專利名稱：新阿樸啡酯類及其治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的阿樸啡酯類、它們的制備方法、含有它們的藥物組合物及其治療用途。更具體地說，本發(fā)明涉及新的阿樸啡10-和11-單酯類和10，11-不對(duì)稱雙酯、它們的制備和用途以及含有它們的藥物組合物。
因?yàn)榕两鹕习Y與紋狀體DA損失有關(guān)，所以通常使用能夠替代DA的藥物，最常用的是左旋多巴治療。在大腦中多巴脫羧酶可以將左旋多巴轉(zhuǎn)化成DA并且是具有治療作用的DA。盡管可以從小腸吸收左旋多巴，但在腸壁的單胺氧化酶使多數(shù)左旋多巴失活。左旋多巴的血漿半衰期也是較短的并且在外周組織中大約95％的藥物被轉(zhuǎn)化成DA，其中多巴脫羧酶是廣泛分布的，但只有1％以下的進(jìn)入大腦。所以左旋多巴必須大量和經(jīng)常給藥。此外，外周組織中DA的產(chǎn)生引起有害的副作用。
所以，左旋多巴一般與其它藥物一起給藥來提高大腦中的左旋多巴的功效并且將其外周作用降到最小。特別是，左旋多巴通常與外周多巴-脫羧酶抑制劑一起給藥，它不能通過血腦屏障，如卡比多巴，它在大腦外抑制左旋多巴降解成DA，由此降低了有害的外周作用。該抑制劑也保證了相當(dāng)大量的口服劑量的左旋多巴到達(dá)大腦，這樣能夠使左旋多巴的劑量下降，它也降低了外周副作用。此外，也可以給藥不能滲透過血腦屏障的外周DA拮抗藥，如多潘立酮，來降低左旋多巴的副作用如惡心和嘔吐。
除了上述副作用，其它有害的作用與長期使用左旋多巴有關(guān)。特別是，許多患者發(fā)展成非自愿的舞蹈病樣運(yùn)動(dòng)，它是DA受體過度激活的結(jié)果。這些運(yùn)動(dòng)通常影響到面部和四肢并且變得非常嚴(yán)重。如果降低左旋多巴的劑量，這種運(yùn)動(dòng)不會(huì)出現(xiàn)，但這會(huì)引起僵直恢復(fù)。另外，當(dāng)左旋多巴治療期延長時(shí)，有益和有害的作用之間的界線似乎逐漸變窄。對(duì)抗這種功效的傳統(tǒng)方法是增加左旋多巴的給藥頻率同時(shí)保持總劑量的穩(wěn)定。這種方法能夠降低給藥最后的惡化并且減少高峰劑量出現(xiàn)的患者發(fā)展成運(yùn)動(dòng)障礙的可能性。
左旋多巴的長期療法的另外并發(fā)癥是臨床階段快速波動(dòng)的發(fā)作，在這個(gè)階段患者會(huì)在運(yùn)動(dòng)和不運(yùn)動(dòng)之間突然轉(zhuǎn)換幾分鐘到幾小時(shí)之間的時(shí)間。這種現(xiàn)象稱作為“開-關(guān)功效”，“開”的狀態(tài)是在能夠達(dá)到的幾乎正常運(yùn)動(dòng)功能過程中的優(yōu)選狀態(tài)而“關(guān)”的狀態(tài)是在降低運(yùn)動(dòng)期間以張力障礙姿勢為特征。確實(shí)，這種功效能夠產(chǎn)生這種運(yùn)動(dòng)的不連貫的喪失，患者可以在走路時(shí)突然停止或者不能從較早時(shí)間坐著的椅子上正常站起。這種作用通?？梢钥刂谱笮喟蛣┝慷皇苡绊懖⑶铱梢杂昧硗獾乃幬镏委?。除了左旋多巴治療的長期副作用外，已發(fā)現(xiàn)隨著時(shí)間延長左旋多巴的作用逐漸下降直到不再有效。在用左旋多巴治療過的患者中觀察到惡性黑素瘤發(fā)生率增長，所以提出用左旋多巴治療可能與惡性黑素瘤的發(fā)展聯(lián)系。所以，左旋多巴用于帕金森氏癥的治療是距理想很遠(yuǎn)的。
治療帕金森氏癥的另外一種方法是使用類似于DA作用的藥物。因?yàn)檫@種藥物直接刺激DA-缺乏的黑質(zhì)-紋狀體通道內(nèi)的DA受體，所以將它們統(tǒng)稱為DA激動(dòng)劑。與左旋多巴不同的是，在大腦中不需要將DA激動(dòng)劑轉(zhuǎn)化為活性化合物。DA激動(dòng)劑還對(duì)左旋多巴不再有效的帕金森氏癥晚期的患者有效，這是因?yàn)樗鼈兡軌蛑苯幼饔迷贒A受體上而因此不受這些患者產(chǎn)生DA的神經(jīng)細(xì)胞缺乏的影響。盡管如此，這類DA激動(dòng)劑對(duì)DA受體的作用也會(huì)產(chǎn)生有害的DA-能作用，如惡心、嘔吐和錐體束外作用，這些作用可以被減弱。一些DA激動(dòng)劑如阿樸嗎啡還與另外一些有害副作用有關(guān)，特別是當(dāng)使用劑量高時(shí)，如鎮(zhèn)靜作用、呼吸抑制、低血壓、心動(dòng)過緩、出汗和打呵欠。這些副作用的嚴(yán)重程度和性質(zhì)會(huì)受到藥物給藥方式的影響。例如，有關(guān)阿樸嗎啡的試驗(yàn)已經(jīng)研究了這種藥物的各種給藥途徑。但是，阿樸嗎啡片劑的口服需要高劑量才能達(dá)到必須的治療效果，因?yàn)榘銌岱冗@種給藥方式會(huì)在小腸和/或肝臟中產(chǎn)生廣泛的體循環(huán)前代謝(首過效應(yīng))。有關(guān)這種口服形式的長期試驗(yàn)由于血尿氮無法解釋地升高而在7-10天后停止。阿樸嗎啡片劑的舌下給藥一旦長期使用就會(huì)在接受治療的半數(shù)患者中引起伴有頰粘膜潰瘍化的嚴(yán)重口腔炎。鼻內(nèi)給藥會(huì)產(chǎn)生短暫鼻阻塞、灼燒感和鼻和唇腫，在一些接受試驗(yàn)的患者中因?yàn)榭紤]到鼻粘膜的化學(xué)炎癥而必須停止。1所以，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)阿樸嗎啡給藥的唯一滿意地能夠避免較高首過代謝的方式是皮下給藥，這樣，阿樸嗎啡唯一商業(yè)上可行的制劑是皮下注射或皮下輸液的液體。即使這樣，皮下給藥也不會(huì)避免正常DA激動(dòng)劑的副作用，如惡心和嘔吐并且皮下給藥，無論是注射還是輸液，都是不容易實(shí)現(xiàn)的，尤其是那些運(yùn)動(dòng)功能已經(jīng)衰弱的患者，所以需要培訓(xùn)患者和護(hù)理人員。也必須每隔12小時(shí)變換注射部位從而將皮膚變色和成結(jié)的危險(xiǎn)降到最小。從這些問題來看，盡管在臨床上這類藥物明顯比左旋多巴有益，在帕金森氏癥的治療中已經(jīng)大部分限制為在由左旋多巴治療所引起的“關(guān)閉”期使用DA激動(dòng)劑如阿樸嗎啡，這是不足為奇的。
從上文可以明顯看出從臨床角度上非常需要尋找一種DA激動(dòng)劑如阿樸嗎啡的給藥方法，這種方法容易被患者完成從而降低對(duì)給藥監(jiān)管的要求并能夠避免肝臟中的首過代謝。另外，阿樸嗎啡或阿樸嗎啡前體藥物的這類制劑應(yīng)當(dāng)有比阿樸嗎啡本身更有益的藥效曲線。2-5
