專利名稱：鈉布啡類制劑及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的主題是包含納布啡的藥物制劑及其用于治療疼痛的用途。
背景技術(shù)：
疼痛是非常普遍的機(jī)能失調(diào)，并且是最常見(jiàn)的治療癥狀之一。數(shù)百萬(wàn)的個(gè)體頻繁地遭受著復(fù)發(fā)性疼痛，而沒(méi)有接受到在改進(jìn)癥狀方面令人完全滿意的治療。在過(guò)去，嗎啡衍生物已經(jīng)廣泛地用于治療疼痛，并且它們的使用在過(guò)去十年間已經(jīng)基本上增長(zhǎng)。 納布啡是受體K -激動(dòng)劑和受體U -拮抗劑類的半合成阿片衍生物，屬于菲系列。該分子被WHO歸類在分類表IIA。它的止痛活性等同于嗎啡的止痛活性，并且比戊唑辛的活性大十倍。它還用于麻醉。與其他的阿片衍生物相比，它的其他優(yōu)點(diǎn)在于較低的呼吸抑制和成癮的發(fā)生率。具有下列性質(zhì)的鈉布啡是有效的理想的止痛劑速效、作用強(qiáng)、對(duì)心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)幾乎沒(méi)有抑制作用，并且沒(méi)有成癮性效應(yīng)。然而，盡管鈉布啡通過(guò)靜脈途徑(IV)很好地被吸收，但由于在肝部強(qiáng)烈的首過(guò)代謝，通過(guò)口服途徑的吸收低并且反復(fù)不定。因此，目前市售鈉布啡的劑型用于親本途徑、肌肉途徑或直腸途徑，具有伴隨這些給藥途徑的缺點(diǎn)和負(fù)效應(yīng)。之前已經(jīng)研究和描述了多種包含鈉布啡的藥物組合物。國(guó)際申請(qǐng)W082/03768描述了由溶液、懸浮液或軟膏組成的經(jīng)鼻給藥劑型。沒(méi)有提及口服劑型。國(guó)際申請(qǐng)W098/0951和W000/24386描述了活性組分并且尤其是鈉布啡鹽酸鹽的
經(jīng)皮給藥貼片。專利US6680067涉及一種油狀懸浮液形式的控釋GR藥物組合物，包括在具有油的注射用混合物中的堿形式或鹽形式鈉布啡的止痛化合物。該組合物的特征在于，其包括油懸浮液中的粒徑小于100 u m的微顆粒，利用使得到尺寸小于100微米顆粒的超高能量混合器得到。俄國(guó)專利RU02/254852描述了一種注射用鈉布啡鹽酸鹽的溶液。國(guó)際申請(qǐng)W02007/025005涉及鈉布啡或其一種藥學(xué)上可接受的鹽的緩釋制劑，用于通過(guò)口服途徑給藥；該申請(qǐng)描述了包括鈉布啡或其鹽，以及緩釋傳遞體系的組合物，所述體系包括至少一種親水性化合物、至少一種交聯(lián)劑以及至少一種藥物稀釋劑，或包括至少一種親水性化合物、至少一種交聯(lián)劑、至少一種藥物稀釋劑以及至少一種不同于第一交聯(lián)劑的陽(yáng)離子交聯(lián)劑，或包括至少一種親水性化合物、至少一種陽(yáng)離子交聯(lián)劑以及至少一種藥物稀釋劑。類似地，國(guó)際申請(qǐng)W02005/127683涉及鈉布啡或其藥學(xué)上可接受的鹽的本質(zhì)上緩釋的制劑，用于通過(guò)口服途徑給藥。本文提供的發(fā)明的目的之一是為臨床醫(yī)生提供一種具有接近于IV劑型速度的快速作用并且作用足夠強(qiáng)的口服劑型鈉布啡。事實(shí)上目前不存在任何即時(shí)口服制劑，因?yàn)橐呀?jīng)觀察到由于導(dǎo)致肝酶體系(細(xì)胞色素p 450)飽和的團(tuán)注效果(bolus effect),直到現(xiàn)在試驗(yàn)的即時(shí)制劑仍表現(xiàn)出低的生物利用度，這解釋了為什么深入的研究更加集中于開(kāi)發(fā)緩釋劑型的原因。利用口服劑型鈉布啡的另一困難在于活性組分特別令人不愉快的強(qiáng)烈味道，這阻 止了其在溶液中直接使用。這需要用通常的蓋侖(galenic)人工制品(調(diào)味劑或包衣)來(lái)掩蔽上述味道，這對(duì)活性組分的速釋不利。因此，研究已經(jīng)更多地轉(zhuǎn)向緩釋制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種包括鈉布啡的新型固體口服藥物制劑，所述制劑允許快速溶解并且生物利用度等同于溶質(zhì)形式鈉布啡的生物利用度。因此，本發(fā)明涉及一種速釋口服藥物制劑，包括鈉布啡或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種親水性顆?；d體、至少一種親水性粘合劑和至少一種潤(rùn)滑劑?！坝H水性”意為任何能溶解或分散于水中或極性溶劑中的物質(zhì)。