，6.9(1H)，6.95(1H)，7.25(1H)，7.6(2H)和8.1(2H)ppm.
實(shí)施例129(-)-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(3H)，1.55(2H)，1.75(2H)，1.9(2H)，2.2-2.45(6H)，2.55(2H)，2.9(2H)，3.1(2H)，3.55-3.7(5H)，3.8(1H)，4.1(1H)，6.8(1H)，6.95(1H)，7.0-7.1(3H)，7.3(1H)，7.6(1H)，7.7(2H)和8.15(2H)ppm.
實(shí)施例130(+)-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(3H)，1.55(2H)，1.75(2H)，1.9(2H)，2.2-2.45(6H)，2.55(2H)，2.9(2H)，3.1(2H)，3.55-3.7(5H)，3.8(1H)，4.1(1H)，6.8(1H)，6.95(1H)，7.0-7.1(3H)，7.3(1H)，7.6(1H)，7.7(2H)和8.15(2H)ppm.
實(shí)施例131(-)-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(3H)，1.55(2H)，1.75(2H)，1.9(2H)，2.2-2.45(6H)，2.55(2H)，2.95(2H)，3.1(2H)，3.5-3.7(5H)，3.8(1H)，3.85(3H)，4.05(1H)，6.4(1H)，6.55(1H)，6.8(1H)，7.0(1H)，7.3(2H)，7.65(2H)，8.05(1H)和8.1(1H)ppm.
實(shí)施例132(+)-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(3H)，1.55(2H)，1.75(2H)，1.9(2H)，2.2-2.45(6H)，2.55(2H)，2.95(2H)，3.1(2H)，3.5-3.7(5H)，3.8(1H)，3.85(3H)，4.05(1H)，6.4(1H)，6.55(1H)，6.8(1H)，7.0(1H)，7.3(2H)，7.65(2H)，8.05(1H)和8.1(1H)ppm.
實(shí)施例1334-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[1-苯磺酰基-5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35(2H)，1.5(3H)，1.85(2H)，2.25-2.8(14H)，3.7(2H)，4.1(1H)，4.2(1H)，6.5(1H)，6.9(2H)，7.05(1H)，7.3(1H)，7.45-7.7(5H)，8.05(1H)和8.15(1H)ppm.
實(shí)施例1344-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-苯磺?；?3-(2-乙氧基-苯基)-5-異丙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(6H)，1.2(3H)，1.55(2H)，1.7(2H)，1.95(2H)，2.2-2.4(5H)，2.45(1H)，2.55(1H)，2.75(1H)，2.9(2H)，3.05(2H)，3.6(2H)，3.75(1H)，3.95(1H)，6.8(2H)，7.0(1H)，7.2(1H)，7.3(2H)，7.5(2H)，7.6(1H)，7.75(1H)，7.8(1H)和8.15(2H)ppm.
實(shí)施例1354-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H NMR(CDCl3)δ＝1.43-1.94(7H)，2.24-2.66(7H)，2.86-3.30(3H)，3.60(3H)，3.68(3H)，3.84(1H)，6.40(1H)，6.52(1H)，6.78(1H)，6.93(1H)，7.00(1H)，7.33-7.20(m)，7.80(1H)，7.91(1H)，8.06(1H).
實(shí)施例1364-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯
1H NMR(CDCl3)δ＝1.43-2.01(5H)，2.26-2.56(6H)，2.63(1H)，3.10(2H)，3.25(1H)，3.50-3.65(4H)，3.73(1H)，3.84(3H)，6.76(1H)，6.91-7.07(4H)，7.22-7.37(m)，7.81(2H)，8.08(2H).
實(shí)施例1374-(1-甲基-哌嗪-4-基)-哌啶-1-甲酸-[3-(2-乙氧基-苯基)-5-甲氧基-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.3(3H)，1.45(2H)，2.05(2H)，2.6(2H)，2.85(3H)，3.2-3.9(15H)，3.9-4.2(4H)，6.8(2H)，7.0(3H)，7.15(1H)，7.2(1H)，7.3(1H)，7.6(1H)，7.7(2H)和8.0(1H)ppm.
實(shí)施例1384-(1-甲基-哌嗪-4-基)-哌啶-1-甲酸-[3-(2-乙氧基-苯基)-5-甲氧基-1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.3(3H)，1.3-1.6(2H)，2.05(2H)，2.65(2H)，2.8(3H)，3.2-3.8(15H)，3.85(3H)，3.9-4.2(4H)，6.7(2H)，6.8(2H)，6.95(1H)，7.0(2H)，7.3(1H)，7.6(1H)，7.7(2H)和7.9(1H)ppm.
實(shí)施例1394-(1-甲基-哌嗪-4-基)-哌啶-1-甲酸-[3-(2-乙氧基-苯基)-5-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.2(3H)，1.35-1.6(2H)，1.9-2.1(2H)，2.6(2H)，2.8(3H)，3.2-3.8(12H)，3.8-4.1(7H)，6.8-6.95(3H)，6.95(1H)，7.15(2H)，7.2-7.3(2H)，7.6(1H)，7.7(1H)和7.9(2H)ppm.
實(shí)施例1404-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[1-苯磺?；?3-(2-乙氧基-苯基)-5-甲氧基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.2(3H)，1.3-1.6(2H)，1.9-2.1(2H)，2.6(2H)，2.8(3H)，3.2-3.8(14H)，3.85(1H)，3.95(1H)，6.8(2H)，6.9(1H)，6.95(1H)，7.3(2H)，7.6-7.8(5H)和8.0(2H)ppm.
實(shí)施例141
4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[6-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯實(shí)施例1424-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-5-異丙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(D6-DMSO)δ＝0.95(3H)，1.1(6H)，1.4(2H)，1.65(2H)，2.0(2H)，2.15-2.35(4H)，2.4(2H)，2.55(2H)，2.85(2H)，2.95(1H)，3.15(1H)，3.4(1H)，3.45(3H)，3.65(1H)，3.7(1H)，3.85(3H)，3.9(1H)，6.6(1H)，6.65(1H)，6.85(1H)，6.95(1H)，7.05(1H)，7.25(1H)，7.3(1H)，7.65(1H)，7.7(1H)和7.85(1H)ppm.
實(shí)施例1434-哌啶-4-基-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.0(3H)，1.9(2H)，2.25(2H)，2.8-3.7(15H)，3.75(1H)，3.85(3H)，3.95(1H)，4.3(1H)，6.6-6.7(2H)，7.0(1H)，7.1(2H)，7.35(1H)，7.65(1H)，7.8(1H)，7.85(1H)，7.95(2H)，9.0(NH+)和11.8(NH+)ppm.
實(shí)施例1444-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35(2H)，1.5(3H)，1.55(2H)，1.75(2H)，2.3-2.5(4H)，2.5-2.8(8H)，3.7(2H)，3.85(3H)，4.1(1H)，4.2(1H)，6.5(1H)，6.8-7.0(4H)，7.05(1H)，7.25(1H)，7.45(1H)，7.6(1H)和8.0-8.1(3H)ppm.
