專利名稱：新的雜芳基衍生物及其作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式1的新雜芳基衍生物、其制備及其作為藥物特別是用于治療腫瘤的用途。
本發(fā)明的一方面，提供式1的新吡啶衍生物 式1其中R、R1、R2、R3可與吡啶碳原子C2至C6之任一相連，是相同或不同的，相互獨(dú)立地代表氫、直鏈或支鏈的(C1-C8)-烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、直鏈或支鏈的(C1-C8)-烷基羰基(優(yōu)選乙酰基)、直鏈或支鏈的(C1-C8)-烷氧基、鹵素、芳基-(C1-C8)-烷氧基(優(yōu)選芐氧基或苯基乙氧基)、硝基、氨基、單-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C8)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基-(C1-C8)-烷基、氰基、直鏈或支鏈的氰基-(C1-C6)-烷基、羧基、(C1-C8)-烷氧基羰基、被一或多個(gè)氟原子取代的(C1-C4)-烷基(優(yōu)選三氟甲基)、羧基-(C1-C8)-烷基或(C1-C8)-烷氧基羰基-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)鏈烯基(優(yōu)選烯丙基)、(C2-C6)炔基(優(yōu)選乙炔基或炔丙基)、直鏈或支鏈的氰基-(C1-C6)-烷基(優(yōu)選氰甲基)、芳基，其中所述芳基可以是未取代或被選自鹵素、直鏈或支鏈的(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、羧基、直鏈或支鏈的(C1-C8)-烷氧基羰基(優(yōu)選叔丁氧基羰基)、三氟甲基、羥基、直鏈或支鏈的(C1-C8)-烷氧基(優(yōu)選甲氧基或乙氧基)、芐氧基、硝基、氨基、單-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、氰基、直鏈或支鏈的氰基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-或多-取代的，R與R1和/或R2與R3還可與所述吡啶環(huán)形成稠合的芳族6-元環(huán)，形成喹啉或吖啶環(huán)，其可在任何C原子環(huán)位置被有上述意義的R、R1、R2和R3基取代；Z為氧或硫，其中取代在所述吡啶雜環(huán)上的基團(tuán) 可與所述吡啶環(huán)骨架的C原子C2-C6相連；P、Q相互獨(dú)立地代表氧或兩個(gè)氫原子(即-CH2-)；X為氮或C-R5，其中R5代表氫或(C1-C6)-烷基；n、m相互獨(dú)立地代表0-3之間的整數(shù)，條件是在n＝0的情況下，X代表CR5R6基團(tuán)，其中R5和R6相互獨(dú)立地代表氫或(C1-C6)-烷基，與C＝Z基相鄰的氮原子被氫原子或(C1-C6)-烷基取代；R4代表直鏈或支鏈的(C1-C20)-烷基，可以是飽和或不飽和的(有一至三個(gè)雙鍵和/或三鍵)，可未取代或可選地在相同或不同C原子上被一、二或更多個(gè)芳基、雜芳基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基取代；(C6-C14)-芳基、(C6-C14)芳基-(C1-C4)-烷基或含有一或多個(gè)選自N、O和S的雜原子的(C2-C10)-雜芳基或(C2-C10)雜芳基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述(C6-C14)芳基或(C2-C10)雜芳基可以是未取代或被選自直鏈或支鏈的(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、鹵素、氰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷氧基、羧基、(C1-C8)-烷氧基羰基、被一或多個(gè)氟原子取代的直鏈或支鏈的(C1-C6)-烷基(優(yōu)選三氟甲基)、羥基、直鏈或支鏈的(C1-C8)-烷氧基優(yōu)選甲氧基或乙氧基(其中相鄰的氧原子也可通過(C1-C2)-亞烷基優(yōu)選亞甲基連接)、芐氧基、硝基、氨基、單-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、芳基的相同或不同取代基單-或多-取代的，其芳基部分可以是未取代或被選自直鏈或支鏈的(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、羧基、直鏈或支鏈的(C1-C8)-烷氧基羰基、三氟甲基、羥基、直鏈或支鏈的(C1-C8)-烷氧基(優(yōu)選甲氧基或乙氧基)、芐氧基、硝基、氨基、單-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、氰基、直鏈或支鏈的氰基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-或多-取代的；其結(jié)構(gòu)異構(gòu)體和立體異構(gòu)體尤其是互變異構(gòu)體、非對映體和對映體，及其藥學(xué)上可接受的鹽尤其是酸加成鹽。
例如，有一或多個(gè)手性中心而且以消旋體形式存在的本發(fā)明式(1)化合物可通過已知方法分離成其旋光異構(gòu)體即對映體或非對映體。所述分離可通過在手性相上柱分離或通過從旋光溶劑中重結(jié)晶或用旋光性酸或堿或用旋光試劑如旋光醇衍生然后除去所述基團(tuán)完成。
此外，可用無機(jī)或有機(jī)酸使本發(fā)明式(1)的吡啶衍生物轉(zhuǎn)化成其鹽，特別是對于藥用而言，轉(zhuǎn)化成其生理上可接受的鹽。適用于此用途的酸是例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、乙酸、酒石酸、蘋果酸、撲酸(embonic acid)、丙二酸、三氟乙酸或馬來酸。
此外，本發(fā)明式(1)化合物如果含有足夠的酸性基團(tuán)如羧基，則可根據(jù)需要用無機(jī)或有機(jī)堿使之轉(zhuǎn)化成其鹽，特別是對于藥用而言，轉(zhuǎn)化成其生理上可接受的鹽。適用于此用途的堿是例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、賴氨酸、環(huán)己胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。