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述藥物制劑僅包含鈉布啡或其一種藥學(xué)上可接受的鹽作為活性組分，優(yōu)選包含鈉布啡鹽酸鹽作為活性組分。本發(fā)明由本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)下述事實(shí)而得出一種速釋口服藥物制劑，其包括鈉布啡以及至少一種親水性顆粒化載體、至少一種粘合劑和至少一種潤(rùn)滑劑，所述制劑允許得到好的溶解性并因此生物利用度等同于口服給藥的注射用鈉布啡溶液的生物利用度。因此，本發(fā)明的制劑在治療疼痛方面的效力等同于注射用制劑的效力，并且允許活性組分迅速釋放以快速治療疼痛。因此，本發(fā)明描述了一種口服速釋鈉布啡制劑，其允許體內(nèi)得到的結(jié)果相當(dāng)于在口服給藥溶液中的注射用鈉布啡制劑的結(jié)果。表述“速釋”的藥物制劑包括釋放速度和吸收速度沒(méi)有經(jīng)過(guò)改變，特別是沒(méi)有任何經(jīng)任何蓋侖操控的緩釋效果的所有藥物制劑。在本發(fā)明的情況下，速釋通過(guò)利用基本上不延長(zhǎng)制劑的釋放或吸收的藥學(xué)上可接受的至少一種親水性顆?；d體、至少一種親水性粘合劑以及至少一種潤(rùn)滑劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。表述“速釋”不包括適合于所謂的“緩釋”、“延長(zhǎng)”或“控釋”的制劑。優(yōu)選地，一種速釋劑型是在45分鐘內(nèi)釋放物質(zhì)的量為至少75%的劑型(〈〈Guidance for industry, dissolution testing of immediate release solid dosageforms 1997, FDA, CDER》)。優(yōu)選本發(fā)明的制劑不包含任何在親水性化合物存在下能夠形成能用于延遲活性組分釋放的基質(zhì)的交聯(lián)劑。交聯(lián)劑意為包括例如胍爾豆膠、刺槐豆膠的同多糖，或陽(yáng)離子交聯(lián)劑。一種制劑能通過(guò)它的體外釋放動(dòng)力學(xué)來(lái)表征。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的速釋制劑具有在45分鐘內(nèi)等于或大于80%的體外釋放動(dòng)力學(xué)。根據(jù)本發(fā)明的表述“鈉布啡或其鹽”包括鈉布啡、鈉布啡鹽酸鹽/HCl鹽、鈉布啡的酯及其藥學(xué)上可接受的鹽、它們的復(fù)合物及衍生物。優(yōu)選地，本發(fā)明的鈉布啡是鹽酸鹽的形式。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受”是指當(dāng)給藥至哺乳動(dòng)物，特別是人時(shí)不引起任何副反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)或不期望的反應(yīng)的分子或制劑。本發(fā)明的制劑包括親水性顆?；d體、親水性粘合劑和潤(rùn)滑劑。優(yōu)選地，選擇所述親水性顆粒化載體、所述親水性粘合劑及所述潤(rùn)滑劑以便允許活性組分非常迅速地溶解，準(zhǔn)許快速治療疼痛。優(yōu)選地，選擇所述親水性顆?；d體、所述親水性粘合劑及所述潤(rùn)滑劑以便不根據(jù)PH的變化改變活性組分的釋放，這允許攝入根據(jù)本發(fā)明的制劑，而與可能導(dǎo)致胃部pH變化的食物攝取無(wú)關(guān)。本發(fā)明的制劑有效地產(chǎn)生活性組分近乎“瞬間(flash) ”的釋放。表述“顆粒化載體”包括使根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑顆?；乃谢衔??！邦w?；币鉃槭菇Y(jié)晶的顆粒或無(wú)定型粉末轉(zhuǎn)變?yōu)楦蠡蚋∽枇?resistance)以及更大或更小孔隙率的聚集體的所有方法。優(yōu)選地，所述親水性顆?；d體單獨(dú)或混合地選自包括下述物質(zhì)的組多元醇，例如甘露醇、山梨糖醇、麥芽糖醇或木糖醇，乳糖，磷酸二鈣，碳酸鹽，如碳酸鈣、碳酸鉀、碳酸鎂或碳酸鈉，葡萄糖酸鹽，二氧化硅衍生物，例如硅酸鎂鋁(Neusilin UFL2)等硅酸鹽，糖晶體，淀粉衍生物，蔗糖，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或其衍生物，纖維素衍生物，如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素，聚乙二醇或其衍生物中的一種。進(jìn)一步優(yōu)選地，本發(fā)明的親水性顆?