專利名稱：雙環(huán)n－酰苯胺螺內(nèi)酰胺cgrp受體拮抗劑的制作方法
背景技術(shù)：
CGRP(降鈣素基因相關(guān)肽)是由組織特異性交替加工降鈣素信使RNA產(chǎn)生的天然37-氨基酸肽，它廣泛發(fā)布在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)。CGRP主要定位于感覺傳入神經(jīng)元和中樞神經(jīng)元，它調(diào)節(jié)包括血管舒張?jiān)趦?nèi)的幾種生物作用。CGRP表達(dá)為α-和β-形式，它們?cè)诖笫蠛腿酥蟹謩e有1和3個(gè)不同的氨基酸。CGRP-α和CGRP-β表現(xiàn)出相似的生物學(xué)性質(zhì)。當(dāng)由細(xì)胞釋放時(shí)，CGRP通過與特異性細(xì)胞表面受體結(jié)合啟動(dòng)其生物學(xué)反應(yīng)，這些反應(yīng)主要與激活腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)。已鑒定出CGRP受體，并在包括源于腦、心血管、內(nèi)皮和平滑肌在內(nèi)的幾種組織和細(xì)胞中進(jìn)行過藥理學(xué)評(píng)價(jià)。
按照藥理學(xué)性質(zhì)，這些受體分為至少兩種亞型，表示為CGRP1和CGRP2。人□-CGRP-(8-37)為一種缺少7個(gè)N-末端氨基酸殘基的CGRP片斷，它是選擇性CGRP1拮抗劑，而CGRP的直鏈類似物二乙酰氨基甲基半胱氨酸CGRP([Cys(ACM)2，7]CGRP)是CGRP2的選擇性激動(dòng)劑。CGRP是有效的血管舒張劑，它參與腦血管病癥，例如偏頭痛和偏頭神經(jīng)痛的病理學(xué)過程。在臨床研究中，發(fā)現(xiàn)在偏頭痛發(fā)作期間，頸靜脈中CGRP水平高(Goadsby等，Ann.Neurol.，1990，28，183-187)。CGRP激活顱內(nèi)血管平滑肌上的受體，導(dǎo)致血管舒張?jiān)黾?，?jù)認(rèn)為它是頭痛發(fā)作期間主要的頭痛原因(Lance，HeadachePathogenesisMonoamines，Neuropeptides，Purines and Nitric Oxide，Lippincott-Raven Publishers，1997，3-9)。中腦膜動(dòng)脈是硬膜中的主要?jiǎng)用}，它受三叉神經(jīng)節(jié)中的感覺纖維支配，這些感覺神經(jīng)含有包括CGRP在內(nèi)的幾種神經(jīng)肽。刺激貓的三叉神經(jīng)節(jié)導(dǎo)致CGRP水平升高，而激活人的三叉神經(jīng)系統(tǒng)則出現(xiàn)面部潮紅和外頸靜脈中CGRP水平升高(Goadsby等，Ann.Neurol.，1988，23，193-196)。電刺激大鼠硬膜出現(xiàn)中腦膜動(dòng)脈直徑增加，可通過預(yù)先給予CGRP(8-37)肽CGRP拮抗劑阻滯該作用(Williamson等，Cephalalgia，1997，17，525-531)。三叉神經(jīng)節(jié)刺激大鼠面部血流增加，它可被CGRP(8-37)抑制(Escott等，Brain Res.1995，669，93-99)。電刺激絨的三叉神經(jīng)節(jié)產(chǎn)生面部血流增加，該增加可被非肽CGRP拮抗劑BIBN4096BS阻滯(Doods等，Br.J.Pharmacol.，2000，129，420-423)。因此，CGRP的血管作用可被CGRP拮抗劑減弱、阻止或反轉(zhuǎn)。
CGRP-調(diào)節(jié)的大鼠中腦膜動(dòng)脈血管舒張表明它使三叉核尾(trigeminal nucleus caudalis)的神經(jīng)元致敏(Williamson等，The CGRPFamilyCalcitonin Gene-Related Peptide(CGRP)，Amylin，andAdrenomedullin(CGRP家族降鈣素基因相關(guān)肽、胰島淀粉樣多肽和腎上腺髓質(zhì)肽)，Landes Bioscience，2000，245-247)。同樣，偏頭痛期間硬膜血管擴(kuò)張可使三叉神經(jīng)元致敏。包括顱外疼痛和面部異常性疼痛在內(nèi)的某些偏頭痛的相關(guān)癥狀可能是三叉神經(jīng)元致敏的結(jié)果(Burstein等，Ann.Neurol.2000，47，614-624)。CGRP拮抗劑可能有助于減弱、阻止或反轉(zhuǎn)神經(jīng)元的致敏作用。
本發(fā)明化合物充當(dāng)CGRP拮抗劑的能力使它們成為用于涉及人和動(dòng)物，尤其人CGRP病癥的有用的藥理物質(zhì)。此類病癥包括偏頭痛和偏頭痛(Doods，Curr Opin Inves Drugs，2001，2(9)，1261-1268；Edvinsson等，Cephalalgia，1994，14，320-327)；慢性緊張型頭痛(chronictension type headache)(Ashina等，Neurology，2000，14，1335-1340)；疼痛(Yu等，Eur.J.Pharm.，1998，347，275-282)；慢性疼痛(Hulsebosch等，Pain，2000，86，163-175)；神經(jīng)原性炎癥和炎性疼痛(Holzer，Neurosci.，1988，24，739-768；Delay-Goyet等，Acta Physiol.Scanda.1992，146，537-538；Salmon等，Nature Neurosci.，2001，4(4)，357-358)；眼痛(May等Cephalalgia，2002，22，195-196)、牙痛(Awawdeh等，Int.Endocrin.J.，2002，35，30-36)、非胰島素依賴性糖尿病(Molina等，Diabetes，1990，39，260-265)；血管?。谎装Y(Zhang等，Pain，2001，89，265)、關(guān)節(jié)炎、支氣管過敏(bronchial hyperreactivity)、哮喘(Foster等，Ann.NY Acad.Sci，1992，657，397-404；Schini等，Am.J.Physiol.，1994，267，H2483-H2490；Zheng等，J.Virol.，1993，67，5786-5791)；休克、膿毒癥(Beer等，Crit.Care Med.，2002，30(8)，1794-1798)；阿片戒斷綜合征(Salmon等，Nature Neurosci.，2001，4(4)，357-358)；嗎啡耐受性(Menard等，J.Neurosci.，1996，16(7)，2342-2351)；男人和婦女潮紅(Chen等，Lancet，1993，342，49；Spetz等，J.Urology，2001，166，1720-1723)；過敏性皮炎(Wallengren，Contact Dermatitis，2000，43(3)，137-143)；牛皮癬；腦炎、腦創(chuàng)傷、局部缺血、中風(fēng)、癲癇和神經(jīng)變性疾病(Rohrenbeck等，Neurobiol.of Disease 1999，6，15-34)；皮膚病(Geppetti and Holzer，Eds.，Neurogenic Inflammation，1996，CRC Press，Boca Raton，F(xiàn)L)、神經(jīng)原性皮膚充血、玫瑰色皮膚和紅斑；耳鳴(Herzog等，J.Membrane Biology，2002，189(3)，225)；腸炎、過敏性腸綜合征(Hoffman等Scandinavian Journal of Gastroenterology，2002，37(4)414-422)和膀胱炎。預(yù)防或治療包括偏頭痛和偏頭痛在內(nèi)的頭痛尤其重要。通過靜脈內(nèi)給予BIBN4096BS的臨床研究已提供CGRP拮抗劑治療偏頭痛效力的有力證據(jù)。發(fā)現(xiàn)該CGRP拮抗劑快速治療偏頭痛，安全有效(Olesen等，N.Engl.J.Med.，2004，350(11)，1104-1110)。
本發(fā)明涉及可用作CGRP受體配體，尤其CGRP受體拮抗劑的化合物；制備它們的方法；它們的治療用途；含它們的藥用組合物和使用它們的治療方法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及為CGRP受體拮抗劑的化合物，它們可用于治療或預(yù)防涉及CGRP的疾病，例如偏頭痛。本發(fā)明還涉及含這些化合物的藥用組合物，以及這些化合物和組合物在預(yù)防或治療涉及CGRP的此類疾病中的用途。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，及其各對(duì)映體和非對(duì)映體 其中B為選自以下的雙環(huán)雜環(huán)
其中T、U、V、W、X和Y各自獨(dú)立為碳原子或氮原子，其中T、U、V和W中不超過2個(gè)和T、U、V、W、X和Y中不超過3個(gè)為氮原子，B未被取代或被1-5個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立選自R1、R2、R3a和R3b，其中R1、R2、R3a和R3b獨(dú)立選自
(1)未被取代或被1-7個(gè)取代基取代的-C1-6烷基，所述取代基各自獨(dú)立選自(a)鹵代，(b)羥基，(c)-O-C1-6烷基，(d)-C3-6環(huán)烷基，(e)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、_唑基、噻唑基、噻吩基和嗎啉基，所述苯基或雜環(huán)未被取代或被1-5個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立選自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、鹵代、羥基、三氟甲基和-OCF3，(f)-CO2R9，其中R9獨(dú)立選自氫、未被取代或被1-6個(gè)氟代取代的-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、芐基和苯基，(g)-NR10R11，其中R10和R11各自獨(dú)立選自氫、未被取代或被1-6個(gè)氟代取代的-C1-6烷基、-C5-6環(huán)烷基、芐基、苯基、-COR9和-SO2R12，(h)-SO2R12，其中R12獨(dú)立選自未被取代或被1-6個(gè)氟代取代的-C1-6烷基、-C5-6環(huán)烷基、芐基和苯基，(i)-CONR10aR11a，其中R10a和R11a各自獨(dú)立選自氫、未被取代或被1-6個(gè)氟代取代的-C1-6烷基、-C5-6環(huán)烷基、芐基和苯基，或R10a和R11a結(jié)合在一起形成選自以下的環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，所述環(huán)未被取代或被1-5個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立選自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、鹵代、羥基、苯基和芐基，(j)三氟甲基，(k)-OCO2R9，(l)-(NR10a)CO2R9，(m)-O(CO)NR10aR11a，(n)-(NR9)(CO)NR10aR11a，和(o)-O-C3-6環(huán)烷基，
(2)未被取代或被1-7個(gè)取代基取代的-C3-6環(huán)烷基，所述取代基各自獨(dú)立選自(a)鹵代，(b)羥基，(c)-O-C1-6烷基，(d)三氟甲基，(e)未被取代或被1-5個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基各自獨(dú)立選自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、鹵代、羥基和三氟甲基，(3)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噠嗪基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、噻唑基、異噻唑基、_唑基、異_唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、氮雜環(huán)庚烷基(azepanyl)、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并_唑基、苯并二氫吡喃基、呋喃基、咪唑啉基、二氫吲哚基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、異二氫吲哚基、四氫異喹啉基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑基、吡咯基、喹唑啉基、四氫呋喃基、噻唑啉基、嘌呤基、1，5-二氮雜萘基、喹喔啉基、1，3-二氧戊環(huán)基、_二唑基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基和嗎啉基，所述苯基或雜環(huán)未被取代或被1-5個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立選自(a)未被取代或被1-6個(gè)氟代取代的-C1-6烷基，(b)鹵代，(c)羥基，(d)未被取代或被1-6個(gè)氟代取代的-O-C1-6烷基，(e)-C3-6環(huán)烷基，(f)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基或嗎啉基，所述苯基或雜環(huán)未被取代或被1-5個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立選自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、鹵代、羥基和三氟甲基，
(g)-CO2R9，(h)-(CO)R9，(i)-NR10R11，(j)-CONR10R11，(k)氧代，(l)-SR12，(m)-S(O)R12，和(n)-SO2R12，(4)鹵代，(5)氧代，(6)羥基，(7)未被取代或被1-5個(gè)鹵代取代的-O-C1-6烷基，(8)-CN，(9)-CO2R9，(10)-NR10R11，(11)-SO2R12，(12)-CONR10aR11a，(13)-OCO2R9，(14)-(NR10a)CO2R9，(15)-O(CO)NR10aR11a，(16)-(NR9)(CO)NR10aR11a，(17)-(CO)-(CO)NR10aR11a，(18)-(CO)-(CO)OR9，和(19)-SO2NR10aR11a；或R3a和R3b與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成選自以下的環(huán)環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、噻吩基、二氫噻吩基、四氫噻吩基、二氫噻喃基、四氫噻喃基和哌嗪基，該環(huán)未被取代或被1-5個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立選自
(a)未被取代或被1-3個(gè)取代基取代的-C1-6烷基，所述取代基各自獨(dú)立選自(i)鹵代，(ii)羥基，(iii)-O-C1-6烷基，(iv)-C3-6環(huán)烷基，(v)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基和嗎啉基，所述苯基或雜環(huán)未被取代或被1-5個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立選自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、鹵代、羥基、三氟甲基和-OCF3，(vi)-CO2R9，(vii)-NR10R11，(viii)-SO2R12，(ix)-CONR10aR11a，和(x)-(NR10a)CO2R9(b)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噠嗪基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、哌啶基和嗎啉基，所述苯基或雜環(huán)未被取代或被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立選自未被取代或被1-6個(gè)氟代取代的-C1-6烷基、鹵代、羥基、未被取代或被1-6個(gè)氟代取代的-O-C1-6烷基，和-C3-6環(huán)烷基，(c)鹵代，(d)-SO2R12，(e)羥基，(f)未被取代或被1-5個(gè)鹵代取代的-O-C1-6烷基，(g)-CN，(h)-COR12，(i)-NR10R11，(j)-CONR10aR11a，(k)-CO2R9，
(l)-(NR10a)CO2R9，(m)-O(CO)NR10aR11a，(n)-(NR9)(CO)NR10aR11a，和(o)氧代；A1和A2各自獨(dú)立選自鍵和-CR13R14-，其中R13和R14各自獨(dú)立選自氫、未被取代或被1-6個(gè)氟代取代的C1-6烷基、羥基和鹵代，其中A1和A2中的一個(gè)任選不存在；J獨(dú)立選自＝C(R6a)-、-CR13R14-和-C(＝O)-；K獨(dú)立選自＝C(R6b)-、-CR13R14-、-C(＝O)-、-SO2-、＝N-和-N(R6b)-；R4獨(dú)立選自氫、未被取代或被1-6個(gè)氟代取代的C1-6烷基、C5-6環(huán)烷基、芐基和苯基；R5a、R5b和R5c各自獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-OCF3、三氟甲基、鹵代、羥基和-CN；R6a和R6b各自獨(dú)立選自(1)氫；(2)未被取代或被1-5個(gè)取代基取代的-C1-4烷基，所述取代基各自獨(dú)立選自(a)鹵代，(b)-O-C1-6烷基，(c)-C3-6環(huán)烷基，(d)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自咪唑基、_唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻唑基、噻吩基、三唑基和嗎啉基，所述苯基或雜環(huán)未被取代或被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立選自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、鹵代、羥基、三氟甲基和-OCF3，(3)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、噻唑基、_唑基、咪唑基、三唑基、四氫呋喃基、哌啶基和嗎啉基，所述苯基或雜環(huán)未被取代或被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立選自未被取代或被1-5個(gè)氟代取代的-C1-4烷基、未被取代或被1-5個(gè)氟代取代的-O-C1-4烷基、鹵代、羥基、-C3-6環(huán)烷基和苯基，(4)鹵代，(5)羥基，(6)未被取代或被1-5個(gè)鹵代取代的-O-C1-6烷基，(7)-CN，(8)-CO2R9，(9)-NR10R11，和(10)-CONR10aR11a；或R6a和R6b與它們連接的原子結(jié)合在一起形成選自以下的環(huán)環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、噻唑基、異噻唑基、_唑基、異_唑基、咪唑基、三唑基、噻吩基、二氫噻吩基和二氫噻喃基，所述環(huán)未被取代或被1-5個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立選自(a)未被取代或被1-3個(gè)取代基取代的-C1-6烷基，所述取代基各自獨(dú)立選自(i)鹵代，(ii)羥基，(iii)-O-C1-6烷基，(iv)-C3-6環(huán)烷基，(v)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基和嗎啉基，所述苯基或雜環(huán)未被取代或被1-5個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立選自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、鹵代、羥基、三氟甲基和-OCF3，(vi)-CO2R9，(vii)-NR10R11，(viii)-SO2R12，
(ix)-CONR10aR11a，和(x)-(NR10a)CO2R9，(b)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噠嗪基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、哌啶基和嗎啉基，所述苯基或雜環(huán)未被取代或被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立選自未被取代或被1-6個(gè)氟代取代的-C1-6烷基、未被取代或被1-6個(gè)氟代取代的-O-C1-6烷基、鹵代、羥基和-C3-6環(huán)烷基，(c)鹵代，(d)-SO2R12，(e)羥基，(f)未被取代或被1-5個(gè)鹵代取代的-O-C1-6烷基，(g)-CN，(h)-COR12，(i)-NR10R11，(j)-CONR10aR11a(k)-CO2R9，(l)-(NR10a)CO2R9，(m)-O(CO)NR10aR11a，(n)-(NR9)(CO)NR10aR11a，和(o)氧代；m為1或2；n為1或2。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括式Ia化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，及其各對(duì)映體和非對(duì)映體
其中A1、A2、B、J、K、R4、m和n定義同本文。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括式Ib化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，及其各對(duì)映體和非對(duì)映體 其中B、J、K、R4、m和n定義同本文。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括式Ic化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，及其各對(duì)映體和非對(duì)映體 其中B、J和K定義同本文。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括式Id化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，及其各對(duì)映體和非對(duì)映體 其中B、J和K定義同本文。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括式Ie化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，及其各對(duì)映體和非對(duì)映體
其中B定義同本文。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括式If化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，及其各對(duì)映體和非對(duì)映體 其中B定義同本文。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括式Ig化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，及其各對(duì)映體和非對(duì)映體 其中B定義同本文。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，B選自
它未被取代或被選自R1、R2、R3a和R3b的1-5個(gè)取代基取代，其中R1、R2、R3a和R3b定義同本文。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，B為2-氧代苯并咪唑啉基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，B為吲哚基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，B為二氫吲哚基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，B為2-氧代二氫吲哚基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，B為2-氧代氮雜苯并咪唑啉基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，B為氮雜吲哚基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R1、R2、R3a和R3b獨(dú)立選自(1)未被取代或被1-5個(gè)取代基取代的-C1-6烷基，所述取代基各自獨(dú)立選自(a)氟代，(b)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基和嗎啉基，(c)-CO2R9，其中R9獨(dú)立選自氫和-C1-6烷基，(d)-CONR10aR11a，其中R10a和R11a各自獨(dú)立選自氫和＝C1-6烷基，或R10a和R11a結(jié)合在一起形成選自以下的環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，和(e)-O-C3-6環(huán)烷基，(2)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噠嗪基、吡咯烷基、噻唑基、異噻唑基、2-氧代吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫噻吩基和四氫噻喃基，所述苯基或雜環(huán)未被取代或被1-5個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自(a)未被取代或被1-3個(gè)氟代取代的-C1-6烷基，(b)鹵代，(c)-CO2R9，其中R9選自氫、-C1-4烷基和-C3-6環(huán)烷基，(d)-(CO)R9，(e)-CONR10aR11a，其中R10a和R11a獨(dú)立選自氫和-C1-6烷基，
或R10a和R11a結(jié)合在一起形成選自以下的環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，(f)未被取代或被1-3個(gè)氟代取代的-O-C1-6烷基，(g)羥基，(h)氧代，(i)-S-C1-4烷基，(j)-S(O)-C1-4烷基，和(k)-SO2-C1-4烷基，(3)鹵代，(4)羥基，(5)未被取代或被1-3個(gè)氟代取代的-O-C1-6烷基，(6)-NR10R11，其中R10和R11各自獨(dú)立選自氫、未被取代或被1-5個(gè)氟代取代的-C1-4烷基、-C5-6環(huán)烷基和-COR9，其中R9定義同本文。