根據(jù)一優(yōu)選實(shí)施方案，提供式(1)的吡啶衍生物，其中R、R1、R2、R3、X、Z、P、Q、n和m有前面所給意義，R4代表直鏈或支鏈的(C1-C20)-烷基，可以是飽和或不飽和的，有一至三個(gè)雙鍵和/或三鍵，可未取代或可選地在相同或不同C原子上被一、二或更多個(gè)芳基、雜芳基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基取代；苯環(huán)或萘環(huán)，可以是未取代或被選自直鏈或支鏈的(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、鹵素、氰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷氧基、羧基、(C1-C8)-烷氧基羰基、被一或多個(gè)氟原子取代的直鏈或支鏈的(C1-C6)-烷基(優(yōu)選三氟甲基)、羥基、直鏈或支鏈的(C1-C8)-烷氧基優(yōu)選甲氧基或乙氧基(其中相鄰的氧原子也可通過(C1-C2)-亞烷基優(yōu)選亞甲基相連)、芐氧基、硝基、氨基、單-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、芳基的相同或不同取代基單-或多-取代的，其芳基部分可以是未取代或被選自直鏈或支鏈的(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、羧基、直鏈或支鏈的(C1-C8)-烷氧基羰基、三氟甲基、羥基、直鏈或支鏈的(C1-C8)-烷氧基(優(yōu)選甲氧基或乙氧基)、芐氧基、硝基、氨基、單-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、氰基、直鏈或支鏈的氰基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-或多-取代的；2-、4-、5-或6-嘧啶基或2-、4-、5-或6-嘧啶基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述2-、4-、5-或6-嘧啶基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基(優(yōu)選三氟甲基)、(C6-C10)-芳基或(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至三-取代的；3-、4-、5-或6-噠嗪基或3-、4-、5-或6-噠嗪基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述3-、4-、5-或6-噠嗪基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基(優(yōu)選三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至三-取代的；2-、3-、5-或6-吡嗪基或2-、3-、5-或6-吡嗪基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述2-、3-、5-或6-吡嗪基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基(優(yōu)選三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至三-取代的；3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基或3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基(優(yōu)選三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至五-取代的；2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基或2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基(優(yōu)選三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至五-取代的；2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基或2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基(優(yōu)選三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至五-取代的；1-、4-、5-、6-、7-或8-二氮雜萘基(phthalazinyl)或1-、4-、5-、6-、7-或8-二氮雜萘基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述1-、4-、5-、6-、7-或8-二氮雜萘基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基(優(yōu)選三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至五-取代的；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基或2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基(優(yōu)選甲基、特別優(yōu)選2-甲基)、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基(優(yōu)選三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至六-取代的；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基或1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基(優(yōu)選三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至六-取代的；2-、6-、8-或9-[9H]-嘌呤基或2-、6-、8-或9-[9H]-嘌呤基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述2-、6-、8-或9-[9H]-嘌呤基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