實(shí)施例1454-(4-乙基-哌啶-1-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.1(3H)，1.25(3H)，1.55(2H)，1.55(2H)，1.9(2H)，2.3(1H)，2.4(4H)，2.55(2H)，2.9-3.2(4H)，3.55(3H)，3.6(2H)，3.8(1H)，3.85(3H)，4.05(1H)，6.4(1H)，6.55(1H)，6.8(1H)，7.00(1H)，7.2-7.4(2H)，7.65(2H)，8.05(1H)和8.1(1H)ppm.
實(shí)施例146
4-(4-丙基-哌啶-1-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝0.9(3H)，1.25(3H)，1.4-1.6(4H)，1.7(2H)，1.9(2H)，2.25(3H)，2.35(2H)，2.55(2H)，2.95(2H)，3.15(2H)，3.55(3H)，3.6(2H)，3.8(1H)，3.85(3H)，4.05(1H)，6.4(1H)，6.55(1H)，6.8(1H)，7.00(1H)，7.2-7.4(2H)，7.6-7.75(2H)，8.05(1H)和8.15(1H)ppm.
實(shí)施例1474-(4-異丙基-哌啶-1-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(3H)，1.45(6H)，1.6(2H)，1.9(2H)，2.3-2.8(8H)，3.1-3.3(2H)，3.4-3.8(7H)，3.8(1H)，3.85(3H)，4.05(1H)，6.4(1H)，6.55(1H)，6.8(1H)，7.0(1H)，7.2-7.4(2H)，7.6-7.75(2H)，8.05(1H)和8.15(1H)ppm.
實(shí)施例1484-(4-甲基-哌啶-1-基)-哌嗪-1-甲酸-[4-甲基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2.3-二氫-1H-吲哚-3-基1酯實(shí)施例1494-(4-甲基-哌啶-1-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(3，4-二溴-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(3H)，1.55(2H)，1.75(2H)，1.95(2H)，2.2-2.6(8H)，2.9(2H)，3.0(2H)，3.5(1H)，3.65(1H)，3.8(1H)，4.0(1H)，6.8(1H)，7.05(1H)，7.25(1H)，7.35(1H)，7.6-7.8(3H)，7.85(1H)，8.0(1H)和8.3(1H)ppm.
實(shí)施例1504-(4-甲基-哌啶-1-基)-哌嗪-1-甲酸-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯實(shí)施例1514-(4-甲基-哌啶-1-基)-哌嗪-1-甲酸-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯實(shí)施例1524-(4-甲基-哌啶-1-基)-哌嗪-1-甲酸-[5-甲氧基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(3H)，1.55(2H)，1.7(2H)，1.9(2H)，2.2-2.3(4H)，2.4(2H)，2.5(2H)，2.9(2H)，3.1(2H)，3.6(4H)，3.7(3H)，3.75(1H)，3.8(3H)，4.05(1H)，6.4(1H)，6.5-6.6(2H)，6.75(1H)，6.8(1H)，6.95(1H)，7.25(1H)，7.65(1H)，7.85(1H)和8.05(1H)ppm.
實(shí)施例1534-哌嗪-1-基-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.25(3H)，1.45(2H)，2.0(2H)，2.65(2H)，3.2-3.8(13H)，3.8-4.1(6H)，6.6-6.75(2H)，6.9(1H)，7.0(1H)，7.25-7.4(2H)，7.7(1H)，7.8(2H)，7.9(2H)，9.4(NH+)，9.6(NH+)和11.9(NH+)ppm.
實(shí)施例1544-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4--二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝1.2-1.4(5H)，1.5(3H)，1.75(2H)，2.4(1H)，2.5-2.8(12H)，3.5(3H)，3.75(2H)，3.85(3H)，4.15(1H)，4.2(1H)，6.4(1H)，6.55(1H)，6.7(1H)，6.85(1H)，6.9(1H)，6.95(2H)，7.25(1H)，7.6(2H)和8.1(2H)ppm.
實(shí)施例1554-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺1H-NMR(D6-DMSO)δ＝0.9(3H)，1.15(3H)，1.45(2H)，1.7(2H)，2.0(2H)，2.65(2H)，3.05(2H)，3.25-3.8(12H)，3.8-4.1(7H)，6.7(2H)，6.9(1H)，6.95(1H)，7.3(2H)，7.7(1H)，7.8(2H)和7.9(2H)ppm.
實(shí)施例1564-(4-丙基-哌嗪-1-基-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-苯磺酰基-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝0.9(3H)，1.35(2H)，1.45-1.55(5H)，1.75(2H)，2.3(3H)，2.4-2.8(10H)，3.7(2H)，4.1(1H)，4.2(1H)，6.45(1H)，6.9(2H)，7.1(1H)，7.3(1H)，7.5(3H)，7.55-7.7(2H)，8.0(1H)和8.1(2H)ppm.
實(shí)施例1574-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝0.9(3H)，1.35(2H)，1.45-1.6(5H)，1.75(2H)，2.25-2.4(3H)，2.4-2.65(8H)，2.65(2H)，3.5(3H)，3.75(2H)，4.15(1H)，4.2(1H)，6.65(1H)，6.85(1H)，6.9(1H)，6.95(1H)，7.05(1H)，7.25(1H)，7.55(1H)，7.6(2H)，8.1(1H)和8.15(1H)ppm.
實(shí)施例1584-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.1(3H)，1.25(6H)，1.45(2H)，2.0(2H)，2.65(2H)，3.3-3.8(13H)，3.8-4.1(7H)，6.7(2H)，6.95(1H)，7.0(1H)，7.3(2H)，7.7(1H)，7.8(2H)和7.9(2H)ppm.
實(shí)施例1594-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二氟-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1 H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝0.9(3H)，1.1(1H)，1.25(3H)，1.35(1H)，1.4-1.55(4H)，1.7(1H)，1.85(1H)，2.25-2.75(10H)，2.95(1H)，3.55(1H)，3.8(1H)，4.05(1H)，4.2(1H)，6.8(1H)，6.9(1H)，7.0(2H)，7.25(1H)，7.3(1H)，7.7(2H)和8.1-8.25(2H)ppm.
實(shí)施例1604-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝0.9(3H)，1.1-1.35(4H)，1.4-1.75(6H)，1.85(1H)，2.25-2.75(10H)，2.95(1H)，3.55(1H)，3.8(1H)，3.85(3H)，4.0(1H)，4.2(1H)，6.8(1H)，6.95(2H)，7.05(1H)，7.25(1H)，7.3(1H)，7.65(1H)，7.7(1H)和8.05(3H)ppm.
實(shí)施例1614-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2-氟-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.9(3H)，1.1(1H)，1.3(3H)，1.35-1.75(4H)，1.75-1.95(1H)，2.25-2.75(12H)，2.9(1H)，3.55(1H)，3.8(1H)，4.0(1H)，4.2(1H)，6.8(1H)，7.0(1H)，7.15(1H)，7.2-7.4(3H)，7.6(1H)，7.7(2H)和8.15(2H)ppm.
