專利名稱：包括血管緊張素受體阻滯劑和加壓素受體拮抗劑的聯(lián)合療法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有至少一種加壓素受體拮抗劑和至少一種血管緊張素受體阻滯劑 (ARB)的藥物組合物。本發(fā)明還涉及治療、改善和/或抑制由加壓素和/或血管緊張素介導(dǎo)的疾病的進(jìn)展的方法，所述疾病包括糖尿病性腎病、進(jìn)行性腎功能衰竭、多囊性腎病、充血性心力衰竭、高血壓、引起低鈉血和/或水腫的疾病，以及由加壓素Vla和V2受體過度活化而引起的其他疾病，該方法包括向人類患者施用這種藥物組合物。
背景技術(shù)：
加壓素為主要從垂體后葉分泌的九肽激素。該激素通過Vla和V2受體亞型發(fā)揮其作用。加壓素的功能包括收縮子宮、膽囊和血管平滑?。淮碳じ闻K中的糖原降解；誘導(dǎo)血小板聚集；從垂體前葉釋放促腎上腺皮質(zhì)激素以及刺激腎臟的水重吸收。作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)，加壓素可影響攻擊行為、性行為、應(yīng)激反應(yīng)、社會(huì)行為和記憶。Vla 受體介導(dǎo)加壓素的中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用、平滑肌收縮和肝糖原分解作用，而Vlb受體介導(dǎo)加壓素的垂體前葉作用。V2受體(推測(cè)僅存在于腎臟內(nèi))通過刺激胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶實(shí)現(xiàn)加壓素的抗利尿作用(Liebsch，G 等人，Neurosci. 1996，217，101)。升高的血漿加壓素水平看起來在充血性心力衰竭的發(fā)病中發(fā)揮作用(P.A.Van Zwieten, Progr. Pharmacol. Clin. Pharmacol. 1990，7，49)。隨著對(duì)充血性心力衰竭治療的進(jìn)步，已用九肽加壓素V2受體拮抗劑誘導(dǎo)低滲利尿作用并降低患充血性心力衰竭的意識(shí)清醒的狗的外周阻力(H. Ogawa, J. Med. Chem. 1996, 39, 3547) 0在某些病理狀態(tài)下，對(duì)于給定的滲透壓血漿加壓素水平會(huì)不適當(dāng)?shù)厣撸瑥亩鹉I臟水潴留和低鈉血癥。與水腫性病癥(硬化癥、充血性心力衰竭、腎衰竭)相關(guān)的低鈉血癥可伴隨抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征(SIADH)。用加壓素V2拮抗劑治療患有SIADH的大鼠矯正了它們存在的低鈉血癥(G. Fujisawa, Kidney Int. 1993，44(1)，19)。部分由于加壓素在脈管系統(tǒng)中其 Vla受體處的收縮功能，加壓素Vla拮抗劑可降低血壓并且也代表了一種對(duì)高血壓的潛在治療。已知的加壓素受體拮抗劑包括YM-087 (Yamanouchi) ；VPA-985、WAY-140288和 CL-385004 (American Home Products) ；SR-121463 (Sanofi-Synthelabo)；以及 OPC 31260、 OPC 41061 禾口 OPC 21268 (Otsuka)。因此，加壓素受體拮抗劑可用作以下病癥的治療劑高血壓、低鈉血癥、充血性心力衰竭/心功能不全、冠狀動(dòng)脈痙攣、心肌缺血、肝硬化、腎血管痙攣、腎衰竭、糖尿病性腎病、腦水腫和缺血、中風(fēng)、血栓癥以及水潴留。另外的病癥可包括腎病綜合征、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、痛經(jīng)、攻擊行為、多囊性腎病、焦慮癥、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和其他由加壓素Vla和V2受體過度活化引起的疾病。特別是，腎病和腎衰竭是長(zhǎng)期糖尿病和/或高血壓的常見并發(fā)癥。已充分證明，維持嚴(yán)格的血糖控制和適當(dāng)控制高血壓，聯(lián)合施用血管緊張素受體拮抗劑可減緩疾病進(jìn)展。 盡管有這一標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理，仍然存在腎衰竭進(jìn)展的顯著風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)病率。因此，存在對(duì)可進(jìn)一步減緩該疾病進(jìn)展的新型療法的顯著未滿足的醫(yī)療需求。人類進(jìn)行性腎病的最廣為接受的理論涉及由各種病理侵害(例如，糖尿病、炎癥等)引起的初期腎單位數(shù)量減少，其導(dǎo)致剩余功能性腎單位的損傷，這是腎小球壓力和流量適應(yīng)性增加以補(bǔ)償腎功能喪失的后果(Anderson S，Meyer TW，Brenner BM :The role of hemodynamic factors in the initiation and progression of renal disease. J Urol 133 :363368,1985 ；Remuzzi G, Bertani T !Pathophysiology of progressive nephropathies. N Engl J Med 339:1448 1456,1998.)