專利名稱：透皮裝置的制作方法
透皮裝置發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種透皮裝置。特別是，本發(fā)明涉及用于感測或監(jiān)測生物流體中的分析物如葡萄糖的無源透皮裝置。
發(fā)明背景
用于醫(yī)療用途的非侵入性技術(shù)對(duì)于例如糖尿病患者的葡萄糖監(jiān)測具有巨大利益， 其中可便攜的自我監(jiān)測裝置是重要的。大量的研究和開發(fā)工作已經(jīng)進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域。在最近幾年中已經(jīng)探索了一些新的傳感器技術(shù)，包括透皮傳感。
透皮傳感使用傳感器，所述傳感器被定位在患者皮膚上以通過皮膚感測例如在血流或間質(zhì)流體中的物質(zhì)?？梢允褂梦⑨樳M(jìn)行分子的透皮提取，但是這涉及刺破皮膚，其為感染和/或斷針提供機(jī)會(huì)。備選地，超聲可用于穿透皮膚。然而，這需要一個(gè)更復(fù)雜的裝置， 并且皮膚在之后短時(shí)間是高度可穿透的。
不破壞皮膚或可以通過表皮測量的透皮方法是有吸引力的。一種這樣的方法是離子電滲療法。離子電滲療法涉及使用低電流，所述低電流典型地經(jīng)過凝膠電極以將藥物離子引入到組織中。這已被用于透皮藥物遞送和局部麻醉。反向離子電滲療法(RI)是使用離子電滲療法從皮膚提取分子用于診斷的術(shù)語。RI基于低電流經(jīng)過凝膠電極進(jìn)入到皮膚中的相同原理，但代替遞送的是，將帶電的和不帶電的分子和離子提取到凝膠中以用于檢測。
W086/04680A1描述了一種貼片，其在皮 膚上具有潮濕的或液體的橋以使分子擴(kuò)散到結(jié)合所述分子的材料中。有時(shí)，從處理的或測試的皮膚和橋材料除去全部系統(tǒng)。所述裝置根據(jù)那時(shí)的皮膚的滲透性、貼片的施用時(shí)間和已經(jīng)存在于汗孔中或皮膚上的分子的起始量，收集一定量的所關(guān)注的分子。W086/04680的裝置的問題是，建議的液體橋不允許所述橋中所關(guān)注的分析物的量被即時(shí)或連續(xù)地監(jiān)控。
W000/057177描述了一種貼片，其將外膜與和皮膚接觸的疏水性液體橋組合以允許分析物例如葡萄糖擴(kuò)散到所述膜。該膜具有與膜中的分析物反應(yīng)并且改變顏色的顏色改變化學(xué)系統(tǒng)。因而，通過將貼片放在皮膚上、等待并且然后讀出膜上的顏色變化就可以獲得葡萄糖讀數(shù)。這個(gè)系統(tǒng)的問題是，結(jié)合皮膚的葡萄糖和汗孔葡萄糖被包括在讀數(shù)中，并且僅提供涉及材料與皮膚接觸時(shí)期和皮膚的滲透性的總體顏色改變。因而，不能檢測到時(shí)間波動(dòng)。另一個(gè)問題是，該裝置不能用于連續(xù)測量分析物。
W02009/025698描述了使用汗液收集裝置收集和分析汗液的裝置。該裝置具有梯度和收集位置。所述梯度被配置成在將汗液收集裝置施加到皮膚表面時(shí)將汗液引導(dǎo)向收集位置。此梯度是表面能或徑向梯度，其可以被設(shè)計(jì)成提高和引導(dǎo)汗液的流動(dòng)。所述梯度是由疏水性和親水性模式建立的并且優(yōu)先沿親水區(qū)引導(dǎo)汗液。所述裝置依賴于汗液產(chǎn)生和流動(dòng)，因此依賴于生理活性或誘導(dǎo)的出汗以檢測汗液的葡萄糖或分析物水平。在不多次更換皮膚貼片的情況下，在實(shí)踐中難以將此應(yīng)用到分析物的時(shí)間監(jiān)測。在實(shí)踐中，對(duì)于許多分子，也難以將分析物的透皮擴(kuò)散與汗液中含有的分析物分開。
發(fā)明概述
