沙庫比曲鈉的晶型及其制備方法和用圖
【專利摘要】本發(fā)明涉及含水量低于15%的沙庫比曲鈉以及沙庫比曲鈉的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D和無定形α，這些沙庫比曲鈉制備方法簡單、穩(wěn)定性和溶解性良好、適用于多種制劑；本發(fā)明還涉及這些沙庫比曲鈉的制備方法，含這些沙庫比曲鈉的藥物組合物及其制備方法，以及這些沙庫比曲鈉在制備用于預(yù)防或治療心力衰竭或高血壓藥物中的用途。
【專利說明】
沙庫比曲鈉的晶型及其制備方法和用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域和藥學(xué)領(lǐng)域，具體涉及沙庫比曲鈉的晶型及其制備方 法，包含這些晶型的藥物組合物，以及這些晶型在制備用于預(yù)防或治療心衰或高血壓藥物 中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 沙庫比曲，英文通用名：sacubitril，又名：AHU-377,化學(xué)名： 4-{[(2S，4R)-1-([l，l' -聯(lián)二苯]-4-基）-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊-2-基]氨 基}-4-氧代丁酸，結(jié)構(gòu)如式I所示，是一種腦啡肽酶抑制劑。
[0003]
[0004] 當(dāng)沙庫比曲與或其鹽與血管緊張素 II ATI受體拮抗劑，如纈沙坦等，聯(lián)合給藥時， 能夠同時抑制腦啡肽酶和血管緊張素受體，即能同時作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)并促進(jìn) 腦鈉肽循環(huán)，以多種方式作用于心臟的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，阻斷施加有害影響的受體，促進(jìn)保 護(hù)性機(jī)制。諾華公司開發(fā)的LCZ-696,即沙庫比曲鈉與纈沙坦二鈉組成的如式III所示的共 晶，用于治療慢性心力衰竭或高血壓，其效果顯著，安全性良好。LCZ-696已在美國、歐盟等 多個國家提交新藥上市申請，本品有望成為近10年來獲批用于慢性心力衰竭的首個新藥。
[0005]
[0006] 專利US5217996A最早公開了沙庫比曲及其制備方法，同時該專利還公開了如式 III所示的沙庫比曲鈉及其制備方法，但未公開沙庫比曲鈉晶型、吸濕性等具體的理化數(shù) 據(jù)。
[0007]
[0008] 諾華公司將沙庫比曲鈉與纈沙坦二鈉開發(fā)成共晶LCZ-696,其原因之一為 LCZ-696的吸濕性低于沙庫比曲鈉，更利于生產(chǎn)和貯存。該LCZ-696共晶雖然在物理性質(zhì) 方面有所改善，但由于其中組成比例固定，限制了沙庫比曲鈉與不同比例纈沙坦或其他ATI 受體拮抗劑的組合用藥，不利于臨床中根據(jù)不同情況的用藥調(diào)整。因此有必要進(jìn)一步對沙 庫比曲鈉的固態(tài)形式進(jìn)行研究，以期獲得吸濕性等物理性質(zhì)改善的沙庫比曲鈉。
[0009] 本發(fā)明人在對沙庫比曲鈉固態(tài)形式的研究過程中，驚喜地發(fā)現(xiàn)了沙庫比曲鈉的新 固態(tài)形式，該固態(tài)形式吸濕性小、制備方法簡單、穩(wěn)定性和溶解性良好、適用于多種制劑。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0010] 本發(fā)明的一個目的在于提供沙庫比曲鈉的新固態(tài)形式，該固態(tài)形式吸濕性小、制 備方法簡單、穩(wěn)定性和溶解性良好、適用于多種制劑。
[0011] 本發(fā)明的另一目的在于提供沙庫比曲鈉新固態(tài)形式的制備方法。
[0012] 本發(fā)明的又一目的在于提供包含治療有效量的含沙庫比曲鈉新固態(tài)形式的藥物 組合物。
[0013] 本發(fā)明的又一目的在于提供包含治療有效量的沙庫比曲鈉新固態(tài)形式的藥物組 合物的制備方法。
[0014] 本發(fā)明的又一目的在于提供沙庫比曲鈉新固態(tài)形式在制備用于預(yù)防或治療慢性 心力衰竭或高血壓病癥的藥物的用途。
[0015] 為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明首先提供了一種含水量低于15%的沙庫比曲鈉。
[0016] 進(jìn)一步的，本發(fā)明提供了一種含水量低于15%的沙庫比曲鈉，其晶型為晶型A。
[0017] 再進(jìn)一步的，本發(fā)明提供了一種含水量低于15%的沙庫比曲鈉，其晶型為晶型B。
[0018] 再進(jìn)一步的，本發(fā)明提供了一種含水量低于15%的沙庫比曲鈉，其晶型為晶型C。
[0019] 再進(jìn)一步的，本發(fā)明提供了一種含水量低于15%的沙庫比曲鈉，其晶型為晶型D。
[0020] 再進(jìn)一步的，本發(fā)明提供了一種含水量低于15%的沙庫比曲鈉，其為無定形α。
[0021] 再進(jìn)一步的，本發(fā)明提供了上述含水量低于15%的沙庫比曲鈉、沙庫比曲鈉晶型 Α、沙庫比曲鈉晶型Β、沙庫比曲鈉晶型C、沙庫比曲鈉晶型D和沙庫比曲鈉無定形α的制備 方法。
[0022] 再進(jìn)一步的，本發(fā)明提供了含有上述含水量低于15%的沙庫比曲鈉、沙庫比曲鈉 晶型Α、沙庫比曲鈉晶型Β、沙庫比曲鈉晶型C、沙庫比曲鈉晶型D和沙庫比曲鈉無定形α的 混合物。
[0023] 再進(jìn)一步的，本發(fā)明提供了含有上述含水量低于15%的沙庫比曲鈉、沙庫比曲鈉 晶型A、沙庫比曲鈉晶型B、沙庫比曲鈉晶型C、沙庫比曲鈉晶型D和沙庫比曲鈉無定形α的 藥物組合物。
[0024] 再進(jìn)一步的，本發(fā)明提供了含有上述含水量低于15%的沙庫比曲鈉、沙庫比曲鈉 晶型Α、沙庫比曲鈉晶型Β、沙庫比曲鈉晶型C、沙庫比曲鈉晶型D和沙庫比曲鈉無定形α的 藥物組合物的制備方法。
[0025] 更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供了上述含水量低于15%的沙庫比曲鈉、沙庫比曲鈉晶型 Α、沙庫比曲鈉晶型Β、沙庫比曲鈉晶型C、沙庫比曲鈉晶型D和沙庫比曲鈉無定形α在制備 用于預(yù)防或治療慢性心力衰竭或高血壓的藥物的用途。
[0026] 含水量低于15%的沙庫比曲鈉
[0027] 本發(fā)明提供了一種含水量低于15%的沙庫比曲鈉。
[0028] 在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種含水量低于14 %的沙庫比曲鈉。
[0029] 在另一實施方案中，本發(fā)明提供了一種含水量低于13%的沙庫比曲鈉。
[0030] 在另一實施方案中，本發(fā)明提供了一種含水量低于12%的沙庫比曲鈉。
[0031] 在另一實施方案中，本發(fā)明提供了一種含水量低于11%的沙庫比曲鈉。
[0032] 在另一實施方案中，本發(fā)明提供了一種含水量低于10 %的沙庫比曲鈉。
[0033] 在另一實施方案中，本發(fā)明提供了一種含水量低于9 %的沙庫比曲鈉。
[0034] 在另一實施方案中，本發(fā)明提供了一種含水量低于8%的沙庫比曲鈉。
[0035] 在另一實施方案中，本發(fā)明提供了一種含水量低于7%的沙庫比曲鈉。
[0036] 在另一實施方案中，本發(fā)明提供了一種含水量低于6 %的沙庫比曲鈉。
[0037] 在另一實施方案中，本發(fā)明提供了一種含水量低于5%的沙庫比曲鈉。
[0038] 在另一實施方案中，本發(fā)明提供了一種含水量低于4 %的沙庫比曲鈉。
[0039] 在另一實施方案中，本發(fā)明提供了一種含水量低于3 %的沙庫比曲鈉。
[0040] 在另一實施方案中，本發(fā)明提供了一種含水量低于2%的沙庫比曲鈉。
[0041] 在另一實施方案中，本發(fā)明提供了一種含水量低于1%的沙庫比曲鈉。
[0042] 在另一實施方案中，本發(fā)明提供了一種含水量低于0.5%的沙庫比曲鈉。
[0043] 根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供了一種含水量低于15%的沙庫比曲鈉的制備方 法，該方法包括：將沙庫比曲鈉進(jìn)行干燥，當(dāng)含水量達(dá)到要求時停止干燥。
[0044] 上述制備方法中，所述沙庫比曲鈉可以按照專利文獻(xiàn)US5217996A中公開的方法 制得，這些文獻(xiàn)通過引用的方式并入到本申請中。
[0045] 上述制備方法中，所述干燥的溫度一般為在20~140°C。
[0046] 上述制備方法中，所述干燥的方式為本技術(shù)領(lǐng)域的常規(guī)方式，包括減壓干燥、常壓 干燥、鼓風(fēng)干燥等方式的單用或聯(lián)用。
[0047] 上述制備方法中，所述含水量可用本技術(shù)領(lǐng)域的常規(guī)方式測得，比如使用中國藥 典2010版二部附錄VIII Μ水分測定法中的費(fèi)休氏法或甲苯法等。
[0048] 上述制備方法中，所述含水量達(dá)到要求是指測得的沙庫比曲鈉的含水量低于15% 或低于其他特定的小于15%的一個限度值，如13%、10%、3.9%、3.5%、3.2%、2.9%、 1. 5%、1. 3%等；如果未達(dá)到要求，可將沙庫比曲鈉繼續(xù)干燥，直至其含水量達(dá)到要求。
[0049] 沙庫比曲鈉晶型A
[0050] 本發(fā)明提供的沙庫比曲鈉晶型A的粉末X-射線衍射圖譜（使用Cu-Κα輻射）的 特征為：在 2Θ 值為 6·6±0·2。、9·0±0·2。、17·1±0·2。、17·8±0·2。、18·3±0·2。、 19. 2±0. 2°、19. 7±0. 2°、21.6±0. 2°等位置對應(yīng)有特征衍射峰。
[0051] 進(jìn)一步的，本發(fā)明所述的沙庫比曲鈉晶型Α的粉末X-射線衍射圖譜（使用 Cu-Κα 輻射）的特征為：在 2Θ 值為 6·0±0·2°、6·6±0·2°、9·0±0·2°、12·2±0·2°、 13·2±0·2 °、15·1±0·2 °、17·1±0·2 °、17·8±0·2 °、18·3±0·2 °、19·2±0·2 °、 19·7±0·2 °、20·2±0·2 °、20·8±0·2 °、21·4±0·2 °、21·6±0·2 °、22·6±0·2 °、 26. 7±0. 2°等位置對應(yīng)有特征衍射峰。
[0052] 更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的沙庫比曲鈉晶型Α具有如圖1所示的粉末X-射線衍射 圖譜所代表的特征。
[0053] 本發(fā)明提供的沙庫比曲鈉晶型A的晶型純度（即沙庫比曲鈉晶型A的質(zhì)量百分含 量）一般大于70 %，優(yōu)選大于80 %，最優(yōu)選大于90 %。該含量可以通過粉末X-射線衍射 法、差示掃描量熱（DSC)法或紅外吸收光譜法等測得。
[0054] 再進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的沙庫比曲鈉晶型A的含水量低于3. 2%，優(yōu)選低于 1. 5%〇
[0055] 根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供了一種沙庫比曲鈉鹽晶型A或含水量低于3. 2% 的沙庫比曲鈉晶型A的制備方法，該方法包括：
[0056] (1)將沙庫比曲、堿性鈉化合物溶于無水乙醇，加入甲基叔丁基醚析出固體；
[0057] (2)分離步驟⑴中所析出的固體；
[0058] (3)可選的，將步驟⑵中分離出的固體進(jìn)行干燥，當(dāng)含水量達(dá)到要求時停止干 燥。
[0059] 上述制備方法的步驟（1)中，所述沙庫比曲可以按照專利文獻(xiàn)US5217996A中公開 的方法制得，這些文獻(xiàn)通過引用的方式并入到本申請中。
[0060] 上述制備方法的步驟（1)中，所述堿性鈉化合物可選自氫氧化鈉、碳酸鈉、磷酸 鈉、乙醇鈉或叔丁醇鈉等，優(yōu)選氫氧化鈉或乙醇鈉。
[0061] 上述制備方法的步驟（1)中，所述堿性鈉化合物中鈉與沙庫比曲的投料摩爾配比 一般為 0.7:1 ~1. 1:1，優(yōu)選 0.9:1 ~1:1。
[0062] 上述制備方法的步驟（1)中，所述將沙庫比曲和堿性鈉化合物溶于乙醇中的方式 包括將沙庫比曲和堿性鈉化合物溶于同一乙醇中形成乙醇溶液，或先將沙庫比曲或堿性鈉 化合物中的分別溶于乙醇，然后再混合，形成乙醇溶液。