(7)-C3-6環(huán)烷基，(8)-(CO)-(CO)NR10aR11a，其中R10a和R11a獨(dú)立選自氫和-C1-6烷基，和(9)-CN。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R1和R2獨(dú)立選自(1)未被取代或被1-5個(gè)取代基取代的-C1-4烷基，所述取代基各自獨(dú)立選自(a)氟代，(b)苯基，(c)-CO2R9，其中R9獨(dú)立選自氫和-C1-4烷基，(d)-CONR10aR11a，其中R10a和R11a各自獨(dú)立選自氫和-C1-4烷基，或R10a和R11a結(jié)合在一起形成選自以下的環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，和
(e)-O-C3-6環(huán)烷基，(2)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯烷基、噻唑基、四氫呋喃基、哌啶基和四氫噻喃基，所述苯基或雜環(huán)未被取代或被1-5個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立選自(a)未被取代或被1-3個(gè)氟代取代的-C1-4烷基，(b)鹵代，(c)-CO2R9，其中R9選自氫、-C1-4烷基和-C3-6環(huán)烷基，(d)-(CO)R9，(e)-CONR10aR11a，其中R10a和R11a獨(dú)立選自氫和-C1-4烷基，(f)未被取代或被1-3個(gè)氟代取代的-O-C1-4烷基，(g)羥基，(h)氧代(i)-S-C1-4烷基，(j)-S(O)-C1-4烷基，和(k)-SO2-C1-4烷基，(3)鹵代，(4)羥基，(5)未被取代或被1-3個(gè)氟代取代的-O-C1-4烷基，(6)-CN，(7)-C3-6環(huán)烷基，(8)-(CO)-(CO)NR10aR11a，其中R10a和R11a獨(dú)立選自氫和-C1-4烷基，和(9)-NR10R11，其中R10和R11各自獨(dú)立選自氫、-C1-4烷基和-COR9，其中R9定義同本文。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R3a和R3b與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成選自以下的環(huán)哌啶基、環(huán)己基、環(huán)戊基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基和四氫噻喃基，所述環(huán)未被取代或被獨(dú)立選自以下的1-3個(gè)取代基取代
(a)未被取代或被1-3個(gè)取代基取代的-C1-6烷基，其中所述取代基獨(dú)立選自(i)鹵素，和(ii)苯基，(b)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，(c)-CO2R9，其中R9選自(i)氫，和(ii)-C1-4烷基，(d)羥基，和(e)氧代。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R3a和R3b與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成選自以下的環(huán)哌啶基、環(huán)己基、四氫吡喃基和四氫噻喃基、所述環(huán)未被取代或被獨(dú)立選自以下的1-3個(gè)取代基取代(a)未被取代或被獨(dú)立選自以下的1-3個(gè)取代基取代的-C1-6烷基氟和苯基，(b)-CO2-C1-4烷基，(c)羥基，和(d)氧代。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，A1為鍵。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，A2為-CH2-。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，J選自＝C(R6a)-；和-CH2-；其中R6a定義同本文。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，J為-CH2-。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，J為＝C(R6a)-；其中R6a定義同本文。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，K選自＝C(R6b)；-CH2-；和-C(O)-；其中R6b定義同本文。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，K為-CH2-。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，K為＝C(R6b)-；其中R6b定義同本文。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R4選自氫和-C1-6烷基，其未被取代或被氟代取代。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R4為氫。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R5a、R5b和R5c獨(dú)立選自氫、C1-6烷基和鹵代。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R5a、R5b和R5c獨(dú)立選自氫和鹵代。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R5a、R5b和R5c為氫。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R6a和R6b獨(dú)立選自(1)氫；(2)未被取代或被獨(dú)立選自以下的1-3個(gè)取代基取代的-C1-4烷基鹵代、-O-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基和苯基，(3)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、_唑基、四氫呋喃基、哌啶基和嗎啉基，所述苯基或雜環(huán)未被取代或被1-3個(gè)取代基取代，其中所述取代基各自獨(dú)立選自未被取代或被1-3個(gè)氟代取代的-C1-4烷基、未被取代或被1-3個(gè)氟代取代的-O-C1-4烷基、鹵代和羥基，(4)鹵代，(5)-NR10R11，(6)羥基，(7)未被取代或被1-3個(gè)鹵代取代的-O-C1-4烷基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R6a和R6b獨(dú)立選自(1)氫；(2)未被取代或被1-3個(gè)氟代取代的-C1-4烷基，和(3)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、_唑基、四氫呋喃基、哌啶基和嗎啉基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R6a和R6b與它們連接的原子結(jié)合在一起形成選自以下的環(huán)苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基、_唑基、咪唑基和噻吩基，該環(huán)未被取代或被各自獨(dú)立選自以下的1-3個(gè)取代基取代(a)未被取代或被各自獨(dú)立選自以下的1-3個(gè)取代基取代的-C1-4烷基鹵代、-O-C1-6烷基、-CO2R9、-NR10R11和-CONR10aR11a，(b)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、哌啶基和嗎啉基，所述苯基或雜環(huán)未被取代或被各自獨(dú)立選自以下的1-3個(gè)取代基取代未被取代或被1-5個(gè)氟代取代的-C1-4烷基、未被取代或被1-3個(gè)氟代取代的-O-C1-4烷基、鹵代和羥基，(c)鹵代，(d)羥基，(e)未被取代或被1-5個(gè)鹵代取代的-O-C1-6烷基，(f)-CN，(g)-NR10R11，(h)-CONR10aR11a，和(i)氧代。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R6a和R6b與它們連接的原子結(jié)合在一起形成選自以下的環(huán)苯基、吡啶基和嘧啶基，所述環(huán)未被取代或被各自獨(dú)立選自以下的1-3個(gè)取代基取代未被取代或被1-3個(gè)氟代取代的-C1-4烷基、鹵代、羥基和-O-C1-4烷基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R6a和R6b與它們連接的原子結(jié)合在一起形成選自以下的環(huán)吡啶基和嘧啶基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，m為1。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，n為1。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，n為2。
應(yīng)理解當(dāng)一種或多種以上陳述的結(jié)構(gòu)陳述具有相同名稱的多個(gè)取代基時(shí)，每個(gè)這樣的變化形式與每個(gè)相似命名的變化形式可相同或不同。本發(fā)明不受這些結(jié)構(gòu)的限制，其中每一種具體變化形式必須代表相同的部分或結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明化合物可含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，因而可出現(xiàn)外消旋體和外消旋混合物、單一對(duì)映體、非對(duì)映體混合物和各非對(duì)映體。根據(jù)分子上的各種取代基的性質(zhì)，可存在另外的不對(duì)稱中心。每個(gè)這種不對(duì)稱中心可獨(dú)立產(chǎn)生兩個(gè)旋光異構(gòu)體，所有可能的旋光異構(gòu)體混合物和非對(duì)映體混合物以及純的或部分純的化合物均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明應(yīng)包括這些化合物的所有此類異構(gòu)形式。
本文中所述某些化合物含有烯烴雙鍵，除另有說明外，這些化合物應(yīng)包括E和Z幾何異構(gòu)體。
可通過本文中公開的、本領(lǐng)域已知的修飾方法完成獨(dú)立合成這些非對(duì)映體或?qū)游龇蛛x它們?？勺们橛煤幸阎^對(duì)構(gòu)型的不對(duì)稱中心的試劑，通過結(jié)晶產(chǎn)物或衍生的結(jié)晶中間體的x-射線晶體學(xué)測(cè)定它們的絕對(duì)立體化學(xué)。
如果需要，可分離化合物的外消旋混合物，以便分離各對(duì)映體?？赏ㄟ^本領(lǐng)域中熟知的方法，例如使化合物的外消旋混合物與對(duì)映體純化合物偶合，形成非對(duì)映體混合物，然后通過標(biāo)準(zhǔn)方法例如分級(jí)結(jié)晶或?qū)游龇蛛x各非對(duì)映體。該偶合反應(yīng)通常用對(duì)映體純的酸或堿形成鹽。然后可通過解離加入的手性殘基，將非對(duì)映體衍生物轉(zhuǎn)化為純對(duì)映體。也可通過層析方法，用手性固定相直接分離化合物的外消旋混合物，這些方法在本領(lǐng)域中眾所周知。
或者，可通過立體有擇合成，用旋光純?cè)匣蛞阎獦?gòu)型的試劑通過本領(lǐng)域中熟知的方法得到化合物的對(duì)映體。
如本領(lǐng)域技術(shù)人員意識(shí)到的那樣，并非所有的R10a和R11a取代基都能形成環(huán)結(jié)構(gòu)。另外，甚至那些能形成環(huán)的取代基也可或不形成環(huán)結(jié)構(gòu)。
又如本領(lǐng)域技術(shù)人員意識(shí)到的那樣，本文中使用的鹵代或鹵素應(yīng)包括氯代、氟代、溴代和碘代。
本文中使用的“烷基”應(yīng)表示不含雙鍵或三鍵的直鏈、支鏈和環(huán)結(jié)構(gòu)。因此，C1-6烷基定義為具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳，按直鏈或支鏈排列的基團(tuán)，所以C1-6烷基具體包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。“環(huán)烷基”是其部分或整體形成三或更多個(gè)原子的環(huán)的烷基。C0或C0烷基定義為存在直接共價(jià)鍵。
本文中使用的“芳基”應(yīng)表示任何穩(wěn)定的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)，每個(gè)環(huán)至多7元，其中至少一個(gè)環(huán)是芳族。此類芳基成分的實(shí)例包括苯基、萘基、四氫萘基、2，3-二氫化茚基或聯(lián)苯基。
除另有所指外，本文中使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”代表穩(wěn)定的5元-7元單環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)或穩(wěn)定的8元-11元雙環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，該系統(tǒng)為飽和或不飽和，并含有碳原子和選自N、O和S的1-4個(gè)雜原子，其中氮和硫雜原子可任選被氧化，且氮雜原子可任選季銨化；并包括任何雙環(huán)基團(tuán)，其中任何以上定義的雜環(huán)與苯環(huán)稠合。雜環(huán)可與導(dǎo)致生成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子連接。此類雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷、苯并二氫吡喃、二氫呋喃、二氫吡喃、二氧六環(huán)、二氧戊環(huán)、六氫二氮雜_、咪唑烷、咪唑烷酮(imidazolidinone)、咪唑啉、咪唑啉酮、二氫吲哚、異色滿、異二氫吲哚、異噻唑啉、異噻唑烷、異_唑啉、異_唑烷、嗎啉、嗎啉酮(morpholinone)、_唑啉、_唑烷、_唑烷酮(oxazolidinone)、氧雜環(huán)丁烷、2-氧代六氫氮雜_、2-氧代哌嗪、2-氧代哌啶、2-氧代吡咯烷、哌嗪、哌啶、吡喃、吡唑烷、吡唑啉、吡咯烷、吡咯啉、奎寧環(huán)、四氫呋喃、四氫吡喃、硫嗎啉、噻唑啉、噻唑烷、硫代嗎啉及其N氧化物。
除另有所指外，本文中使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”代表穩(wěn)定的4元-7元單環(huán)系統(tǒng)或穩(wěn)定的9元-10元稠合的雙環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，該系統(tǒng)含有芳環(huán)，其中的任何環(huán)可為飽和的例如哌啶基，部分飽和或不飽和的例如吡啶基，且該系統(tǒng)含有碳原子和選自N、O和S的1-4個(gè)雜原子，其中氮和硫雜原子可任選被氧化，且氮雜原子可任選季銨化；并包括任何雙環(huán)基團(tuán)，其中任何以上定義的雜環(huán)與苯環(huán)稠合。雜環(huán)可與導(dǎo)致生成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子連接。此類雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于苯并咪唑、苯并異噻唑、苯并異_唑、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并三唑、苯并_唑、咔啉、肉啉、呋喃、呋咱、咪唑、吲唑、吲哚、中氮茚、異喹啉、異噻唑、異_唑、1，5-二氮雜萘、_二唑、_唑、2，3-二氮雜萘、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三嗪、三唑及其N-氧化物。
在C1-C6烷氧基中的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”應(yīng)指包括1-6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈和環(huán)狀構(gòu)型的烷氧基。實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)己氧基等。
本文中使用短語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”表示在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適用于與人和動(dòng)物的組織接觸，無過度的毒性、刺激、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，具有合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比的那些化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型。
本文中使用的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指衍生物，其中通過制備母體化合物的酸或堿的鹽，得到修飾的母體化合物。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括但不限于堿性殘基例如胺的無機(jī)或有機(jī)酸鹽；酸性殘基例如羧酸的堿或有機(jī)鹽等。藥學(xué)上可接受的鹽包括例如由無毒無機(jī)或有機(jī)酸形成的常規(guī)無毒鹽或母體化合物的季銨鹽。例如，此類常規(guī)無毒鹽包括由無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等衍生的那些；和由有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙酸基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙磺酸等。
在本文中某些場(chǎng)合中使用的術(shù)語(yǔ)“鍵”和“不存在”可互換，是指在本發(fā)明的某個(gè)實(shí)施方案中不存在的原子(或化學(xué)部分)。在此類實(shí)施方案中，與“鍵”或“不存在”原子相鄰的原子直接相互連接。例如，在所述本發(fā)明的某些實(shí)施方案和本文中的權(quán)利要求中，其中將A2描述為“不存在”。在這種分子中，應(yīng)理解A1直接與-C(＝O)部分連接，形成亞結(jié)構(gòu)B4-A1-C(＝O)。某個(gè)原子或部分，尤其用于連接其它原子或部分的原子或部分不存在并不意味其它此類原子或部分未連接。
當(dāng)本發(fā)明化合物為堿性時(shí)，可由包括無機(jī)和有機(jī)酸在內(nèi)的藥學(xué)上可接受的無毒酸制備鹽。此類酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸等。在本發(fā)明的一個(gè)方面，這些鹽是檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸、富馬酸和酒石酸的鹽。應(yīng)理解，本文中使用的式I化合物稱謂表示還包括藥學(xué)上可接受的鹽。
用實(shí)施例和本文中公開的化合物舉例說明本發(fā)明。本發(fā)明內(nèi)的某些化合物包括選自以下實(shí)施例中公開的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，及其各非對(duì)映體的化合物。
這些主題化合物可在拮抗需要這種拮抗的患者例如哺乳動(dòng)物的CGRP受體的方法中使用，該方法包括給予有效量的該化合物。本發(fā)明涉及本文中公開的化合物作為CGRP受體拮抗劑使用的用途。除靈長(zhǎng)類動(dòng)物，尤其人外，還可按照本發(fā)明方法治療多種其它哺乳動(dòng)物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及治療、控制、緩解其中涉及CGRP受體的患者的疾病或病癥或減少其風(fēng)險(xiǎn)的方法，該方法包括給予患者治療有效量的為CGRP受體拮抗劑的化合物。
本發(fā)明還涉及制備用于拮抗人和動(dòng)物中CGRP受體活性的藥物的方法，該方法包括使本發(fā)明化合物與藥用載體或稀釋劑混合。
用本發(fā)明方法治療的患者一般是需要拮抗其體內(nèi)CGRP受體活性的哺乳動(dòng)物，例如人，男性或女性。術(shù)語(yǔ)“治療有效量”表示研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其它臨床醫(yī)師正在尋找的可使組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人產(chǎn)生生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的本主題化合物的量。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“治療”是指對(duì)所述病癥，尤其對(duì)易感染此類疾病或病癥的患者進(jìn)行治療、阻止或預(yù)防的療法。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“組合物”應(yīng)包括含有確定量的確定成分的產(chǎn)物，和由不同確定量的不同確定成分組合直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。與藥用組合物相關(guān)的該術(shù)語(yǔ)應(yīng)包括含活性成分和組成載體的惰性成分的產(chǎn)物，和由任何兩種或更多種成分組合、絡(luò)合或聚集，或由一種或多種成分離解，或由一種或多種成分的其它類型反應(yīng)或相互作用直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。因此，本發(fā)明藥用組合物包括通過將本發(fā)明化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合制備的任何組合物?！八帉W(xué)上可接受的”表示載體、稀釋劑或賦型劑必須與制劑中的其它成分配伍，且對(duì)其接受者無害。
術(shù)語(yǔ)“給藥”和/或“給予”化合物應(yīng)理解為表示給需要治療的個(gè)體提供本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物的前藥。
本發(fā)明化合物作為CGRP受體活性拮抗劑的實(shí)用性可通過本領(lǐng)域已知的方法證實(shí)。125I-CGRP結(jié)合受體抑制和CGRP受體功能性拮抗測(cè)定如下原生受體結(jié)合測(cè)定基本上按照(Edvinsson等.(2001)Eur.J.Pharmacol.415，39-44)中所述，在SK-N-MC細(xì)胞膜中，使125I-CGRP與受體結(jié)合。簡(jiǎn)而言之，將膜(25□g)在1ml含10pM125I-CGRP和拮抗劑的結(jié)合緩沖液[10mM HEPES，pH7.4，5mM MgCl2和0.2％牛血清白蛋白(BSA)]中溫育。在室溫下溫育3h后，通過GFB玻璃纖維板(Millipore)過濾終止測(cè)定，這些板用0.5％聚乙烯亞胺浸泡3h。用冰冷測(cè)定緩沖液洗滌濾器三次，然后將板晾干。加入閃爍液(50□g)，在Topcount(Packard Instrument)上進(jìn)行放射性計(jì)數(shù)。用Prism進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，用Cheng-Prusoff方程測(cè)定Ki(Cheng&Prusoff(1973)Biochem.Pharmacol.22，3099-3108)。
原生受體功能測(cè)定在37℃下，在95％濕度和5％CO2中，使SK-N-MC細(xì)胞在補(bǔ)充10％胎牛血清，2mM L-谷氨酰胺，0.1mM非必需氨基酸，1mM丙酮酸鈉，100單位/ml青霉素和100□g/ml鏈霉素的極限必需培養(yǎng)基(MEM)中生長(zhǎng)。在cAMP測(cè)定時(shí)，將細(xì)胞按5×105細(xì)胞/孔接種在96孔聚D-賴氨酸涂布的板中(Becton-Dickinson)，在測(cè)定前、培養(yǎng)～18h。將細(xì)胞用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS，Sigma)洗滌，然后37℃下，在300□M異丁基甲基黃嘌呤和無血清的MEM中預(yù)溫育30min。加入拮抗劑，將細(xì)胞溫育10min，然后加入CGRP。繼續(xù)溫育15min，然后按照制造商推薦的方案，用PBS洗滌和處理用于cAMP測(cè)定的細(xì)胞。通過使用100nM CGRP定義大于基礎(chǔ)值的最大刺激。用Prism生成劑量-反應(yīng)曲線。計(jì)算劑量-比率(DR)，用于建立全Schild圖(Arunlakshana&Schild(1959)Br.J.Pharmacol.14，48-58)。
重組受體將人CRLR(Genbank訪問號(hào)L76380)亞克隆到表達(dá)載體pIREShyg2(BD Biosciences Clontech)，作為5′NheI和3′PmeI片斷。將人RAMP1(Genbank訪問號(hào)AJ00 1014)亞克隆到表達(dá)載體pIRESpuro2(BD Biosciences Clontech)，作為5′NheI和3 ′NotI片斷。將293個(gè)細(xì)胞(人胚胎腎細(xì)胞；ATCC#CRL-1573)在含4.5g/L葡萄糖，1mM丙酮酸鈉和2mM谷氨酰胺和10％胎牛血清(FBS)，100單位/mL青霉素和100ug/ml鏈霉素的DMEM中培養(yǎng)，并保持在37℃和95％濕度。通過用含0.1％EDTA和HBSS的0.25％胰蛋白酶處理，再培養(yǎng)細(xì)胞。通過將10ug DNA和30ug脂轉(zhuǎn)染胺2000(Invitrogen)在75cm2瓶中共轉(zhuǎn)染，實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定細(xì)胞系傳代。按相等量共轉(zhuǎn)染CRLR和RAMP1表達(dá)構(gòu)件。轉(zhuǎn)染后24小時(shí)，將細(xì)胞稀釋，第二天加入選擇性培養(yǎng)基(生長(zhǎng)培養(yǎng)基+300ug/ml潮霉素和1ug/ml嘌呤霉素)。通過用FACS Vantage SE(Becton Dickinson)使細(xì)胞沉著，產(chǎn)生克隆細(xì)胞系。將生長(zhǎng)培養(yǎng)基調(diào)節(jié)至150ug/ml潮霉素和0.5ug/ml嘌呤霉素，用于細(xì)胞繁殖。