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供用于感測生物流體中的一種或多種分析物的透皮裝置，所述裝置包括液體或凝膠層，位于所述液體或凝膠層中的用于感測通過所述凝膠層的分析物通量的傳感器和包含用于結(jié)合或捕獲所述一種或多種分析物的結(jié)合劑或捕獲劑的外層，其中所述裝置被布置成使分析物從液體或凝膠中連續(xù)抽出并進(jìn)入外層中。優(yōu)選地，所述液體/凝膠層基本上是均勻的。
通過在外層中提供結(jié)合劑或捕獲劑用于從液體或凝膠中連續(xù)地抽出分析物，提供控制通過所述裝置的分析物擴(kuò)散并且確保分析物移動(dòng)到外層中的機(jī)制。這避免了分析物在液體/凝膠層中的堆積，并且控制擴(kuò)散模式。這意味著，可以確定通過液體/凝膠層的時(shí)間波動(dòng)的精確測量。
結(jié)合/捕獲劑可以至少分布在對(duì)應(yīng)于凝膠或液體層的區(qū)域的區(qū)域上，并優(yōu)選分布在大部分的外層上。
結(jié)合/捕獲劑可以包括強(qiáng)有力地結(jié)合所關(guān)注的分析物的一種或多種蛋白質(zhì)，諸如例如結(jié)合葡萄糖的刀豆素A(ConcavalinA)。
結(jié)合/捕獲劑可以包括結(jié)合/捕獲分子，例如抗體。例如，抗-分析物抗體層可以用作備選物以結(jié)合外層中的分析物。
結(jié)合/捕獲劑可以是強(qiáng)有力地結(jié)合生物分子或離子的聚合物，諸如尼龍、硝化纖維素或其它聚合物層。
結(jié)合/捕獲劑可以是強(qiáng)有力地結(jié)合生物分子的任何材料，諸如木炭或多孔碳。
外部結(jié)合/捕獲層適于建立從皮膚到貼片外層的不變的和均勻的擴(kuò)散分布 (diffusion profile)。
該裝置可以被布置成允許分析物在基本上垂直于凝膠/液體和外層的方向上擴(kuò)散。
包括在在凝膠/液體層中的可以是用于連續(xù)監(jiān)測物質(zhì)如葡萄糖、乳酸(lactate)、 鉀、激素、維生素、氨基酸等的測量裝置。該裝置可以是無線操作的，并且不需要在板 (on-board)電源或可以用連接到所述裝置的小型電子元件貼片供電。
凝膠層可以具有優(yōu)選在ΙΟμπι至ΙΟΟΟμπι范圍內(nèi)的厚度。
所述裝置的表面積可以優(yōu)選在Icm2至IOcm2的范圍內(nèi)。
該設(shè)備可以是無源的，S卩，它可以通過允許其擴(kuò)散到凝膠中來收集分析物，而無需單獨(dú)的能量源如電流以驅(qū)動(dòng)分析物從皮膚進(jìn)入并通過凝膠。
該設(shè)備可以是有源的，并可以包括用于提高患者皮膚的滲透性和/或分析物通過皮膚的運(yùn)輸?shù)脑O(shè)備。
該裝置可以包括用于對(duì)患者皮膚施加電流的設(shè)備和/或施加聲能的設(shè)備。
該裝置可以包括物理地刺入患者皮膚的裝置，如一個(gè)或多個(gè)針。
該設(shè)備可以被布置成確?？缒z/液體的濃度分布(profile)基本上是線性的。
可以提供用于使用通量率的測量以校準(zhǔn)所述裝置的設(shè)備。
可以提供用于測量皮膚阻抗的一個(gè)或多個(gè)電極。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供用于校準(zhǔn)透皮裝置的方法，所述方法包括測量皮膚阻抗；測量通過皮膚的分析物的通量和使用所測量的阻抗和通量以確定內(nèi)部的分析物濃度。
該方法可以包括測量皮膚阻抗的實(shí)部和/或虛部。
該方法可以包括使用電信號(hào)測量阻抗，所述電信號(hào)的頻率為IOOHz至ΙΟΚΗζ，例如 IkHz0
該方法可以包括使用電信號(hào)測量阻抗，所述電信號(hào)的電壓為IOmV至IV，優(yōu)選為 IOOmV 至 600mV，例如 500mV。
該方法可以包括測量作為時(shí)間的函數(shù)的皮膚阻抗。