實(shí)施例1624-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-苯磺?；?3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝0.9(3H)，1.2(1H)，1.25(3H)，1.35-1.75(6H)，1.85(1H)，2.25-2.75(10H)，2.95(1H)，3.5(1H)，3.8(1H)，4.0(1H)，4.2(1H)，6.8(1H)，7.0(1H)，7.25(1H)，7.3(1H)，7.5(2H)，7.65(2H)，7.7(1H)和8.05-8.2(3H)ppm.
實(shí)施例1634-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝0.9(3H)，1.35(2H)，1.45-1.6(5H)，1.75(2H)，2.3(2H)，2.35(1H)，2.4-2.8(10H)，3.7(2H)，3.85(3H)，4.1(1H)，4.2(1H)，6.5(1H)，6.85-7.0(4H)，7.1(1H)，7.3(1H)，7.5(1H)，7.6(1H)，8.05(1H)和8.1(2H)ppm.
實(shí)施例1644-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2-氟-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝0.9(3H)，1.25(1H)，1.35(1H)，1.45-1.65(5H)，1.75(2H)，2.2-2.35(3H)，2.35-2.8(10H)，3.7(2H)，4.1(1H)，4.2(1H)，6.45(1H)，6.9(2H)，7.1(1H)，7.15(1H)，7.3(2H)，7.5(1H)，7.55-7.65(2H)，8.1(1H)和8.15(1H)ppm.
實(shí)施例1654-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二氟-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝0.9(3H)，1.25(1H)，1.35(1H)，1.45-1.65(5H)，1.75(2H)，2.2-2.35(3H)，2.4-2.8(10H)，3.7(2H)，4.1(1H)，4.2(1H)，6.4(1H)，6.8-7.05(4H)，7.15(1H)，7.3(1H)，7.5(1H)，7.6(1H)，8.1(1H)和8.15(1H)ppm.
實(shí)施例1664-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2-甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝0.9(3H)，1.1(1H)，1.25(3H)，1.4-1.95(10H)，2.25-2.75(11H)，2.95(1H)，3.55(4H)，3.8(1H)，4.05(1H)，4.2(1H)，6.8(1H)，6.95(1H)， 7.05(2H)，7.25(1H)，7.3(1H)，7.55(1H)，7.65(2H)和8.1(2H)ppm.
實(shí)施例1674-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-苯磺?；?3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝0.95(3H)，1.35(1H)，1.6(1H)，1.95(1H)，2.1(2H)，2.6(2H)，2.8(3H)，3.0(1H)，3.2-3.9(12H)，4.25(1H)，6.95(1H)，7.1(1H)，7.4(1H)，7.6-7.75(3H)，7.8(2H)，7.9(2H)，8.0(1H)和8.05(1H)ppm.
實(shí)施例1684-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二氟-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.2(3H)，1.35-1.7(2H)，1.85-2.2(2H)，2.6(1H)，2.8(3H)，3.0(1H)，3.2-3.8(11H)，3.95(1H)，4.25(1H)，7.0(1H)，7.1(1H)，7.3-7.5(2H)，7.5-7.7(2H)，7.8(1H)，7.95(2H)和8.1(1H)ppm.
實(shí)施例1694-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2-氟-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(3H)，1.3-1.9(5H)，2.25-2.7(12H)，2.9(1H)，3.55(1H)，3.8(1H)，4.05(1H)，4.2(1H)，6.8(1H)，7.05(1H)，7.15(1H)，7.2-7.4(3H)，7.6(1H)，7.7(2H)和8.15(2H)ppm.
實(shí)施例1704-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15-1.3(4H)，1.4-1.9(4H)，2.3-2.75(12H)，2.95(1H)，3.55(1H)，3.8(1H)，3.85(3H)，3.95(1H)，4.2(1H)，6.8(1H)，6.95(2H)，7.05(1H)，7.25(1H)，7.3(1H)，7.65(1H)，7.7(1H)和8.05(3H)ppm.
實(shí)施例1714-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.1(1H)，1.25(3H)，1.3-1.9(4H)，2.25-3.2(12H)，2.95(1H)，3.5-3.65(4H)，3.8(1H)，4.05(1H)，4.2(1H)，6.8(1H)，6.9(1H)，7.0-7.1(2H)，7.3(1H)，7.55(1H)，7.65(2H)和8.1(2H)ppm.
實(shí)施例1724-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯二鹽酸鹽1H-NMR(CF3COOD)δ＝0.5(3H)，1.8(2H)，2.0(2H)，2.5(3H)，2.75(2H)，3.05(3H)，3.1-3.6(16H)，6.0(1H)，6.1(1H)，6.2(1H)，6.45(1H)，6.75(1H)，7.2(1H)，7.35(1H)，7.4(1H)和7.5(1H)ppm.
實(shí)施例1734-(4-炔丙基-3-基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.3-1.5(2H)，1.5(3H)，1.7-1.85(2H)，2.25(1H)，2.5-2.8(10H)，3.3(2H)，3.5(3H)，3.8(2H)，3.85(3H)，4.1-4.3(2H)，6.4(1H)，6.55(1H)，6.7(1H)，6.85(1H)，6.9-7.0(2H)，7.3(1H)，7.6(2H)和8.1(2H)ppm.
實(shí)施例1744-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-苯磺?；?3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.1(6H)，1.2(3H)，1.35-1.75(5H)，1.75-1.95(1H)，2.25-2.8(9H)，2.95(1H)，3.5(2H)，3.8(1H)，4.0(1H)，4.2(1H)，6.8(1H)，7.05(1H)，7.2(1H)，7.35(1H)，7.5(1H)，7.6-7.7(3H)和8.05-8.15(3H)ppm.
實(shí)施例175
4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.1(6H)，1.25(3H)，1.35-1.75(5H)，1.75-1.95(1H)，2.35(1H)，2.4-2.8(8H)，2.95(1H)，3.55(1H)，3.75(1H)，3.85(3H)，4.0(1H)，4.2(1H)，6.8(1H)，6.95(2H)，7.05(1H)，7.2(1H)，7.3(1H)，7.65(1H)，7.7(1H)和8.05-8.15(3H)ppm.
實(shí)施例1764-(4-烯丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.3-1.5(2H)，1.5-1.7(5H)，1.7-1.85(2H)，2.3-2.8(9H)，3.05(2H)，3.5(3H)，3.75(2H)，3.85(3H)，4.1-4.3(2H)，5.1-5.3(2H)，5.9(1H)，6.4(1H)，6.55(1H)，6.7(1H)，6.85(1H)，6.9(1H)，6.95(1H)，7.25(1H)，7.6(2H)和8.1(2H)ppm.