在過去的動(dòng)物模型中已經(jīng)描述和試驗(yàn)過阿樸啡的前體藥物。6-21這類前體藥物大多數(shù)是酯類前體藥物和雙對(duì)稱的即10，11-雙酯類。這樣，例如已經(jīng)描述過下列雙酯類阿樸啡類二-乙?；?、二-丙?；?、二丁酰基、二-異-丁?；⒍?新戊酰基、二-戊?；?、二-己?；?、二-十六酰基、二-苯基乙酰基、二-甲氧基乙酰基、二-三氟乙?；投?七氟丁?；ヮ?。已經(jīng)出現(xiàn)一些有關(guān)這種酯類生物活性提高的報(bào)道，但是整體結(jié)果是令人失望的。例如，二-新戊?；デ绑w藥物比母化合物阿樸嗎啡本身的活性還低。由于新戊?；鶊F(tuán)的空間特點(diǎn)，可以預(yù)測這種基團(tuán)的酯水解會(huì)比例如乙?；乃俣冗€慢。10，11-乙?；?阿樸嗎啡幾乎與阿樸嗎啡本身一樣有效6。
在US-A-4080456中已經(jīng)提到制備不對(duì)稱雙酯類的可能性。11但是，這種不對(duì)稱雙酯類沒有以詳細(xì)說明它們制備和特征的具體實(shí)施例的方式公開并且本發(fā)明人認(rèn)識(shí)到這種不對(duì)稱雙酯類難于制備并且這種雙酯類的藥效難于預(yù)測。所以，實(shí)際制備的所有已知雙-丙烯酰基-阿樸啡類都是對(duì)稱性取代的，即在阿樸啡骨架的10-和11-位上可以發(fā)現(xiàn)相同的取代基。當(dāng)然，就可能對(duì)經(jīng)皮和皮下或肌肉內(nèi)給藥的理想的重要理化性能來說這是有限的。
本發(fā)明的另外一個(gè)目的是提供有適合于經(jīng)皮、皮下和肌肉內(nèi)途徑給藥的制劑性能的新阿樸啡酯類從而實(shí)現(xiàn)對(duì)帕金森氏癥和其它疾病作用的更長時(shí)期。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供阿樸啡前體藥物的經(jīng)皮和/或可注射的制劑，由此給藥間隔明顯增加。
按照本發(fā)明，驚奇地發(fā)現(xiàn)阿樸啡單-和不對(duì)稱雙酯類具有適合于經(jīng)皮、皮下和肌肉內(nèi)途徑給藥的制劑性能從而實(shí)現(xiàn)治療效果的長期作用。
所以，按照該發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明一方面提供了具有通式(I)的新阿樸啡衍生物 其中R1和R2之一是氫或乙?；⑶伊硗庖粋€(gè)選自于下組(C3-C20)烷?；Ⅺu代-(C3-C20)烷?；?、(C3-C20)鏈烯?；?、(C4-C7)環(huán)烷酰基、(C3-C6)環(huán)烷基(C2-C16)烷酰基、可以不被取代或被選自于下組的1到3個(gè)取代基取代的芳酰基鹵素、氰基、三氟甲烷磺酰氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基，后者又可以被1到3個(gè)鹵原子取代，其芳基部分不被取代的或被1到3個(gè)下列取代基取代的芳基(C2-C16)烷酰基，所述取代基選自于鹵素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基，后者又可以被1到3個(gè)鹵原子取代；和在雜芳基部分含有1到3個(gè)選自于O、S和N的雜原子和在烷?；糠趾?到10個(gè)碳原子的雜芳基烷?；⑶宜陔s芳基部分沒有被取代或被1到3個(gè)選自于鹵素、氰基、三氟甲烷磺酰氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中的取代基取代，后者又可以被1到3個(gè)鹵原子取代；R3選自于氫、可以不被取代或被1到3個(gè)鹵原子取代的(C1-C4)烷基、環(huán)丙基和環(huán)丙甲基，以及它們生理上可接受的鹽類。
按照本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案，它提供了上述通式I的阿樸啡衍生物，其中R1和R2之一是氫或乙?；⑶伊硗庖粋€(gè)選自于下組(C3-C20)烷酰基、(C4-C7)環(huán)烷?；?、不被取代的或被氯原子或1到3個(gè)甲氧基取代的苯甲酰基、被氯原子取代的苯乙?；碗s芳基乙?；?，以及R3是(C1-C3)烷基或環(huán)丙基。
按照本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案，它提供了上述通式I的阿樸啡衍生物，其中R1和R2之一是氫并且另外一個(gè)選自于丙酰基、丙烯?；?、丁?；惗□；⑿挛祯；?、癸?；?、十六?；?、環(huán)丙?；捅郊柞；鳵3是甲基或丙基。
按照本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案，它提供了上述通式I的阿樸啡衍生物，其中R1和R2之一是乙?；⑶伊硗庖粋€(gè)選自于丁?；惗□；?、環(huán)丙酰基、環(huán)己?；⑿挛祯；?、癸酰基和十六?；?，而R3是甲基。
就通式I中R1、R2和R3各符號(hào)的定義來說，應(yīng)當(dāng)使用下列含義術(shù)語“鹵”和“鹵素”是用來指氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟和氯。
術(shù)語“(C3-C20)烷?；笔怯脕碇?到20個(gè)碳原子的飽和脂肪羧酸的基團(tuán)，碳鏈可以是直鏈或支鏈。這類烷?；睦邮抢绫；?、異丙酰基、丁酰基、2-甲基丙?；?、戊酰基、3-甲基-丁酰基、新戊?；⒄乎；?、正庚酰基、正辛?；?、正壬?；?、正癸酰基、棕櫚?；?、硬脂?；投轷；?。
術(shù)語“鹵代-(C3-C20)烷?；笔怯脕碇溉缟纤x的被至少一個(gè)鹵原子優(yōu)選1到3個(gè)鹵原子取代的(C3-C20)烷酰基。
術(shù)語“(C3-C20)鏈烯?；笔怯脕碇?到20個(gè)碳原子的脂肪族羧酸的基團(tuán)，碳鏈可以是直鏈或支鏈并且含有1到3個(gè)共軛或非共軛雙鍵。這類鏈烯酰基基團(tuán)的例子有例如丙烯?；⒓谆；?、亞油酰基(linoleoyl)和亞麻?；?linolenoyl)。
術(shù)語“(C4-C7)環(huán)烷?；笔怯脕碇妇哂邢铝型ㄊ降幕鶊F(tuán) 其中n是1到4的整數(shù)。這類基團(tuán)包括環(huán)丙?；h(huán)丁?；h(huán)戊?；铜h(huán)己酰基。
術(shù)語“(C3-C6)環(huán)烷基-(C2-C16)烷?；笔怯脕碇妇哂邢铝型ㄊ降幕鶊F(tuán) 其中n如上所定義，n是1到15的整數(shù)。并且鏈烯鏈(Cn1H2n1)可以是支鏈或直鏈。這類基團(tuán)的例子有例如環(huán)丙基乙?；?、環(huán)己基乙酰基、環(huán)丙基己酰基和環(huán)丙基棕櫚?；?。
術(shù)語“芳?；笔怯脕碇副郊柞；?、1-萘酰基和2-萘?；?。所述的芳?；梢圆槐蝗〈虮?到3個(gè)選自于鹵原子、氰基、三氟甲烷磺酰氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷?；?其中烷基和烷酰基又可以被1到3個(gè)鹵原子取代)的組中的取代基取代。這樣取代的芳酰基的例子有間甲氧基苯甲?；?、對(duì)-三氟甲氧基苯甲?；?duì)-氯苯甲?；?，4，5-三甲氧基-苯甲?；?、對(duì)-氰基苯甲?；?-氯-1-萘?；?。