[0063] 上述制備方法的步驟（1)中，所述甲基叔丁基醚與步驟（1)的乙醇的體積比一般 為 0· 5:1 ~20:1。
[0064] 上述制備方法的步驟（2)中，所述分離可以采用過濾等本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的常規(guī)方 法。
[0065] 上述制備方法的步驟（3)中，所述干燥的溫度一般為20~140°C，優(yōu)選80~ 1KTC。
[0066] 上述制備方法的步驟（3)中，所述干燥的方式為本技術(shù)領(lǐng)域的常規(guī)方式，包括減 壓干燥、常壓干燥、鼓風(fēng)干燥等方式的單用或聯(lián)用。
[0067] 上述制備方法的步驟（3)中，所述含水量可用本技術(shù)領(lǐng)域的常規(guī)方式測得，比如 使用中國藥典2010版二部附錄VIII Μ水分測定法中的費(fèi)休氏法或甲苯法等。
[0068] 上述制備方法的步驟（3)中，所述含水量達(dá)到要求是指測得的沙庫比曲鈉的含水 量低于3. 2 %或低于其他特定的小于3. 2 %的一個限度值，如果未達(dá)到要求，可將沙庫比曲 鈉繼續(xù)干燥，直至其含水量達(dá)到要求。在一實施方案中，該限度值為1.5%。
[0069] 沙庫比曲鈉晶型B
[0070] 本發(fā)明提供的沙庫比曲鈉晶型B的粉末X-射線衍射圖譜（使用Cu-Κα輻射）的 特征為：在 2Θ 值為 6.1±0.2。、7.1±0.2。、11.8±0.2。、12.6±0.2。、13.6±0.2。、 16. 4±0. 2°、19. 9±0. 2°、23. 7±0. 2°等位置對應(yīng)有特征衍射峰。
[0071] 進(jìn)一步的，本發(fā)明所述的沙庫比曲鈉晶型B的粉末X-射線衍射圖譜（使用 Cu-Κα 輻射）的特征為：在 2Θ 值為 6·1±0·2°、7·1±0·2°、7·7±0·2°、11·8±0·2°、 12·3±0·2 °、12·6±0·2 °、13·6±0·2 °、15·4±0·2 °、16·4±0·2 °、19·9±0·2 °、 20·1±0·2。、23·7±0·2。、24·0±0·2。、24·8±0·2。、25·9±0·2。、26·2±0·2。等位置 對應(yīng)有特征衍射峰。
[0072] 更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的沙庫比曲鈉晶型Β具有如圖2所示的粉末X-射線衍射 圖譜所代表的特征。
[0073] 本發(fā)明提供的沙庫比曲鈉晶型Β的晶型純度（即沙庫比曲鈉晶型Β的質(zhì)量百分含 量）一般大于70 %，優(yōu)選大于80 %，最優(yōu)選大于90 %。該含量可以通過粉末X-射線衍射 法、差示掃描量熱（DSC)法或紅外吸收光譜法等測得。
[0074] 再進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的沙庫比曲鈉晶型B的含水量低于2. 9%，優(yōu)選低于 1. 3%。
[0075] 根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供了一種沙庫比曲鈉晶型B或含水量低于2. 9 %的 沙庫比曲鈉晶型B的制備方法，該方法包括：
[0076] (1)將沙庫比曲、堿性鈉化合物溶于無水乙醇；
[0077] (2)濃縮步驟（1)中所得的乙醇溶液，濃縮殘余物溶于乙酸乙酯，加入反溶劑析出 固體；
[0078] (3)分離步驟⑵中所析出的固體；
[0079] (4)可選的，將步驟（3)中分離出的固體進(jìn)行干燥，當(dāng)含水量達(dá)到要求時停止干 燥。
[0080] 上述制備方法的步驟（1)中，所述堿性鈉化合物可選自氫氧化鈉、碳酸鈉、磷酸 鈉、乙醇鈉或叔丁醇鈉等，優(yōu)選氫氧化鈉或乙醇鈉。
[0081] 上述制備方法的步驟（1)中，所述堿性鈉化合物中鈉與沙庫比曲的投料摩爾配比 一般為 0.7:1 ~1. 1:1，優(yōu)選 0.9:1 ~1:1。
[0082] 上述制備方法的步驟（1)中，所述將沙庫比曲和堿性鈉化合物溶于乙醇中的方式 包括將沙庫比曲和堿性鈉化合物溶于同一乙醇中形成乙醇溶液，或先將沙庫比曲或堿性鈉 化合物中的分別溶于乙醇，然后再混合，形成乙醇溶液。
[0083] 上述制備方法的步驟（2)中，所述乙酸乙酯與沙庫比曲的質(zhì)量比一般為0. 5:1~ 20:1，優(yōu)選5:1~10:1。所述反溶劑是指對沙庫比曲鈉的溶解度差且能與乙酸乙酯互溶的 溶劑。這些反溶劑選自乙醚、異丙醚、正丁醚、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、石油醚（60~ 90°C )、正己烷、正庚烷、異辛烷等或它們的混合物，其中優(yōu)選石油醚（60~90°C )、正己烷或 正庚烷；所述反溶劑與乙酸乙酯的體積比一般為0. 5:1~10:1，優(yōu)先1:1~5:1。
[0084] 上述制備方法的步驟（3)中，所述分離可以采用過濾等本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的常規(guī)方 法。
[0085] 上述制備方法的步驟（4)中，所述干燥的溫度一般為在20~140°C下，優(yōu)選80~ 1KTC。
[0086] 上述制備方法的步驟（4)中，所述干燥的方式為本技術(shù)領(lǐng)域的常規(guī)方式，包括減 壓干燥、常壓干燥、鼓風(fēng)干燥等方式的單用或聯(lián)用。
[0087] 上述制備方法的步驟（4)中，所述含水量可用本技術(shù)領(lǐng)域的常規(guī)方式測得，比如 使用中國藥典2010版二部附錄VIII Μ水分測定法中的費(fèi)休氏法或甲苯法等。
[0088] 上述制備方法的步驟（4)中，所述含水量達(dá)到要求是指測得的沙庫比曲鈉的含水 量低于2. 9 %或低于其他特定的小于2. 9 %的一個限度值，如果未達(dá)到要求，可將沙庫比曲 鈉繼續(xù)干燥，直至其含水量達(dá)到要求。在一實施方案中，該限度值為1.3%。
[0089] 沙庫比曲鈉晶型C
[0090] 本發(fā)明提供的沙庫比曲鈉晶型C的粉末X-射線衍射圖譜（使用Cu-Κα輻射）的 特征為：在 2Θ 值為 7·3±0·2°、12·7±0·2°、15·9±0·2°、18·5±0·2°、19·2±0·2° 等 位置對應(yīng)有特征衍射峰。
[0091] 進(jìn)一步的，本發(fā)明所述的沙庫比曲鈉晶型C的粉末X-射線衍射圖譜（使用 Cu-Κα 輻射）的特征為：在 2Θ 值為 6·3±0·2°、7·3±0·2°、12·7±0·2°、14·7±0·2°、 15·9±0·2 °、18·5±0·2 °、19·2±0·2 °、22·4±0·2 °、22·7±0·2 °、23·6±0·2 °、 27. 0±0. 2°等位置對應(yīng)有特征衍射峰。
[0092] 更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的沙庫比曲鈉晶型C具有如圖3所示的粉末X-射線衍射 圖譜所代表的特征。
[0093] 本發(fā)明提供的沙庫比曲鈉晶型C的晶型純度（即沙庫比曲鈉晶型C的質(zhì)量百分含 量）一般大于70 %，優(yōu)選大于80 %，最優(yōu)選大于90 %。該含量可以通過X-射線粉末衍射 法、差示掃描量熱（DSC)法或紅外吸收光譜法等測得。
[0094] 再進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的沙庫比曲鈉晶型C的含水量低于15%，優(yōu)選低于13%。
[0095] 根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供了一種沙庫比曲鈉晶型C或含水量低于15%的沙 庫比曲鈉晶型C的制備方法，該方法包括：
[0096] (1)將沙庫比曲溶于丙酮；
[0097] (2)將堿性鈉化合物溶于水；
[0098] (3)將步驟⑵中所得的水溶液與步驟⑴中所得的丙酮溶液混合；
[0099] (4)濃縮步驟（3)所得的溶液，析出固體；
[0100] (5)分離步驟⑷所析出的固體；
[0101] (6)可選的，將步驟（5)分離出的固體進(jìn)行干燥，當(dāng)含水量達(dá)到要求時停止干燥。
[0102] 上述制備方法的步驟（1)中，所述丙酮與沙庫比曲的重量配比一般為2:1~15:1， 優(yōu)選5:1~10:1。
[0103] 上述制備方法的步驟（2)中，所述堿性鈉化合物可選自氫氧化鈉、碳酸鈉、磷酸 鈉、乙醇鈉或叔丁醇鈉，優(yōu)選氫氧化鈉或乙醇鈉。
[0104] 上述制備方法的步驟（2)中，所述堿性鈉化合物中鈉與步驟（1)中沙庫比曲的投 料摩爾配比一般為0.7:1~1. 1:1，優(yōu)選0.9:1~1:1。
[0105] 上述制備方法的步驟（2)中，所述水與堿性鈉化合物的重量比一般為0. 5:1~ 30:1，優(yōu)選 5:1 ~15:1。
[0106] 上述制備方法的步驟（4)中，所述濃縮的方式包括：直接濃縮；或先濃縮，再加入 反溶劑，再濃縮；或先加入反溶劑，再濃縮等。這些濃縮可以單用，也可以聯(lián)用。其中所述所 述反溶劑是指對所制備的晶型溶解度差且能與乙醇部分或全部互溶的溶劑，可選自乙醚、 異丙醚、正丁醚、叔丁基甲基醚、石油醚、正己烷、正庚烷、異辛烷等或它們的混合物，其中優(yōu) 選叔丁基甲基醚、正己烷、正庚烷或異辛烷。所述加入反溶劑的方式包括：一次性加入；或 分批加入，即加入反溶劑后進(jìn)行濃縮，濃縮剩余一定體積后，再次加入反溶劑，再濃縮，重復(fù) 該加反溶劑和濃縮的操作。
[0107] 上述制備方法的步驟（4)中，所述濃縮可以在常壓下進(jìn)行，也可以在減壓下進(jìn)行； 濃縮溫度一般為30°C至溶液沸點。
[0108] 上述制備方法的步驟（5)中，所述分離可以采用過濾等本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的常規(guī)方 法。
[0109] 上述制備方法的步驟（6)中，所述干燥的溫度一般為20~40°C，優(yōu)選30~40°C。
[0110] 上述制備方法的步驟(6)中，所述干燥的方式為本技術(shù)領(lǐng)域的常規(guī)方式，包括減 壓干燥、常壓干燥、鼓風(fēng)干燥等方式的單用或聯(lián)用。
[0111] 上述制備方法的步驟(6)中，所述含水量可用本技術(shù)領(lǐng)域的常規(guī)方式測得，比如 使用中國藥典2010版二部附錄VIII Μ水分測定法中的費(fèi)休氏法或甲苯法等。
[0112] 上述制備方法的步驟（6)中，所述含水量達(dá)到要求是指測得的沙庫比曲鈉的含水 量低于15%或低于其他特定的小于15%的一個限度值，如果未達(dá)到要求，可將沙庫比曲鈉 繼續(xù)干燥，直至其含水量達(dá)到要求。在一實施方案中，該限度值為13%。
[0113] 沙庫比曲鈉晶型D
[0114] 本發(fā)明提供的沙庫比曲鈉晶型D的粉末X-射線衍射圖譜（使用Cu-Κα輻射）的 特征為：在 2Θ 值為 6.3±0.2。、12.0±0.2。、12.8±0.2。、16.6±0.2。、18.5±0.2。、 20. 0±0. 2°、21.7±0. 2°、23. 9±0. 2°等位置對應(yīng)有特征衍射峰。
[0115] 進(jìn)一步的，本發(fā)明所述的沙庫比曲鈉晶型D的粉末X-射線衍射圖譜（使用 Cu-Κα 輻射）的特征為：在 2Θ 值為 6·3±0·2°、7·3±0·2°、12·0±0·2°、12·8±0·2°、 16·6±0·2 °、17·0±0·2 °、18·5±0·2 °、20·0±0·2 °、21·7±0·2 °、22·5±0·2 °、 23. 9±0. 2°、26. 3±0. 2°、27. 1±0. 2°等位置對應(yīng)有特征衍射峰。
[0116] 更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的沙庫比曲鈉晶型D具有如圖4所示的粉末X-射線衍射 圖譜所代表的特征。
[0117] 本發(fā)明提供的沙庫比曲鈉晶型D的晶型純度（即沙庫比曲鈉晶型B的質(zhì)量百分含 量）一般大于70 %，優(yōu)選大于80 %，最優(yōu)選大于90 %。該含量可以通過粉末X-射線衍射 法、差示掃描量熱（DSC)法或紅外吸收光譜法等測得。
[0118] 再進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的沙庫比曲鈉晶型D的含水量低于15%，優(yōu)選低于10%。