該方法可以包括使用測量的皮膚阻抗校準(zhǔn)內(nèi)部的分析物濃度。


現(xiàn)在將僅為了例證的目的并且與附圖結(jié)合以描述本發(fā)明的各個(gè)方面，其中
圖1顯示在人前臂上的透皮裝置；
圖2是顯示添加生物傳感器前的圖1的裝置的關(guān)鍵元件的示意圖3(a)是橫跨貼片的分析物濃度的圖，所述貼片不具有外部結(jié)合/捕獲層以控制擴(kuò)散分布；
圖3(b)是橫跨裝置的分析物濃度的圖，所述裝置具有外部結(jié)合/捕獲層以控制擴(kuò)散分布；
圖3 (C)是當(dāng)由于血液或間質(zhì)分析物濃度C皮膚增加到C皮膚+X時(shí)橫跨貼片的擴(kuò)散梯度的變化的圖4是與每個(gè)受試者的平均血乳酸相比的透皮通量的圖，所述透皮通量計(jì)算自歷時(shí)15分鐘的乳酸從皮膚被動(dòng)擴(kuò)散到甲基纖維素凝膠貼片中的實(shí)驗(yàn)，和
圖5是進(jìn)入到傳感器貼片中的透皮鉀通量率和血液鉀與測量的皮膚阻抗Z的比率的圖。
附圖詳述
圖1示出了患者12的前臂上的無源透皮裝置10。該裝置具有凝膠層14，凝膠層 14具有直接與它接觸的墊層(b acking layer) 16。墊層16用于控制分析物通過凝膠14的擴(kuò)散。外層16具有高的結(jié)合/捕獲能力和表面積以捕獲全部運(yùn)輸?shù)姆肿?，并且因此其結(jié)構(gòu)的大部分優(yōu)選是多孔的。凝膠層14在化學(xué)和物理上基本上是均勻的，因此它自身并不建立擴(kuò)散梯度，而是提供了分析物可以自然流動(dòng)通過的均勻環(huán)境。凝膠14可以是多種合適的皮膚接觸凝膠中的任一種并且可以含有滲透增強(qiáng)劑，所述滲透增強(qiáng)劑加快分析物從皮膚到凝膠貼片的轉(zhuǎn)移。例如，凝膠層14可以包括溶解于生理鹽水或緩沖液中以形成凝膠的甲基纖維素粉末。在甲基纖維素凝膠的制造過程中，可以添加皮膚滲透增強(qiáng)劑如乙醇?？梢砸詫?duì)于凝膠橋來說合適的數(shù)量組合疏水性或親水性的凝膠和皮膚滲透增強(qiáng)劑的組合。
凝膠層14優(yōu)選是薄的或小體積的以更迅速地濃縮分析物，并幫助保持?jǐn)U散分布均勻。典型地，為了理想的響應(yīng)，凝膠厚度從ΙΟμπι到ΙΟΟΟμπι變化。在裝置中表面積可以是大的或小的，但對(duì)于大多數(shù)實(shí)際的患者應(yīng)用，表面積將在Icm2至IOcm2的范圍內(nèi)。圖1 的凝膠含有包埋的生物傳感器系統(tǒng)18，生物傳感器系統(tǒng)18用于連續(xù)監(jiān)測物質(zhì)如葡萄糖、乳酸、鉀、激素、維生素、氨基酸等。例如，將小的電化學(xué)的印刷的葡萄糖或乳酸傳感器放在凝膠中，允許準(zhǔn)確監(jiān)測透皮乳酸或葡萄糖通量，即，作為時(shí)間的函數(shù)的濃度。這種印刷傳感器對(duì)于生物傳感器制造領(lǐng)域的技術(shù)人員是眾所周知的。如有必要，該裝置可以具有用于將感測的數(shù)據(jù)發(fā)送到遠(yuǎn)程位置的無線發(fā)射器，和用于分析和顯示的處理器。該裝置可以無線操作并且可以不需要在板電源。在這種情況下，到天線的電磁信號(hào)接通裝置電子元件從而控制裝置并且從所述裝置報(bào)告。備選地，可以連接小電池和電子元件以給所述裝置供電。
備選地，凝膠可以含有在與所關(guān)注的物質(zhì)諸如葡萄糖、維生素C等的通量水平相關(guān)的一定時(shí)間以后引起顏色變化的物質(zhì)，在所述情況下，將不需要生物傳感器，如在圖2中所示。在這種情況下，凝膠的顏色靈敏性充當(dāng)傳感器。結(jié)合/捕獲層16可以是透明的從而允許觀察到凝膠中的任何顏色變化。備選地，部分的結(jié)合層可以是無活性的(或穿孔的) 以允許較小量的分析物擴(kuò)散通過進(jìn)入到顏色變化區(qū)中，所述顏色變化區(qū)可以通過任何穿孔或開口觀察到，同時(shí)仍然基本上控制擴(kuò)散通量。因此，可以計(jì)算相對(duì)受控的分析物通量的預(yù)期的顏色變化率并用在診斷能力中。