重組受體結(jié)合測(cè)定用PBS洗滌表達(dá)重組人CRLR/RAMP1的細(xì)胞，在含50mM HEPES，1mM EDTA和完全蛋白酶抑制劑(Roche)的收獲緩沖液中收獲。用實(shí)驗(yàn)用勻漿器破壞細(xì)胞懸浮液，以48,000g重力離心，分離膜。將沉淀再懸浮于含250mM蔗糖的收獲緩沖液中，在-70℃貯存。在結(jié)合測(cè)定時(shí)，在室溫下，將10ug膜在含10pM125I-hCGRP(Amersham Biosciences)和拮抗劑的1ml結(jié)合緩沖液(10mM HEPES，pH7.4，5mM MgCl2和0.2％BSA)中溫育3小時(shí)。通過96孔GFB玻璃纖維板(Millipore)過濾終止測(cè)定，使用前用0.05％聚乙烯亞胺將板浸泡。用冰冷測(cè)定緩沖液(10mM HEPES，pH7.4)洗滌濾器三次。加入閃爍液，在Topcount(Packard)上對(duì)這些板進(jìn)行放射性計(jì)數(shù)。測(cè)定非特異性結(jié)合，用表觀離解常數(shù)(Ki)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，通過用非線性最小平方(non-linear least squares)將結(jié)合CPM數(shù)據(jù)擬合到以下方程得到表觀離解常數(shù) 其中Y為觀測(cè)的CPM結(jié)合，Ymax為總結(jié)合計(jì)數(shù)，Ymin為非特異性結(jié)合計(jì)數(shù)，(Ymax-Ymin)為特異性結(jié)合計(jì)數(shù)，％Imax為最大抑制％，％Imin為最小抑制％，放射性標(biāo)記是探針，Kd是結(jié)合受體的放射性配體的表觀離解常數(shù)，該常數(shù)通過Hot飽和實(shí)驗(yàn)測(cè)得。
重組受體功能測(cè)定在96孔聚D-賴氨酸涂布板(Corning)中，按85,000細(xì)胞/孔，將細(xì)胞接種在完全生長(zhǎng)培養(yǎng)基中，培養(yǎng)～19h，然后測(cè)定。將細(xì)胞用PBS洗滌，然后在37℃和95％濕度下，在含L-谷氨酰胺和1g/L BSA的Cellgro完全無血清/低蛋白培養(yǎng)基(Mediatech，Inc.)中與抑制劑一起溫育30min。將300□M濃度的異丁基-甲基黃嘌呤加入細(xì)胞，在37℃下溫育30min。將0.3nM濃度的人□-CGRP加入細(xì)胞，在37℃下溫育5min。用□-CGRP刺激后，按照制造商推薦的方案(cAMP SPA direct screening assay system；RPA559；Amersham Biosciences)，用PBS洗滌和處理細(xì)胞，用于兩期測(cè)定方案cAMP測(cè)定。制備劑量反應(yīng)曲線圖，由4-參數(shù)對(duì)數(shù)擬合得到IC50值，4-參數(shù)對(duì)數(shù)擬合由以下方程定義y＝((a-d)/(1+(x/c)b)+d，其中y＝反應(yīng)，x＝劑量，a＝最大反應(yīng)，d＝最小反應(yīng)，c＝拐點(diǎn)，b＝斜率。
尤其，以下實(shí)施例化合物在前述測(cè)定中具有CGRP受體拮抗劑活性，通常Ki或IC50值小于約50□M。該結(jié)果是用作CGRP受體拮抗劑的化合物內(nèi)在活性的指征。
本發(fā)明化合物用作CGRP拮抗劑的能力使它們成為對(duì)涉及人和動(dòng)物，但尤其人中CGRP的病癥的有效藥理物質(zhì)。
本發(fā)明化合物具有治療、預(yù)防、緩解、控制一種或多種以下病癥和疾病或減少其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的功效頭痛；偏頭痛；偏頭神經(jīng)痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神經(jīng)原性炎癥和炎性疼痛；神經(jīng)病性疼痛；眼痛；牙痛；糖尿病；非胰島素依賴糖尿病；血管??；炎癥；關(guān)節(jié)炎；支氣管過敏(hyperreactivity)、哮喘；休克；膿毒癥；阿片戒斷綜合征、嗎啡耐受性；男人和女人熱潮紅；過敏性皮炎；牛皮癬；腦炎、腦創(chuàng)傷、癲癇、神經(jīng)變性性疾??；皮膚病、神經(jīng)原性皮膚發(fā)紅、玫瑰色皮膚和紅斑；炎性腸道疾病、過敏性腸綜合征、膀胱炎；和其它可通過拮抗CGRP受體治療或預(yù)防的病癥?？焖倩蝾A(yù)防性治療包括偏頭痛和偏頭神經(jīng)痛在內(nèi)的頭痛尤其重要。
本主題化合物還可用于預(yù)防、治療、控制、緩解本文中所述疾病、病癥和障礙或減少其風(fēng)險(xiǎn)的方法。
本主題化合物還可與其它藥物聯(lián)合用于預(yù)防、治療、控制、緩解前述疾病、病癥和障礙或減少風(fēng)險(xiǎn)的方法。
本發(fā)明化合物可與一種和多種其它藥物聯(lián)合用于治療、預(yù)防、控制、緩解和減少式I化合物和其它藥物可能具有功效的疾病和病癥，其中聯(lián)合在一起的藥物比任一單獨(dú)藥物更安全和更有效。此類其它藥物可通過一種途徑，按其常用量與式I化合物同時(shí)或序貫給藥。當(dāng)式I化合物與一種或多種其它藥物同時(shí)使用時(shí)，優(yōu)選含此類其它藥物和式I化合物的單位劑型的藥用組合物。但是，聯(lián)合療法也可包括其中式I化合物和一種或多種其它藥物按不同的疊加方案給藥的療法。還預(yù)計(jì)，當(dāng)與一種或多種其它活性成分聯(lián)合使用時(shí)，本發(fā)明化合物和其它活性成分使用的劑量可比各自單獨(dú)使用時(shí)的劑量小。因此，本發(fā)明藥用組合物包括除含有式I化合物外，還含有一種或多種其它活性成分的那些組合物。
例如，本發(fā)明化合物可與抗偏頭痛藥物聯(lián)合使用，它們是例如麥角胺和二氫麥角胺或其它5-羥色胺激動(dòng)劑，尤其5-HT1B/1D激動(dòng)劑例如舒馬曲坦、那拉曲坦、佐米曲普坦、依來曲普坦、阿莫曲普坦、夫羅曲普坦、多尼曲普坦和利扎曲普坦；5-HT1D激動(dòng)劑例如PNU-142633，和5-HT1F激動(dòng)劑例如LY334370；環(huán)氧合酶抑制劑，例如選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑，例如羅非考昔、艾托考昔、塞來考昔、伐地考昔或帕瑞考昔；非甾體抗炎藥或抑制細(xì)胞因子的抗炎藥，例如與以下化合物聯(lián)合，例如布洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、美洛昔康、吡羅昔康、替諾昔康、氯諾昔康、酮咯酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、雙氯芬酸、_丙嗪、阿扎丙腙、尼美舒利、萘丁美酮、替尼達(dá)普、依那西普、托美汀、保泰松、羥布宗、二氟尼柳、雙水楊酸酯、奧沙拉秦或柳氮磺吡啶等；或糖皮質(zhì)激素。同樣，本發(fā)明化合物可與以下止痛藥聯(lián)合給藥，例如阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、非那西丁、芬太尼、舒芬太尼、美沙酮、醋美沙朵、丁丙諾非或嗎啡。
另外，本發(fā)明化合物可與以下藥物聯(lián)用白介素抑制劑例如白介素-1抑制劑；NK-1受體拮抗劑例如aprepitant；NMDA拮抗劑；NR2B拮抗劑；緩激肽-1受體拮抗劑；腺苷A1受體激動(dòng)劑；鈉離子通道阻滯劑例如拉莫三嗪；阿片激動(dòng)劑例如左醋美沙朵或醋美沙朵；脂氧合酶抑制劑例如5-脂氧合酶抑制劑；α受體拮抗劑例如吲哚拉明；α受體激動(dòng)劑；vanilloid受體拮抗劑；腎素抑制劑；粒酶B抑制劑；P物質(zhì)拮抗劑；內(nèi)皮素(endothelin)拮抗劑；去甲腎上腺素前體；抗焦慮藥例如安定、阿普唑侖、利眠寧和氯氮_；5-羥色胺5HT2受體拮抗劑；阿片樣物質(zhì)(opiod)激動(dòng)劑例如可待因、氫可酮、曲馬多、右丙氧芬和febtanyl；mGluR5激動(dòng)劑、拮抗劑或增效劑；GABA A受體調(diào)節(jié)劑例如阿坎酸鈣；包括煙堿在內(nèi)的煙堿性拮抗劑或激動(dòng)劑；毒蕈堿性激動(dòng)劑或拮抗劑；選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑例如氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、度洛西汀、依他普侖或西酞普蘭；抗抑郁藥例如阿米替林、去甲替蘭、氯米帕明、丙咪嗪、文拉法辛、多慮平、普羅替林、地昔帕明、曲米帕明或丙米嗪；白三烯拮抗劑，例如孟魯司特或扎魯司特；氧化氮抑制劑或氧化氮合酶抑制劑。
本發(fā)明化合物還可與以下藥物聯(lián)用間隙連接(gap junction)抑制劑；神經(jīng)元性鈣通道阻滯劑例如civamide；AMPA/KA拮抗劑例如LY293558；σ受體激動(dòng)劑；和維生素B2。
本發(fā)明化合物還可與以下非麥角胺和二氫麥角胺的麥角生物堿聯(lián)用，例如麥角新堿、麥角新堿、甲麥角新堿、甲麥角林、甲磺酸二氫麥角堿、二氫麥角柯寧堿、二氫麥角克堿、二氫麥角環(huán)肽、二氫-α-麥角環(huán)肽、二氫-β-麥角環(huán)肽、麥角毒、麥角異柯寧堿、麥角克堿、麥角環(huán)肽、α-麥角環(huán)肽、β-麥角環(huán)肽、麥角辛、麥角甾烷、溴隱亭或美西麥角(methysergide)。
另外，本發(fā)明化合物還可以下β-腎上腺素能拮抗劑聯(lián)用，例如噻嗎洛爾、普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾或納多洛爾等；MAO抑制劑例如苯乙肼；鈣通過阻滯劑例如氟桂利嗪、地爾硫_、氨氯地平、非洛地平、尼索地平(nisolipine)、伊拉地平、尼莫地平、洛美利嗪、維拉帕米、硝苯地平或丙氯拉嗪；精神安定藥例如奧氮平、氟哌利多、丙氯拉嗪、chlorpromazine和喹硫平；抗驚厥藥例如托吡酯、唑尼沙胺、托拉博沙、卡拉博沙、左乙拉西坦、拉莫三嗪、噻加賓、加巴噴丁、普加巴林或雙丙戊酸鈉；降壓藥例如血管緊張素II拮抗劑例如洛沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦、依普羅沙坦、替米沙坦、奧美沙坦、medoxomil、坎地沙坦和坎地沙坦西酯；血管緊張素I拮抗劑；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑例如賴諾普利、依那普利、卡托普利、貝那普利、喹那普利、培哚普利、雷米普利和群多普利；或A或B型肉毒素(botulinum toxin)。
本發(fā)明化合物可與以下藥物聯(lián)用強(qiáng)化因子例如咖啡因；H2-拮抗劑、西甲硅油、氫氧化鋁或氫氧化鎂；減充血藥例如羥甲唑啉、腎上腺素、萘甲唑啉、賽洛唑啉、丙己君或左去氧麻黃堿；鎮(zhèn)咳藥例如卡拉美芬、噴托維林或右美芬；利尿藥；促動(dòng)力藥(prokinetics)例如甲氧氯普胺或多潘利酮；鎮(zhèn)靜或非鎮(zhèn)靜類抗組胺藥例如阿伐司汀、阿扎他定、溴馬秦、溴苯那敏、卡比沙明、氯苯那敏、氯馬司汀、右溴苯那敏、右氯苯那敏、苯海拉明、多西拉明、氯雷他定、苯茚胺、非尼拉明、苯托沙明、異丙嗪、美吡拉明、特非那定、曲普利啶、去氧腎上腺素、苯丙醇胺或偽麻黃堿。本發(fā)明化合物還可與止吐藥聯(lián)用。
在尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可與以下藥物聯(lián)用抗偏頭痛藥例如麥角胺或二氫麥角胺；5-HT1激動(dòng)劑，尤其5-HT1B/1D激動(dòng)劑，尤其是舒馬曲坦、那拉曲坦、佐米曲普坦、依來曲普坦、阿莫曲普坦、夫羅曲普坦、多尼曲普坦、阿維曲普坦和利扎曲普坦，和其它5-羥色胺激動(dòng)劑；和環(huán)氧合酶抑制劑，例如選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑，尤其是羅非考昔、艾托考昔、塞來考昔、伐地考昔或帕瑞考昔。
以上聯(lián)合包括本發(fā)明化合物不僅與一種其它活性化合物，而且與兩種或更多種其它活性化合物的聯(lián)合。同樣，本發(fā)明化合物還可與用于預(yù)防、治療、控制、緩解本發(fā)明化合物適用疾病或病癥或減少風(fēng)險(xiǎn)的其它藥物聯(lián)用?？赏ㄟ^某種途徑，按其常用量，同時(shí)或序貫給予此類其它藥物和本發(fā)明化合物。當(dāng)本發(fā)明化合物與一種或多種其它藥物同時(shí)使用時(shí)，優(yōu)選除含本發(fā)明化合物外還含此類其它藥物的藥用組合物。因此，本發(fā)明藥用組合物包括除本發(fā)明化合物外還含有一種或多種其它活性成分的那些組合物。
本發(fā)明化合物與其它活性成分的重量比可以改變，應(yīng)取決于每種成分的有效劑量。通常，使用每種成分的有效劑量。因此例如，當(dāng)本發(fā)明化合物與另一種藥物聯(lián)合時(shí)，本發(fā)明化合物與其它藥物的重量比的范圍通常為約1000∶1-約1∶1000或約200∶1-約1∶200。本發(fā)明化合物和其它活性成分的聯(lián)合通常也在前述范圍內(nèi)，但在每種情況下，應(yīng)使用每種活性成分的有效劑量。
在此類聯(lián)合中，可分別或一起給予本發(fā)明化合物和其它活性藥物。此外，可通過相同或不同的給藥途徑，在給予其它藥物之前、之后或同時(shí)給予一種成分。
可通過以下途徑給予本發(fā)明化合物口服、腸胃外(例如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、ICV、腦池內(nèi)注射或輸注、皮下注射或植入)、通過吸入噴霧、鼻內(nèi)、陰道內(nèi)、直腸、舌下或局部給藥途徑，可單獨(dú)或一起配制成合適的劑量單位制劑，此類制劑含有常規(guī)無毒藥學(xué)上可接受的載體、適合每一種給藥途徑的輔料和溶媒。除治療溫血?jiǎng)游锿?，本發(fā)明化合物用于人類也有效。
可便利地提供用于給予本發(fā)明化合物的藥用組合物的劑量單位形式，并可通過藥劑領(lǐng)域中熟知的任何方法制備。所有方法均包括使活性成分與組成一種或多種輔助成分的載體混合在一起的步驟。一般而言，可通過使活性成分與液體載體或固體載體細(xì)粉或兩者均勻和緊密地混合在一起，然后酌情將產(chǎn)物制成需要的制劑形狀，制備藥用組合物。在該藥用組合物中，包含在疾病過程或條件下足以產(chǎn)生所需要的作用量的活性化合物。本文中使用的術(shù)語(yǔ)″應(yīng)包括含有特定量的特定成分的產(chǎn)物，和由特定量的特定成分組合直接和間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。
含活性成分的藥用組合物可以為適合口服用的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸劑、可分散散劑或顆粒劑、乳劑、溶液劑、硬或軟膠囊劑，或糖漿或酏劑?？砂凑罩苽渌幱媒M合物領(lǐng)域中任何已知方法制備口服用組合物，此類組合物可含有一種或多種選自以下的物質(zhì)甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供外觀和口感適宜的制劑。片劑含有與無毒的藥學(xué)上可接受的適合制備片劑的賦型劑混合在一起的活性成分。這些賦型劑可以為例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或藻酸；粘合劑例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；和潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。這些片劑可不包衣，或可通過已知技術(shù)給它們包衣以便在胃腸道中延緩崩解和吸收，因而在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)提供緩釋作用。例如可使用緩釋物質(zhì)，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。還可按美國(guó)專利4,256,108；4,166,452；和4,265,874中所述技術(shù)給它們包衣，形成控釋用滲透性治療片劑。還可配制即釋口服片劑，例如快速熔化片劑或薄膜、快速溶解片劑或快速溶解薄膜。
還可提供作為口服制劑的硬明膠膠囊，其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合；或提供明膠膠囊，其中活性成分與水或油溶媒例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
水混懸劑含有與適合制備水混懸劑的賦型劑混合在一起的活性物質(zhì)。此類賦型劑為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或濕潤(rùn)劑可以是天然磷脂，例如卵磷脂或環(huán)氧乙烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯或環(huán)氧乙烷和長(zhǎng)鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物，例如聚十七乙烯氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或環(huán)氧乙烷與衍生于脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與衍生于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯失水山梨醇單油酸酯。水混懸劑還可含有一種或多種防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯；一種或多種著色劑；一種或多種矯味劑；和一種和多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。
可通過將活性成分懸浮于植物油例如落花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或懸浮于礦物油例如液體石蠟制備油混懸劑。油混懸劑可含有增稠劑例如蜂蠟、硬石蠟或蠟醇?？杉尤胩鹞秳├缟鲜瞿切┖统C味劑，以提供口感佳的口服制劑?？赏ㄟ^加入抗氧劑例如抗壞血酸保存這些組合物。
適合通過加入水制備水混懸劑的可分散粉末和顆粒提供與分散劑或濕潤(rùn)劑、懸浮劑以及一種或多種防腐劑混合在一起的活性成分。合適的分散劑或濕潤(rùn)劑和懸浮劑已通過上述那些舉例說明。也可加入其它賦型劑，例如甜味劑、矯味劑和著色劑。
本發(fā)明藥用組合物還可以是水包油乳劑。油相可以是植物油，例如橄欖油或落花生油，或礦物油，例如液體石蠟或這些的混合物。合適的乳化劑可以是天然膠，例如阿拉伯膠或黃蓍膠；天然磷脂例如大豆、卵磷脂；和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯和偏酯，例如單油酸山梨坦酯；和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物例如聚乙烯失水山梨醇單油酸酯。溶劑還可含有甜味劑和矯味劑。
可用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖漿和酏劑。此類制劑也可含有緩和劑、防腐劑和矯味劑以及著色劑。
此類藥用組合物可以為無菌注射水或油混懸液的形式?？砂凑找阎夹g(shù)，用上述那些合適的分散劑或濕潤(rùn)劑和懸浮劑配制該混懸液。無菌注射制劑也可以是以無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑為溶媒的無菌注射溶液或混懸液，例如1，3-丁二醇溶液。在這些可接受的溶媒和可使用的溶劑中，有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌固定油常用作溶劑或懸浮劑。因此，可使用包括合成單或二甘油酯在內(nèi)的任何調(diào)和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可用于制備注射劑。
本發(fā)明化合物還可以栓劑的形式用于直腸給藥?？赏ㄟ^將藥物與合適的無刺激性的在常溫下是固體，但在直腸溫度下是液體的賦型劑混合，制備這些組合物，因而此類組合物在直腸中釋放藥物。此類物質(zhì)是可可脂和聚乙二醇。
當(dāng)局部使用時(shí)，使用含本發(fā)明化合物的霜?jiǎng)?、軟膏劑、凝膠劑、溶液劑或混懸劑等。同樣，透皮貼劑也可用于局部給藥。
本發(fā)明藥用組合物和方法還可包含本文所述的其它治療活性化合物，它們通常用于治療上述病癥。
在治療、預(yù)防、控制、緩解需要拮抗CGRP受體活性的病癥或減少其風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，適當(dāng)?shù)膭┝克酵ǔ榧s0.01-500mg/kg患者體重/日，可按單次或多次給藥給予該劑量。合適的劑量水平可為約0.01-250mg/kg/日，約0.05-100mg/kg/日，或約0.1-50mg/kg/日。在該范圍內(nèi)，該劑量可為0.05-0.5、0.5-5或5-50mg/kg/日?？诜o藥時(shí)，可按含有以下劑量的片劑形式提供此類組合物1.0-1000毫克活性成分，尤其1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性成分，根據(jù)所治療患者的癥狀調(diào)節(jié)該劑量?？砂凑?-4次/日的給藥方案或可每日一次或兩次給予此類化合物。
當(dāng)治療、預(yù)防、控制、緩解頭痛、偏頭痛、偏頭神經(jīng)痛或本發(fā)明化合物適宜的其它疾病或減少其風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，如果按單次日劑量或每日2-6次多劑量；或以緩釋形式，當(dāng)按約0.1毫克-約100毫克/kg動(dòng)物體重給予本發(fā)明化合物時(shí)，通?？傻玫筋A(yù)期的結(jié)果。對(duì)于大多數(shù)大型哺乳動(dòng)物而言，總?cè)談┝繛榧s1.0毫克-約1000毫克，或約1毫克-約50毫克。在70kg成年人的情形中，總?cè)談┝客ǔ榧s7毫克-約350毫克?？烧{(diào)節(jié)該劑量方案，以提供最佳治療反應(yīng)。
但應(yīng)理解，對(duì)于任何具體患者，可改變?cè)摼唧w劑量水平和劑量頻次，需取決于多種因素，它們包括使用的具體化合物的活性、該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用長(zhǎng)度、宿主的年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥的模式和時(shí)間、排瀉的速度、聯(lián)用藥物、具體病癥的嚴(yán)重性和宿主經(jīng)受的療法。
在以下流程和實(shí)施例中說明制備本發(fā)明化合物的幾種方法。按照本領(lǐng)域已知或本文中說明的方法制備原料。
可按照以下流程和具體實(shí)施例或其改進(jìn)形式，用易于獲得的原料、試劑和常規(guī)合成方法制備本發(fā)明化合物。在這些反應(yīng)中，也可能利用其它形式的原料和方法，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知它們，但未作更詳細(xì)介紹。通過瀏覽以下流程，本領(lǐng)域技術(shù)人員能很容易理解和認(rèn)識(shí)制備本發(fā)明要求的化合物的通用方法。
可按照流程1-5合成苯胺中間體。用適當(dāng)取代的原料，或需要時(shí)按本領(lǐng)域已知方法，通過將任何中間體和/或終產(chǎn)物衍生制備具有R5a、R5b和R5c的苯胺中間體。
流程1
按流程1說明合成代表性螺內(nèi)酰胺(spirolactam)苯胺(6)?？捎孟┍搴投?三甲基甲硅烷基)氨基化鈉使已知的茚滿-2-羧酸乙酯(1，Schaaf等，J.Med.Chem.1983，26，328-334)烷基化，形成2。用臭氧氧化烯丙基，可生成醛3，用乙酸銨和氰基硼氫化鈉處理，并在甲苯中加熱后，它環(huán)合為內(nèi)酰胺4?？捎冒范前睂⑷?還原氨基化，提供內(nèi)酰胺4的多種N被保護(hù)的類似物，它可促進(jìn)隨后的化學(xué)反應(yīng)，然后除去內(nèi)酰胺保護(hù)基團(tuán)?？衫缬?0％硝酸將內(nèi)酰胺中間體硝化，可用多種熟知方法，例如催化氫化將得到的硝基化合物5還原，得到苯胺中間體6。有機(jī)合成領(lǐng)域中的技術(shù)人員會(huì)意識(shí)到該直接修飾法可用于獲得其它螺內(nèi)酰胺中間體，例如具有其它內(nèi)酰胺環(huán)大小的那些中間體。另外，可使用茚滿1的備選原料，以得到不同產(chǎn)物，例如基于四氫化萘的螺內(nèi)酰胺。
流程2
在流程2中，所示為合成螺羥吲哚中間體的實(shí)例。用丁基鋰和四甲基乙二胺處理羥吲哚(7)，隨后用二鹵化物或其等價(jià)物例如4-溴-1，2-二(溴甲基)苯處理[Anderson等，J.Org.Chem.1979，44(9)，1519-1533]，得到羥吲哚9?？赏ㄟ^用溴化乙基鎂和叔丁基鋰處理，用二氧化碳猝滅生成的有機(jī)鋰化合物，將溴化物轉(zhuǎn)化為羧酸(10)。用二苯基磷?；B氮化物的叔丁醇溶液實(shí)施Curtius重排，隨后用鹽酸脫保護(hù)，可得到苯胺11。也可用備選條件例如用疊氮化鈉的濃硫酸溶液處理酸10得到苯胺11。
流程3闡述用類似于流程1中所述方法，得到螺二酰亞胺(spiroimide)衍生物16的途徑?？捎娩逡宜崾宥』ナ管釢M-2-羧酸乙酯(1)烷基化，形成二酯12。使12堿化，然后酸水解條件可得到二酸13。用多種不同試劑處理二酸13可得到二酰亞胺14或其衍生物。在流程3中，在乙酰氯的存在下加熱13，然后通過與氨反應(yīng)，得到螺二酰亞胺14。使其與亞硝酸鈉的三氟乙酸溶液反應(yīng)，隨后通過鈀催化氫化，可得到苯胺16。
流程3 合成螺氮雜羥吲哚中間體的代表性方法如流程4所示?？蓪?-氮雜吲哚(17)用多種保護(hù)基團(tuán)例如流程4中所示的(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基保護(hù)。按照Marfat和Carter方法(Tetrahedron Lett，1987，28，4027-4030)，用高溴化吡啶氫溴酸鹽(pyridine hydrobromideperbromide)處理18，得到二溴氮雜羥吲哚19，可通過與鋅反應(yīng)，將它還原為相應(yīng)的氮雜羥吲哚20。用1，2-二(溴甲基)-4-硝基苯和碳酸銫的DMF溶液使20烷基化(21，Cava等，J.Org.Chem.2000，65，5413-5415)，得到螺氮雜羥吲哚22。在該烷基化反應(yīng)中，可使用多種其它堿和溶劑，將備選烷化劑用于此處所示的二溴化物可得到不同產(chǎn)物。將硝基化合物22用例如鈀催化氫化還原，并經(jīng)兩步脫保護(hù)法，得到相應(yīng)的苯胺24。流程4中所示方法不限于氮雜羥吲哚例如20，還可用于多種適當(dāng)保護(hù)的雜環(huán)系統(tǒng)，得到相應(yīng)的螺化合物。