基(優(yōu)選三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至三-取代的；2-、6-、7-或8-[7H]-嘌呤基或2-、6-、7-或8-[7H]-嘌呤基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述2-、6-、7-或8-[7H]-嘌呤基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基(優(yōu)選三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至三-取代的；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基或1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基(優(yōu)選三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至八-取代的；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-菲啶基或1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-菲啶基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-菲啶基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷氧基(優(yōu)選芐氧基)、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基(優(yōu)選三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至八-取代的；2-、3-、4-、5-或6-吡啶基，其中所述2-、3-、4-、5-或6-吡啶基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基(優(yōu)選三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至四-取代的；2-、3-、4-、5-或6-吡啶基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述2-、3-、4-、5-或6-吡啶基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基(優(yōu)選三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至四-取代的；2-、3-、4-或5-噻吩基或2-、3-、4-或5-噻吩基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述2-、3-、4-或5-噻吩基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基(優(yōu)選三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至三-取代的；2-、4-或5-噻唑基或2-、4-或5-噻唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述2-、4-或5-噻唑基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基(優(yōu)選三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至雙-取代的；3-、4-或5-異噻唑基或3-、4-或5-異噻唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述3-、4-或5-異噻唑基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基(優(yōu)選三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至雙-取代的；2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基或2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基(優(yōu)選三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至四-取代的；1-、2-、4-或5-咪唑基或1-、2-、4-或5-咪唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述1-、2-、4-或5-咪唑基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基(優(yōu)選三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至三-取代的；1-、3-、4-或5-吡唑基或1-、3-、4-或5-吡唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述1-、3-、4-或5-吡唑基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基(優(yōu)選三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至三-取代的；1-、2-、3-、4-或5-吡咯基或1-、2-、3-、4-或5-吡咯基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述1-、2-、3-、4-或5-吡咯基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基(優(yōu)選三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至四-取代的；1-、3-或5-[1.2.4]-三唑基或1-、3-或5-[1.2.4]-三唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述1-、3-或5-[1.2.4]-三唑基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基(優(yōu)選三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至雙-取代的；