外部墊層16具有與所關(guān)注的分析物結(jié)合的分子。所述外層適于吸引分析物并因此導(dǎo)致它從凝膠中擴(kuò)散出。因此，靠近此外層，所關(guān)注的分析物在凝膠中的濃度總是低的或是零。具有外部結(jié)合/捕獲層16確保凝膠中分析物的擴(kuò)散分布是受控的，以使擴(kuò)散分布是良好限定的/可預(yù)測的。通過使貼片變薄，分析物濃度是相對(duì)高的。這有助于擴(kuò)散參數(shù)的可控性。
在所述外層中，可以使用多種結(jié)合/捕獲劑。這些可以是強(qiáng)有力地結(jié)合所關(guān)注的分析物的蛋白質(zhì)如結(jié)合葡萄糖的刀豆素A。這些可以是其它結(jié)合/捕獲分子，例如抗體。因此，抗-分析物抗體層可以用作備選物以結(jié)合外層中的分析物。備選地，所述外層可以是強(qiáng)有力地結(jié)合生物分子或離子的聚合物，如尼龍、硝化纖維素或在實(shí)驗(yàn)室測定中在產(chǎn)品中提供分子結(jié)合/捕獲的其它聚合物層。也可以采用強(qiáng)有力地結(jié)合生物分子的其它材料諸如木炭或多孔碳或離子交換或親和測定結(jié)合/捕獲劑。
使用結(jié)合/捕獲層16創(chuàng)建從皮膚到貼片外層的不變的和均勻的擴(kuò)散分布。根據(jù) Fick第一擴(kuò)散定律，分析物進(jìn)入到凝膠中的擴(kuò)散速率，J，(并且因此，透皮通量率)由下式?jīng)Q定
J = D dC/dx
其中D是所關(guān)注的分析物的擴(kuò)散系數(shù)并且dC/dx是凝膠中的分析物的濃度梯度。 當(dāng)運(yùn)輸介質(zhì)在化學(xué)和物理上基本均勻時(shí)，D是恒定值。
如果外層將分析物與其結(jié)合(導(dǎo)致局部濃度為零或接近零)，則dC/dx可重寫為
dC/dx = (C 皮膚-O) /x
其中C皮膚是在皮膚屏障處的分析物濃度并且X是凝膠厚度。
分析物的C皮膚與醫(yī)學(xué)目的分子和離子的間質(zhì)或血液濃度相關(guān)。因此，如果血液或間質(zhì)水平變化，并存在良好的受控?cái)U(kuò)散分布，則C皮膚將變化并且分析物的擴(kuò)散通量J和分布將改變。
生物傳感器18監(jiān)測通過凝膠層14的分析物擴(kuò)散分布。從記錄的分析物水平，可以計(jì)算來自皮膚的透皮通量。這允許直接測量分析物的內(nèi)部(體內(nèi))依賴性。生物傳感器 18的放置利用擴(kuò)散分布的均勻性并且優(yōu)化測量條件。在實(shí)踐中，典型地，生物傳感器18被放置在凝膠層14中，但接近于皮膚，并且外部結(jié)合/捕獲層16在傳感器18后面。傳感器 18擾亂分析物的局部擴(kuò)散梯度，但是這對(duì)于擴(kuò)散梯度是規(guī)則的和可知的擾動(dòng)，并可以針對(duì)分析物的不同通量水平(并且因此)體內(nèi)濃度進(jìn)行校準(zhǔn)。
在使用中，分析物擴(kuò)散通過皮膚并且進(jìn)入到凝膠中，其中它以受控方式向結(jié)合/捕獲層擴(kuò)散。擴(kuò)散的方向基本上垂直于結(jié)合/捕獲層。結(jié)合/捕獲層的存在意味著，凝膠連續(xù)具有掃除到結(jié)合/捕獲外層中的歷史透皮分析物通量。因此，凝膠中的分析物分布具有時(shí)間依賴性而非歷史依賴性。生物傳感器18測量作為時(shí)間的函數(shù)的凝膠14中的分析物濃度。在實(shí)踐中，不在施用貼片以后立即進(jìn)行測量，而是在短暫的延遲以后進(jìn)行測量。這確保，除去了與分析物的外皮膚或孔存在相關(guān)的使人誤解的分析物的量，并且獲得真實(shí)的體內(nèi)依賴性讀數(shù)。對(duì)于大多數(shù)參數(shù)，測量之間的時(shí)間間隔將在I分鐘至20分鐘的范圍內(nèi)。
