專利名稱：血管緊張素ii拮抗劑的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種血管緊張素II(ATII)的I型受體拮抗劑在用于預(yù)防和/或治療血管性頭痛的藥物，特別是作為治療偏頭痛的藥物的生產(chǎn)上的用途。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種預(yù)防和/或治療在患有或容易罹患血管性頭痛的病人身上出現(xiàn)的血管性頭痛疾病的方法，包含給病人有效治療劑量的血管緊張素II的I型受體拮抗劑。
背景技術(shù)：
偏頭痛是一種在患病個體中表現(xiàn)一系列治療應(yīng)答的紊亂。一些患者比較幸運，為制止頭痛，治療可以是非處方藥物甚至是以行為糾正，針灸，和/或催眠為手段的非藥物療法。臥床休息，黑暗的房間和冷敷太陽穴動脈及其分支可以減輕這種發(fā)作。睡眠對結(jié)束這種發(fā)作也有效。然而大多數(shù)病人需要處方藥物來解除偏頭痛。最需要治療的病癥是頭痛和胃腸的癥狀。在較小的程度上，需要治療畏光和先兆癥狀。后者可能也相當(dāng)令人煩惱，盡管其持續(xù)時間相對短暫但也需要治療。嚴(yán)重的偏頭痛時，由于胃腸蠕動減低使得口服藥物的吸收很不理想。發(fā)作越厲害，吸收的降低就越厲害。而且，惡心和時常發(fā)生的嘔吐不利于藥劑的口服。
至今還不清楚偏頭痛的確切發(fā)病機理。許多理論有詳細(xì)的闡述，但沒有一種理論能夠解釋所有的臨床特征或所有近年來證實的病理生理學(xué)上的問題。隨著短暫的外周血液逸出(Hannington等，1981)，發(fā)病機理一直搖擺于血管理論(Wolff 1963)和神經(jīng)原性理論(Sicuteri 1986)之間。但是，近年來，出現(xiàn)了大致一致的觀點，即在偏頭痛中血管和神經(jīng)的因素是相關(guān)的而且更可能是相互作用的(Lance等1983；Welch 1987；Olesen 1991)。
最近的流行病學(xué)資料顯示17.6％的成年女性和5.7％的成年男性受偏頭痛的困擾(Stewart 等，1992)。疾病控制中心(1991)最近報告了在過去的十年里偏頭痛的流行率上升了60％。而且，偏頭痛明顯診斷偏低(under-diagnosed)，僅40％患有偏頭痛的成年女性和30％患有偏頭痛的成年男性被診斷為病人(Lipton 等，1992)。但患有偏頭痛而又未被診斷出來的人群中80％有勞動能力喪失的體驗(Stewart 等，1992)，大多數(shù)人因為其他的內(nèi)科疾病尋求定期內(nèi)科檢查。
偏頭痛也治療不足。只有大約40％的女性和30％的男性使用處方藥(Celentano 等，1992)。而且，這些病人中有許多中斷服用處方藥而依賴非處方藥物。
目前用于治療偏頭痛和其他形式的血管性頭痛的最常用的藥物有，例如triteness、麥角胺，阿司匹林和NSAIDS。
所提及的這些藥物的一個主要的問題是它們常有60分鐘至4小時的起效時間。這對治療如偏頭痛這樣的血管性頭痛不利。
因而，成為本發(fā)明基礎(chǔ)的問題是找到一種治療血管性頭痛疾病，特別是偏頭痛，且副作用盡可能小的新方法。成為本發(fā)明基礎(chǔ)的另一個問題是找到一個起效快的新的治療方法，也就是為血管性頭痛疾病患者提供迅速解除疼痛的同時，緩解與血管性頭痛疾病有關(guān)的癥狀。
血管緊張素II(AT II)的I型受體拮抗劑是一類已知能干擾腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的化合物，用于治療普通的心血管疾病，特別是高血壓和充血性心力衰竭。
在本領(lǐng)域中，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)的有新的醫(yī)學(xué)用途的血管緊張素II的I型受體拮抗劑是已知的。然而，沒有文獻(xiàn)公開這些拮抗劑在預(yù)防和/或治療患有血管性頭痛疾病，特別是偏頭痛的病人中有潛在療效。