1-、4-或5-[1.2.3]-三唑基或1-、4-或5-[1.2.3]-三唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述1-、4-或5-[1.2.3]-三唑基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基(優(yōu)選三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至雙-取代的；1-或5-[1H]-四唑基或1-或5-[1H]-四唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述1-或5-[1H]-四唑基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基(優(yōu)選三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基取代的；2-或5-[2H]-四唑基或2-或5-[2H]-四唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述2-或5-[2H]-四唑基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基(優(yōu)選三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基取代的；2-、4-或6-[1.3.5]-三嗪基或2-、4-或6-[1.3.5]-三嗪基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述2-、4-或6-[1.3.5]-三嗪基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基(優(yōu)選三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至雙-取代的；2-、4-或5-噁唑基或2-、4-或5-噁唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述2-、4-或5-噁唑基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基(優(yōu)選三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至雙-取代的；3-、4-或5-異噁唑基或3-、4-或5-異噁唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述3-、4-或5-異噁唑基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基(優(yōu)選三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至雙-取代的；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基或1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基(優(yōu)選三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至六-取代的，及其異構(gòu)體，特別是互變異構(gòu)體、非對映體和對映體，和藥學(xué)上可接受的鹽，特別是酸加成鹽。
根據(jù)另一實(shí)施方案，提供式(1)的吡啶衍生物，其特征在于R、R1、R2、R3、X、Z、P、Q、n和m有前面所給意義，R4代表苯基，所述苯基是未取代或被一至五個(gè)相同或不同的C1-C6)-烷氧基取代的，其中相鄰的氧原子也可通過(C1-C2)-亞烷基連接。
根據(jù)另一實(shí)施方案，提供式(1)的吡啶衍生物，其特征在于R4有前面所給意義，R、R1、R2、R3均代表氫原子，Z代表氧原子，X代表氮原子，P和Q均代表兩個(gè)氫原子(即-CH2-)，m為0，n為整數(shù)2。
根據(jù)另一實(shí)施方案，提供式(1)的吡啶衍生物，其特征在于R、R1、R2、R3、X、Z、P、Q、n和m有前面所給意義，R4代表3，5-二甲氧基苯基。
根據(jù)另一實(shí)施方案，提供式(1)的吡啶衍生物，其特征在于R、R1、R2、R3均代表氫原子，Z代表氧原子，X代表氮原子，P和Q均代表兩個(gè)氫原子(即-CH2-)，m為0，n代表整數(shù)2，并且R4代表3，5-二甲氧基苯基。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供權(quán)利要求1至6之任一的吡啶衍生物的制備方法，特征在于使式(2)的吡啶羧酸 式2
其中R、R1、R2、R3有前面所述意義，Z代表氧或硫原子，Y代表離去基團(tuán)如鹵素、羥基、(C1-C6)-烷氧基(優(yōu)選甲氧基或乙氧基)、-O-甲苯磺?；?O-甲磺?；蜻溥蚧?，與式(3)的胺反應(yīng) 式3其中R4、X、P、Q、m和n如前面所定義，需要時(shí)使用稀釋劑和助劑，形成所要吡啶衍生物。
合成路線式1化合物可按以下方案1獲得方案1
原料(2)和(3)可商購或者可通過已知方法制備。原料(2)和(3)是適用于制備本發(fā)明式(1)的吡啶衍生物的中間體。
需要時(shí)使用的溶劑和助劑、所用反應(yīng)參數(shù)如反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間為有專業(yè)知識的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知。
本發(fā)明式(1)的吡啶衍生物適合用作藥物，特別是抗腫瘤藥，用于治療哺乳動物特別是人類，以及家畜如馬、牛、狗、貓、兔、羊、和家禽等。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種控制哺乳動物特別是人類腫瘤的方法，特征在于給哺乳動物施用用于治療腫瘤的有效量的至少一種式(1)的吡啶衍生物。所述治療應(yīng)施用本發(fā)明吡啶衍生物的有效劑量取決于腫瘤的性質(zhì)和級、患者的年齡和性別、給藥類型和治療的持續(xù)時(shí)間?？赏ㄟ^口服、直腸、口腔(例如舌下)、腸道外(例如皮下、肌內(nèi)、真皮內(nèi)或靜脈內(nèi))、局部或經(jīng)皮給藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供用于治療腫瘤的藥物，特征在于它們包含作為活性成分的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至4之任一的吡啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及適當(dāng)時(shí)使用的藥學(xué)上可接受的常用輔劑、添加劑和載體。這些可以是固體、半固體、液體或氣霧制劑。適用的固體制劑是例如膠囊、粉末、顆粒、片劑。適用的半固體制劑是例如軟膏、乳劑、凝膠、糊劑、懸浮液、水包油和油包水型乳液。適用的液體制劑是例如與患者的血液等滲的用于非腸道給藥的無菌水制。