實(shí)施例1774-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2-甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.1(6H)，1.25(3H)，1.35-1.95(6H)，2.35(1H)，2.4-2.8(9H)，2.95(1H)，3.55(3H)，3.8(1H)，4.05(1H)，4.2(1H)，6.8(1H)，6.95(1H)，7.0-7.1(2H)，7.25(1H)，7.3(1H)，7.55(1H)，7.7(2H)和8.1(2H)ppm.
實(shí)施例1784-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-苯磺?；?3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝1.1(3H)，1.35(2H)，1.5(3H)，1.75(2H)，2.25-2.8(13H)，3.8(2H)，4.1(1H)，4.2(1H)，5.45(1H)，6.9(2H)，7.1(2H)，7.3(1H)，7.5(3H)，7.55-7.7(2H)，8.0(1H)和8.15(2H)ppm.
實(shí)施例1794-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.1(3H)，1.35(2H)，1.5(3H)，1.75(2H)，2.25-2.8(13H)，3.55(3H)，3.75(2H)，4.15(1H)，4.25(1H)，6.65(1H)，6.85(1H)，6.9(2H)，6.95(1H)，7.05(1H)，7.3(1H)，7.55(1H)，7.6(2H)，8.1(1H)和8.15(1H)ppm.
實(shí)施例1804-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2-氟-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝1.1(3H)，1.25(1H)，1.35(1H)，1.5(3H)，1.55(2H)，1.75(2H)，2.25-2.8(13H)，3.5(3H)，3.7(2H)，4.1(1H)，4.2(1H)，6.45(1H)，6.9(2H)，7.1(1H)，7.15(1H)，7.3(2H)，7.5(1H)，7.6(2H)，8.1(1H)和8.15(1H)ppm.
實(shí)施例1814-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-異丙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝0.9(3H)，1.25-1.4(5H)，1.45-1.65(5H)，1.75(2H)，2.25-2.8(13H)，3.5(3H)，3.7(2H)，3.9(3H)，4.75(1H)，6.4(1H)，6.55(1H)，6.65(1H)，6.85(1H)，6.9(1H)，7.0(1H)，7.25(1H)，7.6(1H)，7.65(1H)和8.1(2H)ppm.
實(shí)施例1824-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-3-(2-異丙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝0.9(3H)，1.25-1.4(5H)，1.45-1.65(5H)，1.75(2H)，2.25-2.8(13H)，3.5(3H)，3.75(2H)，4.75(1H)，6.65(1H)，6.85(1H)，6.9(2H)，7.0(1H)，7.05(1H)，7.25(1H)，7.55(1H)，7.6(1H)，7.65(1H)，8.1(1H)和8.1(1H)ppm.
實(shí)施例1834-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-(2-異丙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝0.9(3H)，1.3(3H)，1.35(2H)，1.45(3H)，1.5(2H)，1.75(2H)，2.25-2.8(13H)，3.7(2H)，3.85(3H)，4.7(1H)，6.4(1H)，6.8-7.0(4H)，7.1(1H)，7.25(1H)，7.5(1H)，7.6(1H)和8.0-8.1(3H)ppm.
實(shí)施例1844-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(4-氟-苯磺?；?-3-(2-異丙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝0.9(3H)，1.25-1.4(5H)，1.4-1.65(5H)，1.75(2H)，2.25-2.8(13H)，3.7(2H)，4.7(1H)，6.35(1H)，6.8(2H)，7.1-7.2(3H)，7.3(1H)，7.45(1H)，7.6(1H)，8.05(1H)和8.1(2H)ppm.
實(shí)施例1854-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.1(6H)，1.15-1.35(4H)，1.4-1.7(1H)，1.7-1.9(2H)，2.4(1H)，2.45-2.8(10H)，2.95(1H)，3.5(3H)，3.6(1H)，3.8(1H)，3.85(3H)，4.05(1H)，4.2(1H)，6.4(1H)，6.55(1H)，6.75(1H)，7.0(1H)，7.2-7.35(2H)，7.6-7.7(2H)，8.05(1H)和8.1(1H)ppm.
實(shí)施例1864-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二氟-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.1(6H)，1.25(3H)，1.4-1.95(4H)，2.35(1H)，2.4-2.9(10H)，2.95(1H)，3.5(1H)，3.8(1H)，4.0(1H)，4.2(1H)，6.8(1H)，6.9(1H)，7.0(2H)，7.25(1H)，7.3(1H)，7.7(2H)和8.15(2H)ppm.
實(shí)施例1874-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2-氟-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.1(6H)，1.25(3H)，1.35-1.95(6H)，2.35-3.05(10H)，3.5(1H)，3.8(1H)，4.0(1H)，4.2(1H)，6.8(1H)，7.0(1H)，7.15(1H)，7.2-7.4(3H)，7.6(1H)，7.65(2H)和8.15(2H)ppm.
實(shí)施例1884-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(4-氟-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.1(6H)，1.25(3H)，1.35-1.95(4H)，2.35(1H)，2.4-2.8(10H)，2.95(1H)，3.5(1H)，3.8(1H)，4.0(1H)，4.2(1H)，6.8(1H)，7.05(1H)，7.15-7.4(4H)，7.6-7.75(2H)和8.1-8.2(3H)ppm.
實(shí)施例1894-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(4-氟-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝0.9(3H)，1.1-1.35(4H)，1.35-1.8(5H)，1.9(1H)，2.2-2.85(11H)，2.95(1H)，3.5(1H)，3.8(1H)，4.0(1H)，4.2(1H)，6.8(1H)，7.05(1H)，7.15-7.3(3H)，7.35(1H)，7.6-7.75(2H)和8.0-8.15(3H)ppm.
實(shí)施例1903-(2-乙氧基-苯基)-1-苯磺?；?2-氧代-3-{2-氧代-2-[4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-2，3-二氫-1H-吲哚-5-甲腈1H-NMR(CDCl3)δ＝0.9(3H)，1.0-1.2(1H)，1.2-1.35(3H)，1.35(1H)，1.45-1.8(4H)，1.85(1H)，2.2(1H)，2.25-2.8(10H)，2.9(1H)，3.3(1H)，3.65(1H)，3.75-4.1(4H)，6.8(1H)，6.95(1H)，7.25(2H)，7.35(1H)，7.45-7.7(4H)，8.05(1H)和8.15(2H)ppm.
實(shí)施例1913-(2-乙氧基-苯基)-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-3-{2-氧代-2-[4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-2，3-二氫-1H-吲哚-5-甲腈1H-NMR(CDCl3)δ＝0.9(3H)，1.2(1H)，1.4(4H)，1.5-1.9(5H)，2.2-2.75(11H)，2.9(1H)，3.25(1H)，3.6(3H)，3.75-3.85(2H)，3.9-4.05(2H)，4.15(1H)，6.75-6.95(3H)，7.05(1H)，7.15-7.3(3H)，7.5-7.65(2H)，8.1(1H)和8.15(1H)ppm.