在Arch.Intern.Med.Vol.160，June 2000，pp.1654-1658中，LHansson等公開了輕至中度的高血壓病人使用厄貝沙坦的雙盲，安慰劑-對照研究所得出的結(jié)果。據(jù)作者所述，厄貝沙坦的使用與明顯降低高血壓病人中常見的頭痛的發(fā)生率相關(guān)。
Merck的EP 456510-A1公開了據(jù)稱經(jīng)IC50測定而表現(xiàn)出AT II拮抗劑活性的化合物。
發(fā)明概述在一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種血管緊張素II(AT II)的I型受體拮抗劑在用于預(yù)防和/或治療血管性頭痛疾病，特別是偏頭痛的藥物的生產(chǎn)上的用途，所述疾病出現(xiàn)在患有或容易患上這種血管性頭痛疾病的患者中。
在進(jìn)一步的實施方案中，本發(fā)明涉及一種預(yù)防和/或治療血管性頭痛疾病，特別是偏頭痛的新方法，包括給予患有或容易患上這種血管性頭痛疾病的病人有效治療劑量的含有以血管緊張素II的I型受體拮抗劑為活性物質(zhì)的藥物。
本發(fā)明的另一個的實施方案還涉及一種用于預(yù)防和/或治療患有或容易患上血管性頭痛疾病的病人中出現(xiàn)的血管性頭痛疾病的藥物制劑，所述藥物制劑含有作為活性物質(zhì)的血管緊張素II的I型受體拮抗劑，以及任選含有藥學(xué)可接受的輔助劑，稀釋劑或載體混合物。
發(fā)明詳述在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，用途包括通式I的血管緊張素II的I型受體拮抗劑或它們的藥學(xué)可接受的鹽，溶劑合物或它們的任何的立體化學(xué)異構(gòu)體，或這樣的鹽的溶劑合物 其中A選自以下任一基團(tuán) 通式I中A是I1基團(tuán)的化合物的通用名是氯沙坦，可從du Pont的歐洲專利號EP 0 253 310 B1中得知。
通式I中A是I5基團(tuán)的化合物的通用名是坎地沙坦西酯(candesartan cilexetil)，可從Takeda化學(xué)企業(yè)的歐洲專利號459 136 B1和美國專利5,196,444中得知。
通式I中A是I9基團(tuán)的化合物的通用名是厄貝沙坦。
通式I中A是I13基團(tuán)的化合物的通用名是坎地沙坦，可從Takeda化學(xué)企業(yè)的歐洲專利號459 136 B1和美國專利5,703,110中得知。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，使用包括通式I中A是I5基團(tuán)的化合物(坎地沙坦西酯)或A是I13基團(tuán)的化合物(坎地沙坦)。坎地沙坦西酯目前以商品名Atacand，Amias和Blopress生產(chǎn)并在全球銷售。
當(dāng)本發(fā)明所用的血管緊張素II的I型受體拮抗劑有幾個不對稱的碳原子時，它們可以以幾種立體化學(xué)結(jié)構(gòu)形式存在。本發(fā)明包括異構(gòu)體的混合物和單一的立體異構(gòu)體。本發(fā)明還包括幾何異構(gòu)體，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，對映體，外消旋體和非對映異構(gòu)體。
如果可行，血管緊張素II的I型受體拮抗劑可以以中性的形式，如羧酸，或以鹽的形式使用，最好是藥學(xué)可接受的鹽形式如討論(atissue)的化合物的鈉鹽，鉀鹽，銨鹽，鈣鹽或鎂鹽。如果可行，上面所列的這些化合物可以以可水解的酯的形式使用。
在本發(fā)明中，血管緊張素II的I型受體拮抗劑包括其所有的前藥，無論在體外有無活性。因此，盡管這些受保護(hù)的衍生物可能自身不具有藥理學(xué)活性，但它們可以經(jīng)胃腸外或口服給藥后在體內(nèi)代謝形成有藥理學(xué)活性的血管緊張素II的I型受體拮抗劑。