通過以下實(shí)施例更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1-(3，5-二甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基羰基)哌嗪在攪拌下使5g(45.8mmol)吡啶-4-羧酸懸浮于150ml DMF中。在進(jìn)一步攪拌下，將35.6g(68.5mmol)Py-BOP(六氟磷酸1-苯并三唑基三吡咯烷磷鎓)和10.18g(45.8mmol)1-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪的DMF(60ml)溶液加入此混合物中。將所述混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，在減壓下蒸出所述DMF，殘留物在硅膠柱(Kieselgel 60，來自Merck AG，Darmstadt)上用流動相二氯甲烷/甲醇/25％氨(90∶∶10∶1，v/v/v)提純。
產(chǎn)量12.34g(理論值的82.3％)m.p.94-96℃1.在各種腫瘤細(xì)胞系中的抗增殖作用在增殖試驗(yàn)中，用確定的腫瘤細(xì)胞系考察物質(zhì)D-43411的抗增殖活性。所用試驗(yàn)中，測定細(xì)胞的脫氫活性，可測定細(xì)胞的活力并間接地確定細(xì)胞數(shù)。所用細(xì)胞系是人類宮頸癌細(xì)胞系KB/HeLa(ATCCCCL17)、鼠類淋巴細(xì)胞白血病L1210(ATCC CCL-219)、人類乳腺癌細(xì)胞系MCF7(ATCC HTB22)和卵巢腺癌細(xì)胞系SKOV-3(ATCCHTB77)。這些是很好表征的由ATCC得到和培養(yǎng)的確定細(xì)胞系。
表1中所示結(jié)果證明D-43411在細(xì)胞系SKOV-3、L-1210和HeLa/KB中的很有效的抗增殖作用。由于所述MCF7系的生長特別慢，在48h的試驗(yàn)周期中D-43411的作用很小(在3.16μg/ml下抑制18％；因而表述為＞3.16)。
表1在腫瘤細(xì)胞系中的體外細(xì)胞毒性(由5種物質(zhì)濃度測定的值) 2.方法對細(xì)胞脫氫酶活性的XTT試驗(yàn)在37℃、5％CO2和95％大氣濕度下在有氣體入口的培養(yǎng)器中在標(biāo)準(zhǔn)條件下培養(yǎng)粘附生長的腫瘤細(xì)胞系HeLa/KB、SKOV-3和MCF7和L1210白血病系(在懸浮液中生長)。在試驗(yàn)的第一天，用胰島素/EDTA分離所述粘附細(xì)胞，通過離心分離?；?。然后使所述細(xì)胞粒以適當(dāng)?shù)募?xì)胞數(shù)再懸浮于RPMI培養(yǎng)介質(zhì)中，移至96孔微量滴定板中。然后將所述板在有氣體入口的培養(yǎng)器中培養(yǎng)過夜。將測試物質(zhì)制成DMSO儲備溶液，在試驗(yàn)的第二天，用培養(yǎng)介質(zhì)稀釋至要求濃度。然后將培養(yǎng)介質(zhì)中的物質(zhì)加入所述細(xì)胞中，在有氣體入口的培養(yǎng)器中培養(yǎng)45小時(shí)。未用測試物質(zhì)處理的細(xì)胞作為對照。
對于所述XTT試驗(yàn)，使1mg/ml XTT(3’-[1-(苯基氨基羰基)-3，4-四唑(tetrazolium)]-雙(4-甲氧基-6-硝基)苯磺酸鈉)溶于沒有酚紅的RPMI-1640介質(zhì)。此外，制備0.383mg/ml PMS(N-甲基二苯并吡嗪甲基硫酸酯)在磷酸鹽緩沖的鹽水(PBS)中的溶液。在試驗(yàn)的第四天，將75μl/孔所述XTT-PMS混合物吸移至已用測試物質(zhì)培養(yǎng)45小時(shí)的所述細(xì)胞板上。為此，在要使用之前使所述XTT溶液與PMS溶液以50∶1(v/v)的比例混合。然后將所述細(xì)胞板在有氣體入口的培養(yǎng)器中再培養(yǎng)3小時(shí)，在光度計(jì)中測定光密度(OD490nm)。
用所得OD490nm計(jì)算相對于對照的抑制率(％)。用回歸分析評定抗增殖活性。
實(shí)施例I含50mg活性化合物的片劑組成(1)活性化合物50.0mg(2)乳糖 98.0mg(3)玉米淀粉 50.0mg(4)聚乙烯吡咯烷酮15.0mg(5)硬脂酸鎂 2.0mg總計(jì) 215.0mg制備
使(1)、(2)和(3)混合，用(4)的水溶液造粒。使干燥的顆粒與(5)混合。將此混合物壓片。
實(shí)施例II含50mg活性化合物的膠囊組成(1)活性化合物 50.0mg(2)玉米淀粉，干燥的58.0mg(3)乳糖粉 50.0mg(4)硬脂酸鎂2.0mg總計(jì) 160.0mg制備使(1)與(3)一起研磨。在劇烈攪拌下將此研磨材料加至(2)和(4)的混合物中。在膠囊灌裝機(jī)上將此粉狀混合物填充至#3硬膠囊中。
權(quán)利要求
1.式1的吡啶衍生物 式1其中R、R1、R2、R3可與吡啶碳原子C2至C8之任一相連，是相同或不同的，相互獨(dú)立地代表氫、直鏈或支鏈的(C1-C8)-烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、直鏈或支鏈的(C1-C8)-烷基羰基，優(yōu)選乙?；?