[0119] 根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供了一種沙庫比曲鈉晶型D或含水量低于15%的沙 庫比曲鈉晶型D的制備方法，該方法包括：
[0120] (1)將沙庫比曲、堿性鈉化合物溶于無水乙醇；
[0121] (2)濃縮步驟⑴中所得的乙醇溶液，濃縮殘余物溶于乙酸乙酯，加入反溶劑析出 固體；
[0122] (3)分離步驟⑵中所析出的固體，可選的，將分離出的固體進(jìn)行干燥；
[0123] (4)將步驟（3)所得的固體在55 %至65 %的相對濕度環(huán)境下平衡；
[0124] (5)可選的，將步驟（4)所得的固體進(jìn)行干燥，當(dāng)含水量達(dá)到要求時停止干燥。
[0125] 上述制備方法的步驟（1)中，所述堿性鈉化合物可選自氫氧化鈉、碳酸鈉、磷酸 鈉、乙醇鈉或叔丁醇鈉等，優(yōu)選氫氧化鈉或乙醇鈉。
[0126] 上述制備方法的步驟（1)中，所述堿性鈉化合物中鈉與沙庫比曲的投料摩爾配比 一般為 0.7:1 ~1. 1:1，優(yōu)選 0.9:1 ~1:1。
[0127] 上述制備方法的步驟（1)中，所述將沙庫比曲和堿性鈉化合物溶于乙醇中的方式 包括將沙庫比曲和堿性鈉化合物溶于同一乙醇中形成乙醇溶液，或先將沙庫比曲或堿性鈉 化合物中的分別溶于乙醇，然后再混合，形成乙醇溶液。
[0128] 上述制備方法的步驟（2)中，所述乙酸乙酯與沙庫比曲的質(zhì)量比一般為0.5:1~ 20:1，優(yōu)選5:1~10:1。所述反溶劑是指對沙庫比曲鈉的溶解度差且能與乙酸乙酯互溶的 溶劑。這些反溶劑選自乙醚、異丙醚、正丁醚、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、石油醚（60~ 90°C )、正己烷、正庚烷、異辛烷等或它們的混合物，其中優(yōu)選石油醚（60~90°C )、正己烷或 正庚烷；所述反溶劑與乙酸乙酯的體積比一般為0. 5:1~10:1，優(yōu)先1:1~5:1。
[0129] 上述制備方法的步驟（3)中，所述分離可以采用過濾等本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的常規(guī)方 法。
[0130] 上述制備方法的步驟（3)中，所述干燥的溫度一般為20~140°C。
[0131] 上述制備方法的步驟（4)中，所述平衡的時間可以通過粉末X-射線衍射的測定來 確定，一般為2小時以上。
[0132] 上述制備方法的步驟（5)中，所述干燥的溫度一般為20~40°C。
[0133] 上述制備方法的步驟（5)中，所述干燥的方式為本技術(shù)領(lǐng)域的常規(guī)方式，包括減 壓干燥、常壓干燥、鼓風(fēng)干燥等方式的單用或聯(lián)用。
[0134] 上述制備方法的步驟（5)中，所述含水量可用本技術(shù)領(lǐng)域的常規(guī)方式測得，比如 使用中國藥典2010版二部附錄VIII Μ水分測定法中的費(fèi)休氏法或甲苯法等。
[0135] 上述制備方法的步驟（5)中，所述含水量達(dá)到要求是指測得的沙庫比曲鈉的含水 量低于15%或低于其他特定的小于15%的一個限度值，如果未達(dá)到要求，可將沙庫比曲鈉 繼續(xù)干燥，直至其含水量達(dá)到要求。在一實施方案中，該限度值為10%。
[0136] 沙庫比曲鈉無定形
[0137] 本發(fā)明提供了一種無定形沙庫比曲鈉。
[0138] 本發(fā)明提供的沙庫比曲鈉無定形為α形態(tài)，即無定形a，其具有如圖5所示的 X-射線粉末衍射圖譜（使用Cu-Κα輻射）所代表的特征。
[0139] 本發(fā)明提供的沙庫比曲鈉無定形α的晶型純度（即沙庫比曲三鈉無定形α的質(zhì) 量百分含量）一般大于70 %，優(yōu)選大于80 %，最優(yōu)選大于90 %。該含量可以通過X-射線粉 末衍射法、差示掃描量熱（DSC)法或紅外吸收光譜法等測得。
[0140] 再進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的無定形沙庫比曲鈉或沙庫比曲鈉無定形α的含水量 低于3. 9 %，優(yōu)選低于3. 5 %。
[0141] 根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供了一種沙庫比曲鈉無定形α或含水量低于3. 5% 的沙庫比曲鈉無定形α的制備方法，該方法包括：
[0142] (1)將沙庫比曲和堿性鈉化合物溶于無水乙醇中；
[0143] (2)濃縮步驟⑴中所得的溶液，析出固體；
[0144] (3)分離步驟⑵中所析出的固體；
[0145] (4)可選的，將步驟（3)中分離出的固體進(jìn)行干燥，當(dāng)含水量達(dá)到要求時停止干 燥。
[0146] 上述制備方法的步驟（1)中，所述堿性鈉化合物可選自氫氧化鈉、碳酸鈉、磷酸 鈉、乙醇鈉或叔丁醇鈉等，優(yōu)選氫氧化鈉或乙醇鈉。
[0147] 上述制備方法的步驟（1)中，所述堿性鈉化合物中鈉與沙庫比曲的投料摩爾配比 一般為 0.7:1 ~1. 1:1，優(yōu)選 0.9:1 ~1:1。
[0148] 上述制備方法的步驟（1)中，所述將沙庫比曲和堿性鈉化合物溶于乙醇中的方式 包括將沙庫比曲和堿性鈉化合物溶于同一乙醇中形成乙醇溶液，或先將沙庫比曲或堿性鈉 化合物中的一種或兩種物質(zhì)分別部分或全部溶于乙醇，然后再混合，形成乙醇溶液。
[0149] 上述制備方法的步驟（2)中，所述濃縮的方式包括：直接濃縮；或先濃縮，再加入 反溶劑，再濃縮；或先加入反溶劑，再濃縮等。這些濃縮可以單用，也可以聯(lián)用。其中所述 所述反溶劑是指對所制備的復(fù)合物溶解度差且能與乙醇部分或全部互溶的溶劑，可選自乙 醚、異丙醚、正丁醚、叔丁基甲基醚、石油醚、正己烷、正庚烷、異辛烷等或它們的混合物，其 中優(yōu)選叔丁基甲基醚、正己烷、正庚烷或異辛烷。所述加入反溶劑的方式包括：一次性加入； 或分批加入，即加入反溶劑后進(jìn)行濃縮，濃縮剩余一定體積后，再次加入反溶劑，再濃縮，重 復(fù)該加反溶劑和濃縮的操作。
[0150] 上述制備方法的步驟（2)中，所述濃縮可以在常壓下進(jìn)行，也可以在減壓下進(jìn)行； 濃縮溫度一般為30°C至溶液沸點。
[0151] 上述制備方法的步驟（3)中，所述分離可以采用過濾等本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的常規(guī)方 法。
[0152] 上述制備方法的步驟（4)中，所述干燥的溫度一般為30~140°C。
[0153] 上述制備方法的步驟（4)中，所述干燥的方式為本技術(shù)領(lǐng)域的常規(guī)方式，包括減 壓干燥、常壓干燥、鼓風(fēng)干燥等方式的單用或聯(lián)用。
[0154] 上述制備方法的步驟（4)中，所述含水量可用本技術(shù)領(lǐng)域的常規(guī)方式測得，比如 使用中國藥典2010版二部附錄VIII Μ水分測定法中的費(fèi)休氏法或甲苯法等。
[0155] 上述制備方法的步驟（4)中，所述含水量達(dá)到要求是指測得的沙庫比曲鈉的含水 量低于3. 9 %或低于其他特定的小于3. 9 %的一個限度值，如果未達(dá)到要求，可將沙庫比曲 鈉繼續(xù)干燥，直至其含水量達(dá)到要求。在一實施方案中，該限度值為3. 5%。
[0156] 本發(fā)明的提供的沙庫比曲鈉的晶型選自沙庫比曲鈉晶型Α、晶型Β、晶型C、晶型D 和無定形α的粉末X-射線衍射分析是在環(huán)境溫度及環(huán)境濕度下，經(jīng)荷蘭帕納科X'Pert PRO型X-射線粉末衍射儀的Cu-Κα源（波長為1.54A )測定完成的。"環(huán)境溫度"一般是 0~40°C ;"環(huán)境濕度" 一般是30%~70%的相對濕度。
[0157] 本發(fā)明提供的沙庫比曲鈉的晶型選自沙庫比曲鈉晶型A、晶型B、晶型C、晶型D或 無定形α的代表性的粉末X-射線衍射圖譜列于附圖中（參見圖1~圖5)。"代表性的X-射 線粉末衍射圖譜"是指本晶型的粉末X-射線衍射特征符合本圖譜顯示的整體形貌，可以理 解的是在測試過程中，由于受到多種因素（如測試樣品的粒度、測試時樣品的處理方法、儀 器、測試參數(shù)、測試操作等）的影響，同一種晶型所測得的X-射線粉末衍射圖譜的特征衍射 峰的位置或強(qiáng)度會有一定的差異。一般情況下，X-射線粉末衍射圖譜中特征衍射峰2 Θ值 的實驗誤差可為±0.2°。
[0158] 根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效 量的含水量低于15%的沙庫比曲鈉、沙庫比曲鈉晶型A、沙庫比曲鈉晶型B、沙庫比曲鈉晶 型C、沙庫比曲鈉晶型D或沙庫比曲鈉無定形α和藥用輔料。
[0159] 在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含含水量低于 15%的沙庫比曲鈉和藥用輔料。其中所述含水量低于15%的沙庫比曲鈉的日給藥量或單位 劑量一般為20mg至250mg(以沙庫比曲計）。在一具體實施方案中，所述含水量低于15% 的沙庫比曲鈉的晶型選自沙庫比曲鈉晶型A、晶型B、晶型C、晶型D或無定形α。
[0160] 在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含沙庫比曲鈉 晶型Α和藥用輔料。其中所述沙庫比曲鈉晶型Α的日給藥量或單位劑量一般為20mg至 250mg(以沙庫比曲計）。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶型A的含水量低于3. 2%， 優(yōu)選低于1. 5%。
[0161] 在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含沙庫比曲鈉 晶型B和藥用輔料。其中所述沙庫比曲鈉晶型B的日給藥量或單位劑量一般為20mg至 250mg(以沙庫比曲計）。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶型B的含水量低于2. 9%， 優(yōu)選低于1. 3%。
[0162] 在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含沙庫比曲鈉 晶型C和藥用輔料。其中所述沙庫比曲鈉晶型C的日給藥量或單位劑量一般為20mg至 250mg (以沙庫比曲計）。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶型C的含水量低于15 %， 優(yōu)選低于13%。
[0163] 在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含沙庫比曲鈉 晶型D和藥用輔料。其中所述沙庫比曲鈉晶型D的日給藥量或單位劑量一般為20mg至 250mg (以沙庫比曲計）。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶型D的含水量低于15 %， 優(yōu)選低于10%。
[0164] 在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含沙庫比曲鈉 無定形α和藥用輔料。其中所述沙庫比曲鈉晶型無定形α的日給藥量或單位劑量一般為 20mg至250mg(以沙庫比曲計）。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶型α的含水量 低于3. 9 %，優(yōu)選低于3. 5 %。
[0165] 進(jìn)一步的，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的含水 量低于15 %的沙庫比曲鈉、沙庫比曲鈉晶型Α、沙庫比曲鈉晶型Β、沙庫比曲鈉晶型C、沙庫 比曲鈉晶型D或沙庫比曲鈉無定形α，治療有效量的其他活性成分，和藥用輔料；其中其他 活性成分選自氯沙坦、依普沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奧美沙坦、奧美 沙坦酯、替米沙坦、阿齊沙坦、阿齊沙坦酯、非馬沙坦等ATI受體拮抗劑或其可藥用鹽。