術(shù)語“(C1-C3)烷基”是用來指甲基、乙基、丙基和異丙基，而術(shù)語“(C1-C3)烷?；笔怯脕碇讣籽趸?、乙氧基、丙氧基和異丙氧基。
術(shù)語“芳基-(C2-C16)烷?；笔怯脕碇妇哂邢铝型ㄊ降幕鶊F(tuán) 其中芳基和n1是如前所定義的并且鏈烯鏈(Cn1H2n1)可以是直鏈或支鏈。該基團(tuán)中的芳基部分可以被上述芳酰基相應(yīng)所示的取代基取代。芳基-(C2-C16)烷酰基的例子是苯乙?；?duì)氯苯乙?；?、對(duì)-三氟甲氧基苯乙酰基和苯己?；?br>
如上所定義的在雜-芳基部分含有1到3個(gè)選自于O、S和N的雜原子而在烷?；糠趾?到10個(gè)碳原子并且在雜-芳基部分沒有被取代或被取代的雜-芳基烷?；青绶?2-基-乙?；瓦拎?4-基-己?；?。
在R3含義中術(shù)語“(C1-C4)烷基”是用來指含有1到4個(gè)碳原子的支鏈或直鏈烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和叔丁基。
按照本發(fā)明的另一方面，它提供了上述通式(I)的化合物的制備方法。
因此，它提供了具有通式(I’)的阿樸啡單酯衍生物的制備方法 其中R’1和R’2之一是氫并且另外一個(gè)選自于下組乙?；?C3-C20)烷?；?、鹵代-(C3-C20)烷?；?、(C3-C20)鏈烯?；?C4-C7)環(huán)烷?；?、(C3-C6)環(huán)烷基(C2-C16)烷酰基、可以不被取代或被選自于下組的1到3個(gè)取代基取代的芳?；u素、氰基、三氟甲烷磺酰氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基，后者又可以被1到3個(gè)鹵原子取代，其芳基部分不被取代的或被1到3個(gè)下列取代基取代的芳基(C2-C16)烷酰基，所述取代基選自于鹵素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基，后者又可以被1到3個(gè)鹵原子取代；和在雜芳基部分含有1到3個(gè)選自于O、S和N的雜原子而在烷?；糠趾?到10個(gè)碳原子的雜芳基烷?；⑶宜陔s芳基部分沒有被取代或被1到3個(gè)選自于鹵素、氰基、三氟甲烷磺酰氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中的取代基取代，后者又可以被1到3個(gè)鹵原子取代；R3選自于氫、可以不被取代或被1到3個(gè)鹵原子取代的(C1-C4)烷基、環(huán)丙基和環(huán)丙甲基；該方法包括a)將通式(II)的阿樸啡 其中R3如上所定義，與通式(III)的酸性氯化物反應(yīng)R4-Cl其中R4如上述R’1和R’2中的另外一個(gè)所定義的，以阿樸啡與酸性氯化物的摩爾比為1∶1到1∶5并在三氟乙酸和二氯甲烷(CH2Cl2)中反應(yīng)；b)反應(yīng)完成后，蒸發(fā)溶劑或?qū)⒎磻?yīng)混合物冷凍干燥；c)將殘余的粗產(chǎn)物混合物溶于CH2Cl2中并在Al2O3柱上先用CH2Cl2、再用分別以t-BuOH和EtOH濃度的梯度增加即混合物的1到15％(體積)，優(yōu)選2-10％(體積)的t-BuOH∶CH2Cl2或EtOH∶CH2Cl2混合物洗脫來色譜層析純化，分離含有通式(I’)的單酯衍生物的旋光異構(gòu)體；并且d)用已知技術(shù)將該通式(I’)的單酯衍生物的旋光異構(gòu)體分離成單一的通式(I’)的單酯。
按照本發(fā)明，它也提供了具有通式(I”)的阿樸啡雙酯衍生物的制備方法 其中R”1和R”2之一是乙酰基并且另外一個(gè)選自于下組(C3-C20)烷?；Ⅺu代-(C3-C20)烷?；?、(C3-C20)鏈烯?；?C4-C7)環(huán)烷?；?、(C3-C6)環(huán)烷基(C2-C16)烷?；?、可以不被取代或被選自于下組的1到3個(gè)取代基取代的芳酰基鹵素、氰基、三氟甲烷磺酰氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基，后者又可以被1到3個(gè)鹵原子取代，其芳基部分不被取代的或被1到3個(gè)下列取代基取代的芳基(C2-C16)烷酰基，所述取代基選自于鹵素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基，后者又可以被1到3個(gè)鹵原子取代；和在雜芳基部分含有1到3個(gè)選自于O、S和N的雜原子而在烷酰基部分含有2到10個(gè)碳原子的雜芳基烷?；⑶宜陔s芳基部分沒有被取代或被1到3個(gè)選自于鹵素、氰基、三氟甲烷磺酰氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中的取代基取代，后者又可以被1到3個(gè)鹵原子取代；R3選自于氫、可以不被取代或被1到3個(gè)鹵原子取代的(C1-C4)烷基、環(huán)丙基和環(huán)丙甲基；該方法包括a)將通式(I’)的阿樸啡單酯 其中R’1和R’2是氫而另外一個(gè)是乙酰基，R3如上所定義，與通式(IV)的酸性氯化物反應(yīng)R5-Cl其中R5如上述R”1和R”2的另外一個(gè)所定義的，以阿樸啡單酯與酸性氯化物的摩爾比為1∶1到1∶5并在三氟乙酸和二氯甲烷(CH2Cl2)中反應(yīng)；b)反應(yīng)完成后，蒸發(fā)溶劑或?qū)⒎磻?yīng)混合物冷凍干燥；c)將殘余的粗產(chǎn)物混合物溶于CH2Cl2中并在Al2O3柱上先用CH2Cl2、再用分別以t-BuOH和EtOH濃度的梯度增加即混合物的1到15％(體積)，優(yōu)選2-10％(體積)的t-BuOH∶CH2Cl2或EtOH∶CH2Cl2混合物洗脫來色譜層析純化，分離含有通式(I”)的雙酯衍生物的旋光異構(gòu)體；并且d)用已知技術(shù)將該通式(I”)的雙酯衍生物的旋光異構(gòu)體分離成單一的通式(I”)的雙酯。
在對(duì)具有上述所定義的通式(I”)的阿樸啡雙酯衍生物的制備方法的第一種改良中，在步驟a)中將通式(I’)(其中R’1和R’2如該通式相應(yīng)部分所定義的，但二者都不是乙酰基)的單酯以阿樸啡單酯與乙酰氯摩爾比為1∶1到1∶5與乙酰氯、三氟乙酸和二氯甲烷反應(yīng)，隨后進(jìn)行上述步驟b)到d)。
在對(duì)具有上述所定義的通式(I”)的阿樸啡雙酯衍生物的制備方法的第二種改良中，在步驟a)中在堿性催化劑(如三乙胺或吡啶)存在下在CH2Cl2中將通式(I’)(其中R’1和R’2如該通式相應(yīng)部分所定義，但二者都不是乙?；?的單酯與醋酸酐反應(yīng)，之后接著如上步驟b)到d)。
或者，在步驟a)中在堿性催化劑(如三乙胺或吡啶)存在下在CH2Cl2中將阿樸啡單乙酰酯與具有通式(V)的酸酐反應(yīng)R5-OH其中R5如上所定義，隨后進(jìn)行如上步驟b)到d)。
由于阿樸啡屬于兒茶酚類，所以它對(duì)氧化非常敏感(例如在空氣中)。尤其在堿性條件下(阿樸嗎啡的堿性溶液會(huì)在空氣中由綠變藍(lán)到紫到黑)非常明顯。所以實(shí)際上在不加入抗氧化劑的情況下處理游離堿形式的阿樸啡類是不可能的。