流程4 可用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的技術(shù)拆分螺氮雜羥吲哚中間體，例如流程4中所述的那些，得到純對(duì)映體。例如，可用在ChiralPak OD柱上層析純化的保護(hù)的中間體23，得到單一對(duì)映體(+)-23和(-)-23，可通過兩步脫保護(hù)法，將這些對(duì)映體轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的苯胺[(+)-24和(-)-24]。在化合物24的情形中，右旋異構(gòu)體是(R)-對(duì)映體，而左旋異構(gòu)體是(S)-對(duì)映體，即(+)-24是(R)-24，而(-)-24是(S)-24。使用對(duì)映體純苯胺，實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)偶合方法可得到終產(chǎn)物的單一對(duì)映體?？赏ㄟ^其它方法例如使非對(duì)映體的鹽分級(jí)結(jié)晶，實(shí)現(xiàn)拆分，也可拆分其它合成中間體或終產(chǎn)物。或者，可用關(guān)鍵中間體的不對(duì)稱合成得到富含對(duì)映體的終產(chǎn)物。
作為與流程4中所述有關(guān)的方法的實(shí)例，在流程5中概括用烷化反應(yīng)的備選條件合成螺二氮雜羥吲哚化合物的方法。用公開的方法將6-氯-脫氮雜嘌呤(deazapurine)轉(zhuǎn)化為4-氯-二氮雜羥吲哚25，作為流程5中的原料(Sun等，Biorg.Med.Chem Lett.2002，12，2153-2157)。
流程5 在與流程2中所示類似的條件下，將二溴化物21烷基化，可得到螺二氮雜羥吲哚26。在30psi下氫化2小時(shí)，可得到苯胺27，而在更高壓(55psi)下氫化更長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間(180小時(shí))，可得到脫-氯類似物28。
可使苯胺中間體例如流程1-5中所述那些與多種羧酸或羧酸衍生物偶合，得到酰胺終產(chǎn)物。
流程6
因此，可使胺A與羧酸R′CO2H偶合，得到酰胺B。在合成此類酰胺中，可使用其它標(biāo)準(zhǔn)偶合條件，例如使用備選偶合試劑如PyBOP，或?qū)Ⅳ人峄罨癁樗狒蝓Ｂ?。也可用光氣?，1′-羰基二咪唑、氯甲酸4-硝基苯基酯或類似試劑，由苯胺A和合適的胺合成脲。
用于制備本發(fā)明化合物的大多數(shù)酸(R’CO2H)容易獲得。它們可從購(gòu)買得到或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法和按化學(xué)文獻(xiàn)中所述合成。用流程7-14中概括的方法合成多種酸。
流程7 在流程7中，用1，1’-羰基二咪唑使2-氨基酚(C)羰基化，得到苯并 唑酮(benzoxazolone)D，將其依次用氫化鈉、溴乙酸叔丁基酯處理，得到酯E。用三氟乙酸實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)脫保護(hù)，得到酸中間體F，可用它與胺如A偶合，得到本發(fā)明化合物。
流程8 流程8說明得到取代的苯并咪唑酮衍生物的一般途徑。使苯并咪唑酮G直接烷基化，得到乙酸酯衍生物H，可通過層析，將它與任何二烷基化物質(zhì)分離。對(duì)于多種芳基或雜芳基R1，用銅催化，使相應(yīng)的溴化物(R1Br)與H反應(yīng)，得到N，N-二取代的中間體I。可在酸性條件下，使叔丁基酯I脫保護(hù)，得到J，很容易將其轉(zhuǎn)化為終產(chǎn)物?？砂炊喾N方法改進(jìn)流程8的化學(xué)方法。例如，用使H轉(zhuǎn)化-I的備選條件可引入多種R1取代基。此類備選條件的實(shí)例包括鈀催化的與H的偶合，或在堿性條件下，例如依次用氫化鈉和R1Cl使H的陰離子烷基化或芳基化。在本發(fā)明范圍內(nèi)，也可理解進(jìn)一步化學(xué)處理取代基R1和R2?？稍诙喾N條件下，按合成順序，在一個(gè)或多個(gè)中間步驟中修飾R1或R2，得到具有不同基團(tuán)的終產(chǎn)物。該策略的一個(gè)實(shí)例如流程9所示。
流程9
在流程9中，使苯并咪唑酮G與2，4-二溴噻唑反應(yīng)，得到溴噻唑K。用硫代甲醇鹽置換K中的溴化物，得到中間體L，可按與本文中所示其它流程類似的方法將其烷基化，得到酯M。使M經(jīng)歷氧化條件例如用OXONE_，可得到相應(yīng)的亞砜，可使其脫保護(hù)，得到酸N?？捎媒?jīng)稍微改進(jìn)的這些條件得到相應(yīng)的硫化物或亞砜類似物。
流程10
在流程10中，所示為得到取代的苯并咪唑酮J的途徑。在該途徑中，使胺(R1NH2)與2-氯硝基芳烴衍生物(P)縮合，得到胺Q。在例如催化氫化條件下，可將硝基還原，得到相應(yīng)的苯胺，可用三光氣處理該苯胺，得到苯并咪唑酮R。用類似于前述流程的方法處理R，得到需要的酸中間體J。用簡(jiǎn)單改變的該方法，用雜環(huán)例如2-氯-3-硝基吡啶可代替芳烴P，得到J的氮雜類似物。
流程11
在流程11中，所示為由相應(yīng)的鄰氨基苯甲酸得到區(qū)域?qū)Ｒ恍匀〈谋讲⑦溥蛲虚g體H的途徑。用光氣處理鄰氨基苯甲酸T，可得到苯并 嗪二酮(benzoxazinedione)U。用溴乙酸叔丁基酯使U烷基化，隨后用NaOH打開苯并嗪二酮環(huán)，得到烷基化的鄰氨基苯甲酸V。用二苯基磷酰基疊氮化物處理酸V，導(dǎo)致其中截獲中間體異氰酸酯的Curtius重排，得到苯并咪唑酮H。該途徑提供將R2取代基加入由鄰氨基苯甲酸原料取代方式確定的位置中的方法。
流程12
在流程12中概括合成N-螺羥吲哚乙酸的方法。按照美國(guó)專利5,849,780 A(1998)中所述化學(xué)，這種方法的實(shí)例始于用鹵化物或其等價(jià)物例如2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-吡喃和堿例如叔丁醇鉀或丁基鋰，使羥吲哚(W)烷基化，得到中間體X。用溴處理，得到三溴化物Y，當(dāng)它與硫化鈉反應(yīng)時(shí)，可得到螺羥吲哚Z?；蛘撸捎枚u化物或其它二烷基化劑例如2-碘乙醚使W烷基化，直接得到螺羥吲哚。用溴乙酸乙酯使羥吲哚Z烷基化，隨后水解，得到需要的酸中間體BB。在本發(fā)明范圍內(nèi)，應(yīng)理解可對(duì)芳環(huán)上的取代基進(jìn)一步進(jìn)行化學(xué)處理。該策略的一個(gè)實(shí)例如最后步驟中所示，通過用溴化乙基鎂和叔丁基鋰處理除去溴化物，得到羧酸CC。
流程13
在流程13中概括了另一個(gè)合成螺羥吲哚的方法，其中按照美國(guó)專利6,573,386 B1(2001)中所述化學(xué)，先用丙烯酸甲酯使W三烷基化。在同一反應(yīng)燒瓶中，然后使中間體經(jīng)歷Dieckmann縮合、N-脫烷基化和脫羧化，得到螺環(huán)己酮DD?？砂辞笆隽鞒讨兴龇椒ㄟM(jìn)一步處理。得到羧酸中間體如FF。
流程14
流程14闡述得到取代的吲哚乙酸的一般途徑?？赏ㄟ^兩步順序用N，N，N′，N′-四甲基甲二胺烷基化，然后用氰化鉀置換，將取代的吲哚(GG)轉(zhuǎn)化為吲哚乙腈(II)?；蛘?，可通過使吲哚GG與二甲胺和甲醛在微波反應(yīng)器中反應(yīng)，形成第一個(gè)中間體(HH)。用鹽酸在甲醇中處理，可將腈轉(zhuǎn)化為甲酯JJ。按類似于前述流程進(jìn)一步處理，可得到羧酸中間體如LL。也可通過相似流程，以適當(dāng)取代的氮雜吲哚為原料合成氮雜吲哚乙酸。
可使用對(duì)這些途徑進(jìn)行簡(jiǎn)單改進(jìn)后的方法，它們包括不同的保護(hù)基團(tuán)策略、使用成熟的方法和使用前述流程中未介紹的雜環(huán)和試劑，得到其它目的酸，例如在中間體24-36(見下文)中詳述的那些。
在某些案例中，例如可通過處理取代基進(jìn)一步修飾終產(chǎn)物。這些處理可包括但不限于本領(lǐng)域技術(shù)人員通常已知的還原、氧化、烷基化、?；退夥磻?yīng)。
在某些案例中，可改變實(shí)施前述反應(yīng)流程的次序，促進(jìn)反應(yīng)或避免不需要的反應(yīng)產(chǎn)物。提供以下實(shí)施例以便可更全面地理解本發(fā)明。這些實(shí)施例僅為說明性的，決不應(yīng)認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明的限制。
中間體1 (±)-5-氨基-1，3-二氫-2′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′-酮步驟A.2-烯丙基茚滿-2-羧酸乙酯在-78℃下，在20min內(nèi)，向茚滿-2-羧酸乙酯[Schaaf等，J.Med.Chem.1983，26，328-334](6.87g，36.1mmol)的THF(100mL)溶液中滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉(1.0M的THF溶液，39.7mL，39.7mmol)。將得到的黃色溶液攪拌1h，然后在5分鐘內(nèi)，加入烯丙基溴(3.75mL，43.3mmol)。繼續(xù)在-78℃下攪拌1.5h，然后加入飽和NH4Cl(50mL)猝滅反應(yīng)，升溫至環(huán)境溫度。使反應(yīng)混合物在飽和NH4Cl(100mL)和EtOAc(100mL)之間分配。再用EtOAc(2×50mL)萃取水相，合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，用梯度己烷∶EtOAc-100∶0-75∶25洗脫，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝231(M+1)。
步驟B.2-(2-氧代乙基)茚滿-2-羧酸乙酯將得自步驟A的2-烯丙基茚滿-2-羧酸乙酯(3.00g，13.0mmol)溶于CH2Cl2(100mL)，冷卻至-78℃。使臭氧在該溶液中鼓泡15分鐘，此時(shí)淺藍(lán)色保持不退。加入三乙胺(3.63mL，26.1mmol)，將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌1.5h。使反應(yīng)混合物在飽和NaHCO3(100mL)和CH2Cl2(100mL)之間分配。再用CH2Cl2(2×50mL)萃取水相，合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物。
MSm/z＝233(M+1)。
步驟C.1，3-二氫-2′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′-酮在環(huán)境溫度下，將得自步驟B的2-(2-氧代乙基)茚滿-2-羧酸乙酯(3.03g，13.0mmol)和乙酸銨(50.2g，651mmol)在AcOH(20mL)和MeOH(20mL)中攪拌4h，然后加入氰基硼氫化鈉(1.29g，19.5mmol)，繼續(xù)攪拌16h。真空濃縮反應(yīng)混合物，使其在飽和NaHCO3(50mL)和CH2Cl2(50mL)之間分配。再用CH2Cl2(2×25mL)萃取水相，合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮，得到黃色油狀物。將該粗油狀物在甲苯(100mL)加熱回流1.5h，然后真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，用梯度CH2Cl2∶MeOH-100∶0-90∶10洗脫，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝188(M+1)。
步驟D.(±)-5-硝基-1，3-二氫-2′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′-酮在冰浴中，向得自步驟C的1，3-二氫-2′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′-酮(114mg，0.609mmol)加入70％HNO3(5mL)。將反應(yīng)混合物攪拌45min，用H2O(10mL)稀釋，用CH2Cl2(3×10mL)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，用梯度CH2Cl2∶EtOAc-100∶0-50∶50洗脫，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝233(M+1)。
步驟E.(±)-5-氨基-1，3-二氫-2′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′-酮向得自步驟D的(±)-5-硝基-1，3-二氫-2′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′-酮(97.0mg，0.418mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入10％Pd/C(15mg)。將反應(yīng)混合物在氫氣氛下(約1大氣壓)攪拌1.5h，然后通過Celite墊過濾，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝203(M+1)。
中間體2 (±)-5-氨基-1，3-二氫螺[茚-2，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮步驟A.(±)-5-溴-1，3-二氫螺[茚-2，3′-吲哚]-2(1′H)-酮在-78℃下，向羥吲哚(363mg，2.73mmol)的THF(15mL)溶液中滴加丁基鋰(2.5M的己烷溶液，2.29mL，5.73mmol)，隨后滴加四甲基乙二胺(0.905mL，6.00mmol)。將溶液在-78℃下攪拌1h，然后滴加4-溴-1，2-二(溴甲基)苯[Anderson等，J.Org.Chem.1979，44(9)，1519-1533](1.87g，5.45mmol)的THF(5mL)溶液。將反應(yīng)混合物在-10至-20℃攪拌2h，在環(huán)境溫度下攪拌16h。使反應(yīng)混合物在飽和NH4Cl(50mL)和EtOAc(50mL)之間分配。再用EtOAc(2×50mL)萃取水相，合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，用梯度己烷∶EtOAc-100∶0-50∶50洗脫，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝315(M+1)。
步驟B.(±)-2′-氧代-1，1′，2′，3-四氫螺[茚-2，3′-吲哚]-5-羧酸向得自步驟A的(±)-5-溴-1，3-二氫螺[茚-2，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(220mg，0.700mmol)的THF(2mL)溶液中滴加溴化乙基鎂(3.0M的乙醚溶液，0.467mL，1.40mmol)，保持反應(yīng)溫度＜-60℃。然后滴加叔丁基鋰(1.7M的戊烷溶液，1.65mL，2.80mmol)，保持反應(yīng)溫度＜-60℃。將反應(yīng)溶液在在-78℃下攪拌5min，然后使CO2(g)在該溶液中鼓泡15min。加入H2O(5mL)，將溶液升溫至環(huán)境溫度。使反應(yīng)混合物在EtOAc(20mL)和飽和NaHCO3(20mL)之間分配。將有機(jī)層再用飽和NaHCO3(2×10mL)萃取。用EtOAc(10mL)洗滌合并的水層，然后用12M HCl酸化。用CH2Cl2(5×10mL)萃取合并的水層。形成在兩層中均不溶的白色沉淀，過濾收集。合并的CH2Cl2層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。將該粗產(chǎn)物與回收的沉淀合并，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝280(M+1)。
步驟C.(±)-(2′-氫代-1，1′，2′，3-四氫螺[茚-2，3′-吲哚]-5-基)氨基甲酸叔丁基酯將得自步驟B的(±)-2′-氧代-1，1′_，2′，3-四氫螺[茚-2，3′-吲哚]-5-羧酸(65.0mg，0.233mmol)、二苯基磷?；B氮化物(0.060mL，0.279mmol)和三乙胺(0.039mL，0.279mmol)的t-BuOH(5mL)溶液加熱回流3h。將反應(yīng)混合物真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，用梯度己烷∶EtOAc-100∶0-50∶50洗脫，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝295(M-C4H7)。
步驟D(±)-5-氨基-1，3-二氫螺[茚-2，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮使HCl(g)在得自步驟C的(±)-(2′-氧代-1，1′，2′，3-四氫螺[茚-2，3′-吲哚]-5-基)氨基甲酸叔丁基酯(19.0mg，0.054mmol)的EtOAc(5mL)溶液中鼓泡15min。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌1h，然后真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為鹽酸鹽。MSm/z＝251(M+1)。
中間體3 (±)-5-氨基-1，3-二氫-2′H，5′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′，5′-二酮步驟A.2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)茚滿-2-羧酸乙酯在-78℃下，在10min內(nèi)，向茚滿-2-羧酸乙酯[Schaaf等，J.Med.Chem.1983，26，328-334](2.00g，10.5mmol)的THF溶液中滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉(15.8mL，1.0M的THF溶液，15.8mmol)。將混合物攪拌15min，然后在30min內(nèi)，滴加溴乙酸叔丁基酯(3.08g，15.8mmol)。將得到的混合物在-78℃下攪拌30min，然后傾入鹽水(20mL)，用EtOAc(50mL)萃取。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，用梯度己烷∶EtOAc-100∶0-90∶10洗脫，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝368(M+Na+CH3CN)。
步驟B.2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)茚滿-2-羧酸在環(huán)境溫度下，將得自步驟A的2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)茚滿-2-羧酸乙酯(2.48g，8.15mmol)和1.0N氫氧化鈉(8.96mL，8.96mmol)在THF(50mL)、H2O(10mL)和EtOH(20mL)中的混合物攪拌18h。將混合物用鹽酸酸化至約pH3，用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝340(M+Na+CH3CN)。
步驟C.(羧甲基)茚滿-2-羧酸將得自步驟B的2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)茚滿-2-羧酸(1.50g，5.43mmol)的EtOAc(100mL)溶液用HCl(g)飽和，在環(huán)境溫度下陳化(aged)1h，然后真空濃縮至干，得到得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝284(M+Na+CH3CN)。
步驟D.1，3-二氫-2′H，5′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′，5′-二酮將得自步驟C的2-(羧甲基)茚滿-2-羧酸(1.10g，4.99mmol)的乙酰氯(18mL)溶液加熱回流18h，然后真空濃縮。將殘留物在甲苯中重結(jié)晶，得到1′，3′-二氫螺[呋喃-3，2′-茚]-2，5(4H)-二酮，為象牙色固體。將該固體溶于CH2Cl2(25mL)，將NH3(g)在該混合物中鼓泡20min。又過30min后，將溶劑減壓蒸發(fā)。將得到的固體在高真空下干燥1h，然后再懸浮于乙酰氯(20mL)中，加熱回流18h。真空除去溶劑，將該粗固體在EtOH:Et2O中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝202(M+1)。
步驟E.(±)-5-氨基-1，3-二氫-2′H，5′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′，5′-二酮向得自步驟D的1，3-二氫-2′H，5′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′，5′-二酮(400mg，1.99mmol)的CF3CO2H(10mL)溶液中加入亞硝酸鈉(411mg，5.96mmol)，將混合物加熱至55℃，保持2h。將混合物冷卻，用H2O(10mL)稀釋，然后用EtOAc(2×30mL)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到5-硝基-1，3-二氫-2′H，5′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′，5′-二酮，它含有一些4-硝基-1，3-二氫-2′H，5′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′，5′-二酮異構(gòu)體。將該固體溶于EtOH(30mL)，然后加入AcOH(0.55mL)和10％Pd/C(55mg)。將混合物在氫氣氛(約1大氣壓)下劇烈攪拌2h，然后通過Celite墊過濾，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，用梯度CH2Cl2∶EtOAc-95∶5-10∶90洗脫，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝217(M+1)。
中間體4 (-)-5-氨基-1，3-二氫螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮步驟A.1-{[2-三甲基甲硅烷基]乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在0℃下，在25min內(nèi)，將氫化鈉(60％礦物油分散液；16.2g，0.404mol)分批加入7-氮雜吲哚(39.8g，0.337mol)的DMF(200mL)溶液中，將混合物攪拌1h。然后在15min內(nèi)，緩慢加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(71.8mL，0.404mol)，保持反應(yīng)溫度低于10℃。1h后，用H2O(500mL)猝滅反應(yīng)，用CH2Cl2(5×300mL)萃取混合物。
將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮，在高真空下干燥，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝249(M+1)。
步驟B.3，3-二溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氫-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮在30min內(nèi)，將得自步驟A的1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(43.1g，0.174mol)的二氧六環(huán)(300mL)溶液滴加到高溴化吡啶氫溴酸鹽(277g，0.868mol)的二氧六環(huán)(300mL)懸浮液中。在環(huán)境溫度下，用塔頂機(jī)械攪拌器攪拌反應(yīng)物。60min后，用H2O(300mL)猝滅該兩相反應(yīng)混合物，用EtOAc(300mL)萃取。用EtOAc(2×300mL)洗滌水層，將合并的有機(jī)層依次用H2O(4×300mL；最后洗滌液為pH5-6)、鹽水(300mL)洗滌，然后經(jīng)MgSO4干燥，過濾，減壓濃縮。將粗產(chǎn)物立即溶于CH2Cl2，使溶液通過硅膠短柱過濾，用CH2Cl2洗脫短柱直至深紅色完全退去。將濾液依次用飽和NaHCO3水溶液(400mL)、鹽水(400mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝423(M+1)。
步驟C.1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氫-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮將鋅(100g，1.54mol)加入得自步驟B的3，3-二溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氫-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(65g，0.154mol)的THF(880mL)溶液和飽和NH4Cl水溶液(220mL)中。3h后，將反應(yīng)物過濾，真空濃縮。使殘留物在EtOAc(500mL)和H2O(500mL)之間分配，如此導(dǎo)致形成白色沉淀。將兩液層通過Celite墊過濾，分離兩層。再用EtOAc(2×200mL)萃取水層，用H2O(100mL)洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。使粗產(chǎn)物通過硅膠短柱過濾，用EtOAc∶CH2Cl2-10∶90洗脫，將洗脫液減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝265(M+1)。