[0166] 在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含含水量低于 15%的沙庫比曲鈉、氯沙坦或其藥用鹽和藥用輔料。其中所述含水量低于15%的沙庫比曲 鈉的日給藥量或單位劑量一般為20mg至250mg (以沙庫比曲計），所述氯沙坦或其藥用鹽的 日給藥量或單位劑量一般為lOmg至120mg(以氯沙坦計）。在一具體實施方案中，所述含 水量低于15%的沙庫比曲鈉的晶型選自沙庫比曲鈉晶型A、晶型B、晶型C、晶型D或無定形 α。在一具體實施方案中，氯沙坦的藥用鹽為鉀鹽。
[0167] 在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含含水量低于 15%的沙庫比曲鈉、依普沙坦或其可藥用鹽和藥用輔料。其中所述含水量低于15%的沙庫 比曲鈉的日給藥量或單位劑量一般為20mg至250mg (以沙庫比曲計），所述依普沙坦或其可 藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為200mg至900mg(以依普沙坦計）。在一具體實施方案 中，所述含水量低于15%的沙庫比曲鈉的晶型選自沙庫比曲鈉晶型A、晶型B、晶型C、晶型 D或無定形α。
[0168] 在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含含水量低于 15%的沙庫比曲鈉、纈沙坦或其可藥用鹽和藥用輔料。其中所述含水量低于15%的沙庫比 曲鈉的日給藥量或單位劑量一般為20mg至250mg (以沙庫比曲計），所述纈沙坦或其可藥用 鹽的日給藥量或單位劑量一般為20mg至350mg (以纈沙坦計）。在一具體實施方案中，所述 含水量低于15%的沙庫比曲鈉的晶型選自沙庫比曲鈉晶型A、晶型B、晶型C、晶型D或無定 形α。
[0169] 在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含含水量低于 15%的沙庫比曲鈉、厄貝沙坦或其可藥用鹽和藥用輔料。其中所述含水量低于15%的沙庫 比曲鈉的日給藥量或單位劑量一般為20mg至250mg (以沙庫比曲計），所述厄貝沙坦或其可 藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為30mg至350mg(以厄貝沙坦計）。在一具體實施方案 中，所述含水量低于15%的沙庫比曲鈉的晶型選自沙庫比曲鈉晶型A、晶型B、晶型C、晶型 D或無定形α。
[0170] 在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含含水量低于 15%的沙庫比曲鈉、坎地沙坦或其可藥用鹽和藥用輔料。其中所述含水量低于15%的沙庫 比曲鈉的日給藥量或單位劑量一般為20mg至250mg (以沙庫比曲計），所述坎地沙坦或其 可藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為2mg至50mg(以坎地沙坦計）。在一具體實施方案 中，所述含水量低于15%的沙庫比曲鈉的晶型選自沙庫比曲鈉晶型A、晶型B、晶型C、晶型 D或無定形α。
[0171] 在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含含水量低于 15%的沙庫比曲鈉、坎地沙坦酯或其可藥用鹽和藥用輔料。其中所述含水量低于15%的沙 庫比曲鈉的日給藥量或單位劑量一般為20mg至250mg (以沙庫比曲計），所述坎地沙坦酯或 其可藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為2mg至35mg (以坎地沙坦酯計）。在一具體實施 方案中，所述含水量低于15 %的沙庫比曲鈉的晶型選自沙庫比曲鈉晶型A、晶型B、晶型C、 晶型D或無定形α。
[0172] 在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含含水量低于 15%的沙庫比曲鈉、奧美沙坦或其可藥用鹽和藥用輔料。其中所述含水量低于15%的沙庫 比曲鈉的日給藥量或單位劑量一般為20mg至250mg (以沙庫比曲計），所述奧美沙坦或其 可藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為5mg至60mg(以奧美沙坦計）。在一具體實施方案 中，所述含水量低于15%的沙庫比曲鈉的晶型選自沙庫比曲鈉晶型A、晶型B、晶型C、晶型 D或無定形α。
[0173] 在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含含水量低于 15%的沙庫比曲鈉、奧美沙坦酯或其可藥用鹽和藥用輔料。其中所述含水量低于15%的沙 庫比曲鈉的日給藥量或單位劑量一般為20mg至250mg (以沙庫比曲計），所述奧美沙坦酯或 其可藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為5mg至50mg (以奧美沙坦酯計）。在一具體實施 方案中，所述含水量低于15 %的沙庫比曲鈉的晶型選自沙庫比曲鈉晶型A、晶型B、晶型C、 晶型D或無定形α。
[0174] 在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含含水量低于 15%的沙庫比曲鈉、替米沙坦或其可藥用鹽和藥用輔料。其中所述含水量低于15%的沙庫 比曲鈉的日給藥量或單位劑量一般為20mg至250mg (以沙庫比曲計），所述替米沙坦或其可 藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為l〇mg至100mg(以替米沙坦計）。在一具體實施方案 中，所述含水量低于15%的沙庫比曲鈉的晶型選自沙庫比曲鈉晶型A、晶型B、晶型C、晶型 D或無定形α。
[0175] 在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含含水量低于 15%的沙庫比曲鈉、阿齊沙坦或其可藥用鹽和藥用輔料。其中所述含水量低于15%的沙庫 比曲鈉的日給藥量或單位劑量一般為20mg至250mg (以沙庫比曲計），所述阿齊沙坦或其可 藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為5mg至100mg(以阿齊沙坦計）。在一具體實施方案 中，所述含水量低于15%的沙庫比曲鈉的晶型選自沙庫比曲鈉晶型A、晶型B、晶型C、晶型 D或無定形α。
[0176] 在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含含水量低于 15%的沙庫比曲鈉、阿齊沙坦酯或其可藥用鹽和藥用輔料。其中所述含水量低于15%的沙 庫比曲鈉的日給藥量或單位劑量一般為20mg至250mg (以沙庫比曲計），所述阿齊沙坦酯或 其可藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為20mg至100mg (以阿齊沙坦酯計）。在一具體實 施方案中，所述含水量低于15%的沙庫比曲鈉的晶型選自沙庫比曲鈉晶型A、晶型B、晶型 C、晶型D或無定形α。在一具體實施方案中，阿齊沙坦酯的藥用鹽為鉀鹽。
[0177] 在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含含水量低于 15%的沙庫比曲鈉、非馬沙坦或其可藥用鹽和藥用輔料。其中所述含水量低于15%的沙庫 比曲鈉的日給藥量或單位劑量一般為20mg至250mg (以沙庫比曲計），所述非馬沙坦或其可 藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為20mg至150mg(以非馬沙坦計）。在一具體實施方案 中，所述含水量低于15%的沙庫比曲鈉的晶型選自沙庫比曲鈉晶型A、晶型B、晶型C、晶型 D或無定形α。在一具體實施方案中，非馬沙坦的藥用鹽為鉀鹽。
[0178] 在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含沙庫比曲鈉 晶型Α、晶型Β、晶型C、晶型D或無定形α，氯沙坦和藥用輔料。其中所述含沙庫比曲鈉晶 型Α、晶型Β、晶型C、晶型D或無定形α的日給藥量或單位劑量一般為20mg至250mg(以沙 庫比曲計），所述氯沙坦或其藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為l〇mg至120mg (以氯沙坦 計）。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶型A的含水量低于15 %，優(yōu)選低于3. 2 %，更 優(yōu)選低于1. 5%。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶型B的含水量低于15%，優(yōu)選低 于2. 9 %，更優(yōu)選低于1. 3 %。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶型C的含水量低于 15%，優(yōu)選低于13%。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶型D的含水量低于15%，優(yōu) 選低于10%。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉無定形α的含水量低于15%，優(yōu)選低 于3. 9%，更優(yōu)選低于3. 5%。在一具體實施方案中，氯沙坦的藥用鹽為鉀鹽。
[0179] 在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含沙庫比曲鈉 晶型A、晶型B、晶型C、晶型D或無定形α，依普沙坦或其藥用鹽和藥用輔料。其中所述含沙 庫比曲鈉晶型Α、晶型Β、晶型C、晶型D或無定形α的日給藥量或單位劑量一般為20mg至 250mg(以沙庫比曲計），所述依普沙坦或其藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為200mg至 900mg (以依普沙坦計）。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶型A的含水量低于15 %， 優(yōu)選低于3. 2 %，更優(yōu)選低于1. 5 %。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶型B的含水 量低于15 %，優(yōu)選低于2. 9 %，更優(yōu)選低于1. 3 %。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶 型C的含水量低于15%，優(yōu)選低于13%。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶型D的 含水量低于15%，優(yōu)選低于10%。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉無定形α的含水 量低于15 %，優(yōu)選低于3. 9 %，更優(yōu)選低于3. 5 %。
[0180] 在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含沙庫比曲鈉 晶型Α、晶型Β、晶型C、晶型D或無定形α，纈沙坦或其藥用鹽和藥用輔料。其中所述含 沙庫比曲鈉晶型Α、晶型Β、晶型C、晶型D或無定形α的日給藥量或單位劑量一般為20mg 至250mg(以沙庫比曲計），所述纈沙坦或其藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為20mg至 350mg (以纈沙坦計）。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶型A的含水量低于15 %，優(yōu) 選低于3. 2%，更優(yōu)選低于1. 5%。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶型B的含水量 低于15%，優(yōu)選低于2. 9%，更優(yōu)選低于1. 3%。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶 型C的含水量低于15%，優(yōu)選低于13%。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶型D的 含水量低于15%，優(yōu)選低于10%。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉無定形α的含水 量低于15 %，優(yōu)選低于3. 9 %，更優(yōu)選低于3. 5 %。