此外，本發(fā)明的前體藥物是指容易被水解、難于用SiO2和中性醇類通過柱色譜層析法純化的本發(fā)明的阿樸啡酯類。
在本發(fā)明方法的步驟b)中，分別在酸性條件下在用二氯甲烷(CH2Cl2)以大約3-10倍的稀釋比稀釋的三氟乙酸(CF3COOH)中進(jìn)行阿樸啡類和阿樸啡類的單乙?；サ孽セ⒖赡苋苡贑H2Cl2的酸性氯化物分別以1∶1到1∶5的摩爾比加入到阿樸啡或阿樸啡單乙?；ァ＠硐氲谋壤S著酸性氯化物的立體特征而不同并且通常在1∶1到1∶2的范圍內(nèi)。
用TLC(Al2O3和用CH2Cl2或CH2Cl2∶t-BuOH混合物或CH2Cl2∶EtOH混合物)監(jiān)控該反應(yīng)。
在反應(yīng)結(jié)束后(通常在1-24小時(shí)內(nèi)，取決于所用的酸性氯化物和摩爾比)，在本發(fā)明方法的步驟b)中從反應(yīng)混合物中蒸發(fā)溶劑或?qū)⒎磻?yīng)混合物冷凍干燥。溶劑蒸發(fā)通常在減壓下進(jìn)行。
在本發(fā)明方法的步驟c)的純化中，在步驟c)中將步驟b)中的殘余粗產(chǎn)物混合物溶于CH2Cl2并在Al2O3上色譜層析純化，首先用CH2Cl2進(jìn)行洗脫，然后用t-BuOH的濃度梯度增長的t-BuOH和CH2Cl2混合物洗脫，按照t-BuOH在總混合物中計(jì)算為1到15％(體積)，優(yōu)選從2到10％(體積)，例如以1.0、2.0、5.0和10％的步驟增加濃度。在洗脫過程中，收集含有所要的異構(gòu)體酯衍生物類的級(jí)份。在單酯類的制備中，從阿樸啡開始，可能形成雙對(duì)稱酯類的首先被洗脫，接著是單酯異構(gòu)體(10-酯、11-OH和10-OH、11-酯)。沒有反應(yīng)的阿樸啡(它是兒茶酚)會(huì)吸附在柱上。然后用已知技術(shù)如快速色譜層析法、制備性HPLC(高效液相法)、結(jié)晶法或現(xiàn)有技術(shù)中已知的其它方法分離單酯類的異構(gòu)體。盡管如此，一些單酯類異構(gòu)體也是很難分離的，在這種情況，用兩種異構(gòu)體的混合物作起始物來制備不對(duì)稱的雙酯類或作為藥物制劑的活性成分。
在制備不對(duì)稱的雙酯類時(shí)，從單個(gè)的單酯異構(gòu)體開始，不對(duì)稱雙酯類將會(huì)首先被洗脫，之后是沒有反應(yīng)的單酯類。
在這種情況下，當(dāng)以從本發(fā)明酯化方法所得到的單酯的兩種可能異構(gòu)體混合物開始時(shí)，兩種雙酯異構(gòu)體是很難分離的，并且在藥物制劑中使用異構(gòu)體混合物而不是費(fèi)力分離的異構(gòu)體作為活性成分還顯示出了優(yōu)點(diǎn)。
按照本發(fā)明又一方面，它提供了含有至少一種上述定義的通式I的阿樸啡衍生物或其生理上可接受的鹽作活性成分與藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦型劑的藥物組合物。
在上段中所用的術(shù)語“至少一種”主要是指當(dāng)從本發(fā)明酯化方法所得到的兩種異構(gòu)體混合物很難分離并因此用該混合物而不是單一異構(gòu)體顯示出了益處的情況。使用兩種異構(gòu)體的混合物或通式I中符號(hào)R1和R2的含義不同組合的本發(fā)明的兩種化合物之間的組合也可能會(huì)顯示出優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明通式I的阿樸啡酯前體藥物可以堿或酸加成鹽尤其是鹽酸鹽形式摻入本發(fā)明的藥物組合物。其它合適的鹽類是酸性HBr和磺酸類如甲烷磺酸、辛烷磺酸和十六烷磺酸所形成的那些鹽。
從
背景技術(shù)：
的討論中已經(jīng)看出明顯需求一種對(duì)阿樸嗎啡和/或阿樸嗎啡前體藥物的改良的給藥方法，這些藥物經(jīng)口不能很好吸收和/或大部分是首過消除目標(biāo)。按照本發(fā)明，驚奇地發(fā)現(xiàn)使用懸浮于藥學(xué)上可接受的儲(chǔ)存油(例如Viscoleo、芝麻油或橄欖油)的本發(fā)明通式I的阿樸啡前體藥物(作為均勻的油或作為晶體，或者溶于適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接收的溶劑(例如水、乙醇、DMSO、i-PrOH或苯甲酸苯甲酯))并用針頭或“筆式注射器”皮下或肌肉內(nèi)注射來實(shí)現(xiàn)具有更長作用期的劑型。另外一方面，在適當(dāng)組合物和用適當(dāng)載體(滲透促進(jìn)劑)可以將這些藥物用于經(jīng)皮給藥的貼劑中。該組合物可能也包括局部麻醉劑(例如利多卡因)來避免注射痛苦，尤其是在肌肉內(nèi)注射時(shí)。
所以，按照本發(fā)明藥物組合物的優(yōu)選實(shí)施方案，該組合物是經(jīng)皮給藥的貼劑或油膏劑形式。該貼劑或油膏劑最好還含有穩(wěn)定劑、助溶劑和滲透促進(jìn)劑從而使該活性成分容易通過皮膚。
按照本發(fā)明組合物的另外優(yōu)選實(shí)施方案，該組合物是適合于皮下或肌肉內(nèi)給藥的儲(chǔ)存制劑形式，它含有溶于或懸浮于油中的通式I的阿樸啡衍生物或其生理上可接受的鹽。如上所述，這種組合物除了含有通式I的阿樸啡衍生物或其生理上可接受的鹽外還包括局部麻醉劑。
注射用儲(chǔ)存制劑是指通常在給藥后2到4周具有治療活性的劑型(例如在芝麻油中的精神抑制藥如雙氟奮乃靜癸酸酯)。為了保持藥物活性血漿濃度，該劑型應(yīng)當(dāng)在需要給藥期間以幾乎不變的速率釋放藥物。達(dá)到藥物延期釋放的工作原理實(shí)際上非常簡單。由于藥物必須到達(dá)全身循環(huán)來顯示其功效，大多數(shù)儲(chǔ)存型注射系統(tǒng)減少了藥物從注射部位到循環(huán)的運(yùn)送率。皮下給藥途徑克服了對(duì)阿樸嗎啡來說非常嚴(yán)重的首過效應(yīng)問題，這是由于阿樸嗎啡是兒茶酚類，所以對(duì)氧化、共軛和COMT失活敏感。阿樸嗎啡正是由于較大的首過代謝而不能口服給藥。
儲(chǔ)存制劑的適當(dāng)形式是適合皮下或肌肉內(nèi)給藥的脂肪族藥物的油溶液和/或油懸浮液。它會(huì)在油-生物液界面上緩慢運(yùn)送并且在生物相中緩慢溶解。所以，當(dāng)藥物溶于與含水生物液不混溶的極性溶劑(如油類)中時(shí)，藥物必須穿過油/水界面。當(dāng)油/水分配系數(shù)高時(shí)，運(yùn)送將會(huì)緩慢。對(duì)每種脂肪族藥物來說，從油相釋放可以持續(xù)到好幾周。