步驟D.(4-硝基-1，2-亞苯基)二甲醇在1.5h內(nèi)，將4-硝基鄰苯二甲酸(40.0g，189.5mmol)的THF(500mL)溶液滴加到硼烷-THF復(fù)合物(1M，490mL，490mmol)中，保持反應(yīng)溫度在0℃-5℃范圍內(nèi)。加入后，讓反應(yīng)物緩慢升溫至環(huán)境溫度，攪拌18h。小心加入MeOH(100mL)，固體沉淀溶解。將混合物真空濃縮至約500mL，冷卻至0℃，加入10N NaOH，調(diào)節(jié)pH至10-11。用EtOAc(3×600mL)萃取該混合物，用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝207(M-OH+CH3CN)。
步驟E.1，2-二(溴甲基)-4-硝基苯在1.5h內(nèi)，將三溴化磷(3.90mL，41.1mmol)的Et2O(50mL)懸浮液滴加到得自步驟D的(4-硝基-1，2-亞苯基)二甲醇(6.85g，37.4mmol)的Et2O(150mL)溶液中。18h后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用H2O(25mL)猝滅。分離各層，將有機(jī)層依次用H2O、飽和NaHCO3水溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝309(M)。
步驟F.(±)-5-硝基-1′-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氫螺[茚-2.3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮在5min內(nèi)，向得自步驟E的1，2-二(溴甲基)-4-硝基苯(40.9g，132mmol)和得自步驟C的1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氫-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(31.5g，119mmol)的DMF(2L)溶液中分批加入碳酸銫(129g，397mmol)。18h后，加入乙酸(7.6mL)，將混合物濃縮至約500mL體積，然后使其在EtOAc(1.5L)和H2O(1L)之間分配。將有機(jī)層依次用H2O(1L)、鹽水(500mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，用梯度己烷∶EtOAc-100∶0-0∶100洗脫，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝412(M+1)。
步驟G.(-)-5-氨基-1′-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氫螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮在氫氣氛(約1大氣壓)下，將10％Pd/C(3g)和得自步驟F的5-硝基-1′-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氫螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮(19.1g，46.4mmol)的混合物在EtOH(400mL)中劇烈攪拌。18h后，使混合物通過Celite墊過濾，用MeOH充分洗滌，濃縮濾液，得到粗外消旋化合物。通過HPLC，用ChiralcelOD柱拆分該對(duì)映體，用MeOH洗脫。第一個(gè)洗脫主峰為(-)-5-氨基-1′-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氫螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮，為標(biāo)題化合物，而第二個(gè)洗脫主峰為(+)-5-氨基-1′-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氫螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮。MSm/z＝382(M+1)。
步驟H.(-)-5-氨基-1，3-二氫螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮將得自步驟G的(-)-5-氨基-1′-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氫螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮(13.7g，35.9mmol)的MeOH(300mL)溶液用HCl(g)飽和。每隔30min，將混合物用HCl(g)再飽和直至原料耗盡，然后真空濃縮。將殘留物溶于MeOH(150mL)，用乙二胺(2.40mL，35.9mmol)和10N NaOH(7.20mL，72.0mmol)處理，將混合物調(diào)至pH10。30min后，將混合物用H2O(400mL)稀釋，用CHCl3(2×1L)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。用MeOH(50mL)研磨粗物質(zhì)，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝252(M+1)。
中間體5
(±)-5-氨基-1，3-二氫螺[茚-2，5′-吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6′(7′H)-酮步驟A.5，5-二溴-4-氯-5，7-二氫-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮在40℃、攪拌下，將高溴化吡啶氫溴酸鹽(15.6g，48.8mmol)分三次加入6-氯-7-脫氮雜嘌呤(2.50g，16.3mmol)的叔丁醇(100mL)溶液中。3h后，加入另外量的高溴化吡啶氫溴酸鹽(5.19g，16.3mmol)。又過2h后，真空濃縮反應(yīng)物，使其在EtOAc(200mL)和H2O(200mL)之間分配。用EtOAc(2×100mL)萃取該水溶液，用H2O(50mL)洗滌有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝328(M+1)。
步驟B.4-氯-5，7-二氫-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮將鋅(6.05g，92.6mmol)加入得自步驟A的5，5-二溴-4-氯-5，7-二氫-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(3.03g，9.26mmol)的THF(20mL)溶液和飽和NH4Cl水溶液(5mL)。3 h后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，用反相C18柱，經(jīng)HPLC純化，用梯度H2O∶CH3CN∶CF3CO2H-90∶10∶0.1-5∶95∶0.1洗脫。凍干，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝170(M+1)。
步驟C.(±)-4′-氯-5-硝基-1，3-二氫螺[茚-2，5′-吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6′(7′H)-酮在-78℃、攪拌下，將丁基鋰(0.29ml，0.74mmol，2.5M)加入得自步驟B的4-氯-5，7-二氫-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(50.0mg，0.295mmol)的THF(30mL)溶液中。全部加入丁基鋰后，加入N，N，N′，N′-四甲基乙烷-1，2-二胺(0.31mL，0.77mmol)。在-78℃下經(jīng)過1h后，加入1，2-二(溴甲基)-4-硝基苯(91.0mg，0.295mmol，中間體4中所述)，將反應(yīng)物升溫至環(huán)境溫度。8h后，用H2O(2mL)猝滅反應(yīng)，使混合物在EtOAc(50mL)和H2O(50mL)之間分配。用EtOAc(3×20mL)萃取水溶液。用鹽水(100mL)洗滌合并的有機(jī)萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝317(M+1)。
步驟D.(±)-5-氨基-1，3-二氫螺[茚-2，5′-吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6′(7′H)-酮向得自步驟C的4′-氯-5-硝基-1，3-二氫螺[茚-2，5′-吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6′(7′H)-酮(400mg，1.26mmol)的EtOAc(40mL)和MeOH(10mL)溶液中加入三乙胺(0.880mL，6.32mmol)。將混合物在50psi氫氣下用10％Pd/C(100mg)催化氫化。分別在24h、90h后，將額外量的碳披鈀(100mg)加入反應(yīng)混合物中，繼續(xù)氫化直至總計(jì)180h。使反應(yīng)混合物通過Celite墊過濾，真空濃縮。用反相C18柱，通過HPLC純化殘留物，用梯度H2O∶CH3CN∶CF3CO2H-90∶10∶0.1-5∶95∶0.1洗脫。凍干，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝253(M+1)。
中間體6 (±)-5-氨基-4′-氯-1，3-二氫螺[茚-2.5′-吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6′(7′H)-酮向(±)-4′-氯-5-硝基-1，3-二氫螺[茚-2，5′-吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6′(7′H)-酮(40.0mg，0.126mmol，中間體5中所述)的EtOAc(10mL)溶液中加入三乙胺(0.026mL，0.189mmol)。在30psi氫氣下，將混合物用10％Pd/C(10mg)催化氫化。2h后，使反應(yīng)混合物通過Celite墊過濾，真空濃縮。用反相C18柱，通過HPLC純化殘留物，用梯度H2O∶CH3CN∶CF3CO2H-90∶10∶0.1-5∶95∶0.1洗脫。凍干，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝287(M+1)。
中間體7 (2-氧代-3-吡啶-2-基-2.3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸步驟A.(2-氧代-2.3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸叔丁酯在0℃、攪拌下，向2-羥基苯并咪唑(4.00g，29.8mmol)和溴乙酸叔丁酯(5.53g，28.3mmol)在DMF(50mL)中的混合物中加入氫化鈉(1.31g 60％礦物油分散液，32.8mmol)。將混合物在0℃下攪拌1h，然后用飽和NaHCO3水溶液猝滅，真空濃縮。使殘留物在EtOAc(500mL)和H2O(300mL)之間分配，有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，用梯度CH2Cl2∶EtOAc-100∶0-0∶100洗脫，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝249(M+1)。
步驟B.(2-氧代-3-吡啶-2-基-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸叔丁酯將得自步驟A的(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸叔丁酯(1.75g，7.05mmol)、2-溴吡啶(3.36mL，35.2mmol)、銅粉(1.57g，24.7mmol)、CuCl(140mg，1.41mmol)和KOAc(2.08g，21.1mmol)在吡啶(30mL)中的混合物在100℃下加熱3h。將冷卻的混合物在EtOAc(150mL)和10％檸檬酸水溶液(100mL)之間分配，有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，用梯度己烷∶EtOAc-100∶0-0∶100洗脫，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝326(M+1)。
步驟C.(2-氧代-3-吡啶-2-基-2.3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸在0℃下，將得自步驟B的(2-氧代-3-吡啶-2-基-2.3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸叔丁酯(2.27g，6.98mmol)的EtOAc(100mL)溶液用HCl(g)飽和。在0℃下，將混合物在0℃下陳化總計(jì)3h，每隔30min，用HCl再飽和。真空濃縮混合物，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝270(M+1)。
中間體8 (2-氧代-3-嘧啶-4-基-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸步驟A.[3-(6-氯嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸叔丁酯向(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸叔丁酯(130mg，0.52mmol，中間體7中所述)的DMF(0.7mL)溶液中加入氫化鈉(15mg60％礦物油分散液，0.38mmol)。將混合物攪拌5min，然后加入4，6-二氯嘧啶(234mg，1.57mmol)，將氬氣在混合物中鼓泡5min。在微波反應(yīng)器中，將反應(yīng)混合物在140℃下加熱10min。將冷卻的混合物在CHCl3(10mL)和飽和NaHCO3水溶液(5mL)之間分配。再用CHCl3(10mL)萃取水相，合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4，過濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，用梯度己烷∶EtOAc-95∶5-75∶25洗脫，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝361(M+1)。
步驟B.(2-氧代-3-嘧啶-4-基-2.3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸叔丁酯在氫氣氛(約1大氣壓)下，將得自步驟A的[3-(6-氯嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸叔丁酯(260mg，0.720mmol)、10％Pd/C(23mg)和三乙胺(0.150mL，1.08mmol)在EtOH(5mL)中的混合物攪拌2h。通過Celite墊過濾混合物，用EtOH洗滌，濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝327(M+1)。
步驟C.(2-氧代-3-嘧啶-4-基-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸基本上按照中間體7中所述方法，但用得自步驟B的(2-氧代-3-嘧啶-4-基-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸叔丁酯代替(2-氧代-3-吡啶-2-基-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸叔丁酯，制備標(biāo)題化合物。MSm/z＝271(M+1)。
中間體9 [3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4，6-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸步驟A.4.6-二甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮將4，6-二甲基-2-硝基苯胺(10.0g，60.2mmol)和10％Pd/C(1.0g)在EtOH(300mL)中的混合物在氫氣氛(約1大氣壓)下攪拌3h，然后通過Celite墊過濾，真空濃縮。將粗固體溶于CH3CN(200mL)，加入三光氣(15.0g，50.5mmol)。將混合物攪拌1h，然后緩慢加入H2O(200mL)，進(jìn)行攪拌1h。將沉淀過濾，干燥，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝163(M+1)。
步驟B.(4，6-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸叔丁酯攪拌下，在2min內(nèi)，向得自步驟A的4，6-二甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(7.15g，44.1mmol)的DMF(200mL)溶液中加入氫化鈉(1.76g，60％礦物油分散液，44.1mmol)。攪拌混合物20min，然后加入溴乙酸叔丁酯(8.17g，41.9mmol)的DMF(40mL)溶液，繼續(xù)攪拌1h。小心用H2O(400mL)稀釋反應(yīng)混合物，生成固體沉淀。將混合物陳化5min，然后過濾，得到粗固體，經(jīng)硅膠層析純化，用梯度CH2Cl2∶EtOAc-100∶0-40∶60洗脫，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝277(M+1)。
步驟C.[3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4，6-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸叔丁酯向得自步驟B的(4，6-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸叔丁酯(100mg，0.36mmol)的DMF(3mL)溶液中依次加入氫化鈉(17mg 60％礦物油分散液，0.43mmol)、溴乙酸甲酯(0.041mL，0.43mmol)，攪拌混合物2h。用反相C18柱，通過HPLC直接純化反應(yīng)物，用梯度H2O∶CH3CN∶CF3CO2H-90∶10∶0.1-5∶95∶0.1洗脫。凍干含產(chǎn)物的流分，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝349(M+1)。
步驟D.[3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4.6-二甲基-2-氧代-2.3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸基本上按照中間體7中所述方法，但用得自步驟C的[3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4，6-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸叔丁酯代替(2-氧代-3-吡啶-2-基-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸叔丁酯，制備標(biāo)題化合物。MSm/z＝293(M+1)。
中間體10 {3-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-5，7-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}乙酸步驟A.{3-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-5，7-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}乙酸甲酯在環(huán)境溫度下，將[3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4，6-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸(中間體9)(305mg，1.04mmol)、鹽酸N，N二甲基胺(128mg，1.60mmol)、EDC(300mg，1.60mmol)、HOBT(240mg，1.60mmol)和N，N二異丙基乙胺(0.909mL，5.20mmol)溶液在DMF(3mL)中攪拌16h。將混合物在CH2Cl2(10mL)和飽和NaHCO3(10mL)之間分配。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到該化合物。MSm/z＝320(M+1)。
步驟B.{3-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-5，7-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}乙酸將氫氧化鋰(131mg，3.12mmol)加入得自步驟A的{3-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-5，7-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}乙酸甲酯(333mg，1.04mmol)的THF(3mL)和H2O(1mL)中。72h后，加入H2O，過濾，收集沉淀，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝306(M+1)。
中間體11 2-氧代-1′-(2，2，2-三氟乙基)-螺[二氫吲哚-3，4′-哌啶]-1-乙酸步驟A.1′-(2，2，2-三氟乙基)-螺[二氫吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮將螺[二氫吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮[PCT Int.Appl.WO 0145707 A1(2001)]三氟乙酸鹽(3.66g，11.6mmol)、三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(1.63mL，11.6mmol)和三乙胺(8.06mL，57.9mmol)在丙酮(30mL)中的混合物加熱回流16h。讓混合物冷卻，減壓除去溶劑。將殘留物溶于CH2Cl2(50mL)，用飽和NaHCO3水溶液(50mL)洗滌。再用CH2Cl2(2×25mL)萃取水層。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝285(M+1)。
步驟B.2-氧代-1′-(2，2，2-三氟乙基)-螺[二氫吲哚-3，4′-哌啶]-1-乙酸叔丁酯在0℃、攪拌下，向得自步驟A的1′-(2，2，2-三氟乙基)-螺[二氫吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(3.30g，11.6mmol)的DMF(10mL)溶液中加入氫化鈉(697mg 60％礦物油分散液，17.4mmol)。將混合物在0℃下攪拌45min，然后加入溴乙酸叔丁酯(1.88mL，12.8mmol)，繼續(xù)在室溫下攪拌72h。用H2O猝滅反應(yīng)混合物。用CH2Cl2(3×50mL)萃取水層。合并的CH2Cl2層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，用梯度己烷∶EtOAc-100∶0-80∶20洗脫，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝399(M+1)。
步驟C.2-氧代-1′-(2，2，2-三氟乙基)-螺[二氫吲哚-3，4′-哌啶]-1-乙酸將得自步驟B的2-氧代-1′-(2.2.2-三氟乙基)-螺[二氫吲哚-3，4′-哌啶]-1-乙酸叔丁酯(3.19g，8.01mmol)的CH2Cl2(16mL)和CF3CO2H(5mL)溶液在環(huán)境溫度下攪拌17h。加入CF3CO2H(1mL)，再攪拌1小時(shí)。真空濃縮混合物。向得到的固體加入HCl溶液(10mL，2.0M的Et2O溶液)，真空濃縮溶液。重復(fù)兩次，得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽，為白色固體。MSm/z＝343(M+1)。
中間體12 [1′-(2，2，2-三氟乙基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1(2H)-基]乙酸步驟A.1′-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氫螺[吲哚-3，4′-哌啶]將1-乙?；?1，2-二氫螺[吲哚-3，4′-哌啶]鹽酸鹽[Chen等Tetrahedron Lett.1996，37(30)，5233-5234](200mg，0.750mmol)、三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(0.128mL，0.900mmol)和三乙胺(0.522mL，3.75mmol)在丙酮(2mL)中的混合物加熱回流15h。讓混合物冷卻，減壓除去溶劑。將殘留物溶于CH2Cl2(10mL)，用飽和NaHCO3水溶液(10mL)洗滌。再用CH2Cl2(2×10mL)萃取水層。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，用梯度己烷∶EtOAc-100∶0-50∶50洗脫，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝271(M+1)。
步驟B.[1′-(2，2，2-三氟乙基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1(2H)-基]乙酸叔丁酯將得自步驟A的1′-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氫螺[吲哚-3，4′-哌啶](64.0mg，0.237mmol)、碳酸鉀(49.0mg，0.355mmol)、碘化鉀(59.0mg，0.355mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.042mL，0.284mmol)的DMF(2mL)溶液在50℃下攪拌1h。用H2O猝滅反應(yīng)混合物。用CH2Cl2(3×20mL)萃取水層。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝385(M+1)。