。負(fù)責(zé)維持這些原本健康的腎單位中必要的過度濾過的腎小球高血壓伴隨有血漿蛋白(其大部分通過腎小管內(nèi)吞作用被重吸收)濾過增強(qiáng)，其可產(chǎn)生促使組織瘢痕形成和功能損傷的致腎炎作用。因此，涉及由摘除一只腎并使部分保留腎損傷而誘導(dǎo)的腎單位人工喪失的大鼠殘腎模型代表了模擬發(fā)生在人類腎病中的過程和病理的良好模型(Olson JL, Hostetter ΤΗ, Rennke HG, Brenner BM, Venkatachalam MA :Altered glomerular permselectivity and progressive sclerosis following extreme ablation of renal mass. Kidney Int 22:112 126,1982)。此夕卜，該模型就腎衰竭的治療而言具有良好的臨床驗(yàn)證作用。重要的是，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制(ACE) (Anderson S，Rennke HG, Brenner BM Therapeutic advantage of converting enzyme inhibitors in arresting progressive renal disease associated with systemic hypertension in the rat. J Clin Invest 77:1993 2000，1986.)和血管緊張素受體阻斷(Tarif N and Bakris GL-Angiotensin II receptor blockade and progression of nondiabetic-mediated renal disease. Kidney Int. 52 :S67_S70，1997)已顯不在殘腎模型中有效(由尿蛋白、血清肌酸酐和腎小球硬化的減少證明)，且進(jìn)而顯示減少了糖尿病性腎病患者的尿蛋白以及改善了諸如血清肌酸酐之類的其他腎功能測(cè)量值(Kshirsagar，AV， Joy, MS, Hogan, SL, Falk, RJ & Colindres, RE :Effect of ACE inhibitors in diabetic and nondiabetic chronic renal disease :a systematic overview of randomized placebo-controlled trials. Am. J. Kidney Dis,35 :695-707,2000 ；Coyle,JD,Gardner,SF & White,CM :The renal protective effects of angiotensin II receptor blockers in type 2 diabetes mellitus. Annals Pharmacotherapy, 38 :1731-8, 2004)。此夕卜，臨床研究已顯示用ACE抑制劑和血管緊張素受體阻斷劑治療可延長(zhǎng)至腎衰竭(需要透析或腎移植) 的時(shí)間。因此，尿白蛋白的減少是不依賴治療機(jī)制的用于預(yù)測(cè)對(duì)疾病進(jìn)展的影響的良好替代。因此，需要治療學(xué)上有效的包含至少一種加壓素受體拮抗劑和至少一種血管緊張素受體阻滯劑的藥物組合物。還需要治療、改善和/或減緩加壓素和/或血管緊張素介導(dǎo)的疾病的進(jìn)展的有效方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及包含至少一種血管緊張素受體阻滯劑、至少一種加壓素受體拮抗劑和可藥用載體的藥物組合物。本發(fā)明還涉及治療、改善和/或減緩受試者中由加壓素和/或血管緊張素介導(dǎo)的疾病或其相關(guān)癥狀或并發(fā)癥的進(jìn)展的方法，所述疾病包括(但不限于)糖尿病性腎病、進(jìn)行性腎功能衰竭、多囊性腎病、充血性心力衰竭、高血壓、引起低鈉血和/或水腫的疾病以及由加壓素Vla和V2受體過度活化而引起的其他疾病，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的至少一種血管緊張素受體阻滯劑和向所述受試者施用治療有效量的至少一種加壓素受體拮抗劑，所述聯(lián)合施用可提供所需治療效果。在本發(fā)明所公開的實(shí)施例中，加壓素和/或血管緊張素介導(dǎo)的疾病或其相關(guān)癥狀或并發(fā)癥選自糖尿病性腎病、進(jìn)行性腎功能衰竭、多囊性腎病、充血性心力衰竭、高血壓、引起低鈉血和/或水腫的疾病以及由加壓素Vla和V2受體過度活化引起的其他疾病。優(yōu)選地，施用以治療任何這些病癥的化合物的治療有效量為每天約0. 05g至lg。本發(fā)明還另外涉及一種或多種血管緊張素受體阻滯劑與一種或多種加壓素受體拮抗劑聯(lián)合在制備用于治療、改善和/或減緩選自如下病癥的進(jìn)展的藥物中的用途糖尿病性腎病、進(jìn)行性腎功能衰竭、多囊性腎病、充血性心力衰竭、高血壓、引起低鈉血和/或水腫的疾病以及由加壓素Vla和V2受體過度活化引起的其他疾病。從以下詳細(xì)公開內(nèi)容、實(shí)例和所附權(quán)利要求書來看，本發(fā)明的其他特征和優(yōu)勢(shì)將變得顯而易見。