肌肉內(nèi)或皮下注射的油溶液/懸浮液的最大體積是2-4mL。這是本發(fā)明阿樸啡衍生物制劑可行的。用阿樸嗎啡皮下注射治療帕金森氏癥的累積每日劑量是4-10次每次大約1-4mg(4-40mg/天)。對(duì)得出本發(fā)明的藥效研究中進(jìn)行的動(dòng)物試驗(yàn)來說，將約2mg阿樸嗎啡×HCl(或者等摩爾量的上述通式I的化合物，作為堿或作為適當(dāng)鹽或離子對(duì))溶于1mL油(芝麻油、Viscoleo或其它許可的油)中并將混合物微微加熱(最大50℃)，在試管振搖器中振蕩并超聲較短時(shí)間(數(shù)分鐘)直到混合物變成均勻溶液或懸浮液。如果需要的話，在加入油(見上述)直至達(dá)到1mL總體積前，首先將試驗(yàn)化合物溶于50-300μL的DMSO、水、t-BuOH、PEG、苯甲酸苯甲酯或其它適當(dāng)和許可的溶劑或其混合物。
其它適合本發(fā)明通式I阿樸啡衍生物給藥的形式包括適合于口腔、舌下、肺部、直腸、陰道或十二指腸給藥的形式。
用于口服的藥物組合物的優(yōu)選形式是可用在十二指腸/小腸中快速溶解的腸包衣提供的形式。
這種形式包含用壓制活性成分、賦型劑、輔料和可能的其它附加劑混合物制成的片芯并再用腸包衣包裹。
或者，這種劑型含有活性成分和適當(dāng)賦型劑和輔料的混合物包裹在可溶于十二指腸/小腸的膠囊中并由此起到該混合物的腸包衣作用。該混合物優(yōu)選是活性成分在溶劑中的溶液形式。
本發(fā)明通式I的新阿樸啡酯前體藥物最好是以每劑量單位0.05到100mg，優(yōu)選0.05到20mg的量存在于組合物中。當(dāng)需要每日大劑量時(shí)，它可以在一天注射多次(較低劑量)給藥。但是，它還意味著每天比目前所用的阿樸嗎啡×HCl的水制劑(每天可達(dá)到10-12次注射)更少的注射次數(shù)。
正如上面背景技術(shù)所述，象阿樸嗎啡這樣的DA激動(dòng)劑會(huì)產(chǎn)生副作用如惡心和嘔吐。所以最好在至少開始治療時(shí)在止吐藥之后或同時(shí)給予本發(fā)明組合物。止吐藥通常是在與本發(fā)明的新阿樸啡酯前體藥物相同的組合物中給藥?；蛘?，止吐藥可以與DA激動(dòng)劑分開用通?？谇换蛭改c外給藥方式中的任何一種給藥，例如通過片劑、膠囊、混懸液、栓劑、大輸液、注射液等在與DA激動(dòng)劑給藥前、后或同時(shí)的適當(dāng)時(shí)間給藥。在適應(yīng)期后可以將止吐藥從治療方案中去掉。
這樣按照本發(fā)明藥物組合物的又一個(gè)優(yōu)選方案，該組合物除了含有通式I的阿樸啡衍生物或其生理上可接受的鹽外，還含有治療量的止吐藥。
該止吐藥最好以1到120mg更優(yōu)選1-60mg存在于組合物中。盡管如此，止吐藥給予患者的精確量會(huì)根據(jù)所選的止吐藥的不同而變化。熟知和經(jīng)常使用的止吐藥是外周DA拮抗劑5-氯-1-[1-[3-(2，3-二氫-2-氧-IH-苯并咪唑-1-基)丙基]-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(多潘立酮)及其鹽。該止吐藥多潘立酮的每日劑量范圍優(yōu)選是20-120mg，更優(yōu)選30-60mg。當(dāng)需要大劑量時(shí)，它可以較小劑量的多個(gè)單位給藥。其它止吐藥是納洛酮，一種阿樸嗎啡嘔吐作用的阿樸嗎啡解毒藥。
對(duì)胃腸外給藥來說，用本發(fā)明通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和無菌載體制備液體單位劑型。根據(jù)所用的載體和濃度，可以或者將化合物懸浮或者溶解在載體中。在制備溶液時(shí)，為了用于注射，將化合物溶解并在灌入適當(dāng)小瓶或安瓿前無菌過濾并密封。在載體中溶有輔料如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑是有益的。為了提高穩(wěn)定性，在灌入小瓶后將組合物冷凍并真空除水。胃腸外懸浮液的制備幾乎用相同方式，不同之處是將化合物懸浮在而不是溶解在載體中，并且不能通過過濾完成滅菌。該組合物中可以含有表面活性劑或濕潤劑以使化合物均勻分布。
該組合物可以根據(jù)給藥方法的不同含有0.1％到99％(重量)，優(yōu)選10到60％(重量)的活性物質(zhì)。
用于治療上述疾病的化合物的劑量以通常方式可以隨著疾病的嚴(yán)重程度、患者的體重和其它相似因素的不同而變化。盡管如此，作為一般指導(dǎo)，適當(dāng)劑量可以是0.05到100mg，更合適的是0.05到20.0mg，例如0.2到5mg；這種單位劑量可以每日給藥一次以上；例如每日兩到三次。從而每日總劑量在大約0.5到100mg；這種療法可以延長到好幾周、月、年，包括患者生命的剩余時(shí)間。
除了帕金森氏癥外，用本發(fā)明阿樸啡前體藥物和本發(fā)明制劑能夠治療的其它疾病/癥狀是多動(dòng)腿綜合癥(RLS)、偏頭痛、勃起障礙(男性陽痿)和性刺激例如絕經(jīng)婦女(陰道潤滑和陰蒂勃起的刺激)、高泌乳素血癥和精神病(例如精神分裂癥)。這里所提到的疾病不對(duì)本發(fā)明形成限定，所以，涉及DA-能系統(tǒng)的其它病態(tài)也可以相關(guān)聯(lián)地用本發(fā)明化合物治療。
當(dāng)按照本發(fā)明給藥時(shí)，本發(fā)明化合物沒有不可接受的毒性作用。
DA激動(dòng)劑尤其是阿樸嗎啡能夠用來預(yù)測帕金森氏癥患者對(duì)左旋多巴的可能反應(yīng)。所以，本發(fā)明又一方面，它提供了上述藥物組合物用于評(píng)價(jià)帕金森氏癥的用途。
在本發(fā)明另一方面中，它提供了上述定義的通式I的阿樸啡衍生物在制備治療帕金森氏癥、偏頭痛、多動(dòng)腿綜合癥(RLS)、男性和女性性功能障礙、高泌乳素血癥和精神病和/或帕金森氏癥評(píng)價(jià)的藥劑的用途。
按照目前實(shí)施本發(fā)明的最佳方式一個(gè)方面，藥物組合物是用可在十二指腸/小腸中快速溶解的腸包衣提供的適合于口服的形式。
按照目前實(shí)施本發(fā)明的最佳方式的一個(gè)方面，阿樸啡衍生物是單-丁?；銌岱?。
本發(fā)明將用許多實(shí)施例來進(jìn)一步描述，這些實(shí)施例不是用來限定本發(fā)明的。
加入第一個(gè)2當(dāng)量并在室溫過夜后蒸發(fā)溶劑并將殘余物再溶于CH2Cl2并用移液管取樣品，在用Al2O3填充的移液管上色譜層析。先用CH2Cl2再用CH2Cl2∶EtOH(9∶1)進(jìn)行洗脫。在Viscoleo中溶解分離出的產(chǎn)物(級(jí)份17，5mg)并以10mg/kg(相應(yīng)于約5mg/kg ApoxHCl)在一只正常大鼠頸上皮下注射。多巴胺能活性的清楚跡象出現(xiàn)很長時(shí)間(約24小時(shí))。