本發(fā)明中，術(shù)語“血管性頭痛疾病”意欲包括任何類型的血管性頭痛，特別是偏頭痛，偏頭神經(jīng)痛，外傷后的頭痛，緊張性頭痛，肌性頭痛和由一種或多種血管性疾病引起的頭痛。本發(fā)明最好是用于治療患有或容易患上偏頭痛的病人。本發(fā)明的另一個方面是，血管性頭痛疾病不歸因于高血壓(即不是由高血壓引起的)。
術(shù)語“偏頭痛”應(yīng)根據(jù)國際頭痛協(xié)會頭痛分類委員會，頭痛疾病，顱神經(jīng)痛和面部疼痛的分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)，頭痛1988；8 Suppl 71-96來定義。它的一種很常見的血管性頭痛周期性發(fā)作的家族性癥狀綜合征，通常是暫時和單側(cè)發(fā)作，一般伴隨發(fā)生過敏，惡心，嘔吐，便秘或腹瀉，及常常伴有畏。頭痛之前會出現(xiàn)顱動脈的狹窄感，通常伴隨其所造成的前驅(qū)感覺(特別是眼的)癥狀，然后血管開始舒張就出現(xiàn)偏頭痛。
偏頭痛可分為不同的特別類型，包括腹部型的，無頭痛型的(acephalic)，急性精神混亂型的，顱底型的，經(jīng)典型的，普通型的，復(fù)合型的，閃電狀的，哈利氏，偏癱型的，視覺型的，眼型的和眼肌麻痹型的。
術(shù)語“偏頭神經(jīng)痛”最典型的定義是在通常持續(xù)2周到3個月期間短暫地簇性(clustering)發(fā)作，中間有至少14天，但通常是幾個月的間歇期。這種類型的偏頭神經(jīng)痛也叫“系列發(fā)作的偏頭神經(jīng)痛(episodic cluster headache)”?！奥云^神經(jīng)痛”的特征是一年以上未出現(xiàn)至少14天的間歇期。(疼痛教科書，第三版，p.504，1994)。
術(shù)語“外傷后的頭痛”是指一些頭部外傷引起的頭痛，而“緊張性頭痛”和“肌性頭痛”屬于以前描述為“肌肉攣縮”，“神經(jīng)性的”，“壓力”或“基本的”的頭痛類別。(疼痛教科書，第三版，p.504，1994)通常地，血管緊張素II的I型受體拮抗劑通過口服或胃腸外途徑給藥，如通過靜脈內(nèi)，皮下或肌內(nèi)給藥。其他可能的給藥途徑包括通過直腸和皮膚給藥。所述制劑可以為劑量單位形式，特別是為片劑或膠囊。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種用于預(yù)防和/或治療患有或容易患上血管性頭痛疾病的病人出現(xiàn)的血管性頭痛疾病的藥物制劑，所述制劑含有作為活性物質(zhì)的血管緊張素II的I型受體拮抗劑，以及任選含有藥學(xué)可接受的輔助劑，稀釋劑或載體混合物。
措辭“每日劑量”被明確規(guī)定，這樣血管緊張素II的I型受體拮抗劑可以每天一次作為一個單位劑量給予，如一片或一個膠囊，或者可以每天給予兩次血管緊張素II的I型受體拮抗劑。每日劑量可以在下面提到的劑量范圍內(nèi)變化，并取決于病人對治療的個體反應(yīng)。
這里用到的措辭“治療”是指一旦發(fā)出現(xiàn)血管性頭痛疾病如偏頭痛發(fā)作，即給予患有與該疾病相關(guān)的癥狀的患者上面提到的式I的血管緊張素II的I型受體拮抗劑來治療血管性頭痛疾病如偏頭痛。這意味著上面提到的式I的血管緊張素II的I型受體拮抗劑的使用，提供了治療完全或部分發(fā)展的血管性頭痛疾病如偏頭痛的方法。
這里用到的措辭“預(yù)防性治療”是指人們服用了上面提到的式I的血管緊張素II的I型受體拮抗劑可以減少頭痛的發(fā)生頻率，降低疼痛的嚴(yán)重程度或持續(xù)時間。此外，在出現(xiàn)完全的血管性頭痛如偏頭痛發(fā)作的癥狀或僅僅是輕微的癥狀之前，也可以給藥。
本發(fā)明的藥物制劑中用到的輔助劑，稀釋劑和載體為該領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的常規(guī)的輔助劑，稀釋劑和載體。這些輔助劑，稀釋劑和載體的實例包括用作粘合劑，潤滑劑，填充劑，崩解劑，pH調(diào)節(jié)劑和增稠劑的物質(zhì)以及提供等滲溶液所需的物質(zhì)。