圖3顯示在擴(kuò)散時(shí)間t以后，在(a)不具有控制通量的外部結(jié)合/捕獲層的貼片和(b)具有存在以控制通量的外部結(jié)合/捕獲層的貼片中，分析物在凝膠貼片中的典型濃度分布。時(shí)間t>分析物分子或離子橫穿貼片厚度X所需的擴(kuò)散通過時(shí)間。由此，可以看出，在不具有外部結(jié)合/捕獲層的樣品中濃度分布是可變的并且是不受控制的。相反，具有外部結(jié)合/捕獲層的樣品的濃度分布是充分限定的，在此情況中，其是基本線性的。在圖 3 (c)中，可以看出，如果分析物在血液或間質(zhì)液中的濃度增加并且C皮膚增加，則裝置中的擴(kuò)散梯度改變。同樣，C皮膚的減少將反映在裝置中濃度梯度的降低上?？梢酝ㄟ^局部生物傳感器18或顏色改變測量這種梯度上的變化，并可以校準(zhǔn)到分析物的內(nèi)部水平。
離開皮膚并進(jìn)入貼片的通量率表征分析物的間質(zhì)流體和/或血液濃度。因此，通量率的計(jì)算是關(guān)鍵的校準(zhǔn)參數(shù)。對(duì)于乳酸擴(kuò)散到凝膠貼片中，這已被說明。計(jì)算來自皮膚的乳酸的通量率，并顯示與血乳酸的相關(guān)性，如圖4中。因此，該系統(tǒng)中的計(jì)算的通量率是一個(gè)關(guān)鍵校準(zhǔn)參數(shù)，該參數(shù)可以在數(shù)學(xué)算法中單獨(dú)使用，或在算法中與其他有用的皮膚滲透性指標(biāo)一起使用以計(jì)算所關(guān)注的分析物的體內(nèi)濃度。這樣的滲透性指標(biāo)可以是皮 膚的滲透系數(shù)或皮膚阻抗的測量。
離開皮膚的分析物的通量率F可以被認(rèn)為與分析物的血液或間質(zhì)含量(或皮膚結(jié)合含量，如果其是生物可適用的)C分析物成比例，并且還與分析物對(duì)于皮膚的滲透性，P分析物，成比例。因此，針對(duì)內(nèi)部血液校準(zhǔn)F的算法可以采取下列形式
F = k C分析物*P分析物+B
其中K和B是待確定的常數(shù)。
在大多數(shù)情況下，進(jìn)行測量來確定活受試者中的P分析物是不切實(shí)際的，但對(duì)皮膚阻抗Z進(jìn)行測量確定透皮通量如何流動(dòng)的重要方面。
如果所述裝置配備有不顯眼的電極系統(tǒng)，則可以容易地確定皮膚阻抗Z。在優(yōu)選實(shí)施方案中，在所述裝置中存在一個(gè)電極，并且在所述裝置外的皮膚上存在一個(gè)電極。以O(shè).OIHz-1MHz的固定頻率，Z的簡單低電壓測量提供復(fù)數(shù)阻抗Z的量度。
Z = r + JZw = Z/0 - Zcos 0 + j2sin 0
在提供強(qiáng)制函數(shù)或勢能V的電流條件下，總電流I由下式提供
I = V/Z
=(V/Z)賺 0 + j (V/Z) Sin- 0
H[實(shí)+I虛(在電氣工程中)
其中I實(shí)=水溶性流動(dòng)；并且I虛=電容性電流和親脂性結(jié)合分子
當(dāng)分析物通量透皮流動(dòng)時(shí)，它采取水溶性的荷電離子或分子或不帶電分子的形式，或脂溶性的親脂性分子的形式。因此，I或Z具有內(nèi)置的滲透性測量的元素。因此，取決于分析物的類型，I實(shí)或I虛，或Z實(shí)或Z虛，可以是被動(dòng)或強(qiáng)制通量流動(dòng)期間的個(gè)體皮膚的校準(zhǔn)的部分。