步驟C.[1′-(2，2，2-三氟乙基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1(2H)-基]乙酸將得自步驟B的[1′-(2，2，2-三氟乙基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1(2H)-基]乙酸叔丁酯(91.0mg，0.237mmol)的CH2Cl2(2mL)和CF3CO2H(1mL)溶液在環(huán)境溫度下攪拌6h。加入CF3CO2H(1mL)，再攪拌1小時(shí)。真空濃縮混合物。將粗產(chǎn)物在CH2Cl2(20mL)和飽和NaHCO3(20mL)之間分配。分離各層，用CH2Cl2(2×20mL)再萃取水層。合并的CH2Cl2層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝329(M+1)。
中間體13 (±)-{3-[4-(甲基亞硫酰基)1，3-噻唑-2-基]-2-氫代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}乙酸步驟A.1-(4-溴-1，3-噻唑-2-基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮將2-羥基苯并咪唑(1.20g，8.95mmol)、2，4-二溴噻唑(6.50g，26.8mmol)、銅粉(1.42g，22.4mmol)、CuCl(177mg，1.79mmol)和KOAc(2.20g，22.4mmol)在吡啶(10mL)中的混合物在60℃下加熱2h。將冷卻的混合物在EtOAc(40mL)和10％檸檬酸水溶液(20mL)之間分配，有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，用梯度己烷∶EtOAc-100∶0-50∶50洗脫，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝298(M+1)。
步驟B.1-[4-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮將得自步驟A的1-(4-溴-1，3-噻唑-2-基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(1.00g，3.38mmol)、甲硫醇鈉(710mg，10.13mmol)和碘化亞銅(643mg，3.38mmol)在DMF(6mL)中的混合物在140℃下加熱。分別在3h、16h后，將另外量的甲硫醇鈉(474mg，6.76mmol)加入混合物，在140℃下繼續(xù)攪拌。20h后，將冷卻的混合物在飽和NaHCO3水溶液(30mL)和CHCl3(50mL)之間分配。用CHCl3(50mL)再萃取水相，將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝264(M+1)。
步驟C.{3-[4-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}乙酸叔丁酯在0℃、攪拌下，向得自步驟B的1-[4-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(710mg，2.67mmol)和溴乙酸叔丁酯(578mg，2.97mmol)在DMF(15mL)中的混合物中加入氫化鈉(194mg 60％礦物油分散液，4.85mmol)。將混合物在0℃下攪拌15min，然后用飽和NaHCO3水溶液猝滅，用CH2Cl2(2×35mL)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，用梯度己烷∶EtOAc-100∶0-70∶30洗脫，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝378(M+1)。
步驟D.(±)-{3-[4-(甲基亞硫?；?-1，3-噻唑-2-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}乙酸叔丁酯在0℃下，將OXONE_(過硫酸氫鉀制劑)的H2O(0.5mL)溶液加入步驟C的{3-[4-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]-2-氧代-2.3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}乙酸叔丁酯(110mg，0.291mmol)的異丙醇(1mL)和CHCl3(1mL)溶液。2h后，用飽和NaCl水溶液猝滅混合物，用CHCl3(2×10mL)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，用梯度己烷∶EtOAc-90∶10-50∶50洗脫，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝394(M+1)。
步驟E.(±)-{3-[4-(甲基亞硫?；?-1，3-噻唑-2-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}乙酸將得自步驟D的(±)-{3-[4-(甲基亞硫?；?-1，3-噻唑-2-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}乙酸叔丁酯(100mg，0.254mmol)溶于CF3CO2H(3mL)和CH2Cl2(3mL)，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌3h，然后真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝338(M+1)。
中間體14
{3-[4-(甲氧基羰基)-1，3-噻唑-2-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}乙酸步驟A.[3-(4-溴-1，3-噻唑-2-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸叔丁酯基本上按照中間體7中所述方法，但用2，4-二溴噻唑代替2-溴吡啶，制備標(biāo)題化合物。MSm/z＝412(M+1)。
步驟B.2-[3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯向得自步驟A的[3-(4-溴-1，3-噻唑-2-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸叔丁酯(250mg，0.609mmol)和三乙胺(0.850mL，6.09mmol)的MeOH(5mL)懸浮液中加入二(三苯膦)合氯化鈀(II)(86.0mg，0.122mmol)。在一氧化碳?xì)夥?約1大氣壓)下，將反應(yīng)混合物加熱回流48h，然后在CHCl3(20mL)和飽和NaHCO3水溶液(5mL)之間分配。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，用梯度己烷∶EtOAc-100∶0-60∶40洗脫，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝412(M+23)。
步驟C.{3-[4-(甲氧基羰基)-1，3-噻唑-2-基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}乙酸在0℃下，得自步驟B的2-[3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯(195mg，0.501mmol)的EtOAc(3mL)溶液用HCl(g)飽和5min。15min后，將反應(yīng)物再用HCl飽和5min。真空濃縮混合物，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。MSm/z＝334(M+1)。
中間體15 {3-[4-(乙氧基羰基)苯基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}乙酸步驟A.4-[(2-硝基苯基)氨基]苯甲酸乙酯將4-氨基苯甲酸乙酯(1.00g，6.05mmol)和2-氟硝基苯(0.64mL，6.05mmol)的混合物在160℃下加熱18h。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，用己烷∶EtOAc-70∶30洗脫，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝287(M+1)。
步驟B.4-[(2-氨基苯基)氨基]苯甲酸乙酯在氫氣氛(約1大氣壓)下，將得自步驟A的4-[(2-硝基苯基)氨基]苯甲酸乙酯(755mg，2.64mmol)和10％Pd/C(505mg)在EtOH(25mL)中的混合物攪拌4h。通過Celite墊過濾混合物，用EtOH洗滌，濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝257(M+1)。
步驟C.4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酸乙酯將得自步驟B的4-[(2-氨基苯基)氨基]苯甲酸乙酯(442mg，1.72mmol)和1，1’-羰基二咪唑(652mg，4.02mmol)在THF(10mL)中的混合物在75℃下加熱3h。將冷卻的混合物在EtOAc(100mL)和10％檸檬酸水溶液(50mL)之間分配。將有機(jī)層依次用H2O(30mL)、鹽水(30mL)，然后經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，用梯度己烷∶EtOAc-95∶5-75∶25洗脫，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝283(M+1)。
步驟D.4-[3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-氧代-2.3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸乙酯在0℃下，向得自步驟C的4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酸乙酯(590mg，2.09mmol)的DMF(10mL)溶液中加入氫化鈉(104mg 60％礦物油分散液，2.60mmol)。將混合物攪拌5min，然后加入溴乙酸叔丁酯(489mg，2.51mmol)，繼續(xù)攪拌3h。將反應(yīng)混合物在EtOAc(200mL)和H2O(100mL)之間分配。將有機(jī)層用H2O(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，用己烷∶EtOAc-100∶0-0∶100洗脫，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝397(M+1)。
步驟E.{3-[4-(乙氧基羰基)苯基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}乙酸基本上按照中間體7中所述方法，但用得自步驟D的4-[3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-氧代-2.3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸乙酯代替(2-氧代-3-吡啶-2-基-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸叔丁酯，制備標(biāo)題化合物。MSm/z＝341(M+1)。
中間體16 (±)-(2-氧代-3-四氫呋喃-3-基-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸步驟A.(±)-N-(2-硝基苯基)四氫呋喃-3-胺在微波反應(yīng)器中，將N，N二異丙基乙胺(3.20mL，18.4mmol)、1-氟-2-硝基苯(0.484mL，4.59mmol)和(±)-四氫呋喃-3-胺(400mg，4.59mmol)的正丁醇(10mL)溶液加熱至180℃。20min后，讓反應(yīng)物冷卻至環(huán)境溫度，濃縮。經(jīng)硅膠層析純化，用梯度己烷∶EtOAc-100∶0-0∶100洗脫，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝209(M+1)。
步驟B.(±)-(2-氫代-3-四氫呋喃-3-基-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸基本上按照中間體15中所述方法，但用(±)-N-(2-硝基苯基)四氫呋喃-3-胺代替4-[(2-硝基苯基)氨基]苯甲酸乙酯，制備標(biāo)題化合物。MSm/z＝263(M+1)。
中間體17 (2-氧代-3-四氫-2H-噻喃-4-基-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸步驟A.2-氧代-3-四氫-2H-噻喃-4-基-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯將偶氮二羧酸二乙酯(446mg，2.56mmol)加入2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(J.Org.Chem.，1995，60，1565-1582)(500mg，2.13mmol)、三苯膦(672mg，2.56mmol)和四氫-2H-噻喃-4-醇(Chem.Comm.，2002，10，1070-1071)(303mg，2.56mmol)的THF(10mL)溶液中。20h后，真空濃縮反應(yīng)物，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，用梯度己烷∶EtOAc-100∶0-95∶5洗脫，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝335(M+1)。
步驟B.1-四氫-2H-噻喃-4-基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮將CF3CO2H(1mL)加入得自步驟A的2-氧代-3-四氫-2H-噻喃-4-基-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(210mg，0.628mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中。2h后，真空濃縮混合物，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝235(M+1)。
步驟C.(2-氧代-3-四氫-2H-噻喃-4-基-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸叔丁酯將氫化鈉(68.3mg 60％礦物油分散液，1.71mmol)、溴乙酸叔丁酯(0.189mL，1.28mmol)依次加入得自步驟B的1-四氫-2H-噻喃-4-基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(200mg，0.854mmol)的DMF(5mL)溶液中。1h后，用H2O(10mL)猝滅反應(yīng)，用CH2Cl2(10mL)萃取。將有機(jī)層用飽和NaHCO3(5mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。經(jīng)硅膠層析純化，用梯度己烷∶EtOAc-100∶0-50∶50洗脫，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝349(M+1)。
步驟D.(2-氧代-3-四氫-2H-噻喃-4-基-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸將CF3CO2H(1mL)加入得自步驟C的(2-氧代-3-四氫-2H-噻喃-4-基-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸叔丁酯(169mg，0.485mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中。3h后，真空濃縮混合物，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝293(M+1)。
中間體18
(2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氫螺[吲 哚-3，4′-吡喃]-1(2H)-基)乙酸步驟A.2′，3′，5′，6′-四氫螺[吲哚-3，4′-吡喃]-2(1H)-酮在-78℃下，將丁基鋰(2.5M的己烷溶液，3.76mL，9.39mmol)加入羥吲哚(500mg，3.76mmol)的THF(40mL)溶液中。加入結(jié)束后，加入N，N，N’，N’-四甲基乙-1，2-二胺(1.48mL，9.76mmol)，保持內(nèi)部溫度＜-70℃。在-78℃下經(jīng)過1h后，加入2-碘乙醚(4.90g，15.0mmol)，將反應(yīng)物升溫至環(huán)境溫度。48h后，用H2O(5mL)猝滅反應(yīng)，將混合物在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之間分配。用EtOAc(3×50mL)萃取該水溶液，用鹽水(20mL)洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。經(jīng)硅膠層析純化，用梯度CH2Cl2∶MeOH-100∶0-97∶3洗脫，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝204(M+1)。
步驟B.(2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氫螺[吲哚-3，4′-吡喃]-1(2H)-基)乙酸叔丁酯在0℃下，將氫化鈉(8.00mg 60％礦物油分散液，0.207mmol)加入得自步驟A的2′，3′，5′，6′-四氫螺[吲哚-3，4′-吡喃]-2(1H)-酮(35.0mg，0.172mmol)的DMF(1mL)溶液中。1h后，加入溴乙酸叔丁酯(0.280mL，0.189mmol)，將反應(yīng)物升溫至環(huán)境溫度。18h后，將反應(yīng)物在CH2Cl2(10mL)和飽和NH4Cl(10mL)之間分配。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝318(M+1)。
步驟C.(2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氫螺[吲哚-3，4′-吡喃]-1(2H)-基)乙酸將CF3CO2H(1mL)加入得自步驟B的(2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氫螺[吲哚-3，4′-吡喃]-1(2H)-基)乙酸叔丁酯(55.0mg，0.173mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中。3h后，真空濃縮混合物，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝262(M+1)。
中間體19
(2′，4-二氧代螺[環(huán)己烷-1.3′-吲哚]-1′(2H)-基)乙酸步驟A.4H-螺[環(huán)己烷-1.3′-吲哚]-2′，4(1H)-二酮在45℃下，在1h內(nèi)，將丙烯酸甲酯(10.5mL，116.4mmol)加入羥吲哚(5.00g，37.6mmol)和叔丁醇鉀(211mg，1.88mmol)的二甲亞砜(19mL)溶液中。1h后，在30min內(nèi)，分批加入叔丁醇鉀(9.48g，84.5mmol)，同時(shí)保持內(nèi)部溫度為55-60℃。將混合物真空濃縮，傾入H2O(100mL)中，加熱至80℃。23h后，用EtOAc(3×100mL)萃取反應(yīng)物，合并的有機(jī)液經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到需要的產(chǎn)物。MSm/z＝216(M+1)。
步驟B.(2′，4-二氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-吲哚]-1′(2′H)-基)乙酸叔丁酯將碳酸銫(1.19g，3.64mmol)加入得自步驟A的4H-螺[環(huán)己烷-1，3′-吲哚]-2′，4(1′H)-二酮(523mg，2.43mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.431mL，2.92mmol)的DMF(10mL)溶液中。22h后，將混合物在H2O(100mL)和CH2Cl2之間分配，用CH2Cl2(3×75mL)萃取。用H2O洗滌合并的有機(jī)液，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到需要的產(chǎn)物。MSm/z＝330(M+1)。
步驟C.(2′.4-二氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-吲哚]-1′(2′H)-基)乙酸將HCl(g)在得自步驟B的(2′，4-二氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-吲哚]-1′(2′H)-基)乙酸叔丁酯(800mg，2.43mmol)的EtOAc(10mL)溶液中鼓泡5min。3h后，真空濃縮反應(yīng)物，得到需要的產(chǎn)物。MSm/z＝274(M+1)。
中間體20 (5-溴-2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氫螺[吲哚-3，4′-噻喃]-1(2H)-基)乙酸鈉步驟A.3，3-二[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氫基)乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮在-75℃下，將叔丁醇鉀(10.1g，90.1mmol)加入羥吲哚(3.00g，22.5mmol)的THF(50mL)溶液，讓混合物升溫至環(huán)境溫度。1h后，將反應(yīng)物冷卻至-75℃，在10min內(nèi)，滴加2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-吡喃(7.15mL，47.3mmol)。18h后，將混合物在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之間分配。分離各層，將水層再用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有機(jī)液經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。經(jīng)硅膠層析純化，用梯度己烷∶EtOAc-100∶0-80∶20洗脫，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝390(M+1)。
步驟B.5-溴-3，3-二(2-溴乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮在0℃下，將溴(0.712mL，13.9mmol)加入得自步驟A的3，3-二[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(1.23g，3.16mmol)和三苯膦(3.64g，13.9mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中。22h后，將混合物在CH2Cl2(50mL)和H2O(50mL)之間分配。分離各層，將水層再用CH2Cl2(2×25mL)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。經(jīng)硅膠層析純化，用梯度CH2Cl2∶MeOH-100∶0-90∶10洗脫，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝427(M+1)。
步驟C.5-溴-2′，3′，5′，6′-四氫螺[吲哚-3，4′-噻喃]-2(1H)-酮將硫化鈉(292mg，3.75mmol)加入得自步驟B的5-溴-3，3-二(2-溴乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(532mg，1.25mmol)的DMF(2mL)溶液中，將溶液加熱至50℃。2.5h后，使化合物在CH2Cl2(20mL)和H2O(20mL)之間分配。分離液層，將水層再用CH2Cl2(2×10mL)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝300(M+1)。
步驟D.(5-溴-2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氫螺[吲哚-3，4′-噻喃]-1(2H)-基)乙酸乙酯將碳酸銫(610mg，1.87mmol)加入得自步驟C的5-溴-2′，3′，5′，6′-四氫螺[吲哚-3，4′-噻喃]-2(1H)-酮(372mg，1.25mmol)和溴乙酸乙酯(0.166mL，1.50mmol)的DMF(2mL)溶液中。16h后，將H2O(5mL)加入反應(yīng)物中，過濾收集得到的沉淀，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝386(M+1)。
步驟E.(5-溴-2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氫螺[吲哚-3，4′-噻喃]-1(2H)-基)乙酸鈉將5M氫氧化鈉溶液(0.748mL，3.74mmol)加入得自步驟D的(5-溴-2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氫螺[吲哚-3，4′-噻喃]-1(2H)-基)乙酸乙酯(479mg，1.25mmol)的EtOH(2mL)溶液中，將混合物加熱至60℃。14h后，將H2O(5mL)加入反應(yīng)物，過濾收集得到的沉淀，得到需要的產(chǎn)物。MSm/z＝357(M+1)。
中間體21
(2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氫螺[吲哚-3，4′-噻喃]-1(2H)-基)乙酸步驟A.(2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氫螺[吲哚-3，4′-噻喃]-1(2H)-基)乙酸在-78℃下，將溴化乙基鎂(3M的Et2O溶液，0.272mL，0.817mmol)加入(5-溴-2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氫螺[吲哚-3，4′-噻喃]-1(2H)-基)乙酸鈉(194mg，0.545mmol，中間體20中所述)的THF(5mL)溶液中，隨后加入叔丁基鋰(1.7M的戊烷溶液，0.801mL，1.36mmol)。1h后，將反應(yīng)物用H2O猝滅，在EtOAc(20mL)和10％HCl(20mL)之間分配。分離各層，將水層再用EtOAc(2×10mL)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝278(M+1)。