可以相信最初的反應(yīng)是不完整的并再加入另外3等當(dāng)量。它看起來似乎這樣使反應(yīng)完成。在色譜層析法后(見上)，在Viscoleo中將分離出的產(chǎn)物(15mg)溶解并以約3.7mg/mL的濃度皮下注射給兩只大鼠(約為3.7mg/kg；校正到2mg/kg的鹽酸阿樸啡)。無論如何也沒有發(fā)現(xiàn)作用。說明第一小批含有單和雙-C16-阿樸啡并且在Viscoleo注射時(shí)明顯顯示出活性。第二批只含有雙-C16-阿樸啡，它在體內(nèi)沒有完全明顯地水解成阿樸啡本身。所以，開始新的一批并用API Ms控制反應(yīng)。合成2進(jìn)行相同的反應(yīng)，50mg批量。這次加入1等當(dāng)量并檢測該反應(yīng)并發(fā)現(xiàn)反應(yīng)不完全。盡管如此，仍沒有形成雙-C16。這樣，再加入另一等當(dāng)量并且API Ms分別顯示了約60％、100％和10％阿樸啡、單-C16-阿樸啡和雙-C16-阿樸啡?？梢詻Q定反應(yīng)在該階段終止并蒸發(fā)溶劑(CF3COOH)。將該殘余物溶于約1mL CH2Cl2并放在管Al2O3柱上，先用CH2Cl2再用CH2Cl2∶EtOH(9∶1)洗脫。用API Ms分析級(jí)份28-31并顯示出含有約50/50的阿樸啡和單-C16-阿樸啡，盡管上樣于柱上的阿樸啡應(yīng)當(dāng)被Al2O3緊緊保留。所以，向級(jí)份28-31中加入一滴吡啶，之后為級(jí)份中的任意OH基團(tuán)的乙酰化加入一滴Ac2O。非常驚奇的是，在API Ms樣品中沒有發(fā)現(xiàn)雙-Ac-Apo。所以，在色譜層析后這些樣品中不含Apo。Apo一定已經(jīng)在為API Ms進(jìn)行的制備中在用MeOH稀釋的樣品中形成。所以單-C16-Apo對(duì)甲醇分解(和可能的水解)非常敏感并與親核的醇類象MeOH和EtOH接觸后不該洗脫下來。但是，非-親核性醇類象t-BuOH應(yīng)當(dāng)沒有問題。
將剩余量上樣于Al2O3(約5g)柱上并用CH2Cl2然后再用以EtOAc濃度增加的CH2Cl2∶EtOAc洗脫。但是，沒有觀察到明顯含有該產(chǎn)物的級(jí)份。所以，用CH2Cl2∶t-BuOH(9∶1)混合物，在級(jí)份53和54中觀察到斑點(diǎn)，將它們混合，只有4.5mg的熒光產(chǎn)物，在API Ms中確認(rèn)它是單-十六酰基阿樸嗎啡。
在實(shí)施例1到18所制備的單酯和分析數(shù)據(jù)總結(jié)在下表1中。表1
實(shí)施例19到23用每一步與實(shí)施例1到18的每個(gè)步驟的兩步方法制備阿樸嗎啡的不對(duì)稱雙酯類。
在第一步驟中，在TFA中將15mM阿樸嗎啡與乙酰氯反應(yīng)得到10，11-異構(gòu)體單-乙?；銌岱鹊幕旌衔?。在第二步驟中，在各實(shí)施例中，加入下表2中所列的酸性氯化物。表2也給出了這樣制備的產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)。
實(shí)施例24將鹽酸阿樸嗎啡(50mg，165μmol)溶于約0.5mL CF3COOH并在0℃加入新戊?；?4等當(dāng)量，660μmol，4×19.8mg或μL＝79.2μl)。在約5分鐘后，去掉冰浴，使溫度達(dá)到室溫并使反應(yīng)攪拌過夜。在減壓的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去揮發(fā)物并將剩余的油溶于CH2Cl2∶EtOH(20∶1)，上樣于Al2O3(中性)柱(10-15mg)上并用CH2Cl2∶EtOH(20∶1)洗脫，收集含有單-新戊?；腁PO的純級(jí)份(蒸發(fā)溶劑后35mg)，用NMR(300mHz)和MS(API，見表1)記錄單-Piv-APO(10-Piv-APO或11-Piv-APO)。
將所收集的產(chǎn)物(35mg)溶于約0.5mL的CF3COOH并在室溫加入乙酰氯(約2當(dāng)量的起始量的APOxHCl(即165×2＝330μmol＝2×12.9＝25.8μL)。蒸發(fā)揮發(fā)物并將剩余的油溶于CH2Cl2并上樣到Al2O3(中性)柱，首先用CH2Cl2然后再用CH2Cl2∶EtOH(20∶1)洗脫該產(chǎn)物。將含有piv、Ac-APO兩種異構(gòu)體的級(jí)份進(jìn)行NMR(級(jí)份45)和生物試驗(yàn)(級(jí)份46；6.5mg和級(jí)份47；1.5mg)。對(duì)級(jí)份45-47記錄其GC/MS并得到下列異構(gòu)體間的關(guān)系第一個(gè)峰/第二個(gè)峰分別是級(jí)份4575/25；級(jí)份4667/33并且級(jí)份4783/17。
在室溫放置一夜后，蒸發(fā)揮發(fā)物并將剩余的油溶于CH2C12并上樣到Al2O3(中性)柱，首先用CH2Cl2然后再用CH2Cl2∶EtOH(20∶1)洗脫該產(chǎn)物。將含有丙?；c-APO和二-丙?；?Apo的兩種異構(gòu)體的級(jí)份進(jìn)行NMR和生物試驗(yàn)。這些級(jí)份含有約95％的二-丙酰基-Apo和約5％的丙?；?、Ac-Apo的混合異構(gòu)體。記錄GC/MS并對(duì)不對(duì)稱的異構(gòu)體顯示兩個(gè)小峰而對(duì)二-丙?；?Apo顯示一個(gè)大峰。
這樣將5mM含有3％的TFA的R(-)-丙基去甲阿樸嗎啡的二氯甲烷分別與下表4所列的酸性氯化物反應(yīng)得到相應(yīng)的單酯異構(gòu)體混合物。表4也給出了這樣制得的產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)。表4
實(shí)施例36-43在與實(shí)施例19到28類似的步驟中使用按照實(shí)施例28-35所得到的反應(yīng)混合物作原料與乙酰氯反應(yīng)，制得一系列的不對(duì)稱雙酯類。下列表5顯示了不同起始物并給出這樣制得的產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)。
制劑實(shí)施例本發(fā)明阿樸啡酯類在油中的儲(chǔ)存劑型的制備理想地是將本發(fā)明的阿樸啡酯以游離堿或鹽的形式直接溶于藥學(xué)上可接受的油(見下面)中或者首先溶于或懸浮于適當(dāng)溶劑中如醇類(如t-BuOH)或者在DMSO、PEG等中，之后將該溶液再溶于或懸浮于適當(dāng)油中(例如芝麻油、Viscoleo、橄欖油、核桃油)。為了保護(hù)劑型不被氧化降解，也可以包含抗氧化劑。適當(dāng)滅菌(高壓滅菌、γ-照射、環(huán)氧乙烷、無菌過濾等)后，將該溶液(混合物、懸浮液)存放在冷凍箱中直到使用。使用前，該溶液應(yīng)當(dāng)升到室溫，然后將該溶液或懸浮液皮下(s.c.)或肌肉內(nèi)(i.m.)注射前劇烈振搖。
由于阿樸嗎啡可引起潛在的惡心和嘔吐，所以可用止吐藥象多潘立酮預(yù)先治療沒有經(jīng)驗(yàn)的患者。定期治療后，因?yàn)榛颊哌m應(yīng)了阿樸嗎啡，所以這種多潘立酮治療可能多余。