例如，對(duì)于鉀離子，由上述可見，鉀通量(由于其攜帶電荷也作為電流)應(yīng)當(dāng)與 (IZZ)COS-0成比例。此外，如果Z虛大，則這說明皮膚厚度、脂肪或電容可能是相當(dāng)大的并且分析物的總體流動(dòng)將降低。因此，在某些個(gè)體中，鉀流動(dòng)也可以與虛通量或電流成反比。
鉀通量的驅(qū)動(dòng)力總是血鉀濃度并且因此鉀通量必須總是與血鉀濃度成比例。因此，下式的算法可以聯(lián)系鉀通量和血液濃度。
K+的通量=k(血鉀濃度)*(l/Z)cos-0 +B
或者對(duì)于具有高電容性阻抗的個(gè)體
K+的通量=k[(血鉀濃度)*(〗/Z)cos- 0]/((l/Z) sin- 0) +B
其中k和B是待確定的常數(shù)。
圖5顯示進(jìn)入到傳感器貼片中的透皮鉀通量率(μΜ/min)與血鉀和測定的皮膚阻抗Z之間的關(guān)系。該示了這種算法針對(duì)內(nèi)部血液濃度校準(zhǔn)鉀通量的值和測量的透皮鉀通量對(duì)血濃度和Z的依賴性。在五名健康志愿者上通過傳感器貼片和該實(shí)驗(yàn)中的外部皮膚電極以500mV，IKHz測量透皮皮膚阻抗。全部五名志愿者的結(jié)果繪制在圖5中。該裝置是無源的，因?yàn)樽匀?非強(qiáng)制性)擴(kuò)散是鉀離子進(jìn)入貼片的傳輸機(jī)制。
該算法和阻抗方法有許多優(yōu)點(diǎn)。首先，它使內(nèi)部的血液計(jì)算自通量和Z而不需要血液采樣。其次，它以數(shù)學(xué)方式聯(lián)系內(nèi)部鉀和透皮鉀。在文獻(xiàn)中鉀、鈉和氯離子都被建議作為用于離子電滲療法校準(zhǔn)或其它透皮診斷的潛在內(nèi)標(biāo)，因?yàn)樵诮】祩€(gè)體中，它們存在于很窄的濃度范圍內(nèi)。因此，需要實(shí)用的算法聯(lián)系內(nèi)部的和外部的鉀。
對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將顯而易見的是，如上文所述的阻抗Z可以以許多形式存在，如并聯(lián)皮膚阻抗和電容或串聯(lián)皮膚阻抗和電容或串聯(lián)和并聯(lián)電路的組合?？梢栽跀?shù)學(xué)上操縱算法，以反映這些參數(shù)是如何存在的。對(duì)于主要反映皮膚阻抗而不是裝置的人為現(xiàn)象(arterfacts)的阻抗值,液體/凝膠層必須是導(dǎo)電的。因此，液體/凝膠從一開始就應(yīng)當(dāng)包含離子以提供高電導(dǎo)率，并且這些應(yīng)該是人體可耐受的。合適的液體或凝膠含有例如生理濃度的氯化鈉(例如133mM)。
本發(fā)明提供簡單而有效的裝置，用于非侵入性監(jiān)測人體或動(dòng)物體中的參數(shù)?？梢员O(jiān)測許多不同的參數(shù)，例如，鉀、鈉和氯。這些將是有用的電解質(zhì)平衡參數(shù)。組合的乳酸和葡萄糖可用于膿毒病的發(fā)病的強(qiáng)化治療和檢測。對(duì)于醫(yī)療診斷和治療，可以透皮監(jiān)測氨基酸。
技術(shù)人員將理解，在不脫離本發(fā)明的情況下，公開的布置的變化是可能的。雖然已將外層主要描述為包括化學(xué)結(jié)合劑，但它可以采取任何合適的形式，只要所關(guān)注的分析物可以與它結(jié)合或被捕獲在其中。例如，外層可以是單向膜，如用于離子交換的處理過的聚醚砜膜。通過膜孔徑或孔徑、膜電荷或化學(xué)處理的組合，其它聚合物膜可用于將小分子與液體 /凝膠分離。此外，使用外部結(jié)合/捕獲層在更主動(dòng)的透皮提取如微針，聲電泳或反向離子電滲療法上具有應(yīng)用，因?yàn)樗岣吆涂刂破つw貼片或橋中的分析物分布，并且使結(jié)果在時(shí)間上相關(guān)。此外，可以采用納米技術(shù)和微型化技術(shù)以使裝置小型化。因此，以上對(duì)具體實(shí)施方案的描述僅通過實(shí)例進(jìn)行，而不是為了限制。對(duì)于技術(shù)人員 來說清楚的是，可以在不顯著改變所述操作的情況下進(jìn)行小的修改。