、直鏈或支鏈的(C1-C8)-烷氧基、鹵素、芳基-(C1-C8)-烷氧基，優(yōu)選芐氧基或苯基乙氧基、硝基、氨基、單-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C8)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基-(C1-C8)-烷基、氰基、直鏈或支鏈的氰基-(C1-C6)-烷基、羧基、(C1-C8)-烷氧基羰基、被一或多個(gè)氟原子取代的(C1-C4)-烷基，優(yōu)選三氟甲基、羧基-(C1-C8)-烷基或(C1-C8)-烷氧基羰基-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)鏈烯基，優(yōu)選烯丙基、(C2-C6)炔基，優(yōu)選乙炔基或炔丙基、直鏈或支鏈的氰基-(C1-C6)-烷基，優(yōu)選氰甲基、芳基，其中所述芳基可以是未取代或被選自鹵素、直鏈或支鏈的(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、羧基、直鏈或支鏈的(C1-C8)-烷氧基羰基，優(yōu)選叔丁氧基羰基、三氟甲基、羥基、直鏈或支鏈的(C1-C8)-烷氧基，優(yōu)選甲氧基或乙氧基、芐氧基、硝基、氨基、單-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、氰基、直鏈或支鏈的氰基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-或多-取代的，R與R1和/或R2與R3還可與所述吡啶環(huán)形成稠合的芳族6-元環(huán)，形成喹啉或吖啶環(huán)，其可在任何C原子環(huán)位置被有上述意義的R、R1、R2和R3基取代；Z為氧或硫，其中取代在所述吡啶雜環(huán)上的基團(tuán) 可與所述吡啶環(huán)骨架的C原子C2-C6相連；P、Q相互獨(dú)立地代表氧或兩個(gè)氫原子(即-CH2-)；X為氮或C-R5，其中R5代表氫或(C1-C6)-烷基；n、m相互獨(dú)立地代表0-3之間的整數(shù)，條件是在n＝0的情況下，X代表CR5R6基團(tuán)，其中R5和R6相互獨(dú)立地代表氫或(C1-C6)-烷基，與C＝Z基相鄰的氮原子被氫原子或(C1-C6)-烷基取代；R4代表直鏈或支鏈的(C1-C20)-烷基，可以是飽和或不飽和的含有一至三個(gè)雙鍵和/或三鍵，可未取代或可選地在相同或不同C原子上被一、二或更多個(gè)芳基、雜芳基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基取代；(C6-C14)-芳基、(C6-C14)芳基-(C1-C4)-烷基或含有一或多個(gè)選自N、O和S的雜原子的(C2-C10)-雜芳基或(C2-C10)雜芳基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述(C6-C14)芳基或(C2-C10)雜芳基可以是未取代或被選自直鏈或支鏈的(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、鹵素、氰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷氧基、羧基、(C1-C8)-烷氧基羰基、被一或多個(gè)氟原子取代的直鏈或支鏈的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基、羥基、直鏈或支鏈的(C1-C8)-烷氧基優(yōu)選甲氧基或乙氧基，其中相鄰的氧原子也可通過(C1-C2)-亞烷基優(yōu)選亞甲基連接、芐氧基、硝基、氨基、單-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、芳基的相同或不同取代基單-或多-取代的，其芳基部分可以是未取代或被選自直鏈或支鏈的(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、羧基、直鏈或支鏈的(C1-C8)-烷氧基羰基、三氟甲基、羥基、直鏈或支鏈的(C1-C8)-烷氧基，優(yōu)選甲氧基或乙氧基、芐氧基、硝基、氨基、單-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、氰基、直鏈或支鏈的氰基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-或多-取代的；其結(jié)構(gòu)異構(gòu)體和立體異構(gòu)體尤其是互變異構(gòu)體、非對映體和對映體，及其藥學(xué)上可接受的鹽尤其是酸加成鹽。
2.權(quán)利要求1的式1的吡啶衍生物，特征在于R、R1、R2、R3、X、Z、P、Q、n和m有權(quán)利要求1中所給意義，R4代表直鏈或支鏈的(C1-C20)-烷基，可以是飽和或不飽和的，有一至三個(gè)雙鍵和/或三鍵，可未取代或可選地在相同或不同C原子上被一、二或更多個(gè)芳基、雜芳基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基取代；苯環(huán)或萘環(huán)，可以是未取代或被選自直鏈或支鏈的(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、鹵素、氰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷氧基、羧基、(C1-C8)-烷氧基羰基、被一或多個(gè)氟原子取代的直鏈或支鏈的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基、羥基、直鏈或支鏈的(C1-C8)-烷氧基優(yōu)選甲氧基或乙氧基，其中相鄰的氧原子也可通過(C1-C2)-亞烷基優(yōu)選亞甲基相連、芐氧基、硝基、氨基、單-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、芳基的相同或不同取代基單-或多-取代的，其芳基部分可以是未取代或被選自直鏈或支鏈的(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、羧基、直鏈或支鏈的(C1-C8)-烷氧基羰基、三氟甲基、羥基、直鏈或支鏈的(C1-C8)-烷氧基，優(yōu)選甲氧基或乙氧基、芐氧基、硝基、氨基、單-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、氰基、直鏈或支鏈的氰基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-或多-取代的；2-、4-、5-或6-嘧啶基或2-、4-、5-或6-嘧啶基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述2-、4-、5-或6-嘧啶基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基、(C6-C10)-芳基或(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至三-取代