實(shí)施例1923-(2-乙氧基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-3-{2-氧代-2-[4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-2，3-二氫-1H-吲哚-5-甲腈a)4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯在40℃下，將42g(0.50mol)乙酸鈉分批加入到73g(0.25mol)N-丙基哌嗪二氫溴酸鹽的1l甲醇溶液中。隨后，將其冷卻至0℃，然后向其中相繼分批加入50g(0.25mol)Boc-4-哌啶酮和16g(0.25mol)氰基硼氫化鈉。然后，在室溫下將上述所有物質(zhì)攪拌16小時(shí)。在真空中對(duì)上述反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮，然后將其分配在乙酸乙酯和1M NaOH之間。將有機(jī)相分離，用1M NaOH、H2O和濃NaCl溶液洗滌、干燥并且在真空中進(jìn)行濃縮。在硅膠(流動(dòng)相MeOH/CH2Cl2＝1/15)上對(duì)所得殘余物進(jìn)行色譜純化。由此得到43.6g產(chǎn)品。
b)1-哌啶-4-基-4-丙基-哌嗪三鹽酸鹽將43.5g(0.14mol)中間產(chǎn)品192a溶于500ml甲醇中，然后在40℃下，將100ml 5～6 M HCl異丙醇溶液緩慢加入其中，其中有大量氣體開始得到間歇性放出并且產(chǎn)品部分得到結(jié)晶。在30分鐘后，氣體釋放結(jié)束。在此之后，將另一份50ml的5～6 M HCl異丙醇溶液加入其中，并且將上述所有物質(zhì)在40℃下攪拌1小時(shí)。使其冷卻，并且分離沉淀出的產(chǎn)品。由此得到34g產(chǎn)品。
c)3-(2-乙氧基-苯基)-3-羥基-5-碘-1，3-二氫-吲哚-2-酮用40ml乙醚覆蓋8.0g(1.65mol)鎂屑，并且在加入少量碘之后，對(duì)它們進(jìn)行小心地加熱，直至反應(yīng)停止為止。將溶于200ml乙醚中的66.3g(0.33mol)2-溴-1-乙氧基苯緩慢滴入沸騰溶液中，使得反應(yīng)以稍微沸騰的程度連續(xù)進(jìn)行。隨后，將其輕微冷卻至20℃，將30g(0.11mol)5-碘-靛紅的800ml無水四氫呋喃溶液滴加加入其中。在此之后，在室溫下再將上述所有物質(zhì)攪拌30分鐘。在攪拌的同時(shí)，將上述反應(yīng)溶液傾倒入NH4Cl水溶液中。用乙酸乙酯將該水相提取多次，并且合并的水相用水洗滌四次、干燥并且在真空中進(jìn)行濃縮，在此之后，緩慢沉淀出固體，將其分離和干燥。由此得到33.6g中間產(chǎn)品。
d)3-(2-乙氧基-苯基)-3-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-甲腈將37g(94mmol)中間產(chǎn)品192c和11g(94mmol)氰化鋅置于300ml DMF中，并且將它們迅速加熱至90～95℃。此后，在20分鐘內(nèi)，將1.6g(1.4mmol)Pd[Ph3P]4分兩份加入其中。在經(jīng)過30分鐘之后，將反應(yīng)混合物傾倒入冰水中并且用乙酸乙酯對(duì)其進(jìn)行提取。所得有機(jī)相用水和飽和NaCl溶液洗滌、干燥和在真空中進(jìn)行濃縮。在少許乙酸乙酯中對(duì)所得殘余物進(jìn)行結(jié)晶并且將所得晶體分離。由此得到24g產(chǎn)品。
e)3-氯-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-甲腈將10g(34mmol)中間產(chǎn)品192d和5.6ml(68mmol)吡啶溶于120ml CH2Cl2中。此后，將上述所有物質(zhì)冷卻至0℃，并且將3.7ml(51mmol)SOCl2滴加加入其中。再將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。然后，將上述所有物質(zhì)小心地置于冰水中，將有機(jī)相分離，用H2O洗滌多次、干燥并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮。用正戊烷對(duì)所得殘余物進(jìn)行處理并且將所產(chǎn)生的固體分離，由此獲得9.9g產(chǎn)品。
f)2-[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-丙二酸二甲酯將3.8g(96mmol)NaH(60％)小心地加入到200ml無水DMF中。然后，在10℃下，將12ml(105mmol)丙二酸二甲酯緩緩滴加加入其中。在室溫下，再將上述所有物質(zhì)攪拌30分鐘。隨后，將10g(32mmol)中間產(chǎn)品192e分批加入其中，并且再將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。通過攪拌，將上述混合物小心地混入1 M HCl中，將其冷卻，由此產(chǎn)生沉淀，將沉淀分離并且在CH2Cl2/戊烷中對(duì)其進(jìn)行重結(jié)晶。由此得到10.7g產(chǎn)品。
g)[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-甲基乙酸酯將10.7g(26mmol)中間產(chǎn)品192f溶于10ml乙醇中。將100ml 2M苛性蘇打溶液加入其中，并且在室溫下將上述混合物攪拌1小時(shí)。通過攪拌，將該反應(yīng)批料混入1 M HCl中，由此形成沉淀，將其分離和干燥。將該固體轉(zhuǎn)入到1l容器中并且將其加熱至150℃，由于氣體放出的結(jié)果，該固體得到了泡沫化。在反應(yīng)完成之后，使其冷卻。用甲醇對(duì)所得殘余物進(jìn)行處理，并且將獲得的沉淀分離。由此得到6.4g產(chǎn)品。
h)[5-氰基-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-乙酸將36ml 2 M NaOH加入到5.9g(16.8mmol)中間產(chǎn)品192g的25ml乙醇溶液中，并且在室溫下將上述所有物質(zhì)攪拌3小時(shí)。然后，上述反應(yīng)混合物用6ml乙酸進(jìn)行酸化和用水進(jìn)行稀釋。過夜，沉淀出固體，將其分離和干燥。由此得到5.2g產(chǎn)品。
i)3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-3-{2-氧代-2-(4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-2，3-二氫-1H-吲哚-5-甲腈在0℃將1.8g(16.3mmol)t-BuOK小心地加入到1.9g(5.4mmol)中間產(chǎn)品192b的25ml無水DMF溶液中。然后，相繼向其中加入2g(5.4mmol)中間產(chǎn)品192h、0.8g(5.4mmol)HOBT、2.9ml(20.9mmol)Et3N和最后向其中依次分批加入1.1g(5.4mmol)EDAC。然后，在室溫下將上述反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。然后，通過攪拌進(jìn)5％K2CO3溶液中，將上述混合物混合，由此形成沉淀，將其分離和干燥。由此得到2.6g產(chǎn)品。
j)3-(2-乙氧基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-3-{2-氧代-2-[4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-2，3-二氫-1H-吲哚-5-甲腈在0℃下，將47mg(0.42mmol)t-BuOK加入到0.2g(0.38mmol)中間產(chǎn)品192i的4ml DMF溶液中。在0℃下，將上述所有物質(zhì)攪拌1小時(shí)。隨后，在0℃下將86mg(0.42mmol)4-甲氧基苯磺酰氯分批加入其中，并且將所有物質(zhì)攪拌16小時(shí)。通過進(jìn)1 M NaOH中，對(duì)上述反應(yīng)批料進(jìn)行混合，并且將所得沉淀分離。然后，在甲醇中對(duì)其進(jìn)行重結(jié)晶，由此得到0.15g產(chǎn)品。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.9(3H)，1.0-1.2(1H)，1.2-1.3(3H)，1.35(1H)，1.45-1.75(4H)，1.85(1H)，2.25(1H)，2.3-2.8(10H)，2.9(1H)，3.3(1H)，3.65(1H)，3.75-3.95(5H)，4.0(1H)，6.8(1H)，6.9-7.0(3H)，7.25(2H)，7.35(1H)，7.55(1H)和8.0-8.15(3H)ppm.