權(quán)利要求
1.一種用于感測生物流體中的一種或多種分析物的透皮裝置，所述裝置包括液體或凝膠層；定位在所述液體或凝膠層中用于感測所述液體或凝膠層中的分析物的傳感器和適于結(jié)合或捕獲所關(guān)注的一種或多種分析物的外層，其中所述裝置被布置成使得在使用中所述分析物被連續(xù)地從所述液體或凝膠抽出并進(jìn)入到所述外層中，并且作為橫跨所述凝膠/液體的位置的函數(shù)的分析物濃度具有限定的分布。
2.權(quán)利要求1所述的裝置，其中能夠操作所述傳感器以感測作為時(shí)間的函數(shù)的所述凝膠層中的分析物濃度。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的裝置，其中所述限定的分布是線性的。
4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的裝置，其中所述結(jié)合/捕獲劑至少分布在對(duì)應(yīng)于所述凝膠或液體層的測量區(qū)域的區(qū)域上。
5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的裝置，其中所述結(jié)合/捕獲劑分布在基本上全部的所述外層。
6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的裝置，其中所述結(jié)合/捕獲劑包含強(qiáng)有力地結(jié)合所關(guān)注的分析物的一種或多種蛋白質(zhì)。
7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的裝置，其中所述結(jié)合/捕獲劑包含結(jié)合/捕獲分子，例如抗體。
8.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的裝置，其中所述結(jié)合/捕獲劑包括強(qiáng)有力地結(jié)合所述分析物的聚合物。
9.權(quán)利要求8所述的裝置，其中所述聚合物是尼龍或硝化纖維素。
10.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的裝置，其中所述結(jié)合/捕獲劑包含木炭或多孔碳。
11.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的裝置，其中所述結(jié)合/捕獲劑通過化學(xué)或生物化學(xué)手段破壞(destory)和/或捕獲所述分析物。
12.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的裝置，其中外部結(jié)合/捕獲層適于建立從皮膚到所述外層的不變的和均勻的擴(kuò)散分布。
13.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的裝置，所述裝置被布置成在基本上垂直于所述凝膠 /液體和外層的方向上引起所述分析物的擴(kuò)散。
14.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的裝置，所述裝置還包括用于監(jiān)測所述至少一種分析物的測量裝置。
15.權(quán)利要求14所述的裝置，其中所述測量裝置測量作為時(shí)間的函數(shù)的所述至少一種分析物。
16.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的裝置，其中所述凝膠層具有IOym至IOOOym的厚度。