的；3-、4-、5-或6-噠嗪基或3-、4-、5-或6-噠嗪基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述3-、4-、5-或6-噠嗪基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至三-取代的；2-、3-、5-或6-吡嗪基或2-、3-、5-或6-吡嗪基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述2-、3-、5-或6-吡嗪基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至三-取代的；3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基或3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至五-取代的；2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基或2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至五-取代的；2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基或2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至五-取代的；1-、4-、5-、6-、7-或8-二氮雜萘基或1-、4-、5-、6-、7-或8-二氮雜萘基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述1-、4-、5-、6-、7-或8-二氮雜萘基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至五-取代的；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基或2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基(優(yōu)選甲基、特別優(yōu)選2-甲基)、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至六-取代的；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基或1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至六-取代的；2-、6-、8-或9-[9H]-嘌呤基或2-、6-、8-或9-[9H]-嘌呤基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述2-、6-、8-或9-[9H]-嘌呤基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至三-取代的；2-、6-、7-或8-[7H]-嘌呤基或2-、6-、7-或8-[7H]-嘌呤基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述2-、6-、7-或8-[7H]-嘌呤基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至三-取代的；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基或1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至八-取代的；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-菲啶基或1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-菲啶基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-菲啶基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷氧基(優(yōu)選芐氧基)、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至八-取代的；2-、3-、4-、5-或6-吡啶基，其中所述2-、3-、4-、5-或6-吡啶基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至四-取代的；2-、3-、4-、5-或6-吡啶基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述2-、3-、4-、5-或6-吡啶基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至四-取代的；2-、3-、4-或5-噻吩基或2-、3-、4-或5-噻吩基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述2-、3-、4-或5-噻吩基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至三-取代的；2-、4-或5-噻唑基或2-、4-或5-噻唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述2-、4-或5-噻唑基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至雙-取代的；3-、4-或5-異噻唑基或3-、4-或5-異噻唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述3-、4-或5-異噻唑基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至雙-取代的；2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基或2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至四-取代的；1-、2-、4-或5-咪唑基或1-、2-、4-或5-咪唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述1-、2-、4-或5-咪唑基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至三-取代的；1-、3-、4-或5-吡唑基或1-、3-、4