實(shí)施例1933-(2-乙氧基-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-2-氧代-3-{2-氧代-2-[4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-2，3-二氫-1H-吲哚-5-甲腈1H-NMR(CDCl3)δ＝0.9(3H)，1.15(1H)，1.25-1.4(4H)，1.4-1.75(4H)，1.8(1H)，2.1-2.8(11H)，2.9(1H)，3.3(1H)，3.65(1H)，3.8(1H)，3.85(1H)，3.95(1H)，4.0-4.15(2H)，6.8(1H)，6.95(1H)，7.15(1H)，7.2-7.4(3H)，7.6(2H)，8.15(1H)和8.2(1H)ppm.
實(shí)施例1943-(2-乙氧基-苯基)-1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-3-{2-氧代-2-[4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-2，3-二氫-1H-吲哚-5-甲腈
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.9(3H)，1.2(1H)，1.3-1.45(4H)，1.45-1.9(5H)，2.2-2.8(11H)，2.9(1H)，3.25(1H)，3.55(1H)，3.75-3.9(5H)，3.95(1H)，4.05(1H)，4.15(1H)，6.4(1H)，6.55(1H)，6.85(1H)，6.9(1H)，7.2(1H)，7.25(1H)，7.55(2H)和8.1(2H)ppm.
實(shí)施例1953-(2-乙氧基-苯基)-1-(2，4-二氟-苯磺?；?-2-氧代-3-{2-氧代-2-[4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-2，3-二氫-1H-吲哚-5-甲腈1H-NMR(CDCl3)δ＝0.9(3H)，1.15(1H)，1.2-1.4(4H)，1.4-1.75(3H)，1.85(1H)，2.15-2.7(11H)，2.9(1H)，3.3(1H)，3.65(1H)，3.75-4.0(2H)，4.1(1H)，6.8(1H)，6.85(1H)，6.9-7.0(2H)，7.3(3H)，7.6(1H)，8.1(1H)和8.2(1H)ppm.
實(shí)施例1963-(2-乙氧基-苯基)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-氧代-3-{2-氧代-2-[4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-2，3-二氫-1H-吲哚-5-甲腈1H-NMR(CDCl3)δ＝0.9(3H)，1.0(1H)，1.15(1H)，1.25-1.8(4H)，1.85(1H)，2.15-2.8(11H)，2.95(1H)，3.3(1H)，3.6(1H)，3.7-3.95(3H)，4.0-4.15(1H)，6.8(1H)，6.95(1H)，7.3(3H)，7.45(2H)，7.55(1H)和8.0-8.1(3H)ppm.
實(shí)施例1974-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-苯磺?；?3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝1.05(6H)，1.3(2H)，1.5(3H)，1.75(2H)，2.3(1H)，2.5-2.8(11H)，3.7(2H)，4.1(1H)，4.2(1H)，6.45(1H)，6.9(2H)，7.05(1H)，7.3(1H)，7.5(3H)，7.55-7.65(2H)，8.05(1H)和8.15(1H)ppm.
實(shí)施例1984-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝1.05(6H)，1.35(3H)，1.55(3H)，1.75(2H)，2.3(1H)，2.45-2.8(11H)，3.5(3H)，3.75(2H)，4.15(1H)，4.25(1H)，6.7(1H)，6.85(1H)，6.9(2H)，6.95(1H)，7.05(1H)，7.25(1H)，7.55(1H)，7.6(2H)，8.1(1H)和8.15(1H)ppm.
實(shí)施例1994-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝1.05(6H)，1.35(3H)，1.5(3H)，1.75(2H)，2.3(1H)，2.5-2.8(11H)，3.7(2H)，3.85(3H)，4.0(1H)，4.2(1H)，6.5(1H)，6.85-7.0(4H)，7.05(1H)，7.3(1H)，7.5(1H)，7.55(1H)和7.95-8.1(3H)ppm.
實(shí)施例2004-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2-氟-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝1.05(6H)，1.25(1H)，1.35(1H)，1.5(3H)，1.75(2H)，2.3(1H)，2.45-2.8(11H)，3.7(2H)，4.1(1H)，4.2(1H)，6.45(1H)，6.9(2H)，7.1(1H)，7.15(1H)，7.3(2H)，7.5(1H)，7.6(2H)，8.1(1H)和8.15(1H)ppm.
實(shí)施例2014-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二氟-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.05(6H)，1.25(1H)，1.35(1H)，1.45(3H)，1.75(2H)，2.3(1H)，2.5-2.8(11H)，3.7(2H)，4.1(1H)，4.2(1H)，6.4(1H)，6.8-7.05(4H)，7.15(1H)，7.3(1H)，7.5(1H)，7.6(1H)，8.1(1H)和8.2(1H)ppm.
實(shí)施例2024-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺1H-NMR(D6-DMSO)δ＝0.95(3H)，1.1(3H)，1.15(2H)，1.6(2H)，2.2-2.7(12H)，3.75(2H)，3.85(3H)，3.9(2H)，6.9-7.0(2H)，7.1(2H)，7.3(1H)，7.5(1H)，7.55(1H)，7.6(1H)，7.8(1H)，7.85(1H)和7.95(2H)ppm.
實(shí)施例2034-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(2，4-二氟-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.1(3H)，1.25(1H)，1.35(1H)，1.45(3H)，1.75(2H)，2.25-2.8(12H)，3.7(2H)，4.1(1H)，4.2(1H)，6.4(1H)，6.8-7.05(4H)，7.15(1H)，7.35(1H)，7.5(1H)，7.6(1H)，8.1(1H)和8.2(1H)ppm.
實(shí)施例2044-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(4-氟-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝1.1(3H)，1.3(2H)，1.5(3H)，1.8(2H)，2.2-2.8(13H)，3.7(2H)，4.1(1H)，4.2(1H)，6.4(1H)，6.9(2H)，7.05-7.25(3H)，7.3(1H)，7.45(1H)，7.6(1H)，8.05(1H)和8.15(2H)ppm.
實(shí)施例2054-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(4-氟-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝0.9(3H)，1.3(2H)，1.4-1.6(5H)，1.75(2H)，2.2-2.8(13H)，3.7(2H)，4.1(1H)，4.2(1H)，6.4(1H)，6.9(2H)，7.05-7.2(3H)，7.3(1H)，7.45(1H)，7.6(1H)，8.0(1H)和8.15(2H)ppm.