17.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的裝置，其中所述液體/凝膠層是導(dǎo)電的。
18.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的裝置，其中所述表面積為Icm2至10cm2。
19.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的裝置，所述裝置是無源的。
20.權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的裝置，其中所述裝置是有源的。
21.權(quán)利要求20所述的裝置，所述裝置包括用于提高患者皮膚的滲透性和/或分析物通過皮膚的運(yùn)輸?shù)脑O(shè)備。
22.權(quán)利要求20或權(quán)利要求21所述的裝置，所述裝置包括對(duì)患者皮膚施加電流的設(shè)備和/或施加聲能的設(shè)備。
23.權(quán)利要求20至22中任一項(xiàng)所述的裝置，所述裝置包括物理刺入患者皮膚的設(shè)備。
24.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的裝置，所述裝置包括使用通量率的測量以校準(zhǔn)所述裝置的設(shè)備。
25.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的裝置，所述裝置包括用于測量皮膚阻抗的一個(gè)或多個(gè)電極。
26.一種使用透皮裝置確定分析物的體內(nèi)濃度的方法，所述方法包括測量皮膚阻抗；測量通過皮膚的分析物的通量，和使用所述測量的阻抗和通量確定所述分析物的內(nèi)部濃度。
27.權(quán)利要求26所述的方法，所述方法包括測量所述皮膚阻抗的實(shí)部和/或虛部。
28.權(quán)利要求26或權(quán)利要求27所述的方法，所述方法包括使用電信號(hào)測量所述阻抗， 所述電信號(hào)具有IOOHz到IOKHz的頻率，例如具有IkHz的頻率。
29.權(quán)利要求26至28中任一項(xiàng)所述的方法，所述方法包括使用電信號(hào)測量所述阻抗， 所述電信號(hào)具有IOmV至IV的電壓，優(yōu)選具有IOOmV至600mV的電壓，例如具有500mV的電壓。
30.權(quán)利要求26至29中任一項(xiàng)所述的方法，所述方法包括測量作為時(shí)間的函數(shù)的皮膚阻抗。
31.權(quán)利要求26至30中任一項(xiàng)所述的方法，所述方法包括使用所述測量的皮膚阻抗校準(zhǔn)所述分析物的內(nèi)部濃度。
32.權(quán)利要求26至31中任一項(xiàng)所述的方法，所述方法包括使用權(quán)利要求1至24中任一項(xiàng)的透皮裝置。
全文摘要
一種用于感測生物流體中的一種或多種分析物的透皮裝置(10)，所述裝置(10)包括液體或凝膠層(14)；定位在所述液體或凝膠層(14)中用于感測所述凝膠層中的分析物的傳感器(18)和適于結(jié)合或捕獲所關(guān)注的一種或多種分析物的外層(16)，其中所述裝置(10)被布置成使得在使用中分析物被連續(xù)從所述液體或凝膠(14)中抽出并進(jìn)入到所述外層(16)中，并且作為橫跨所述凝膠/液體的位置的函數(shù)的分析物濃度具有限定的分布(profile)。
文檔編號(hào)A61B5/1477GK103002804SQ201180035043
公開日2013年3月27日 申請日期2011年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月20日
發(fā)明者帕特里夏·康諾利 申請人:斯特拉斯克萊德大學(xué)