[0181] 在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含沙庫比曲鈉 晶型Α、晶型Β、晶型C、晶型D或無定形α，厄貝沙坦或其藥用鹽和藥用輔料。其中所述含 沙庫比曲鈉晶型Α、晶型Β、晶型C、晶型D或無定形α的日給藥量或單位劑量一般為20mg 至250mg (以沙庫比曲計），所述厄貝沙坦或其藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為30mg至 350mg (以厄貝沙坦計）。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶型A的含水量低于15 %， 優(yōu)選低于3. 2 %，更優(yōu)選低于1. 5 %。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶型B的含水 量低于15 %，優(yōu)選低于2. 9 %，更優(yōu)選低于1. 3 %。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶 型C的含水量低于15%，優(yōu)選低于13%。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶型D的 含水量低于15%，優(yōu)選低于10%。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉無定形α的含水 量低于15 %，優(yōu)選低于3. 9 %，更優(yōu)選低于3. 5 %。
[0182] 在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含沙庫比曲鈉 晶型Α、晶型Β、晶型C、晶型D或無定形α，坎地沙坦或其藥用鹽和藥用輔料。其中所述含 沙庫比曲鈉晶型Α、晶型Β、晶型C、晶型D或無定形α的日給藥量或單位劑量一般為20mg 至250mg(以沙庫比曲計），所述坎地沙坦或其藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為2mg至 50mg(以坎地沙坦計）。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶型A的含水量低于15%， 優(yōu)選低于3. 2 %，更優(yōu)選低于1. 5 %。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶型B的含水 量低于15 %，優(yōu)選低于2. 9 %，更優(yōu)選低于1. 3 %。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶 型C的含水量低于15%，優(yōu)選低于13%。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶型D的 含水量低于15%，優(yōu)選低于10%。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉無定形a的含水 量低于15 %，優(yōu)選低于3. 9 %，更優(yōu)選低于3. 5 %。
[0183] 在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含沙庫比曲鈉 晶型A、晶型B、晶型C、晶型D或無定形a，坎地沙坦酯或其藥用鹽和藥用輔料。其中所述含 沙庫比曲鈉晶型A、晶型B、晶型C、晶型D或無定形a的日給藥量或單位劑量一般為20mg 至250mg(以沙庫比曲計），所述坎地沙坦或其藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為2mg至 35mg (以坎地沙坦酯計）。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶型A的含水量低于15 %， 優(yōu)選低于3. 2 %，更優(yōu)選低于1. 5 %。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶型B的含水 量低于15 %，優(yōu)選低于2. 9 %，更優(yōu)選低于1. 3 %。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶 型C的含水量低于15%，優(yōu)選低于13%。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶型D的 含水量低于15%，優(yōu)選低于10%。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉無定形a的含水 量低于15 %，優(yōu)選低于3. 9 %，更優(yōu)選低于3. 5 %。
[0184] 在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含沙庫比曲鈉 晶型A、晶型B、晶型C、晶型D或無定形a，奧美沙坦或其藥用鹽和藥用輔料。其中所述含 沙庫比曲鈉晶型A、晶型B、晶型C、晶型D或無定形a的日給藥量或單位劑量一般為20mg 至250mg(以沙庫比曲計），所述奧美沙坦或其藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為5mg至 60mg(以奧美沙坦計）。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶型A的含水量低于15%， 優(yōu)選低于3. 2 %，更優(yōu)選低于1. 5 %。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶型B的含水 量低于15 %，優(yōu)選低于2. 9 %，更優(yōu)選低于1. 3 %。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶 型C的含水量低于15%，優(yōu)選低于13%。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶型D的 含水量低于15%，優(yōu)選低于10%。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉無定形a的含水 量低于15 %，優(yōu)選低于3. 9 %，更優(yōu)選低于3. 5 %。
[0185] 在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含沙庫比曲鈉 晶型A、晶型B、晶型C、晶型D或無定形a，奧美沙坦酯或其藥用鹽和藥用輔料。其中所述含 沙庫比曲鈉晶型A、晶型B、晶型C、晶型D或無定形a的日給藥量或單位劑量一般為20mg 至250mg (以沙庫比曲計），所述奧美沙坦酯或其藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為5mg 至50mg(以奧美沙坦酯計）。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶型A的含水量低于 15%，優(yōu)選低于3. 2%，更優(yōu)選低于1. 5%。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶型B的 含水量低于15%，優(yōu)選低于2. 9%，更優(yōu)選低于1. 3%。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲 鈉晶型C的含水量低于15%，優(yōu)選低于13%。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶型 D的含水量低于15%，優(yōu)選低于10%。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉無定形a的 含水量低于15%，優(yōu)選低于3. 9%，更優(yōu)選低于3. 5%。
[0186] 在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含沙庫比曲鈉 晶型A、晶型B、晶型C、晶型D或無定形a，替米沙坦或其藥用鹽和藥用輔料。其中所述含 沙庫比曲鈉晶型A、晶型B、晶型C、晶型D或無定形a的日給藥量或單位劑量一般為20mg 至250mg (以沙庫比曲計），所述替米沙坦或其藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為10mg至 100mg (以替米沙坦計）。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶型A的含水量低于15 %， 優(yōu)選低于3. 2 %，更優(yōu)選低于1. 5 %。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶型B的含水 量低于15 %，優(yōu)選低于2. 9 %，更優(yōu)選低于1. 3 %。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶 型C的含水量低于15%，優(yōu)選低于13%。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶型D的 含水量低于15%，優(yōu)選低于10%。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉無定形α的含水 量低于15 %，優(yōu)選低于3. 9 %，更優(yōu)選低于3. 5 %。
[0187] 在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含沙庫比曲鈉 晶型Α、晶型Β、晶型C、晶型D或無定形α，阿齊沙坦或其藥用鹽和藥用輔料。其中所述含 沙庫比曲鈉晶型Α、晶型Β、晶型C、晶型D或無定形α的日給藥量或單位劑量一般為20mg 至250mg(以沙庫比曲計），所述阿齊沙坦或其藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為5mg至 100mg (以阿齊沙坦計）。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶型A的含水量低于15 %， 優(yōu)選低于3. 2 %，更優(yōu)選低于1. 5 %。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶型B的含水 量低于15 %，優(yōu)選低于2. 9 %，更優(yōu)選低于1. 3 %。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶 型C的含水量低于15%，優(yōu)選低于13%。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶型D的 含水量低于15%，優(yōu)選低于10%。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉無定形α的含水 量低于15 %，優(yōu)選低于3. 9 %，更優(yōu)選低于3. 5 %。
[0188] 在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含沙庫比曲鈉 晶型Α、晶型Β、晶型C、晶型D或無定形α，阿齊沙坦酯或其藥用鹽和藥用輔料。其中所述含 沙庫比曲鈉晶型Α、晶型Β、晶型C、晶型D或無定形α的日給藥量或單位劑量一般為20mg 至250mg (以沙庫比曲計），所述阿齊沙坦酯或其藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為20mg 至100mg(以阿齊沙坦酯計）。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶型A的含水量低于 15%，優(yōu)選低于3. 2%，更優(yōu)選低于1. 5%。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶型B的 含水量低于15%，優(yōu)選低于2. 9%，更優(yōu)選低于1. 3%。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲 鈉晶型C的含水量低于15%，優(yōu)選低于13%。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶型 D的含水量低于15%，優(yōu)選低于10%。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉無定形α的 含水量低于15 %，優(yōu)選低于3. 9 %，更優(yōu)選低于3. 5 %。在一具體實施方案中，阿齊沙坦酯的 藥用鹽為鉀鹽。