中間體22 [3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4，6-二甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸步驟A.[(4，6-二甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]二甲胺將4，6-二甲基-1H-吲哚(Cho等，Tetrahedron，2001，57，3321-3330)(93.0mg，0.640mmol)和N，N，N′，N′-四甲基甲二胺(98.0mg，0.961mmol)在AcOH(3mL)中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌2h。使反應(yīng)混合物在EtOAc(20mL)飽和NaHCO3(10mL)之間分配。分離各層，有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。
步驟B.(4.6-二甲基-1H-吲哚-3-基)乙腈將得自步驟A的[(4，6-二甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]二甲胺(98.0mg，0.484mmol)和氰化鉀(315mg，4.84mmol)的DMF(2mL)和H2O(2mL)溶液在100℃下加熱2h。使反應(yīng)混合物在EtOAc(20mL)和飽和NaCl(10mL)之間分配。分離各層，有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，用梯度CH2Cl2∶MeOH-100∶0-98∶2洗脫，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝185(M+1)。
步驟C.(4，6-二甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯將HCl(g)鼓泡通入得自步驟B的(4.6-二甲基-1H-吲哚-3-基)乙腈(83.0mg，0.450mmol)的MeOH(5mL)溶液。攪拌反應(yīng)混合物30min，然后加入H2O(1mL)，繼續(xù)攪拌2h。減壓除去MeOH，用EtOAc(5mL)萃取反應(yīng)混合物。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將粗產(chǎn)物溶于含1滴濃H2SO4的MeOH(2mL)中，攪拌得到的混合物16h。使反應(yīng)混合物在EtOAc(10mL)和飽和NaCl(5mL)之間分配。分離各層，有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，用梯度己烷∶EtOAc-100∶0-80∶20洗脫，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝218(M+1)。
步驟D.[3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4，6-二甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸基本上按照中間體19中所述的方法，但用得自步驟C的(4，6-二甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯代替4H-螺[環(huán)己烷-1，3′-吲哚]-2′，4(1′H)-二酮制備標(biāo)題化合物。MSm/z＝276(M+1)。
中間體23 [3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基]乙酸步驟A.[(4-溴-7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)甲基]二甲胺在微波反應(yīng)器中，在100℃下，將4-溴-7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(Zhang等，J.Org.Chem.，2002，67，2345-2347)(200mg，0.864mmol)、甲醛(37％(重量)H2O溶液，0.500mL，6.17mmol)和二甲胺(40％(重量)H2O溶液，1.00mL，8.88mmol)在AcOH(6mL)中的混合物加熱40min。減壓除去溶劑。使粗產(chǎn)物在CH2Cl2(15mL)和飽和NaHCO3(10mL)之間分配。分離各層，有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，用梯度CH2Cl2∶MeOH-100∶0-90∶10洗脫，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝290(M+1)。
步驟B.(4-溴-7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙腈將得自步驟A的[(4-溴-7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)甲基]二甲胺(195mg，0.676mmol)和氰化鉀(440mg，6.76mmol)的DMF(0.5mL)和H2O(0.5mL)溶液在100℃下加熱2h。使反應(yīng)混合物在EtOAc(20mL)和H2O(10mL)之間分配。分離各層，有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝272(M+1)。
步驟C.(4-溴-7-氯-1H-吡咯并[2.3-c]吡啶-3-基)乙酸甲酯將HCl(g)鼓泡通入得自步驟B的(4-溴-7-氯-1H-吡咯并[2.3-c]吡啶-3-基)乙腈(165mg，0.610mmol)的MeOH(5mL)溶液中，攪拌反應(yīng)混合物2h。減壓除去MeOH，加入H2O(1mL)和飽和NaHCO3(5mL)。用EtOAc(10mL)萃取混合物。將有機(jī)層用飽和NaHCO3(5mL)和飽和NaCl(5mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，用梯度CH2Cl2∶MeOH-100∶0-90∶10洗脫，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝305(M+1)。
步驟D.2，2′-(4-溴-7-氯-1H-吡咯并[2.3-c]吡啶-1，3-二基)二乙酸叔丁酯甲酯將碳酸銫(185mg，0.568mmol)加入得自步驟C的(4-溴-7-氯-1H-吡咯并[2.3-c]吡啶-3-基)乙酸甲酯(115mg，0.379mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.0810mL，0.417mmol)的DMF(2mL)溶液中。30min后，使混合物在H2O(5mL)和EtOAc(10mL)之間分配。分離各層，有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝419(M+1)。
步驟E.[4-溴-7-氯-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基]乙酸將1M氫氧化鈉溶液(0.300mL，3.00mmol)加入得自步驟D的2，2′-(4-溴-7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1，3-二基)二乙酸叔丁酯甲酯(153mg，0.366mmol)的MeOH(3mL)溶液中，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌2h。通過加入1M HCl(0.300mL)猝滅反應(yīng)，減壓除去溶劑。用反相C18柱，通過HPLC粗產(chǎn)物，用梯度H2O∶CH3CN∶CF3CO2H-90∶10∶0.1-5∶95∶0.1洗脫，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝363(M+1)。
步驟F.[3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基]乙酸將得自步驟E的[4-溴-7-氯-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基]乙酸(27.0mg，0.075mmol)和10％Pd/C(10mg)在MeOH(5mL)中的混合物在氫氣氛(約1大氣壓)下攪拌2h。通過Celite墊過濾混合物，用MeOH洗滌，真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝249(M+1)。
中間體24-36基本上按照與中間體7-23中概括的那些類似的方法，制備表1中列出的化合物。與每個(gè)中間體最相關(guān)的類似方法列于該表中。需要的原料可市售獲得，有文獻(xiàn)報(bào)道或有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員容易合成。在某些案例中，應(yīng)用直接保護(hù)基團(tuán)策略。
表1
實(shí)施例1
(±)-N-(2′，5′-二氧代-1，3-二氫螺[茚-2，3′-吡咯烷]-5-基)-2-(2-氧代-3-吡啶-2-基-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺在環(huán)境溫度下，將(±)-5-氨基-1，3-二氫-2′H，5′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′，5′-二酮(50.0mg，0.231mmol，中間體3中所述)、5-氨基-1，3-二氫螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮(62.0mg，0.231mmol，中間體7中所述)、EDC(53.0mg，0.277mmol)、HOBT(42.0mg，0.277mmol)和三乙胺(0.0890mL，0.509mmol)溶液在DMF(2mL)中攪拌16h。使反應(yīng)混合物在飽和NaHCO3(3mL)和EtOAc(5mL)之間分配。分離各層，將有機(jī)層用H2O(3mL)和10％檸檬酸(3mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，用梯度CH2Cl2∶MeOH-100∶0-90∶10洗脫，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝468(M+1)。HRMSm/z＝468.1671；C26H22N5O4的理論值m/z＝468.1667。
實(shí)施例2 (±)-N-(4′-氯-6′-氧代-1，3，6′，7′-四氫螺[茚-2，5′-吡咯并[2，3-d]嘧啶]-5-基)-2-(2-氧代-3-吡啶-2-基-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺基本上按照實(shí)施例1中所述方法，但用中間體6代替中間體3，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝538(M+1)。HRMSm/z＝538.1376；C28H21ClN7O3的理論值m/z＝538.1389。
實(shí)施例3
(±)-2-(2-氧代-3-吡啶-2-基-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(6′-氫代-1，3，6′，7′-四氫螺[茚-2，5′-吡咯并[2，3-d]嘧啶]-5-基)乙酰胺基本上按照實(shí)施例1中所述方法，但用中間體5代替中間體3，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝504(M+1)。HRMSm/z＝504.1769；C28H22N7O3的理論值m/z＝504.1778。
實(shí)施例4 (±)-N-(2′-氧代-1，1′，2′，3-四氫螺[茚-2.3′-吲哚]-5-基)-2-[2-氧代-3-(1，3-噻唑-2-基)-2.3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺基本上按照實(shí)施例1中所述方法，但用中間體2代替中間體3，用中間體33代替中間體7，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝508(M+1)。HRMSm/z＝508.1425；C28H21N5O3S的理論值m/z＝508.1438。
實(shí)施例5-10基本上按照實(shí)施例1中所述方法，但用中間體1代替中間體3，制備表2中列舉的化合物。所需的羧酸可市售獲得，有文獻(xiàn)報(bào)道或按本文中(上文)所述方法合成，或有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員容易合成。在某些案例中，應(yīng)用直接保護(hù)基團(tuán)策略。
表2
實(shí)施例11-41基本上按照實(shí)施例1中概括的方法，但用中間體4代替中間體3，制備表3中列舉的化合物。需要的羧酸可市售獲得，有文獻(xiàn)報(bào)道或按本文中(上文)所述方法合成，或有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員容易合成。在某些案例中，應(yīng)用直接保護(hù)基團(tuán)策略。
表3
實(shí)施例45
順式-2-[3-(1-氧化(oxido)四氫-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]-N-(2′-氧代-1，1′，2′，3-四氫螺[茚-2，3′-吲哚]-5-基)乙酰胺，對(duì)映體B將高碘酸鈉(9mg，0.043mmol)加入N-(2′-氧代-1，1′，2′，3-四氫螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基)-2-[2-氧代-3-(四氫-2H-噻喃-4-基)-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，對(duì)映體B(19mg，0.036mmol，實(shí)施例35中所述)的H2O(1mL)溶液中。20h后，用反相C18柱，直接通過HPLC純化反應(yīng)混合物，用梯度H2O∶CH3CN∶CF3CO2H-90∶10∶0.1-5∶95∶0.1洗脫，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝542(M+1)。HRMSm/z＝542.1846；C29H28N5O4S的理論值m/z＝542.1857。
實(shí)施例46
反式-2-[3-(1-氧化四氫-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]-N-(2′-氧代-1，1′，2′，3-四氫螺[茚-2，3′-吲哚]-5-基)乙酰胺，時(shí)映體B按照實(shí)施例45中所述方法，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。MSm/z＝542(M+1)。HRMSm/z＝542.1847；C29H28N5O4S的理論值m/z＝542.1857。
實(shí)施例47 順式-2-(1′-氧化-2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氫螺[吲哚-3，4′-噻喃]-1(2H)-基)-N-(2′-氧代-1，1′，2′，3-四氫螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基)乙酰胺，對(duì)映體B按照實(shí)施例45中概括的方法，但用N-(2′-氧代-1，1′，2′，3-四氫螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基)-2-(2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氫螺[吲哚-3，4′-噻喃]-1(2H)-基)乙酰胺，對(duì)映體B(實(shí)施例36中所述)代替(±)N-(2′-氧代-1，1′，2′，3-四氫螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基)-2-[2-氧代-3-(四氫-2H-噻喃-4-基)-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，對(duì)映體B(實(shí)施例35中所述)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。MSm/z＝527(M+1)。HRMSm/z＝527.1726；C29H27N4O4S的理論值m/z＝527.1748。
實(shí)施例48 反式-2-(1′-氧化-2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氫螺[吲哚-3，4′-噻喃]-1(2H)-基)-N-(2′-氧代-1，1′，2′，3-四氫螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基)乙酰胺，對(duì)映體B按照實(shí)施例47中概括的方法，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。MSm/z＝527(M+1)。HRMSm/z＝527.1727；C29H27N4O4S的理論值m/z＝527.1748。
實(shí)施例49 2-[3-(1，1-二氧化四氫-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]-N-(2′-氧代-1，1′，2′，3-四氫螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基)乙酰胺，對(duì)映體B將OXONE_(35.0mg，0.057mmol)的H2O(1mL)溶液加入N-(2′-氧代-1，1′，2′，3-四氫螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基)-2-[2-氧代-3-(四氫-2H-噻喃-4-基)-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，對(duì)映體B(10.0mg，0.019mmol，實(shí)施例35中所述)的異丙醇(1mL)和CHCl3(1mL)溶液中。20h后，用反相C18柱，直接通過HPLC純化反應(yīng)混合物，用梯度H2O∶CH3CN∶CF3CO2H-90∶10∶0.1-5∶95∶0.1洗脫，得到標(biāo)題化合物。MSm/z＝558(M+1)。HRMSm/z＝558.1783；C29H27N5O5S的理論值m/z＝558.1806。
實(shí)施例50 2-(5-溴-1′，1′-二氧化-2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氫螺[吲哚-3，4′-噻喃]-1(2H)-基)-N-(2′-氧代-1，1′，2′，3-四氫螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基)乙酰胺，對(duì)映體B按照實(shí)施例49概括的方法，但用2-(5-溴-2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氫螺[吲哚-3，4′-噻喃]-1(2H)-基)N-(2′-氧代-1，1′，2′，3-四氫螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基)乙酰胺，對(duì)映體B(實(shí)施例32中所述)代替N-(2′-氧代-1，1′，2′，3-四氫螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基)-2-[2-氧代-3-(四氫-2H-噻喃-4-基)-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，對(duì)映體B(實(shí)施例35中所述)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。MSm/z＝621(M+1)。HRMSm/z＝621.0794；C29H26BrN4O5S的理論值m/z＝621.0802。
雖然用其某些具體的實(shí)施方案闡述和說明了本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)意識(shí)到，在不偏離本發(fā)明范圍和精神的前體下，可對(duì)方法和方案進(jìn)行各種改變、改進(jìn)、替換、刪除或增加。例如，因所治療的哺乳動(dòng)物對(duì)針對(duì)以上任何適應(yīng)證的本發(fā)明化合物的反應(yīng)發(fā)生改變，可使用非上文中列舉的特定劑量的有效劑量。同樣，按照和因所選擇的具體的活性化合物或是否存在藥用載體，和使用的制劑的種類和給藥模式不同，觀察到的藥理反應(yīng)可能各異，并且在預(yù)料之中的此類結(jié)果變化和差異應(yīng)符合本發(fā)明的目的和實(shí)施。因此，應(yīng)在合理的大范圍中解釋和理解以下權(quán)利要求范圍所定義的本發(fā)明和此類權(quán)利要求。
權(quán)利要求
1.一種式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、及其各對(duì)映體和非對(duì)映體 其中B為選自以下的雙環(huán)雜環(huán) 其中T、U、V、W、X和Y各自獨(dú)立為碳原子或氮原子，其中T、U、V和W中不超過2個(gè)和T、U、V、W、X和Y中不超過3個(gè)為氮原子，B未被取代或被1-5個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立選自R1、R2、R3a和R3b，其中R1、R2、R3a和R3b獨(dú)立選自(1)未被取代或被1-7個(gè)取代基取代的-C1-6烷基，所述取代基各自獨(dú)立選自(a)鹵代，(b)羥基，(c)-O-C1-6烷基，(d)-C3-6環(huán)烷基，(e)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、_唑基、噻唑基、噻吩基和嗎啉基，所述苯基或雜環(huán)未被取代或被1-5個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立選自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、鹵代、羥基、三氟甲基和-OCF3，(f)-CO2R9，其中R9獨(dú)立選自氫、未被取代或被1-6個(gè)氟代取代的-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、芐基和苯基，(g)-NR10R11，其中R10和R11各自獨(dú)立選自氫、未被取代或被1-6個(gè)氟代取代的-C1-6烷基、-C5-6環(huán)烷基、芐基、苯基、-COR9和-SO2R12，(h)-SO2R12，其中R12獨(dú)立選自未被取代或被1-6個(gè)氟代取代的-C1-6烷基、-C5-6環(huán)烷基、芐基和苯基，(i)-CONR10aR11a，其中R10a和R11a各自獨(dú)立選自氫、未被取代或被1-6個(gè)氟代取代的-C1-6烷基、-C5-6環(huán)烷基、芐基和苯基，或R10a和R11a結(jié)合在一起形成選自以下的環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，所述環(huán)未被取代或被1-5個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立選自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、鹵代、羥基、苯基和芐基，(j)三氟甲基，(k)-OCO2R9(l)-(NR10a)CO2R9，(m)-O(CO)NR10aR11a，(n)-(NR9)(CO)NR10aR11a，和(o)-O-C3-6環(huán)烷基，(2)未被取代或被1-7個(gè)取代基取代的-C3-6環(huán)烷基，所述取代基各自獨(dú)立選自(a)鹵代，(b)羥基，(c)-O-C1-6烷基，(d)三氟甲基，(e)未被取代或被1-5個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基各自獨(dú)立選自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、鹵代、羥基和三氟甲基，(3)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噠嗪基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、噻唑基、異噻唑基、_唑基、異_唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、氮雜環(huán)庚烷基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并_唑基、苯并二氫吡喃基、呋喃基、咪唑啉基、二氫吲哚基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、異二氫吲哚基、四氫異喹啉基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑基、吡咯基、喹唑啉基、四氫呋喃基、噻唑啉基、嘌呤基、1，5-二氮雜萘基、喹喔啉基、1，3-二氧戊環(huán)基、_二唑基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基和嗎啉基，所述苯基或雜環(huán)未被取代或被1-5個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立選自(a)未被取代或被1-6個(gè)氟代取代的-C1-6烷基，(b)鹵代，(c)羥基，(d)未被取代或被1-6個(gè)氟代取代的-O-C1-6烷基，(e)-C3-6環(huán)烷基，(f)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基或嗎啉基，所述苯基或雜環(huán)未被取代或被1-5個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立選自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、鹵代、羥基和三氟甲基，(g)-CO2R9，(h)-(CO)R9，(i)-NR10R11，(j)-CONR10R11，(k)氧代，(l)-SR12，(m)-S(O)R12，和(n)-SO2R12，(4)鹵代，(5)氧代，(6)羥基，(7)未被取代或被1-5個(gè)鹵代取代的-O-C1-6烷基，(8)-CN，(9)-CO2R9，(10)-NR10R11，(11)-SO2R12