；d體選自甘露醇，聚乙烯吡咯烷酮或其衍生物，多元醇，乳糖，纖維素衍生物，如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素，聚乙二醇或其衍生物，以及二氧化硅衍生物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，上述顆?；d體是甘露醇。表述“至少一種顆?；d體”表明本發(fā)明的藥物制劑可包括一種、兩種、三種或更多種不同的顆?；d體。本發(fā)明的制劑還可包括至少一種親水性粘合劑。本發(fā)明的粘合劑能選自樹膠(例如阿拉伯樹膠或黃蓍膠)，明膠，淀粉，麥芽糖糊精，聚乙二醇(例如PEG 4000或PEG 6000)，PVP或其衍生物，蔗糖、葡萄糖或山梨糖醇的溶液，多元醇，乳糖，卡波姆(carbomer)，纖維素衍生物，如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素。優(yōu)選地，上述粘合劑選自包括PVP或其衍生物，多元醇，乳糖，纖維素衍生物，如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素，聚乙二醇或其衍生物，樹膠(例如阿拉伯樹膠或黃蓍膠)，以及卡波姆的組。進(jìn)一步優(yōu)選地,本發(fā)明的粘合劑是PVP。表述“至少一種親水性粘合劑”表明本發(fā)明的藥物制劑可包括一種、兩種、三種或更多種不同的粘合劑。上述制劑還包括至少一種潤(rùn)滑劑。根據(jù)本發(fā)明的潤(rùn)滑劑可選自二氧化硅、硬脂酸鎂、無(wú)水膠體二氧化娃、硬脂酰富馬酸鈉(sodium stearylfumarate)或滑石。表述“至少一種潤(rùn)滑劑”表明根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑可包括一種、兩種、三種或更多種不同的潤(rùn)滑劑。選擇該潤(rùn)滑劑，使得它們對(duì)活性組分的釋放動(dòng)力學(xué)沒(méi)有任何影響。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，上述制劑包括三種不同的潤(rùn)滑劑。
本發(fā)明的制劑可包含其他化合物，例如至少一種賦形劑。優(yōu)選地，在本發(fā)明的制劑中可使用的賦形劑選自調(diào)味劑或味道掩蔽劑、甜味劑、著色劑以及諸如聚乙烯吡咯烷酮等崩解劑。在本發(fā)明的制劑中尤其需要調(diào)味劑和味道掩蔽劑以除去或減弱鈉布啡令人不愉快的味道?！罢{(diào)味劑”意為在藥物工業(yè)中使用的用于添加到制劑中以改變或掩蔽制劑味道和氣味的任何物質(zhì)。還可使用具有甜味的天然或合成的產(chǎn)品的甜味劑。優(yōu)選地，使用藥學(xué)上可接受的甜味劑，例如糖取代物(多元醇衍生物、天然衍生物甜葉菊等)以及強(qiáng)力甜味劑(天冬氨酰苯丙氨酸甲酯(aspartam)、甜蜜素(cyclamate)、糖精等)。根據(jù)本發(fā)明的制劑可進(jìn)一步包含至少一種成膜劑以形成內(nèi)聚包衣(cohesivecoating)以增加配方的穩(wěn)定性或掩蔽味道。優(yōu)選地，成膜劑選自纖維素衍生物、HPMC、聚乙二醇衍生物、聚乙烯吡咯烷酮衍生物、蠟、丙烯酸衍生物(例如Eudraglt L，RL，S)以及卡波姆。更特別地選擇成膜劑以掩蔽味道，而不影響活性組分的釋放動(dòng)力學(xué)。成膜劑優(yōu)選為 親水性的。根據(jù)本發(fā)明的制劑代表賦形劑的特定組合，用這種組合可得到具有“瞬間效應(yīng)”的口服釋放劑型。該“瞬間效應(yīng)”釋放允許活性組分非?？斓尼尫?。實(shí)際上，對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的制劑，在十五分鐘內(nèi)釋放物質(zhì)的量為至少95%。對(duì)于傳統(tǒng)的速釋劑型，在四十五分鐘內(nèi)釋放物質(zhì)的量為至少 75% (〈〈Guidance for industry, dissolution testing of immediaterelease solid dosage forms 1997, FDA,CDER》)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的制劑進(jìn)一步包括至少一種崩解劑；至少一種賦形劑。根據(jù)本發(fā)明的制劑可通過(guò)賦形劑,例如壓縮劑(compression agent)得以完善。在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物制劑相對(duì)于制劑的總重量包括小于30wt%的鈉布啡,優(yōu)選包括4 30wt%的鈉布啡,并且進(jìn)一步優(yōu)選包括18 22wt%的鈉布啡。