實(shí)施例2064-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-[1-(4-甲氧基-1-苯磺?；?-5-氰基-2-氧代-3-(2-乙氧基苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(3H)，1.6-1.9(4H)，2.1(2H)，2.25-2.45(4H)，2.5(1H)，2.6(1H)，2.9-3.2(4H)，3.6(2H)，3.8(1H)，3.85(3H)，4.0(1H)，6.8(1H)，6.95(2H)，7.05(1H)，7.25(1H)，7.35(1H)，7.65(1H)，7.7(1H)和8.05(2H)ppm.
實(shí)施例2074-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸-[5-氰基-1-(4-氟-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]酰胺1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.05(6H)，1.35(2H)，1.5(3H)，1.75(2H)，2.3(1H)，2.5-2.8(11H)，3.7(2H)，4.1(1H)，4.2(1H)，6.45(1H)，6.9(2H)，7.1-7.25(3H)，7.3(1H)，7.45(1H)，7.6(1H)，8.05(1H)和8.15(2H)ppm.
實(shí)施例208
3-(2-乙氧基-苯基)-1-(4-氟-苯磺?；?-2-氧代-3-(2-氧代-2-[4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-2，3-二氫-1H-吲哚-5-甲腈1H-NMR(CDCl3)δ＝0.9(3H)，1.1(1H)，1.15(1H)，1.25-1.4(4H)，1.45-1.6(2H)，1.7(1H)，1.85(1H)，2.15-2.7(12H)，2.95(1H)，3.3(1H)，3.65(1H)，3.75-3.95(3H)，4.05(1H)，6.8(1H)，6.95(1H)，7.15(2H)，7.25-7.4(3H)，7.55(1H)，8.05(1H)和8.15(2H)ppm.
權(quán)利要求
1.通式(1)的化合物或化合物們， 其中A為可以被最多四個(gè)基團(tuán)R4取代的C6-10芳基，R4彼此獨(dú)立地選自氫、氯、溴、碘、氟、(CH2)0-2-CN、CF3、OCF3、CONH2、CONH(C1-C4烷基)、CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NHCHO、NHCONH2、N(C0-C4亞烷基)CONH2、N(C0-C4亞烷基)CONH(C1-C4烷基)、NHCOCH3、NO2、(CH2)0-2-OH、O-C1-C6烷基、(CH2)0-2-O-C1-C4烷基、O-C0-C4亞烷基-苯基、苯基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，B為可以被基團(tuán)R6、R7、R8和/或R9取代的芳香或者部分芳香C6-C10單環(huán)或者二環(huán)，其中R6、R7、R8和R9彼此獨(dú)立地選自氫、氯、溴、碘、氟、(CH2)0-2-CN、CF3、OCF3、CONH2、CONH(C1-C4烷基)、CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NHCHO、N(C0-4亞烷基)CONH(C1-C4烷基)、NHCOCH3、NO2、OH、O-C1-C4烷基、(CH2)0-2-O-(CH2)0-3-CH3、O-C0-C4亞烷基-苯基、苯基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，R1為氫、C1-C6烷基、OH、O-(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、CN、CONH2、OCF3、CF3、Br、F、Cl、J、NO2、NHCHO、NHCO(C1-C4烷基)或者NHCONH2，R2為氫、C1-C4烷基、O-(C1-C4烷基)、Cl或者F，R3為基團(tuán)(W)-(X)-(Y)-Z，其中W為C1-C4亞烷基、(C0-C4亞烷基)-O-(C0-C4亞烷基)或者(C0-C4亞烷基)-NR15-(C0-C4亞烷基)，其中R15為氫或者C1-C4烷基，X為CO、SO2、(C＝NH)或者(C＝N-CN)，和Y為選自以下基團(tuán)的殘基 其中Y可以另外被R10和/或R11取代，其中R10為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OH、O-C1-C4烷基、O-C0-C4亞烷基-苯基、NH2、NH(C1-C4烷基)或者N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，R11為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OH、O-C1-C4烷基、O-C0-C4亞烷基-苯基、NH2、NH(C1-C4烷基)或者N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，和Z為選自以下基團(tuán)的殘基 其中Z可以另外被R12和/或R13取代，其中R12為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OH、O-C1-C4烷基、O-C0-C4亞烷基-苯基、NH2、NH(C1-C4烷基)或者N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，R13為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OH、O-(C1-C4烷基)、O-C0-C4亞烷基-苯基、NH2、NH(C1-C4烷基)或者N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，R14為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或者C0-C4亞烷基-苯基，和它們的互變異構(gòu)形式、對(duì)映異構(gòu)形式和/或非對(duì)映異構(gòu)形式、它們的前藥，以及上述化合物或化合物們的生理學(xué)相容的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或化合物們，其中A為可以被最多四個(gè)基團(tuán)R4取代的苯基環(huán)，和B為可以被基團(tuán)R6、R7、R8和/或R9取代的苯基環(huán)，其中所述基團(tuán)R4、R6、R7、R8和R9具有權(quán)利要求1中所述的含義，和它們的互變異構(gòu)形式、對(duì)映異構(gòu)形式和/或非對(duì)映異構(gòu)形式、它們的前藥，以及上述化合物或化合物們的生理學(xué)相容的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或化合物們，其中A為可以被最多兩個(gè)基團(tuán)R4取代的苯基環(huán)，所述R4彼此獨(dú)立地選自氫、氯、O-C1-C4烷基、(CH2)0-2-O-(CH2)0-2-CH3和C1-C6烷基，B為可以被基團(tuán)R6、R7、R8和/或R9取代的苯基環(huán)，其中R6、R7、R8和R9彼此獨(dú)立地選自氫、氟、氯、O-C1-C4烷基、(CH2)0-2-O-(CH2)0-2-CH3和C1-C6烷基，R1為氫、CN、F、Cl、C1-4烷基、OH或者O-(C1-4烷基)，R2為氫，R3為基團(tuán)(W)-(X)-(Y)-Z，其中W為O、CH2NH、NHCH2、OCH2、CH2O或者NH，X為CO，Y為選自以下基團(tuán)的殘基 