[0189] 在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含沙庫比曲鈉 晶型Α、晶型Β、晶型C、晶型D或無定形α，非馬沙坦或其藥用鹽和藥用輔料。其中所述含 沙庫比曲鈉晶型Α、晶型Β、晶型C、晶型D或無定形α的日給藥量或單位劑量一般為20mg 至250mg (以沙庫比曲計），所述非馬沙坦或其藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為20mg至 150mg (以非馬沙坦計）。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶型A的含水量低于15 %， 優(yōu)選低于3. 2 %，更優(yōu)選低于1. 5 %。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶型B的含水 量低于15 %，優(yōu)選低于2. 9 %，更優(yōu)選低于1. 3 %。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶 型C的含水量低于15%，優(yōu)選低于13%。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉晶型D的 含水量低于15%，優(yōu)選低于10%。在一具體實施方案中，所述沙庫比曲鈉無定形α的含水 量低于15%，優(yōu)選低于3. 9%，更優(yōu)選低于3. 5%。在一具體實施方案中，非馬沙坦的藥用鹽 為鉀鹽。
[0190] 根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供了一種上述包含治療有效量的含水量低于15%的 沙庫比曲鈉、沙庫比曲鈉晶型Α、沙庫比曲鈉晶型Β、沙庫比曲鈉晶型C、沙庫比曲鈉晶型D或 沙庫比曲鈉無定形α和藥用輔料的藥物組合物的制備方法，該制備方法包括：將含水量低 于15%的沙庫比曲鈉、沙庫比曲鈉晶型Α、沙庫比曲鈉晶型Β、沙庫比曲鈉晶型C、沙庫比曲 鈉晶型D或沙庫比曲鈉無定形α，與一種或多種藥用輔料混合或接觸，然后制成所需的劑 型。
[0191] 在一實施方案中，本發(fā)明提供了 一種上述單位劑量藥物組合物的制備方法，該制 備方法包括：將含水量低于15%的沙庫比曲鈉、沙庫比曲鈉晶型Α、沙庫比曲鈉晶型Β、沙庫 比曲鈉晶型C、沙庫比曲鈉晶型D或沙庫比曲鈉無定形α，與一種或多種藥用輔料混合或接 觸，然后配制成單位劑量形式，再制成所需的劑型。
[0192] 進(jìn)一步的，本發(fā)明提供了一種上述包含治療有效量的含水量低于15%的沙庫比曲 鈉、沙庫比曲鈉晶型Α、沙庫比曲鈉晶型Β、沙庫比曲鈉晶型C、沙庫比曲鈉晶型D或沙庫比曲 鈉無定形α，治療有效量的其他活性成分，和藥用輔料的藥物組合物的制備方法，該制備方 法包括：將含水量低于15%的沙庫比曲鈉、沙庫比曲鈉晶型Α、沙庫比曲鈉晶型Β、沙庫比曲 鈉晶型C、沙庫比曲鈉晶型D或沙庫比曲鈉無定形α，和選自氯沙坦、依普沙坦、纈沙坦、厄 貝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奧美沙坦、奧美沙坦酯、替米沙坦、阿齊沙坦、阿齊沙坦酯、 非馬沙坦等的ATI受體拮抗劑或其可藥用鹽，與一種或多種藥用輔料混合或接觸，然后制 成所需的劑型。
[0193] 在一實施方案中，本發(fā)明提供了 一種上述單位劑量藥物組合物的制備方法，該制 備方法包括：將含水量低于15%的沙庫比曲鈉、沙庫比曲鈉晶型A、沙庫比曲鈉晶型B、沙庫 比曲鈉晶型C、沙庫比曲鈉晶型D或沙庫比曲鈉無定形α，和選自氯沙坦、依普沙坦、纈沙 坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奧美沙坦、奧美沙坦酯、替米沙坦、阿齊沙坦、阿齊沙 坦酯、非馬沙坦等的ATI受體拮抗劑或其可藥用鹽，與一種或多種藥用輔料混合或接觸，然 后配制成單位劑量形式，再制成所需的劑型。
[0194] 上述藥物組合物的各種劑型可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。
[0195] 上述藥物組合物或制劑可經(jīng)口或不經(jīng)口給藥。優(yōu)選口服劑型，包括片劑、膠囊劑、 丸劑、顆粒劑、溶液劑、糖漿劑、干混懸劑、混懸劑、散劑、緩釋制劑或控釋制劑等。其中優(yōu)選 片劑、膠囊劑、顆粒劑、干混懸劑以及緩釋制劑或控釋制劑等固體口服制劑，其中更優(yōu)選片 劑和膠囊劑。
[0196] 上述藥用輔料可選用藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)輔料。例如，用于固體口服制劑的常規(guī)輔料 包括填充劑、崩解劑、粘合劑、分散劑、潤滑劑或助流劑以及各類型的包衣材料等。
[0197] 所述填充劑一般包括預(yù)膠化淀粉、淀粉、乳糖、糊精、磷酸氫鈣、碳酸鈣、甘露醇、微 晶纖維素、山梨醇、葡萄糖等，它們可以單獨(dú)使用也可以混合使用，其中優(yōu)選乳糖、微晶纖維 素、預(yù)膠化淀粉、甘露醇。
[0198] 所述崩解劑一般包括交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚 乙烯吡咯烷酮、淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素等，它們可以單獨(dú)使用也可以混合 使用，其中優(yōu)選為微晶纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低 取代羥丙基纖維素。
[0199] 所述粘合劑一般包括微晶纖維素、預(yù)交化淀粉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維 素、聚維酮、交聯(lián)聚維酮、淀粉漿、阿拉伯膠、聚乙二醇4000、聚乙烯醇、藻酸鹽、水、各種濃度 的乙醇溶液，它們可以單獨(dú)使用也可以混合使用，其中優(yōu)選交聯(lián)聚維酮、聚維酮、羥丙基甲 基纖維素、羥丙纖維素。
[0200] 所述潤滑劑一般包括硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸富馬酸鈉、硬脂酸富馬 酸鉀、棕櫚酸、二氧化硅、硬脂酰胺、滑石粉、固體聚乙二醇、三乙酸甘油酯等。它們可以單獨(dú) 使用也可以混合使用，其中優(yōu)選二氧化硅、硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉。
[0201] 如果需要，還可以向上述組合物或制劑中添加其他輔料，如甜味劑（如阿司帕坦、 甜菊素等）、著色劑（如檸檬黃、氧化鐵等各種藥用或食用色素）、穩(wěn)定劑（如碳酸鈣、碳酸 氫鈣、碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸鈣、磷酸氫鈣、甘氨酸等）、表面活性劑（如吐溫80、十二烷基 硫酸鈉等）、包衣材料（如歐巴代，羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂共聚物 等）。
[0202] 根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供了一種包含治療有效量的含水量低于15%的沙庫 比曲鈉、沙庫比曲鈉晶型A、沙庫比曲鈉晶型B、沙庫比曲鈉晶型C、沙庫比曲鈉晶型D或沙庫 比曲鈉無定形α，的藥物組合物或單位劑量藥物組合物在制備用于預(yù)防或治療心力衰竭或 高血壓的藥物的用途，其中所述心力衰竭包括射血分?jǐn)?shù)減少的心力衰竭和射血分?jǐn)?shù)保留的 慢性心力衰竭等，高血壓包括原發(fā)性高血壓和繼發(fā)性高血壓等。
[0203] 進(jìn)一步的，本發(fā)明提供了一種包含治療有效量的含水量低于15%的沙庫比曲鈉、 沙庫比曲鈉晶型Α、沙庫比曲鈉晶型Β、沙庫比曲鈉晶型C、沙庫比曲鈉晶型D或沙庫比曲鈉 無定形α，和治療有效量的選自氯沙坦、依普沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦 酯、奧美沙坦、奧美沙坦酯、替米沙坦、阿齊沙坦、阿齊沙坦酯、非馬沙坦等的ATI受體拮抗 劑或其可藥用鹽的藥物組合物或單位劑量藥物組合物在制備用于預(yù)防或治療心力衰竭或 高血壓的藥物的用途，其中所述心力衰竭包括射血分?jǐn)?shù)減少的心力衰竭和射血分?jǐn)?shù)保留的 慢性心力衰竭等，高血壓包括原發(fā)性高血壓和繼發(fā)性高血壓等。
[0204] 本發(fā)明所提供的沙庫比曲鈉新固態(tài)形式，吸濕性小、制備方法簡單、穩(wěn)定性和溶解 性良好、適用于多種制劑。
【附圖說明】
[0205] 圖1為沙庫比曲鈉晶型A的粉末X-射線衍射圖譜。
[0206] 圖2為沙庫比曲鈉晶型B的粉末X-射線衍射圖譜。
[0207] 圖3為沙庫比曲鈉晶型C的粉末X-射線衍射圖譜。
[0208] 圖4為沙庫比曲鈉晶型D的粉末X-射線衍射圖譜。
[0209] 圖5為沙庫比曲鈉無定形α的粉末X-射線衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0210] 下面將結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，可以使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員更全面的 理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0211] 以下實施例中的1H NMR測試是以氘代甲醇作為測試溶劑，以四甲基硅烷作內(nèi)標(biāo)， 用Bruke AV-III 400MHz核磁共振儀在室溫下測定的。
[0212] 以下實施例中X-射線粉末衍射是由荷蘭帕納科X' Pert PRO型X-射線粉末衍射儀 測定的，測試條件為以Θ-Θ構(gòu)型、掃描范圍為4° -40°，步長為0.0130°，連續(xù)掃描。測 試光源為銅靶Κα (Cu-Κα)輻射（波長為1.54A)，PIXcel探測器；電壓和電流分別為40kV 和40mA。制樣方法為：在環(huán)境條件下用藥匙取適量樣本置于玻璃載樣片的凹槽中，用載玻 片適當(dāng)碾壓，使樣品均勻分布在載樣片凹槽中，再用載玻片將樣品表面刮平。測試期間樣品 在其自身平面內(nèi)不旋轉(zhuǎn)。
[0213] 以下實施例中含水量是用787KF卡氏水分儀測定的。
[0214] 實施例1 :沙庫比曲鈉晶型A的制備
[0215] 在40~45°C下，將氫氧化鈉 0. 09g(2. 19mmol)溶于無水乙醇2ml中；在室溫下， 將沙庫比曲1. 〇〇g(2. 43mmol)溶于無水乙醇10ml中。攪拌下，將上述氫氧化鈉的乙醇溶液 滴加至沙庫比曲的無水乙醇溶液中，得到澄清溶液。在55~60°C下，滴加甲基叔丁基醚至 有固體析出，冷卻。過濾，濾餅經(jīng)甲基叔丁基醚洗滌，在105~110°C下減壓干燥，得沙庫比 曲納晶型A。
[0216] 含水量：0.64%。
[0217] 蟲 NMR (400MHz，CD30D) δ :1· 143-1. 161 (d，3H)，1.208-1. 242 (t，3H)，1.453-1.525 (m，1H)，1. 886-1. 966 (m, 1H)，2. 394-2. 441 (m, 4H)，2. 554-2. 608 (m, 1H)，2. 758-2. 801 (m，2H )，4. 042-4. 156 (m，3H)，7. 286-7. 335 (m，3H)，7. 403-7. 441 (m，2H)，7. 538-7. 818 (m，4H) ·
[0218] 所測的粉末X-射線衍射圖譜見圖1，其測量值如下（取2Θ角4° -40°范圍內(nèi)相 對強(qiáng)度大于1%的衍射峰對應(yīng)的測量值，2 Θ和d的測量值按四舍五入取三位小數(shù)，相對強(qiáng) 度測量值按四舍五入取一位小數(shù)）：