在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑相對(duì)于制劑的總重量包括至少45wt%的親水性顆?；d體,優(yōu)選包括45 70wt%的親水性顆?；d體,并且更優(yōu)選包括55 65被％的親水性顆?；d體。在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物制劑相對(duì)于制劑的總重量包括小于IOwt %的親水性粘合劑,優(yōu)選包括2 IOwt %的親水性粘合劑,并且更優(yōu)選包括4 8wt%的親水性粘合劑。在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物制劑相對(duì)于制劑的總重量包括小于IOwt %的潤(rùn)滑劑，優(yōu)選包括0. 9 7wt%的潤(rùn)滑劑，并且更優(yōu)選包括2 3wt%的潤(rùn)滑劑。在本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，上述制劑特別包括4 30wt %的鈉布啡；45 7Owt % 的乳糖；2 IOwt %的 PVP ;以及0. 9 7wt%的至少一種潤(rùn)滑劑，具有賦形劑。本發(fā)明的藥物制劑用于口服給藥。本發(fā)明的藥物制劑優(yōu)選為固體劑型。本發(fā)明的固體劑型特別包括片劑、顆粒劑、丸劑(pellet)、微顆粒劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、舌下片劑、錠劑、藥丸(Pill)、散劑、糖包衣片劑。優(yōu)選本發(fā)明的固體劑型選自包括片劑、顆粒劑、丸劑、微顆粒劑、軟膠囊劑以及錠劑的組。用于被使用者直接吞下的根據(jù)本發(fā)明的制劑的劑型特別優(yōu)選例如軟膠囊劑或片劑。該給藥模式允許足夠快速地?cái)z取制劑，而使用者不遭受源自鈉布啡令人不愉快的味道的不適。用于得到根據(jù)本發(fā)明的制劑的固體劑型的技術(shù)可由任何本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的以得到固體劑型制劑的方法組成。具體地，這些方法可選自濕法顆?；夹g(shù)及干法顆?；夹g(shù)、直接壓制技術(shù)、流體床顆?；夹g(shù)、膜包衣技術(shù)以及噴霧干燥技術(shù)。本發(fā)明的制劑優(yōu)選允許好的鈉布啡生物利用度。“好的生物利用度”意為與吸收的量相比，包含在制劑中的足夠比例的鈉布啡將有效地在體內(nèi)產(chǎn)生作用并將提供期望的治療效果。在一個(gè)特別的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及如上限定的藥物制劑用作治療疼痛，特別是治療非慢性疼痛的醫(yī)藥產(chǎn)品的用途。根據(jù)本發(fā)明的速釋制劑用于所述用途的優(yōu)點(diǎn)使得它們?cè)试S快速治療疼痛，與緩釋制劑相反。能用本發(fā)明的藥物制劑治療的疼痛可由任何原因?qū)е?，例如由類阿片成癮治療、癌癥、自身免疫病、感染，以及外傷產(chǎn)生的疼痛等。優(yōu)選地，用本發(fā)明的制劑治療的疼痛由治療類阿片成癮產(chǎn)生。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及如上限定的藥物制劑在治療類阿片成癮中用作藥品的用途。


圖1示出鈉布啡相對(duì)于pH的不同溶解曲線圖。
圖2示出根據(jù)不同的操作條件，實(shí)施例5的制劑相對(duì)于時(shí)間溶解的鈉布啡的百分比。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例片劑劑型藥物制劑的制備制備9種制劑(實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例3、實(shí)施例4、實(shí)施例5、實(shí)施例6、實(shí)施例7、實(shí)施例8、實(shí)施例9)的組成和方法描述如下實(shí)施例l:30mg片劑配方
原材料單位(mg)%
鈉布啡 /HCl30.00T&9
聚維酮(Povidone，PVP)242. 0137. 80
權(quán)利要求