每份或規(guī)定的單位劑型最好含有0.5到20mg的本發(fā)明阿樸啡酯類(或等當(dāng)量的鹽/離子對(duì))，更優(yōu)選0.5到15mg，尤其是1mg。藥效試驗(yàn)血漿中阿樸嗎啡的測定方法儀器用帶有電化學(xué)測定儀的RP-HPLC脫機(jī)分析樣品。該系統(tǒng)由ANTEC電化學(xué)測定儀、C-18柱、GILSON 231樣品注射器和GILSON 401稀釋器、PHARMACIA HPLC泵2150和Kipp en Zonen平床記錄儀組成。流速為0.25mL/分鐘。流動(dòng)相是2000mL UP860mL甲醇34g檸檬酸一水合物13.5g NaHPO3*2H2O1.43g EDTA25mg/L OSA1mM TMA溶劑是超濾的(UP)。動(dòng)物所用的試驗(yàn)動(dòng)物是體重在200和370g之間的雄性白化體Wistar大鼠。大鼠一直可以得到食品和水。將其設(shè)置為正常的12小時(shí)白天夜晚的規(guī)律。在手術(shù)前，動(dòng)物放在一組大鼠的較大籠中。在試驗(yàn)期間，它們單獨(dú)放在有25*25*35cm空間的籠中。在自由運(yùn)動(dòng)的神志清醒的動(dòng)物身上進(jìn)行抽取血樣。以這種方式，記錄治療的可能行為變化。手術(shù)由在頸靜脈使用插管組成。試驗(yàn)后，給大鼠至少24小時(shí)恢復(fù)。血液的取樣和處理通過頸靜脈插管，從自由活動(dòng)的大鼠身上取血。這是用注射針頭和直徑為0.75mm的PE管進(jìn)行的。1.取樣時(shí)間為t＝0、15、30、60、120、240、480、720和1440分鐘。2.在Eppendorf試管中，注射10μL的0.35％硫乙醇和10μL的10％EDTA(硫乙醇的最終濃度是0.01％)。3.在Eppendorf試管中收集0.35mL血液(參見上述2條下)。4.在22℃和每分鐘3500轉(zhuǎn)將所收集的血液離心分離5分鐘。5.吸取200μL的血漿并轉(zhuǎn)移到干凈的試管中。6.在18℃下存放這些試管直到分析。血漿的提取向血漿中加入含500ng/mL的NPA(N-丙基-去甲阿樸嗎啡)溶液。NPA是最終濃度為50ng/mL的內(nèi)標(biāo)。再加入100μL的1％的碳酸氫鈉(NaHCO3)溶液。1.用玻璃移液管加入3mL的二乙醚(P.A.級(jí))。2.所有的試管都在Multivortex振搖器上振搖3分鐘。3.在4℃和每分鐘1000轉(zhuǎn)將試管離心分離15分鐘。4.吸取乙醚層到另外一只試管。5.乙醚萃取三次。6.用溫水蒸發(fā)乙醚層(共9mL)并且在表面加氮?dú)饬鳌?.在蒸發(fā)乙醚后，將試管中的剩余物溶于100μL的流動(dòng)相中。8.旋轉(zhuǎn)樣品，然后放入離心器中。9.將所制備的樣品在HPLC系統(tǒng)上分析。在單只大鼠上的經(jīng)皮試驗(yàn)將實(shí)施例2所制備的大約5mg的阿樸嗎啡單-Bu酯溶于大約120mg的Fenuril手霜(PNU)中。將這種用量的霜用刮刀涂于剃毛的體重大約350g的大鼠頸上。觀察到了多巴胺能作用，但是在其外表它們是較弱的。
監(jiān)控這些作用大約1小時(shí)，這些作用由初期的探險(xiǎn)行為和梳理和咀嚼組成。大約半小時(shí)后，大鼠逐漸安靜并且大多數(shù)仍然坐著，斷續(xù)吸氣、咀嚼和有時(shí)打呵欠。
1小時(shí)10分鐘后，將大約5小滴DMSO涂在大鼠頸上。大約10分鐘后，記錄到打呵欠、吸氣、舔陰莖和咀嚼。DMSO 30分鐘后，大鼠變得非常活躍，吸氣、咀嚼和舔并表現(xiàn)出包括局部運(yùn)動(dòng)活性的典型的多巴胺能癥狀?？贪鍎?dòng)作持續(xù)至少兩小時(shí)。再過兩小時(shí)后(共4小時(shí))，大鼠仍然以笨拙的姿勢坐著，在四條腿上坐得更高。這樣，大鼠不是正常躺的姿勢并翻轉(zhuǎn)籠子時(shí)容易被激活。在這時(shí)仍然可以觀察到咀嚼、吸氣和打呵欠(t＝約6小時(shí))。
在第二天上午10點(diǎn)，大鼠仍然顯示出咀嚼的活力。這不是正常行為并且應(yīng)當(dāng)是仍然循環(huán)于大鼠血液中的小量阿樸嗎啡的作用。
在對(duì)照試驗(yàn)中，將7mg的阿樸嗎啡鹽酸鹽固體溶于DMSO(70微升)。該固體物迅速溶解并將20微升相當(dāng)于2mg阿樸嗎啡鹽酸鹽涂于剃毛的大鼠頸上。大約10到15分鐘后，觀察咀嚼和吸氣的表現(xiàn)。大鼠逐漸有點(diǎn)鎮(zhèn)靜(因?yàn)樗幬锏耐挥|前作用)，但是持續(xù)吸氣和咀嚼。大約30分鐘后，大鼠表現(xiàn)出刻板，包括吸氣、建立的局部運(yùn)動(dòng)活性和咀嚼的嚴(yán)重的刻板大約2小時(shí)后，大鼠突然停止了。此后，大鼠大多數(shù)躺下休息。此后沒有記錄到多巴胺能活性。
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權(quán)利要求
1.一種通式(I)的阿樸啡衍生物，以及它們生理上可接受的鹽類 其中R1和R2之一是氫或乙酰基并且另外一個(gè)選自于下組(C3-C20)烷?；Ⅺu代-(C3-C20)烷?；?、(C3-C20)鏈烯酰基、(C4-C7)環(huán)烷?；?、(C3-C6)環(huán)烷基(C2-C16)烷?；?、可以不被取代或被選自于下組的1到3個(gè)取代基取代的芳酰基鹵素、氰基、三氟甲烷磺酰氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基，后者又可被1到3個(gè)鹵原子取代，其芳基部分不被取代的或被1到3個(gè)下列取代基取代的芳基(C2-C16)烷?；鋈〈x自于鹵素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基，后者又可被1到3個(gè)鹵原子取代；和在雜芳基部分含有1到3個(gè)選自于O、S和N的雜原子而在烷?；糠趾?到10個(gè)碳原子的雜芳基烷?；⑶宜陔s芳基部分沒有被取代或被1到3個(gè)選自于鹵素、氰基、三氟甲烷磺酰氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中的取代基取代，后者又可被1到3個(gè)鹵原子取代；R3選自于氫、可以不被取代或被1到3個(gè)鹵原子取代的(C1-C4)烷基、環(huán)丙基和環(huán)丙甲基。
2.按照權(quán)利要求1的阿樸啡衍生物，其中R1和R2之一是氫或乙?；⑶伊硗庖粋€(gè)選自于下組(C3-C20)烷酰基、(C4-C7)環(huán)烷?；?、不被取代的或被氯原子或1到3個(gè)甲氧基取代的苯甲?；?、可以被氯原子取代的苯乙?；?，和雜芳基乙?；?，以及R3是(C1-C3)烷基或環(huán)丙基。
3.按照權(quán)利要求2的阿樸啡衍生物，其中R1和R2之一是氫并且另外一個(gè)選自于丙?；⒈；⒍□；?、異丁酰基、新戊酰基、癸酰基、十六酰基、環(huán)丙酰基和苯甲?；?，而R3是甲基或丙基。
4.按照權(quán)利要求2的阿樸啡衍生物，其中R1和R2之一是乙酰基并且另外一個(gè)選自于丁?；?、異丁酰基、環(huán)丙酰基、環(huán)己酰基、新戊酰基、癸?；褪；鳵3是甲基。