用于預(yù)防和/或治療患有或容易罹患血管性頭痛疾病的病人所給予的血管性頭痛疾病的血管緊張素II的I型受體拮抗劑，特別是式I的化合物的劑量將主要取決于所使用的血管緊張素II的I型受體拮抗劑，給藥途徑，所治療病癥的嚴(yán)重程度和當(dāng)時病人的狀態(tài)。每日劑量，特別是口服，直腸以及胃腸外給藥的劑量，可以在大約0.01mg/天到大約1000mg/天的活性物質(zhì)的范圍內(nèi)變動，較合適的范圍是0.1mg/天到750mg/天活性物質(zhì)，特別是1mg/天到500mg/天活性物質(zhì)的范圍內(nèi)。在優(yōu)選的使用坎地沙坦及其衍生物，包括坎地沙坦西酯的實施方案中，口服，直腸及胃腸外給藥的劑量范圍可以在以坎地沙坦計算的大約0.1mg/天到大約100mg/天，特別是0.2mg/天到50mg/天的范圍內(nèi)。
實施例通過參照下面提及的實施例來說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于這些實施例。
實施例1初步研究設(shè)計和案例報告通過完成一項血管緊張素II的I型受體拮抗劑坎地沙坦西酯(Atacand)的療效與安慰劑療效對比的研究，來探究給予患有或容易罹患血管性頭痛病癥，特別是偏頭痛的病人坎地沙坦西酯的可行性。
初步研究是關(guān)于患有偏頭痛的病人使用ATII拮抗劑坎地沙坦西酯的預(yù)防效果的雙盲、安慰劑對照的交叉試驗。
研究提供了給予坎地沙坦西酯來預(yù)防偏頭痛的可行性的初步數(shù)據(jù)。它也提供了坎地沙坦西酯在這種用途中的有用濃度的初步數(shù)據(jù)。
兩個有偏頭痛病史的病人已提供了坎地沙坦西酯對治療所述疾病有效的臨床證據(jù)。一個病人用16mg Aacand(坎地沙坦西酯)治療后，癥癥狀得到明顯的緩解。另一個病人也顯示病癥有明顯緩解。所謂的緩解是用Atacand治療后病人的主觀描述。
由于研究所用藥物引起的可能的副作用而退出研究的病人只占少數(shù)，這清楚地說明該藥物對患有血管性頭痛，如偏頭痛的病人是可行的并能被很好地耐受。
實施例2大范圍研究設(shè)計進(jìn)行一項關(guān)于血管緊張素II的I型受體拮抗劑坎地沙坦西酯(Atacand)的療效與安慰劑療效對比的雙盲，安慰劑對照的交叉臨床試驗，以確定給予病人坎地沙坦西酯來預(yù)防性治療血管性頭痛疾病，特別是偏頭痛的功效。這項研究依據(jù)“國際頭痛協(xié)會偏頭痛臨床試驗委員會”(頭痛1991；11/11-12)制定的指導(dǎo)原則進(jìn)行。
采用以下包括的標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)IHS標(biāo)準(zhǔn)(國際頭痛協(xié)會頭痛分類委員會，頭痛疾病，顱神經(jīng)痛和面部疼痛的分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)，頭痛1998；8 Suppl 71-96)診斷有先兆和沒有先兆的偏頭痛；男性或女性病人的年齡在18到60歲之間；偏頭痛持續(xù)一年以上；50歲前開始出現(xiàn)偏頭痛而且每個月偏頭痛發(fā)作2到6次。排除標(biāo)準(zhǔn)是病人不能與偏頭痛區(qū)分的間歇性頭痛；試驗前4周使用過預(yù)防偏頭痛的藥物；懷孕或不能使用避孕藥；肝或腎功能低下；對AT II拮抗劑過敏；有血管神經(jīng)水腫或精神障礙病史。
患者經(jīng)過4周的安慰劑插入階段以核實偏頭痛的發(fā)作頻率并排除安慰劑應(yīng)答者。無應(yīng)答者按照計算機隨機產(chǎn)生的名單安排治療，一半的患者接受12周的坎地沙坦西酯治療，接著是一個2周的清除(wash-out)期，最后是一個12周的接受配對(matching)的安慰劑片的持續(xù)期。另一半患者開始是接受一個12周的安慰劑階段，接著是一個2周的清除期，最后是患者接受12周的坎地沙坦西酯治療的持續(xù)期。