，(12)-CONR10aR11a，(13)-OCO2R9，(14)-(NR10a)CO2R9，(15)-O(CO)NR10aR11a，(16)-(NR9)(CO)NR10aR11a，(17)-(CO)-(CO)NR10aR11a，(18)-(CO)-(CO)OR9，和(19)-SO2NR10aR11a；或R3a和R3b與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成選自以下的環(huán)環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、噻吩基、二氫噻吩基、四氫噻吩基、二氫噻喃基、四氫噻喃基和哌嗪基，所述環(huán)未被取代或被1-5個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立選自(a)未被取代或被1-3個(gè)取代基取代的-C1-6烷基，所述取代基各自獨(dú)立選自(i)鹵代，(ii)羥基，(iii)-O-C1-6烷基，(iv)-C3-6環(huán)烷基，(v)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基和嗎啉基，所述苯基或雜環(huán)未被取代或被1-5個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立選自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、鹵代、羥基、三氟甲基和-OCF3，(vi)-CO2R9，(vii)-NR10R11，(viii)-SO2R12，(ix)-CONR10aR11a，和(x)-(NR10a)CO2R9(b)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噠嗪基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、哌啶基和嗎啉基，所述苯基或雜環(huán)未被取代或被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立選自未被取代或被1-6個(gè)氟代取代的-C1-6烷基、鹵代、羥基、未被取代或被1-6個(gè)氟代取代的-O-C1-6烷基，和-C3-6環(huán)烷基，(c)鹵代，(d)-SO2R12，(e)羥基，(f)未被取代或被1-5個(gè)鹵代取代的-O-C1-6烷基，(g)-CN，(h)-COR12，(i)-NR10R11，(j)-CONR10aR11a，(k)-CO2R9(l)-(NR10a)CO2R9，(m)-O(CO)NR10aR11a，(n)-(NR9)(CO)NR10aR11a，和(o)氧代；A1和A2各自獨(dú)立選自鍵和-CR13R14-，其中R13和R14各自獨(dú)立選自氫、未被取代或被1-6個(gè)氟代取代的C1-6烷基、羥基和鹵代，其中A1和A2中的一個(gè)任選不存在；J獨(dú)立選自＝C(R6a)-、-CR13R14-和-C(＝O)-；K獨(dú)立選自＝C(R6b)-、-CR13R14-、-C(＝O)-、-SO2-、＝N-和-N(R6b)-；R4獨(dú)立選自氫、未被取代或被1-6個(gè)氟代取代的C1-6烷基、C5-6環(huán)烷基、芐基和苯基；R5a、R5b和R5c各自獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-OCF3、三氟甲基、鹵代、羥基和-CN；R6a和R6b各自獨(dú)立選自(1)氫；(2)未被取代或被1-5個(gè)取代基取代的-C1-4烷基，所述取代基各自獨(dú)立選自(a)鹵代，(b)-O-C1-6烷基，(c)-C3-6環(huán)烷基，(d)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自咪唑基、_唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻唑基、噻吩基、三唑基和嗎啉基，所述苯基或雜環(huán)未被取代或被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立選自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、鹵代、羥基、三氟甲基和-OCF3，(3)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、噻唑基、_唑基、咪唑基、三唑基、四氫呋喃基、哌啶基和嗎啉基，所述苯基或雜環(huán)未被取代或被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立選自未被取代或被1-5個(gè)氟代取代的-C1-4烷基、未被取代或被1-5個(gè)氟代取代的-O-C1-4烷基、鹵代、羥基、-C3-6環(huán)烷基和苯基，(4)鹵代，(5)羥基，(6)未被取代或被1-5個(gè)鹵代取代的-O-C1-6烷基，(7)-CN，(8)-CO2R9，(9)-NR10R11，和(10)-CONR10aR11a；或R6a和R6b與它們連接的原子結(jié)合在一起形成選自以下的環(huán)環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、噻唑基、異噻唑基、_唑基、異_唑基、咪唑基、三唑基、噻吩基、二氫噻吩基和二氫噻喃基，所述環(huán)未被取代或被1-5個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立選自(a)未被取代或被1-3個(gè)取代基取代的-C1-6烷基，所述取代基各自獨(dú)立選自(i)鹵代，(ii)羥基，(iii)-O-C1-6烷基，(iv)-C3-6環(huán)烷基，(v)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基和嗎啉基，所述苯基或雜環(huán)未被取代或被1-5個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立選自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、鹵代、羥基、三氟甲基和-OCF3，(vi)-CO2R9，(vii)-NR10R11，(viii)-SO2R12，(ix)-CONR10aR11a，和(x)-(NR10a)CO2R9，(b)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噠嗪基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、哌啶基和嗎啉基，所述苯基或雜環(huán)未被取代或被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立選自未被取代或被1-6個(gè)氟代取代的-C1-6烷基、未被取代或被1-6個(gè)氟代取代的-O-C1-6烷基、鹵代、羥基和-C3-6環(huán)烷基，(c)鹵代，(d)-SO2R12，(e)羥基，(f)未被取代或被1-5個(gè)鹵代取代的-O-C1-6烷基，(g)-CN，(h)-COR12，(i)-NR10R11，(j)-CONR10aR11a(k)-CO2R9，(l)-(NR10a)CO2R9，(m)-O(CO)NR10aR11a，(n)-(NR9)(CO)NR10aR11a，和(o)氧代；m為1或2；n為1或2。
2.具有式Ia的權(quán)利要求1的化合物 及其藥學(xué)上可接受的鹽、及其各對(duì)映體和非對(duì)映體。
3.具有式Ib的權(quán)利要求1的化合物 及其藥學(xué)上可接受的鹽、及其各對(duì)映體和非對(duì)映體。
4.具有式Ic的權(quán)利要求1的化合物 及其藥學(xué)上可接受的鹽、及其各對(duì)映體和非對(duì)映體。
5.具有式Id的權(quán)利要求1的化合物 及其藥學(xué)上可接受的鹽、及其各對(duì)映體和非對(duì)映體。
6.具有式Ie的權(quán)利要求1的化合物 及其藥學(xué)上可接受的鹽、及其各對(duì)映體和非對(duì)映體。
7.具有式If的權(quán)利要求1的化合物 及其藥學(xué)上可接受的鹽、及其各對(duì)映體和非對(duì)映體。
8.具有式Ig的權(quán)利要求1的化合物 及其藥學(xué)上可接受的鹽、及其各對(duì)映體和非對(duì)映體。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中B選自 其中B未被取代或被選自R1、R2、R3a的1-5個(gè)取代基取代。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中B選自2-氧代苯并咪唑啉基、吲哚基、二氫吲哚基、2-氧代二氫吲哚基、2-氧代氮雜苯并咪唑啉基和氮雜吲哚基。
11-權(quán)利要求1的化合物，其中R1、R2、R3a和R3b獨(dú)立選自(1)-C1-6烷基，所述烷基未被取代或被各自獨(dú)立選自以下的1-5個(gè)取代基取代(a)氟代，(b)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基和嗎啉基，(c)-CO2R9，其中R9獨(dú)立選自氫和-C1-6烷基，(d)-CONR10aR11a；其中R10a和R11a各自獨(dú)立選自氫和-C1-6烷基，或R10a和R11a結(jié)合在一起形成選自以下的環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，和(e)-O-C3-6環(huán)烷基，(2)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噠嗪基、吡咯烷基、噻唑基、異噻唑基、2-氧代吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫噻吩基和四氫噻喃基，所述苯基或雜環(huán)未被取代或被各自獨(dú)立選自以下的1-5個(gè)取代基取代(a)-C1-6烷基，所述烷基未被取代或被1-3個(gè)氟代取代，(b)鹵代，(c)-CO2R9，其中R9選自氫、-C1-4烷基和-C3-6環(huán)烷基，(d)-(CO)R9，(e)-CONR10aR11a，其中R10a和R11a獨(dú)立選自氫和-C1-6烷基，或R10a和R11a結(jié)合在一起形成選自以下的環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，(f)-O-C1-6烷基，所述烷基未被取代或被1-3個(gè)氟代取代，(g)羥基，(h)氧代，(i)-S-C1-4烷基，(j)-S(O)-C1-4烷基，和(k)-SO2-C1-4烷基，(3)鹵代，(4)羥基，(5)-O-C1-6烷基，所述烷基未被取代或被1-3個(gè)氟代取代，(6)-NR10R11；其中R10和R11各自獨(dú)立選自氫、未被取代或被1-5個(gè)氟代取代的-C1-4烷基、-C5-6環(huán)烷基和-COR9；(7)-C3-6環(huán)烷基，(8)-(CO)-(CO)NR10aR11a，其中R10a和R11a獨(dú)立選自氫和-C1-6烷基，和(9)-CN。
12.權(quán)利要求1的化合物，A1是鍵。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中A2是-CH2-。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中J選自＝C(R6a)-和-CH2-。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中K選自＝C(R6b)-、-CH2-和-C(＝O)-。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中R4選自氫和未被取代或被氟代取代的-C1-6烷基。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中R5a、R5b和R5c獨(dú)立選自氫、C1-6烷基和鹵代。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中R6a和R6b獨(dú)立選自(1)氫；(2)-C1-4烷基，所述烷基未被取代或被各自獨(dú)立選自以下的1-3個(gè)取代基取代鹵代、-O-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基和苯基，(3)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、_唑基、四氫呋喃基、哌啶基和嗎啉基，所述苯基或雜環(huán)未被取代或被1-3個(gè)取代基取代，其中所述取代基各自獨(dú)立選自未被取代或被1-3個(gè)氟代取代的-C1-4烷基、未被取代或被1-3個(gè)氟代取代的-O-C1-4烷基、鹵代和羥基，(4)鹵代，(5)-NR10R11，(6)羥基，和(7)未被取代或被1-3個(gè)鹵代取代的-O-C1-4烷基。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中R6a和R6b與它們連接的原子結(jié)合在一起形成選自以下的環(huán)苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基、_唑基、咪唑基和噻吩基，所述環(huán)未被取代或被各自獨(dú)立選自以下的1-3個(gè)取代基取代(a)-C1-4烷基，所述烷基未被取代或被各自獨(dú)立選自以下的1-3個(gè)取代基取代鹵代、-O-C1-6烷基、-CO2R9、-NR10R11和-CONR10aR11a，(b)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、哌啶基和嗎啉基，所述苯基或雜環(huán)未被取代或被各自獨(dú)立選自以下的1-3個(gè)取代基取代未被取代或被1-5個(gè)氟代取代的-C1-4烷基、未被取代或被1-3個(gè)氟代取代的-O-C1-4烷基、鹵代和羥基，(c)鹵代，(d)羥基，(e)-O-C1-6烷基，所述烷基未被取代或被1-5個(gè)鹵代取代，(f)-CN，(g)-NR10R11，(h)-CONR10aR11a，和(i)氧代。
20.一種化合物，所述化合物選自
及其藥學(xué)上可接受的鹽和各非對(duì)映體。
21.一種藥用組合物，所述組合物含有惰性載體和權(quán)利要求1的化合物。
22.一種拮抗哺乳動(dòng)物的CGRP受體活性的方法，所述方法包括給予有效量的權(quán)利要求1的化合物。
23.一種在有需要的哺乳動(dòng)物患者中治療、控制、緩解頭痛、偏頭痛或偏頭神經(jīng)痛或降低其風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
24.一種治療或預(yù)防偏頭痛、偏頭神經(jīng)痛和頭痛的方法，所述方法包括聯(lián)合給予需要這種治療的人治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和治療有效量的第二種藥物，它選自5-羥色胺激動(dòng)劑、鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥、降壓藥和抗驚厥藥。
25.權(quán)利要求24的方法，其中所述第二種藥物選自5HT1B/1D激動(dòng)劑、5HT1D激動(dòng)劑和5HT1F激動(dòng)劑。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述第二種藥物選自利扎曲普坦、舒馬曲坦、那拉曲坦、佐米曲普坦、阿莫曲普坦、依來曲普坦、阿維曲普坦、夫羅曲普坦、LY334370和PNU-142633。
27.權(quán)利要求24的方法，其中所述第二種藥物選自麥角胺和二氫麥角胺。
28.權(quán)利要求24的方法，其中所述第二種藥物是阿司匹林或?qū)σ阴０被印?br> 29.權(quán)利要求24的方法，其中所述第二種藥物是糖皮質(zhì)激素。
30.權(quán)利要求24的方法，其中所述第二種藥物是非甾體抗炎藥。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述第二種藥物選自布洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、美洛昔康、吡羅昔康、替諾昔康、lornoxicam、酮咯酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、雙氯芬酸、_丙嗪、阿扎丙腙、尼美舒利、萘丁美酮、替尼達(dá)普、依那西普、托美汀、保泰松、羥布宗、二氟尼柳、雙水楊酸酯、奧沙拉秦和柳氮磺吡啶。
32.權(quán)利要求24的方法，其中所述第二種藥物是選自以下的抗驚厥藥托吡酯、唑尼沙胺、雙丙戊酸鈉、普加巴林、加巴噴丁、左乙拉西坦、拉莫三嗪和噻加賓。
33.權(quán)利要求24的方法，其中所述第二種藥物選自血管緊張素II拮抗劑、血管緊張素I拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和腎素抑制劑。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述第二種藥物選自洛沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦西酯、厄貝沙坦、纈沙坦、依普羅沙坦、替米沙坦、奧美沙坦、medoxomil、卡托普利、貝那普利、喹那普利、培哚普利、雷米普利、群多普利、賴諾普利和依那普利。
35.一種治療或預(yù)防偏頭痛、偏頭神經(jīng)痛和頭痛的方法，所述方法包括聯(lián)合給予需要這種治療的人治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和治療有效量的選自抗焦慮藥和精神安定藥的第二種藥物。
36.權(quán)利要求35的方法，其中所述第二種藥物選自安定、阿普唑侖、利眠寧、奧氮平、氟哌利多、丙氯拉嗪、氯丙嗪和喹硫平。
37.一種治療或預(yù)防偏頭痛、偏頭神經(jīng)痛和頭痛的方法，所述方法包括聯(lián)合給予需要這種治療的人治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和治療有效量的選自β阻滯劑和鈣離子通道阻滯劑的第二種藥物。
38.權(quán)利要求37的方法，其中所述第二種藥物選自噻嗎洛爾、普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾、納多洛爾、氟桂利嗪、地爾硫_、氨氯地平、非洛地平、尼索地平、伊拉地平、尼莫地平、洛美利嗪、維拉帕米、硝苯地平、丙氯拉嗪和civamide。
39.一種治療或預(yù)防偏頭痛、偏頭神經(jīng)痛和頭痛的方法，所述方法包括聯(lián)合給予需要這種治療的人治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和治療有效量的第二種藥物，它選自抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑和NE重?cái)z取抑制劑。
40.權(quán)利要求39的方法，其中所述第二種藥物選自阿米替林、去甲替蘭、氯米帕明、丙咪嗪、文拉法辛、多慮平、普羅替林、地昔帕明、曲米帕明、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、度洛西汀、依他普侖和西酞普蘭。
41.一種治療或預(yù)防偏頭痛、偏頭神經(jīng)痛和頭痛的方法，所述方法包括聯(lián)合給予需要這種治療的人治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和治療有效量的選自肉毒素A或B的第二種藥物。
42.一種治療或預(yù)防偏頭痛、偏頭神經(jīng)痛和頭痛的方法，所述方法包括聯(lián)合給予需要這種治療的人治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和治療有效量的第二種藥物，它選自vanilloid受體拮抗劑、腺苷1抑制劑、NR2B拮抗劑、P物質(zhì)拮抗劑、粒酶B抑制劑、內(nèi)皮素拮抗劑、去甲腎上腺素前體、氧化氮合酶抑制劑、精神安定藥、緩激肽拮抗劑、間隙連接抑制劑、AMPA/KA拮抗劑、σ受體激動(dòng)劑、氯離子通道促進(jìn)劑、單胺氧化酶抑制劑、阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑和白三烯受體拮抗劑。
43.權(quán)利要求42的方法，其中所述第二種藥物選自孟魯司特和扎魯司特。
44.權(quán)利要求42的方法，其中所述第二種藥物為aprepitant。
45.一種治療或預(yù)防偏頭痛、偏頭神經(jīng)痛和頭痛的方法，所述方法包括聯(lián)合給予需要這種治療的人治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和治療有效量的第二種藥物，它選自止吐藥、促動(dòng)力藥和組胺H1拮抗劑。
46.一種藥用組合物，所述組合物含有治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和治療有效量的第二種藥物，它選自5-羥色胺激動(dòng)劑、鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥和抗驚厥藥。
47.權(quán)利要求46的組合物，其中所述第二種藥物選自5HT1B/1D激動(dòng)劑、5HT1D激動(dòng)劑和5HT1F激動(dòng)劑。
48.權(quán)利要求47的組合物，其中所述第二種藥物選自利扎曲普坦、舒馬曲坦、那拉曲坦、佐米曲普坦、阿莫曲普坦、依來曲普坦、阿維曲普坦、夫羅曲普坦、LY334370和PNU-142633。
49.權(quán)利要求46的組合物，其中所述第二種藥物選自麥角胺和二氫麥角胺。
50.權(quán)利要求46的組合物，其中所述第二種藥物是阿司匹林或乙酰氨基酚。
51.權(quán)利要求46的組合物，其中所述第二種藥物是糖皮質(zhì)激素。
52.權(quán)利要求46的組合物，其中所述第二種藥物是非甾體抗炎藥。
53.權(quán)利要求52的組合物，其中所述第二種藥物選自布洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、美洛昔康、吡羅昔康、替諾昔康、lornoxicam、酮咯酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、雙氯芬酸、_丙嗪、阿扎丙腙、尼美舒利、萘丁美酮、替尼達(dá)普、依那西普、托美汀、保泰松、羥布宗、二氟尼柳、雙水楊酸酯、奧沙拉秦和柳氮磺吡啶。
54.權(quán)利要求46的組合物，其中所述第二種藥物是選自以下的抗驚厥藥托吡酯、唑尼沙胺、雙丙戊酸鈉、普加巴林、加巴噴丁、左乙拉西坦、拉莫三嗪和噻加賓。
55.一種藥用組合物，所述組合物含有治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和治療有效量的第二種藥物，它選自血管緊張素II拮抗劑、血管緊張素I拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和腎素抑制劑。
56.權(quán)利要求55的組合物，其中所述第二種藥物選自洛沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦西酯、厄貝沙坦、纈沙坦、依普羅沙坦、替米沙坦、奧美沙坦、medoxomil、卡托普利、貝那普利、喹那普利、培哚普利、雷米普利、群多普利、賴諾普利和依那普利。
57.一種藥用組合物，所述組合物含有治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和治療有效量的第二種藥物，它選自抗焦慮藥和精神安定藥。
58.權(quán)利要求57的組合物，其中所述第二種藥物選自安定、阿普唑侖、利眠寧、奧氮平、氟哌利多、丙氯拉嗪、氯丙嗪和喹硫平。
59.一種藥用組合物，所述組合物含有治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和治療有效量的第二種藥物，它選自β阻滯劑和鈣離子通道阻滯劑。
60.權(quán)利要求59的組合物，其中所述第二種藥物選自噻嗎洛爾、普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾、納多洛爾、氟桂利嗪、地爾硫_、氨氯地平、非洛地平、尼索地平、伊拉地平、尼莫地平、洛美利嗪、維拉帕米、硝苯地平、丙氯拉嗪和civamide。
61.一種藥用組合物，所述組合物含有治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和治療有效量的第二種藥物，它選自抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑和NE重?cái)z取抑制劑。
62.權(quán)利要求61的組合物，其中所述第二種藥物選自阿米替林、去甲替蘭、氯米帕明、丙咪嗪、文拉法辛、多慮平、普羅替林、地昔帕明、曲米帕明、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、度洛西汀、依他普侖和西酞普蘭。
63.一種藥用組合物，所述組合物含有治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和治療有效量的第二種藥物，它選自肉毒素A或B。
64.一種藥用組合物，所述組合物含有治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和治療有效量的第二種藥物，它選自vanilloid受體拮抗劑、腺苷1抑制劑、NR2B拮抗劑、P物質(zhì)拮抗劑、粒酶B抑制劑、內(nèi)皮素拮抗劑、去甲腎上腺素前體、氧化氮合酶抑制劑、精神安定藥、緩激肽拮抗劑、間隙連接抑制劑、AMPA/KA拮抗劑、σ受體激動(dòng)劑、氯離子通道促進(jìn)劑、單胺氧化酶抑制劑、阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑和白三烯受體拮抗劑。
65.權(quán)利要求64的組合物，其中所述第二種藥物選自孟魯司特和扎魯司特。
66.權(quán)利要求64的組合物，其中所述第二種藥物是aprepitant。
67.一種藥用組合物，所述組合物含有治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和治療有效量的第二種藥物，它選自止吐藥、促動(dòng)力藥和組胺H1拮抗劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中變量A
文檔編號(hào)A61K31/4965GK101018781SQ200580030605
公開日2007年8月15日 申請(qǐng)日期2005年9月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月13日
發(fā)明者I·M·貝爾, C·R·特伯格, C·A·斯坦普, 張旭芳, S·N·加利焦, C·B·扎特曼 申請(qǐng)人:默克公司