5.通式(I’)的阿樸啡單酯衍生物的制備方法 其中R’1和R’2之一是氫并且另外一個(gè)選自于下組乙?；?C3-C20)烷?；?、鹵代-(C3-C20)烷?；?、(C3-C20)鏈烯?；?、(C4-C7)環(huán)烷酰基、(C3-C6)環(huán)烷基(C2-C16)烷酰基、可以不被取代或被選自于下組的1到3個(gè)取代基取代的芳酰基鹵素、氰基、三氟甲烷磺酰氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基，后者又可被1到3個(gè)鹵原子取代，其芳基部分不被取代的或被1到3個(gè)下列取代基取代的芳基(C2-C16)烷?；鋈〈x自于鹵素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基，后者又可被1到3個(gè)鹵原子取代；和在雜芳基部分含有1到3個(gè)選自于O、S和N的雜原子而在烷酰基部分含有2到10個(gè)碳原子的雜芳基烷?；?，并且它在雜芳基部分沒有被取代或被1到3個(gè)選自于鹵素、氰基、三氟甲烷磺酰氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中的取代基取代，后者又可被1到3個(gè)鹵原子取代；R3選自于氫、可以不被取代或被1到3個(gè)鹵原子取代的(C1-C4)烷基、環(huán)丙基和環(huán)丙甲基；該方法包括a)將通式(II’)的阿樸啡 其中R3如上所定義，與通式(III)的酸性氯化物反應(yīng)R4-Cl其中R4如上述R’1和R’2中的另外一個(gè)所定義的，以阿樸啡與酸性氯化物的摩爾比為1∶1到1∶5并在三氟乙酸和二氯甲烷(CH2Cl2)中反應(yīng)；b)反應(yīng)完成后，蒸發(fā)溶劑或?qū)⒎磻?yīng)混合物冷凍干燥；c)將殘余的粗產(chǎn)物混合物溶于CH2Cl2中并在Al2O3柱上先用CH2Cl2、再用分別以t-BuOH和EtOH濃度的梯度增加即混合物的1到15％(體積)，優(yōu)選2-10％(體積)的t-BuOH∶CH2Cl2或EtOH∶CH2Cl2混合物洗脫來色譜層析純化，分離含有通式(I’)的單酯衍生物的旋光異構(gòu)體；并且d)用已知技術(shù)將該通式(I’)的單酯衍生物的旋光異構(gòu)體分離成單一的通式(I’)的單酯。
6.通式(I”)的阿樸啡雙酯衍生物的制備方法 其中R”1和R”2之一是乙?；⑶伊硗庖粋€(gè)選自于下組(C3-C20)烷?；Ⅺu代-(C3-C20)烷?；?、(C3-C20)鏈烯酰基、(C4-C7)環(huán)烷?；?、(C3-C6)環(huán)烷基(C2-C16)烷?；?、可以不被取代或被選自于下組的1到3個(gè)取代基取代的芳?；u素、氰基、三氟甲烷磺酰氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基，后者又可被1到3個(gè)鹵原子取代，其芳基部分不被取代的或被1到3個(gè)下列取代基取代的芳基(C2-C16)烷?；?，所述取代基選自于鹵素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基后者又可被1到3個(gè)鹵原子取代；和在雜芳基部分含有1到3個(gè)選自于O、S和N的雜原子而在烷?；糠趾?到10個(gè)碳原子的雜芳基烷酰基，并且它在雜芳基部分沒有被取代或被1到3個(gè)選自于鹵素、氰基、三氟甲烷磺酰氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基中的取代基取代，后者又可被1到3個(gè)鹵原子取代；R3選自于氫、可以不被取代或被1到3個(gè)鹵原子取代的(C1-C4)烷基、環(huán)丙基和環(huán)丙甲基；該方法包括a)將通式(I’)的阿樸啡單酯 其中R’1和R’2是氫而另外一個(gè)是乙?；?，R3如上所定義，與通式(IV)的酸性氯化物反應(yīng)R5-Cl其中R5如上述R”1和R”2的另外一個(gè)所定義的，以阿樸啡單酯與酸性氯化物的摩爾比為1∶1到1∶5并在三氟乙酸和二氯甲烷(CH2Cl2)中反應(yīng)；b)反應(yīng)完成后，蒸發(fā)溶劑或?qū)⒎磻?yīng)混合物冷凍干燥；c)將殘余的粗產(chǎn)物混合物溶于CH2Cl2中并在Al2O3柱上先用CH2Cl2、再用分別以t-BuOH和EtOH濃度的梯度增加即混合物的1到15％(體積)，優(yōu)選2-10％(體積)的t-BuOH∶CH2Cl2和EtOH∶CH2Cl2混合物洗脫來色譜層析純化，分離含有通式(I”)的雙酯衍生物的旋光異構(gòu)體；并且d)用已知技術(shù)將該通式(I”)的雙酯衍生物的旋光異構(gòu)體分離成單一的通式(I”)的雙酯。
7.一種藥物組合物，含有至少一種權(quán)利要求1-4中的任何一項(xiàng)所定義的通式I的阿樸啡衍生物或其生理上可接受的鹽作活性成分與藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦型劑。
8.按照權(quán)利要求7的藥物組合物，它是經(jīng)皮給藥的貼劑或油膏劑。
9.按照權(quán)利要求8的藥物組合物，它還含有穩(wěn)定劑、助溶劑和容易使該活性成分通過皮膚的滲透活性劑。
10.按照權(quán)利要求7的藥物組合物，它是皮下或肌肉內(nèi)給藥的存儲(chǔ)制劑，它含有溶解或懸浮在油中的通式I的阿樸啡衍生物或其生理上可接受的鹽。
11.按照權(quán)利要求10的藥物組合物，它除了含有通式I的阿樸啡衍生物或其生理上可接受的鹽外，還含有局部麻醉劑。
12.按照權(quán)利要求7的藥物組合物，它是適合于口腔、舌下、肺部、直腸、陰道或十二指腸給藥的形式。
13.按照權(quán)利要求7到12中的任何一項(xiàng)的藥物組合物，它除了含有通式I的阿樸啡衍生物或其生理上可接受的鹽外，還含有有效量的止吐藥劑。
14.權(quán)利要求1中所定義的阿樸啡衍生物或其生理上可接受的鹽在制備治療帕金森氏癥、偏頭痛、多動(dòng)腿綜合癥(RLS)、男性和女性性功能障礙、高泌乳素血癥和精神病的治療和/或帕金森氏癥的評(píng)價(jià)的藥物的用途。
15.治療帕金森氏癥、偏頭痛、多動(dòng)腿綜合癥(RLS)、性功能障礙、高泌乳素血癥和精神病的方法，包括對(duì)需要這種治療的患者給予治療有效量的權(quán)利要求1中所定義的阿樸啡衍生物或其生理上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有通式(I)的新阿樸啡衍生物及其生理上可接受的鹽。該衍生物可以用于帕金森氏癥、偏頭痛、多動(dòng)腿綜合癥(RLS)、男性和女性性功能障礙、高泌乳素血癥和精神病的治療和/或帕金森氏癥的評(píng)價(jià)。本發(fā)明還公開了這類衍生物的制備方法。
文檔編號(hào)A61P29/00GK1447792SQ0181422
公開日2003年10月8日 申請日期2001年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月17日
發(fā)明者H·維克斯卓姆, D·迪杰克斯特拉, T·克里默斯, P·E·安德仁, S·馬凱斯, U·朱瓦 申請人:阿克松生物化學(xué)有限公司