該研究需要全程記錄病人每日頭痛的發(fā)生，持續(xù)時間和嚴(yán)重程度(1-4，輕度的、中度的，嚴(yán)重的或極嚴(yán)重的)，和伴隨的嘔吐，畏光，高聲恐怖的出現(xiàn)和嚴(yán)重程度，對癥藥物的使用，病假的情況。
一級效驗參數(shù)是1)頭痛的小時數(shù)，2)頭痛的天數(shù)，和
3)病人經(jīng)歷偏頭痛的天數(shù)。
二級效驗參數(shù)是1)頭痛嚴(yán)重指數(shù)，2)對癥藥物的使用；3)生活的健康相關(guān)質(zhì)量和病假天數(shù)，和4)治療的可接受程度。
該研究旨在為給予容易患上偏頭痛發(fā)作的病人坎地沙坦西酯的可行性提供更詳細(xì)的數(shù)據(jù)。也為坎地沙坦西酯的這一新用途的有效濃度提供更進(jìn)一步的數(shù)據(jù)。
權(quán)利要求
1.一種血管緊張素II的I型受體拮抗劑在治療非高血壓引起的血管性頭痛疾病的藥物生產(chǎn)中的用途，其中所述血管緊張素II的I型受體拮抗劑是一種通式I的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽，溶劑合物和它們的任何的立體化學(xué)異構(gòu)體，和這樣的鹽的溶劑合物 其中A選自以下基團(tuán)
2.一種血管緊張素II的I型受體拮抗劑在治療血管性頭痛疾病的藥物生產(chǎn)中的用途，其中所述的血管緊張素II的I型受體拮抗劑是一種通式I的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽，溶劑合物和它們的任何的立體化學(xué)異構(gòu)體，和這樣的鹽的溶劑合物 其中A選自以下基團(tuán)
3.一種血管緊張素II的I型受體拮抗劑在治療偏頭痛的藥物生產(chǎn)上的用途，其中所述的血管緊張素II的I型受體拮抗劑是一種通式I的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽，溶劑合物和它們的任何的立體化學(xué)異構(gòu)體，和這樣的鹽的溶劑合物 其中A選自以下基團(tuán)
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任何一項的用途，其中A是I5。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任何一項的用途，其中A是I13。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任何一項的用途，其中所述的用途是治療。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任何一項的用途，其中所述的用途是預(yù)防。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任何一項的用途，其中血管緊張素II的I型受體拮抗劑的每日劑量在大約0.01mg-大約1000mg活性物質(zhì)的范圍內(nèi)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的用途，其中血管緊張素II的I型受體拮抗劑的每日劑量在0.1mg-750mg活性物質(zhì)的范圍內(nèi)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中血管緊張素II的I型受體拮抗劑的每日劑量在1mg-500mg活性物質(zhì)的范圍內(nèi)。
11.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其中A為I5的式I化合物的每日劑量，以坎地沙坦計算，在大約0.1mg-100mg的范圍內(nèi)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其中A為I5的式I化合物的每日劑量，以坎地沙坦計算，在0.2mg-50mg的范圍內(nèi)。