-或5-吡唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述1-、3-、4-或5-吡唑基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至三-取代的；1-、2-、3-、4-或5-吡咯基或1-、2-、3-、4-或5-吡咯基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述1-、2-、3-、4-或5-吡咯基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至四-取代的；1-、3-或5-[1.2.4]-三唑基或1-、3-或5-[1.2.4]-三唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述1-、3-或5-[1.2.4]-三唑基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至雙-取代的；1-、4-或5-[1.2.3]-三唑基或1-、4-或5-[1.2.3]-三唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述1-、4-或5-[1.2.3]-三唑基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至雙-取代的；1-或5-[1H]-四唑基或1-或5-[1H]-四唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述1-或5-[1H]-四唑基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基取代的；2-或5-[2H]-四唑基或2-或5-[2H]-四唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述2-或5-[2H]-四唑基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基取代的；2-、4-或6-[1.3.5]-三嗪基或2-、4-或6-[1.3.5]-三嗪基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述2-、4-或6-[1.3.5]-三嗪基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至雙-取代的；2-、4-或5-噁唑基或2-、4-或5-噁唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述2-、4-或5-噁唑基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至雙-取代的；3-、4-或5-異噁唑基或3-、4-或5-異噁唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述3-、4-或5-異噁唑基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至雙-取代的；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基或1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧(＝O)的相同或不同取代基單-或多-取代的，所述1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基可以是未取代或被選自氫、(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟單-或多-取代的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基單-至六-取代的。
3.權(quán)利要求1或2的吡啶衍生物，特征在于R、R1、R2、R3、X、Z、P、Q、n和m有前面所給意義，R4代表苯基，所述苯基是未取代或被一至五個(gè)相同或不同的(C1-C6)-烷氧基取代的，其中相鄰的氧原子也可通過(C1-C2)-亞烷基連接。
4.權(quán)利要求1至3之任一的吡啶衍生物，特征在于R、R1、R2、R3、P、Q、X、Z、n和m有前面所給意義，R4代表3，5-二甲氧基苯基。
5.上述權(quán)利要求之任一的吡啶衍生物，特征在于R4有前面所給意義，R、R1、R2、R3各代表氫原子，Z代表氧原子，X代表氮原子，P和Q均代表兩個(gè)氫原子，即-CH2-，m為0，n為整數(shù)2。
6.權(quán)利要求1至5之任一的吡啶衍生物，特征在于R、R1、R2、R3各代表氫原子，Z代表氧原子，X代表氮原子，P和Q均代表兩個(gè)氫原子，即-CH2-，m為0，n代表整數(shù)2，R4代表3，5-二甲氧基苯基。
7.用作藥物的權(quán)利要求1至6之任一的吡啶衍生物。
8.權(quán)利要求1至6之任一的吡啶衍生物用于制備治療哺乳動物腫瘤的藥物的用途。
9.權(quán)利要求1至6之任一的吡啶衍生物的制備方法，特征在于使式(2)的吡啶羧酸 式2其中R、R1、R2、R3有前面所述意義，Z代表氧或硫原子，Y代表離去基團(tuán)如鹵素、羥基、(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選甲氧基或乙氧基、-O-甲苯磺酰基、-O-甲磺酰基或咪唑基，與式(3)的胺反應(yīng) 式3其中R4、X、P、Q、m和n如前面所定義，需要時(shí)使用稀釋劑和助劑，形成所要吡啶衍生物。
10.哺乳動物腫瘤的治療方法，特征在于給哺乳動物施用用于治療腫瘤有效量的至少一種權(quán)利要求1至6之任一的吡啶衍生物。
11.一種藥物，特征在于它包含作為活性成分的至少一種權(quán)利要求1至6之任一的吡啶衍生物，以及適當(dāng)時(shí)使用的藥學(xué)上可接受的常用輔劑、添加劑和載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(1)的新吡啶衍生物、其生產(chǎn)及其作為藥物特別是用于治療腫瘤藥物的用途。
文檔編號A61P35/00GK1447796SQ01814312
公開日2003年10月8日 申請日期2001年7月18日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月21日
發(fā)明者P·依米格, E·岡瑟, J·施米特, B·庫特徹爾, B·尼克爾, A·斯托克 申請人:贊塔里斯股份公司