[0219]
[02zuj
[0221] 實施例2 :沙庫比曲鈉晶型A的制備
[0222] 在40~45°C下，將氫氧化鈉 0. 09g(2. 19mmol)溶于無水乙醇2ml中；在室溫下， 將沙庫比曲1. 〇〇g(2. 43mmol)溶于無水乙醇10ml中。攪拌下，將上述氫氧化鈉的乙醇溶液 滴加至沙庫比曲的無水乙醇溶液中，得到澄清溶液。在55~60°C下，滴加甲基叔丁基醚至 有固體析出，冷卻。過濾，濾餅經(jīng)甲基叔丁基醚洗滌，在20~30°C下減壓干燥，得沙庫比曲 納晶型A。
[0223] 含水量：3. 2%。
[0224] 實施例3 :沙庫比曲鈉晶型B的制備
[0225] 在40~45°C下，將氫氧化鈉0. 09g(2. 19mmol)溶于無水乙醇2ml中；在室溫下， 將沙庫比曲1. 〇〇g(2. 43mmol)溶于無水乙醇10ml中。攪拌下，將上述氫氧化鈉的乙醇溶液 滴加至沙庫比曲的無水乙醇溶液中，得到澄清溶液。在40~45°C下減壓濃縮至油狀物。在 55~60°C下將濃縮油狀物溶于乙酸乙酯10ml，然后滴加石油醚（60~90°C ) 5ml，冷卻。過 濾，濾餅經(jīng)石油醚（60~90°C )洗滌，在105~110°C下減壓干燥，得沙庫比曲鈉晶型B。
[0226] 水分含量為0. 39 %。
[0227] 4 NMR (400MHz，CD30D) δ :1· 144-1. 181 (d，3H)，1.206-1. 241 (t，3H)，1.464-1.526 (m，1H)，1. 886-1. 966 (m, 1H)，2. 395-2. 442 (m, 4H)，2. 554-2. 615 (m, 1H)，2. 758-2. 801 (m，2H )，4. 059-4. 156 (m，3H)，7. 286-7. 336 (m，3H)，7. 403-7. 441 (m，2H)，7. 538-7. 817 (m，4H) ·
[0228] 所測的粉末X-射線衍射圖譜見圖2,其測量值如下（取2 Θ角4° -40°范圍內(nèi)相 對強(qiáng)度大于1%的衍射峰對應(yīng)的測量值，2 Θ和d的測量值按四舍五入取三位小數(shù)，相對強(qiáng) 度測量值按四舍五入取一位小數(shù)）：
[0229]
[0230]
[0231] 實施例4 :沙庫比曲鈉晶型B的制備
[0232] 在40~45°C下，將氫氧化鈉 0. 10g(2. 43mmol)溶于無水乙醇2ml中；在室溫下， 將沙庫比曲1. 〇〇g(2. 43mmol)溶于無水乙醇10ml中。攪拌下，將上述氫氧化鈉的乙醇溶液 滴加至沙庫比曲的無水乙醇溶液中，得到澄清溶液。在40~45°C下減壓濃縮至油狀物。在 55~60°C下將濃縮油狀物溶于乙酸乙酯10ml，然后滴加正庚烷5ml，冷卻。過濾，濾餅經(jīng)正 庚烷洗滌，在20~30°C下減壓干燥，得沙庫比曲鈉晶型B。
[0233] 含水量：2.9%。
[0234] 實施例5 :沙庫比曲鈉晶型C的制備
[0235] 在室溫下，將氫氧化鈉 0. 10g(2. 43mmol)的水溶液1ml ;將沙庫比曲 1.00g(2. 43mmol)溶于丙酮10ml中。攪拌下，將上述氫氧化鈉的水溶液滴加至沙庫比曲的 丙酮溶液中，得到澄清溶液。在40~45°C下減壓濃縮至約5ml，加入乙酸異丙酯6ml，再將 所得到的溶液濃縮至約5ml ;然后重復(fù)補(bǔ)加乙酸異丙酯6ml和濃縮至約5ml的操作3次，體 系中有大量固體析出。過濾，濾餅經(jīng)乙酸異丙酯洗滌，在35~40°C下減壓干燥，得沙庫比曲 鈉晶型C。
[0236] 含水量：12. 8%。
[0237] 4 NMR (400MHz，CD30D) δ : 1. 137-1. 154 (d，3H)，1. 187-1. 222 (t，3H)，1. 455-1. 527 (m, 1H), 1. 890-1. 960 (m, 1H), 2. 395-2. 453 (m, 4H), 2. 531-2. 574 (m, 1H), 2. 773-2. 802 (m, 2H )，4. 045-4. 134 (m，3H)，7. 265-7. 332 (m，3H)，7. 396-7. 434 (m，2H)，7. 526-7. 600 (m，4H) ·
[0238] 所測的粉末X-射線衍射圖譜見圖3,其測量值如下（取2 Θ角4° -40°范圍內(nèi)相 對強(qiáng)度大于1%的衍射峰對應(yīng)的測量值，2 Θ和d的測量值按四舍五入取三位小數(shù)，相對強(qiáng) 度測量值按四舍五入取一位小數(shù)）：
[0239]
[024UJ 頭施例b :7少)年CH出訥品M U的市1J舍
[0241] 在室溫下，將氫氧化鈉0. 10g(2. 43mmol)的水溶液1ml ;將沙庫比曲 1.00g(2. 43mmol)溶于丙酮10ml中。攪拌下，將上述氫氧化鈉的水溶液滴加至沙庫比曲的 丙酮溶液中，得到澄清溶液。在40~45°C下減壓濃縮至約5ml，加入乙酸異丙酯6ml，再將 所得到的溶液濃縮至約5ml ;然后重復(fù)補(bǔ)加乙酸異丙酯6ml和濃縮至約5ml的操作3次，體 系中有大量固體析出。過濾，濾餅經(jīng)乙酸異丙酯洗滌，在20~30°C下減壓干燥，得沙庫比曲 鈉晶型C。
[0242] 含水量：15%。
[0243] 實施例7 :沙庫比曲鈉晶型D的制備
[0244] 在40~45°C下，將氫氧化鈉0. 09g(2. 19mmol)溶于無水乙醇2ml中；在室溫下， 將沙庫比曲1. 〇〇g(2. 43mmol)溶于無水乙醇10ml中。攪拌下，將上述氫氧化鈉的乙醇溶液 滴加至沙庫比曲的無水乙醇溶液中，得到澄清溶液。在40~45°C下減壓濃縮至油狀物。在 55~60°C下將濃縮油狀物溶于乙酸乙酯10ml，然后滴加石油醚（60~90°C ) 5ml，冷卻。過 濾，濾餅經(jīng)石油醚（60~90°C )洗滌。濾餅在80~90°C下減壓干燥，再在5~1(TC下裸 露放置于由溴化鈉飽和水溶液制造的相對濕度約63%的密閉容器中3小時，然后在20~ 30°C下減壓干燥，得沙庫比曲鈉晶型D。
[0245] 含水量：7.2%。
[0246] 4 NMR (400MHz，CD30D) δ :1· 173-1. 191 (d，3H)，1.226-1. 276 (t，3H)，1.544-1.595 (m, 1H), 1. 937-1. 984 (m, 1H), 2. 415-2. 473 (m, 4H), 2. 551-2. 594 (m, 1H), 2. 838-2. 904 (m, 2H ),4. 055-4. 148 (m, 3H), 7. 244-7. 366 (m, 3H), 7. 426-7. 463 (m, 2H), 7. 532-7. 602 (m, 4H).
[0247] 所測的粉末X-射線衍射圖譜見圖4,其測量值如下（取2 Θ角4° -40°范圍內(nèi)相 對強(qiáng)度大于1%的衍射峰對應(yīng)的測量值，2 Θ和d的測量值按四舍五入取三位小數(shù)，相對強(qiáng) 度測量值按四舍五入取一位小數(shù)）：
[0248]
[0250] 實施例8 :沙庫比曲鈉晶型D的制備
[0251] 在40~45°C下，將氫氧化鈉0. 09g(2. 19mmol)溶于無水乙醇2ml中；在室溫下， 將沙庫比曲1. 〇〇g(2. 43mmol)溶于無水乙醇10ml中。攪拌下，將上述氫氧化鈉的乙醇溶液 滴加至沙庫比曲的無水乙醇溶液中，得到澄清溶液。在40~45°C下減壓濃縮至油狀物。在 55~60°C下將濃縮油狀物溶于乙酸乙酯10ml，然后滴加正庚烷5ml，冷卻。過濾，濾餅經(jīng)正 庚烷洗滌。濾餅在80~90°C下減壓干燥，再在5~1(TC下裸露放置于由溴化鈉飽和水溶 液制造的相對濕度約63%的密閉容器中5小時，得沙庫比曲鈉晶型D。
[0252] 含水量：15%。
[0253] 實施例9 :沙庫比曲鈉無定形α的制備
[0254] 將氫氧化鈉0. 09g(2. 19mmol)溶于無水乙醇2ml中；將沙庫比曲1. 00g(2. 43mmol) 溶于無水乙醇l〇ml中。攪拌下，將上述氫氧化鈉的乙醇溶液滴加至沙庫比曲的無水乙醇溶 液中，得到澄清溶液。在35~40°C下減壓濃縮溶液體積至約3ml，加入正庚烷8ml，再將所 得到的溶液濃縮至約3ml ;然后重復(fù)補(bǔ)加正庚烷8ml和濃縮至約3ml的操作10次，體系中有 大量固體析出。過濾，濾餅經(jīng)正庚烷洗滌，40~45°C下減壓干燥，得沙庫比曲鈉無定形a。
[0255] 含水量：3. 4%。
[0256] 蟲 NMR (400MHz，CD30D) δ :1· 143-1. 161 (d，3H)，1.206-1. 241 (t，3H)，1.463-1.525 (m, 1H), 1. 886-1. 947 (m, 1H), 2. 399-2. 432 (m, 4H), 2. 564-2. 597 (m, 1H), 2. 775-2. 801 (m, 2H )，4. 068-4. 137 (m，3H)，7. 286-7. 332 (m，3H)，7. 403-7. 441 (m，2H)，7. 538-7. 617 (m，4H) ·
[0257] 所測的粉末X-射線衍射圖譜見圖5,其測量值如下：
[0258]
[0259] 實施例10 :沙庫比曲鈉無定形a的制備
[0260] 將氫氧化鈉0. 09g(2. 19mmol)溶于無水乙醇2ml中；將沙庫比曲1. 00g(2. 43mmol) 溶于無水乙醇l〇ml中。攪拌下，將上述氫氧化鈉的乙醇溶液滴加至沙庫比曲的無水乙醇溶 液中，得到澄清溶液。在35~40°C下減壓濃縮溶液體積至約3ml，加入正庚烷8ml，再將所 得到的溶液濃縮至約3ml ;然后重復(fù)補(bǔ)加正庚烷8ml和濃縮至約3ml的操作10次，體系中有 大量固體析出。過濾，濾餅經(jīng)正庚烷洗滌，20~30°C下減壓干燥，得沙庫比曲鈉無定形a。
[0261] 含水量：3. 9%。
[0262] 實施例11 :沙庫比曲鈉氯沙坦鉀片及其制備
[0263] 處方：
[0264]
[0265] 制備：將沙庫比曲鈉晶型A、氯沙坦鉀、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉以及羥丙 基纖維素混合均勻，用水制粒，干燥，用24目篩整理，外加硬脂酸鎂混合均勻后壓片，即得。
[0266] 實施例12 :沙庫比曲鈉依普沙坦片及其制備
[0267] 處方：
[0268]
[0270] 制備：將沙庫比曲鈉晶型A、依普沙坦、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉以及羥丙 基纖維素混合均勻，用水制粒，干燥，用24目篩整理，外加硬脂酸鎂混合均勻后壓片，即得。
[0271] 實施例13 :沙庫比曲鈉厄貝沙坦片及其制備
[0272] 處方：
[0273]
[0274] 制備：將沙庫比曲鈉晶型B、厄貝沙坦、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉以及羥丙 基纖維素混合均勻，用水制粒，干燥，用24目篩整理，外加硬脂酸鎂混合均勻后壓片，即得。
[0275] 實施例14 :沙庫比曲鈉坎地沙坦酯片及其制備
[0276] 處方：
[0277]
[0279] 制備：將沙庫比曲鈉晶型B、坎地沙坦酯、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素混合 均勻，用聚維酮K30水溶液制粒，干燥，用24目篩整理，外加硬脂酸鎂、滑石粉以及微粉硅膠 混合均勻后壓片，即得。
[0280] 實施例15 :沙庫比曲鈉奧美沙坦酯片及其制備
[0281] 處方：
[0282]
[0283] 制備：將沙厙比曲鈉晶型C、吳美沙坦酯、微晶纖維素、低取代羥內(nèi)基纖維素混合 均勻，用聚維酮K30水溶液制粒，干燥，用24目篩整理，外加硬脂酸鎂、滑石粉以及微粉硅膠 混合均勻后壓片，即得。
[0284] 實施例16 :沙庫比曲鈉替米沙坦片及其制備
[0285] 處方：
[0286]
[0287] 制備：將沙庫比曲鈉晶型C、替米沙坦、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素混合均 勻，用聚維酮K30水溶液制粒，干燥，用24目篩整理，外加硬脂酸鎂、滑石粉以及微粉硅膠混 合均勻后壓片，即得。
[0288] 實施例17 :沙庫比曲鈉阿齊沙坦片及其制備
[0289] 處方：
[0290]
[0291J