Z為選自以下基團(tuán)的殘基 其中Z可以另外被R12和/或R13取代，其中R12為氫或者C1-C4烷基，R13為氫或者C1-C4烷基，和其中R14為氫、C1-C4烷基、C2-C4烯基或者C2-C4炔基，和它們的互變異構(gòu)形式、對(duì)映異構(gòu)形式和/或非對(duì)映異構(gòu)形式、它們的前藥，以及上述化合物或化合物們的生理學(xué)相容的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或化合物們，其中A為可以被最多兩個(gè)基團(tuán)R4取代的苯基環(huán)，所述R4彼此獨(dú)立地選自氫、氯、O-C1-C4烷基、(CH2)0-2-O-(CH2)0-2-CH3和C1-C6烷基，B為可以被基團(tuán)R6和/或R7取代的苯基環(huán)，其中R6和R7可以彼此獨(dú)立地選自氫、氟、氯、O-C1-C4烷基和C1-C6烷基，R1為氫、F、Cl、CH3、CN、CH2CH3、OCH3或者OCH2CH3，R2為氫，R3為基團(tuán)(W)-(X)-(Y)-Z，其中W為O、CH2或者NH，X為CO，Y為選自以下基團(tuán)的殘基 Z為選自以下基團(tuán)的殘基 其中Z可以被R12和/或R13取代，其中R12為氫或者C1-C4烷基，R13為氫或者C1-C4烷基，和R14為氫、C1-C4烷基、C2-C4烯基或者C2-C4炔基，和它們的互變異構(gòu)形式、對(duì)映異構(gòu)形式和/或非對(duì)映異構(gòu)形式、它們的前藥，以及上述化合物或化合物們的生理學(xué)相容的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或化合物們，其中A為可以被最多兩個(gè)基團(tuán)R4取代的苯基環(huán)，所述R4彼此獨(dú)立地選自氫、氯、O-C1-C4烷基、(CH2)0-2-O-(CH2)0-2-CH3和C1-C6烷基，B為可以被基團(tuán)R6和/或R7取代的苯基環(huán)，其中R6和R7彼此獨(dú)立地選自氫、氟、氯、O-C1-C4烷基和C1-C6烷基，R1為Cl、CH3、CN、CH2CH3或者OCH3，R2為氫，R3為基團(tuán)(W)-(X)-(Y)-Z，其中W為CH2、O或者NH，X為CO，Y為基團(tuán) Z為基團(tuán) 其中R14為氫、C1-C4烷基、C2-C4烯基或者C2-C4炔基，和它們的互變異構(gòu)形式、對(duì)映異構(gòu)形式和/或非對(duì)映異構(gòu)形式、它們的前藥，以及上述化合物或化合物們的生理學(xué)相容的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或化合物們，其中A為可以被最多兩個(gè)基團(tuán)R4取代的苯基環(huán)，所述R4彼此獨(dú)立地選自氫、氯、O-C1-C4烷基和C1-C4烷基，B為被基團(tuán)R6和/或R7取代的苯基環(huán)，其中R6和R7彼此獨(dú)立地選自氫、氟、氯、O-C1-C4烷基和C1-C6烷基，R1為氫、Cl、CH3、CN、CH2CH3、OCH3或者OCH2CH3，R2為氫，R3為基團(tuán)(W)-(X)-(Y)-Z，其中W為CH2、O或者NH，X為CO，Y為基團(tuán) 和Z為基團(tuán) 其中R14為氫、C1-C4烷基、C2-C4烯基或者C1-C4炔基，和它們的互變異構(gòu)形式、對(duì)映異構(gòu)形式和/或非對(duì)映異構(gòu)形式、它們的前藥，以及上述化合物或化合物們的生理學(xué)相容的鹽。
7.藥物，其含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1～6任一項(xiàng)的化合物以及適當(dāng)時(shí)含有常規(guī)藥物助劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～6任一項(xiàng)的至少一種化合物用于治療和/或預(yù)防加壓素依賴型或者催產(chǎn)素依賴型疾病的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～6任一項(xiàng)的至少一種化合物用于治療和/或預(yù)防至少一種選自尿崩癥、夜遺尿、失禁和其中存在凝固障礙的疾病和/或排尿延遲的疾病的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～6任一項(xiàng)的至少一種化合物用于治療和/或預(yù)防選自以下的至少一種疾病的用途高血壓、肺動(dòng)脈高血壓、心機(jī)能不全、心肌梗塞、冠狀痙攣、不穩(wěn)定心絞痛、PTCA(經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀動(dòng)脈成形術(shù))、心臟局部缺血、腎系統(tǒng)病癥、浮腫、腎血管痙攣、腎臟皮質(zhì)壞死、低鈉血、低鉀血、頑固性低鈉低氯血癥、胃腸道疾病、胃血管痙攣、肝硬化、胃和消化性潰瘍、嘔吐、化學(xué)治療期間反復(fù)嘔吐和/或旅途病。
11.用于治療性和/或預(yù)防性治療需要治療的哺乳動(dòng)物的方法，該方法通過給藥至少一種根據(jù)權(quán)利要求1～6任一項(xiàng)的化合物從而治療所述疾病。
12.根據(jù)權(quán)利要求1～6任一項(xiàng)的至少一種化合物用于治療情感障礙的用途。
13.根據(jù)權(quán)利要求1～6任一項(xiàng)的至少一種化合物用于治療焦慮癥和/或緊張依賴型焦慮癥的用途。
14.根據(jù)權(quán)利要求1～6任一項(xiàng)的至少一種化合物用于治療記憶紊亂和/或阿爾茨海默病的用途。
15.根據(jù)權(quán)利要求1～6任一項(xiàng)的至少一種化合物用于治療精神異常和/或精神病的用途。
16.根據(jù)權(quán)利要求1～6任一項(xiàng)的至少一種化合物用于治療柯興氏綜合征的用途。
17.根據(jù)權(quán)利要求1～6任一項(xiàng)的至少一種化合物用于治療睡眠障礙的用途。
18.根據(jù)權(quán)利要求1～6任一項(xiàng)的化合物或化合物們，其用作藥物。
19.用于生產(chǎn)根據(jù)通式(I)的化合物的方法 其中基團(tuán)R1、R2、R3、A和B具有與權(quán)利要求1～6之一中所述的含義，其特征在于，根據(jù)方法變體(A)，通過將基團(tuán)A引入到3-位同時(shí)保持相應(yīng)的3-羥基-羥吲哚-衍生物，使自身已知的被基團(tuán)R1和R2取代的靛紅或者靛紅衍生物發(fā)生反應(yīng)，隨后在環(huán)氮原子上引入B-SO2基團(tuán)和根據(jù)自身已知的工藝用3-羥基或者其它適宜的離核試劑交換基團(tuán)R3，或者，根據(jù)方法變體(B)，首先通過將基團(tuán)B-SO2引入到環(huán)氮原子上和然后通過將基團(tuán)A引入到3-位上同時(shí)保持相應(yīng)的3-羥基-羥吲哚-衍生物，使自身已知的被基團(tuán)R1和R2取代的靛紅或者靛紅衍生物發(fā)生反應(yīng)，隨后根據(jù)自身已知的工藝用3-羥基或者其它適宜的離核試劑交換基團(tuán)R3。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的通式(I)羥吲哚衍生物，其中取代基A、B、R
文檔編號(hào)A61P25/00GK101018778SQ200580030708
公開日2007年8月15日 申請(qǐng)日期2005年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月13日
發(fā)明者W·盧比施, T·烏斯特, W·沃納特, L·烏恩杰, W·霍恩伯杰, H·格內(nèi)斯特 申請(qǐng)人:艾博特股份有限兩合公司