13.一種用于預(yù)防和/或治療非高血壓引起的血管性頭痛疾病的藥物制劑，所述的制劑含有作為活性物質(zhì)的血管緊張素II的I型受體拮抗劑，以及任選含有藥學(xué)可接受的輔助劑，稀釋劑或載體的混合物。
14.一種根據(jù)權(quán)利要求13的藥物制劑，其中血管緊張素II的I型受體拮抗劑是其中A是I5的權(quán)利要求1的式I化合物。
15.一種根據(jù)權(quán)利要求14的藥物制劑，其中血管緊張素II的I型受體拮抗劑是其中A是I13的權(quán)利要求1的式I化合物。
16.一種治療非高血壓引起的血管性頭痛疾病的方法，該方法包括給予需要此治療的病人有效治療量的通式I的血管緊張素II的I型受體拮抗劑及其藥學(xué)可接受的鹽，溶劑合物和它們的任何的立體化學(xué)異構(gòu)體，和這樣的鹽的溶劑合物 其中A選自下列基團(tuán)
17.一種治療血管性頭痛疾病的方法，該方法包含給予需要該治療的病人有效治療量的通式I的血管緊張素II的I型受體拮抗劑以及藥學(xué)可接受的鹽，溶劑合物和它們的任何的立體化學(xué)異構(gòu)體，和這樣的鹽的溶劑合物 其中A選自下列基團(tuán)
18.一種治療偏頭痛的方法，該方法包含給予需要此種治療的病人有效治療量的通式I的血管緊張素II的I型受體拮抗劑以及藥學(xué)可接受的鹽，溶劑合物和它們的任何的立體化學(xué)異構(gòu)體，和這樣的鹽的溶劑合物 其中A選自下列基團(tuán) 和
19.一種根據(jù)權(quán)利要求16-18中任何一項的方法，其中A是I5。
20.一種根據(jù)權(quán)利要求16-18中任何一項的方法，其中A是I13。
21.一種根據(jù)權(quán)利要求16-20中任何一項的方法，其中所述的用途是治療。
22.一種根據(jù)權(quán)利要求16-20中任何一項的方法，其中所述的用途是預(yù)防。
23.一種根據(jù)權(quán)利要求16-22中任何一項的方法，其中所述血管緊張素II的I型受體拮抗劑的每日劑量在大約0.01mg-大約1000mg活性物質(zhì)的范圍內(nèi)。
24.一種根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中所述血管緊張素II的I型受體拮抗劑的每日劑量在0.1mg-750mg活性物質(zhì)的范圍內(nèi)。
25.一種根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述血管緊張素II的I型受體拮抗劑的每日劑量在1mg-500mg活性物質(zhì)的范圍內(nèi)。
26.一種根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中A是I5的式I化合物的每日劑量，以坎地沙坦計算，在大約0.1mg-大約100mg的范圍內(nèi)。
27.一種根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中A是I5的式I化合物的每日劑量，以坎地沙坦計算，在0.2mg-50mg的范圍內(nèi)。
28.根據(jù)權(quán)利要求16-27中任何一項的方法，其中所述血管緊張素II的I型受體拮抗劑適合以片劑或膠囊的劑量單位形式給予。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)表示的血管緊張素II的I型受體拮抗劑在一種藥物的生產(chǎn)上的用途，所述藥物用于預(yù)防和/或治療患有或容易患上血管性頭痛的患者的血管性頭痛疾病，如偏頭痛。本發(fā)明的另一個方面是用于對任何一種所述的血管性頭痛疾病有效的藥物制劑，和它的治療方法。
文檔編號A61P9/12GK1447693SQ01814278
公開日2003年10月8日 申請日期2001年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月22日
發(fā)明者H·施拉德 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司