[0292] 制備：將沙庫比曲鈉晶型D、阿齊沙坦、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素混合均 勻，用聚維酮K30水溶液制粒，干燥，用24目篩整理，外加硬脂酸鎂、滑石粉以及微粉硅膠混 合均勻后壓片，即得。
[0293] 實施例18 :沙庫比曲鈉纈沙坦片及其制備
[0294] 處方：
[0295]
[0296] 制備：將沙庫比曲鈉晶型D、纈沙坦、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉以及羥丙基 纖維素混合均勻，用水制粒，干燥，用24目篩整理，外加硬脂酸鎂混合均勻后壓片，即得。
[0297] 實施例19 :沙庫比曲鈉阿齊沙坦酯鉀膠囊及其制備
[0298] 處方：
[0299]
[0300]
[0301] 制備：將沙庫比曲鈉無定形α、阿齊沙坦酯鉀、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉 以及羥丙基纖維素混合均勻，用水制粒，干燥，用24目篩整理，外加硬脂酸鎂混合均勻后填 充于明膠囊殼中，即得。
[0302] 實施例20 :沙庫比曲鈉非馬沙坦鉀膠囊及其制備
[0303] 處方：
[0304]
[0305] 制備：將沙庫比曲鈉無定形α、非馬沙坦鉀、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉以 及羥丙基纖維素混合均勻，用水制粒，干燥，用24目篩整理，外加硬脂酸鎂混合均勻后填充 于明膠囊殼中，即得。
[0306] 實施例21 :吸濕性研究
[0307] 沙庫比曲鈉晶型Α、晶型Β、晶型C、晶型D和無定形α的吸濕性如下：
[0308]
[0309] 實施例22 :穩(wěn)定性研究
[0310] 將沙庫比曲鈉晶型A (按實施例1制備）、晶型B (按實施例3制備）、晶型C (按實 施例5制備）、晶型D (按實施例7制備）和無定形α (按實施例9制備）在高溫（60±2°C ) 條件下放置，〇天和10天的HPLC有關(guān)物質(zhì)檢測結(jié)果如下：
[0311]
[0312]
[0313] 上述研究表明：沙庫比曲納晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、無定形α具有良好的穩(wěn) 定性。
[0314] 制備例1 :含水量>15%沙庫比曲鈉的制備
[0315] 室溫下，將氫氧化鈉0. 04g(10. 08mmol)溶于水10ml中，將沙庫比曲 4. 15g(10. 08mmol)溶于四氫呋喃40ml中。攪拌下，將上述氫氧化鈉的水溶液滴加至沙庫比 曲的四氫呋喃溶液中，得到澄清溶液。濃縮除去溶劑，濃縮殘余物溶于二氯甲烷40ml，加熱 至35°C，滴加正己烷25ml至有固體析出，冷卻。過濾，濾餅經(jīng)正己烷洗滌，在20~30°C下 減壓干燥，得沙庫比曲鈉。
[0316] 含水量：16.2%
[0317] 以上所述，僅為本發(fā)明的【具體實施方式】，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，任何 熟悉本領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明所揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，可不經(jīng)過創(chuàng)造性勞動想到的變化或 替換，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。因此，本發(fā)明的保護(hù)范圍應(yīng)該以權(quán)利要求書所限 定的保護(hù)范圍為準(zhǔn)。
【主權(quán)項】
1. 一種如式III所示的沙庫比曲鋼，其特征在于，其特征在于其含水量低于15%式 III。2. -種權(quán)利要求1所述的沙庫比曲鋼的制備方法，其特征在于包括；將沙庫比曲鋼進(jìn) 行干燥，當(dāng)含水量達(dá)到要求時停止干燥。3. -種沙庫比曲鋼晶型A，其特征在于其粉末X-射線衍射圖譜在2 Θ值為 6. 6 + 0. 2 °、9. 0 + 0. 2 °、17. 1 + 0. 2 °、17. 8 + 0. 2 °、18. 3 + 0. 2 °、19. 2 + 0. 2 °、 19. 7 + 0. 2。、21. 6 + 0. 2。位置對應(yīng)有特征衍射峰，或在2 Θ值為6. 0 + 0. 2。、 6. 6 + 0. 2 °、9. 0 + 0. 2 °、12. 2 + 0. 2 °、13. 2 + 0. 2 °、15. 1 + 0. 2 °、17. 1 + 0. 2 °、 17. 8 + 0. 2 °、18. 3 + 0. 2 °、19. 2 + 0. 2 °、19. 7 + 0. 2 °、20. 2 + 0. 2 °、20. 8 + 0. 2 °、 21.4 + 0. 2°、21. 6 + 0. 2°、22. 6 + 0. 2°、26. 7 + 0. 2°位置對應(yīng)有特征衍射峰，或具有如 圖1所示的粉末X-射線衍射圖譜所代表的特征。4. 如權(quán)利要求3所述的沙庫比曲鋼晶型A，其特征在于其含水量低于3. 2%，優(yōu)選低于 1. 5 〇/〇。5. -種權(quán)利要求3或4所述的沙庫比曲鋼晶型A的制備方法，其特征在于包括： (1) 將沙庫比曲、堿性鋼化合物溶于無水己醇，加入甲基叔了基離析出固體； (2) 分離步驟（1)中所析出的固體； (3) 可選的，將步驟（2)中分離出的固體進(jìn)行干燥，當(dāng)含水量達(dá)到要求時停止干燥。6. -種沙庫比曲鋼晶型B，其特征在于其粉末X-射線衍射圖譜在2 Θ值為 6.1 + 0.2 D、7.1±〇.2 D、11.8 + 0.2 D、12.6±0.2 D、13.6±0.2 D、16.4±0.2 D、 19. 9 + 0. 2。、23. 7±0. 2。位置對應(yīng)有特征衍射峰，或在2 Θ值為6. 1±0. 2。、 7.1 + 0.2 D、7.7±0.2 D、11.8 + 0.2 D、12.3±0.2 D、12.6±0.2 D、13.6±0.2 D、 15. 4 + 0. 2 °、16. 4 + 0. 2 °、19. 9 + 0. 2 °、20. 1 + 0. 2 °、23. 7 + 0. 2 °、24. 0 + 0. 2 °、 24. 8 + 0. 2°、25. 9 + 0. 2°、26. 2 + 0. 2°位置對應(yīng)有特征衍射峰，或具有如圖2所示的粉 末X-射線衍射圖譜所代表的特征。7. 如權(quán)利要求6所述的沙庫比曲鋼晶型B，其特征在于其含水量低于2. 9%，優(yōu)選低于 1. 3 〇/〇。8. 權(quán)利要求6或7所述的沙庫比曲鋼晶型B的制備方法，其特征在于包括： (1) 將沙庫比曲、堿性鋼化合物溶于無水己醇； (2) 濃縮步驟（1)中所得的己醇溶液，濃縮殘余物溶于己酸己醋，加入反溶劑析出固 體； (3) 分離步驟（2)中所析出的固體； (4) 可選的，將步驟（3)中分離出的固體進(jìn)行干燥，當(dāng)含水量達(dá)到要求時停止干燥。9. 一種沙庫比曲鋼晶型C，其特征在于其粉末X-射線衍射圖譜在2 θ值為 7.3 + 0.2。、12.7±0.2。、15.9±0.2。、18.5±0.2。、19.2±0.2。位置對應(yīng)有特征衍 射峰，或在 2Θ 值為 6.3 + 0.2。、7.3±0.2。、12.7±0.2。、14.7±0.2。、15.9±0.2。、 18. 5 + 0. 2。、19. 2 + 0. 2。、22. 4 + 0. 2。、22. 7 + 0. 2。、23. 6 + 0. 2。、27. 0 + 0. 2。位置對 應(yīng)有特征衍射峰，或具有如圖3所示的粉末X-射線衍射圖譜所代表的特征。10. 如權(quán)利要求9所述的沙庫比曲鋼晶型C，其特征在于其含水量低于15%，優(yōu)選低于 13 〇/〇。11. 權(quán)利要求9或10所述的沙庫比曲鋼晶型C的制備方法，其特征在于包括： (1) 將沙庫比曲溶于丙麗； (2) 將堿性鋼化合物溶于水； (3) 將步驟（2)中所得的水溶液與步驟（1)中所得的丙麗溶液混合； (4) 濃縮步驟（3)所得的溶液，析出固體； (5) 分離步驟（4)所析出的固體； (6) 可選的，將步驟（5)分離出的固體進(jìn)行干燥，當(dāng)含水量達(dá)到要求時停止干燥。12. -種沙庫比曲鋼晶型D，其特征在于其粉末X-射線衍射圖譜在2 Θ值為 6. 3 + 0. 2 °、12. 0 + 0. 2 °、12. 8 + 0. 2 °、16. 6 + 0. 2 °、18. 5 + 0. 2 °、20. 0 + 0. 2 °、 21. 7 + 0. 2。、23. 9 + 0. 2。 位置對應(yīng)有特征衍射峰，或在2 Θ值為6. 3 + 0. 2。、 7. 3 + 0. 2 °、12. 0 + 0. 2 °、12. 8 + 0. 2 °、16. 6 + 0. 2 °、17. 0 + 0. 2 °、18. 5 + 0. 2 °、 20.0 + 0.2° .21.7 + 0.2° .22.5 + 0.2° .23.9 + 0.2° .26.3 + 0.2° .27.1 + 0.2° 位置 對應(yīng)有特征衍射峰，或具有如圖4所示的粉末X-射線衍射圖譜所代表的特征。13. 如權(quán)利要求12所述的沙庫比曲鋼晶型D，其特征在于其含水量低于15%，優(yōu)選低于 10〇/〇。14. 權(quán)利要求12或13所述的沙庫比曲鋼晶型D的制備方法，其特征在于包括： (1) 將沙庫比曲、堿性鋼化合物溶于無水己醇； (2) 濃縮步驟（1)中所得的己醇溶液，濃縮殘余物溶于己酸己醋，加入反溶劑析出固 體； (3 )分離步驟（2 )中所析出的固體，可選的，將分離出的固體進(jìn)行干燥； (4) 將步驟（3)所得的固體在55%至65%的相對濕度環(huán)境下平衡； (5) 可選的，將步驟（4)所得的固體進(jìn)行干燥，當(dāng)含水量達(dá)到要求時停止干燥。15. 無定形沙庫比曲鋼。16. 如權(quán)利要求15所述的無定形沙庫比曲鋼，其特征在于其形態(tài)為無定形α，具有如 圖5所示的粉末X-射線衍射圖譜所代表的特征。17. 如權(quán)利要求15或16所述的無定形沙庫比曲鋼，其特征在于其含水量低于3. 9%，優(yōu) 選低于3. 5〇/〇。18. 權(quán)利要求15~17任一項所述的無定形沙庫比曲鋼的制備方法，其特征在于包括： (1)將沙庫比曲和堿性鋼化合物溶于無水己醇中； (2 )濃縮步驟（1)中所得的溶液，析出固體； (3) 分離步驟（2)中所析出的固體； (4) 可選的，將步驟（3)中分離出的固體進(jìn)行干燥，當(dāng)含水量達(dá)到要求時停止干燥。19. 如權(quán)利要求1所述的沙庫比曲鋼，其特征在于其選自：沙庫比曲鋼晶型A、沙庫比曲 鋼晶型B、沙庫比曲鋼晶型C、沙庫比曲鋼晶型D或沙庫比曲鋼無定形α。20. -種藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1、3、4、6、7、9、10、12、13、15、16、 17或19中任一項所述的沙庫比曲鋼或權(quán)利要求2、5、8、11、14或18任一項所述的制備方法 制得的沙庫比曲鋼，和藥用輔料。21. -種藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1、3、4、6、7、9、10、12、 13、15、16、17或19中任一項所述的沙庫比曲鋼或權(quán)利要求2、5、8、11、14或18任一項所 述的制備方法制得的沙庫比曲鋼，治療有效量的其他活性成分，和藥用輔料；其中其他活性 成分選自氯沙坦、依普沙坦、鄉(xiāng)沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦醋、奧美沙坦、奧美沙坦 醋、替米沙坦、阿齊沙坦、阿齊沙坦醋、非馬沙坦或其可藥用鹽。22. 權(quán)利要求1、3、4、6、7、9、10、12、13、15、16、17或19中任一項所述的沙庫比曲鋼或權(quán) 利要求2、5、8、11、14或18任一項所述的制備方法制得的沙庫比曲鋼在制備用于預(yù)防或治 療必力衰竭或高血壓的藥物的用途。
【文檔編號】A61K31/216GK105837464SQ201510019669
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2015年1月15日
【發(fā)明人】陳大峰, 惠帥, 趙永龍, 何永耀, 曾琴, 李方群, 羅杰, 向志祥
【申請人】四川海思科制藥有限公司