1.一種速釋口服藥物制劑，包括鈉布啡或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種親水性顆?；d體、至少一種親水性粘合劑和至少一種潤(rùn)滑劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，所述制劑僅包含鈉布啡或其一種藥學(xué)上可接受的鹽作為活性組分，優(yōu)選包含鈉布啡鹽酸鹽作為活性組分。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物制劑，其中，所述親水性顆?；d體選自包括甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮或其衍生物、多元醇、乳糖、纖維素衍生物、聚乙二醇或其衍生物，以及二氧化硅衍生物的組。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中，所述親水性顆?；d體是乳糖。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中，所述親水性粘合劑選自包括聚乙烯吡咯烷酮或其衍生物、多元醇、乳糖、纖維素衍生物、聚乙二醇或其衍生物、樹膠以及卡波姆的組。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中，所述親水性粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中，所述潤(rùn)滑劑選自包括二氧化硅、硬脂酸鎂、無(wú)水膠體二氧化硅、硬脂酰富馬酸鈉以及滑石的組。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中，所述藥物制劑相對(duì)于制劑的總重量包括至少45wt%的親水性顆?；d體,優(yōu)選包括45 70wt%的親水性顆?；d體,并且更優(yōu)選包括55 65wt%的顆?；d體。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中，所述藥物制劑相對(duì)于制劑的總重量包括小于IOwt %的親水性粘合劑,優(yōu)選包括2 IOwt %的親水性粘合劑，并且更優(yōu)選包括4 8wt%的粘合劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，所述藥物制劑相對(duì)于制劑的總重量包括小于10wt%的潤(rùn)滑劑，優(yōu)選包括O. 9 7wt%的潤(rùn)滑劑，并且更優(yōu)選包括2 3wt%的潤(rùn)滑劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中，所述藥物制劑相對(duì)于制劑的總重量包括小于30wt%的鈉布啡,優(yōu)選包括4 30wt%的鈉布啡,并且更優(yōu)選包括18 22wt%的鈉布啡。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中，所述藥物制劑進(jìn)一步包括至少一種崩解劑；以及可選的至少一種賦形劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中，所述藥物制劑包括4 30wt%的鈉布啡；45 70wt%的乳糖；2 IOwt %的PVP ;以及O.9 7wt%的至少一種潤(rùn)滑劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中，所述藥物制劑為固體劑型。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物制劑，其中，所述藥物制劑為選自包括片劑、顆粒劑、 丸劑、微顆粒劑、膠囊劑和錠劑的組中的劑型。
16.根據(jù)權(quán)利要求根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的藥物制劑在治療疼痛中的用途。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物制劑的用途，其中，疼痛由治療類阿片成癮而產(chǎn)生。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的藥物制劑在治療類阿片成癮中的用途。
全文摘要
一種速釋口服藥物制劑，包括鈉布啡或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種親水性顆?；d體、至少一種親水性粘合劑及至少一種潤(rùn)滑劑。
文檔編號(hào)A61K9/28GK103025317SQ201180035176
公開(kāi)日2013年4月3日 申請(qǐng)日期2011年8月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月20日
發(fā)明者克里斯托弗·勒邦, 帕斯卡·祖普利, 大衛(wèi)·奧利維爾·保羅 申請(qǐng)人:D&A制藥