圖1示出了溶媒處理動(dòng)物中腎質(zhì)量減少(RMR)后21天尿蛋白和血清肌酸酐的顯著增加，以及在第1個(gè)月和第2個(gè)月這些測(cè)量值的遞增。圖2示出了實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)大鼠殘腎模型中基于腎組織學(xué)的結(jié)構(gòu)損傷測(cè)量。圖3示出了大鼠殘腎模型中的血壓值。
具體實(shí)施例方式除非另外指明，否則下列定義在整個(gè)說明書和權(quán)利要求書中適用?！爸辽僖环N”意指一種或多種(如1-3種、1-2種或1種)。“組合物”旨在涵蓋包含具體量的具體成分的產(chǎn)品，以及直接或間接由具體量的具體成分組合而產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。用于描述式I化合物與其他藥物在本發(fā)明治療方法中的施用的“與…聯(lián)合”意指式I化合物和其他藥物以單獨(dú)的劑型連續(xù)施用或同時(shí)施用，或以相同的劑型同時(shí)施用?！安溉閯?dòng)物”包括人類，優(yōu)選指人類?！盎颊摺卑ㄈ撕推渌溉閯?dòng)物兩者，優(yōu)選人。“烷基”意指具有1至20個(gè)碳原子，優(yōu)選1至12個(gè)碳原子，更優(yōu)選1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈?！巴檠趸币庵钙渲型榛侨缟纤x的烷基-0-基團(tuán)。烷氧基的非限制性例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。與母體部分的鍵合是通過醚氧。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，藥物組合物包含至少一種血管緊張素受體阻滯劑、至少一種加壓素Vla/V2受體拮抗劑和可藥用載體。
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許多血管緊張素受體阻滯劑可用于本發(fā)明中。待用于本發(fā)明組合物中的血管緊張素受體阻滯劑是本領(lǐng)域所熟知的，數(shù)種血管緊張素受體阻滯劑在常規(guī)上用于治療高血壓、糖尿病性腎病變和慢性心力衰竭。例如，厄貝沙坦(irbesartan)(美國專利 No. 5，270, 317)、坎地沙坦(candesartan)(美國專利No. 5，196，444和No. 5，705, 517)、纈沙坦(valsartan)(美國專利 No. 5，399，578)和洛沙坦(Iosartan)(美國專利 No. 5，138，069) 是通常使用的ARB。因?yàn)樯鲜鰧＠麑?duì)典型血管緊張素受體阻滯劑的教導(dǎo)，將全部上述專利以引用方式并入本文中。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，血管緊張素受體阻滯劑選擇厄貝沙坦、坎地沙坦、纈沙坦和洛沙坦。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，血管緊張素受體阻滯劑是洛沙坦。本發(fā)明的加壓素拮抗劑定義為可有效抑制任何精氨酸加壓素或抗利尿激素的生物活性的任何化合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，加壓素拮抗劑是式(I)化合物或其可藥用Ch6酯、CV6 酰胺或二(Cu烷基)酰胺或鹽
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種血管緊張素受體阻滯劑、至少一種加壓素Vla/V2受體拮抗劑和可藥用載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中至少一種血管緊張素受體阻滯劑選自厄貝沙坦、坎地沙坦、纈沙坦和洛沙坦(Iosartan)并且至少一種加壓素拮抗劑選自式(I)或其可藥用(；_6酯、CV6酰胺或二((V6烷基)酰胺或鹽，
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中至少一種血管緊張素受體阻滯劑選自洛沙坦和坎地沙坦。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中至少一種血管緊張素受體阻滯劑是洛沙坦。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中至少一種加壓素拮抗劑選自式(I)或其可藥用Cp6酯、CV6酰胺或二((V6烷基)酰胺或鹽，OH(I)其中R1和R2之一是H而另一者是Cp6烷氧基； R3是氣；R4是氯、氟、甲氧基或甲基， 以及可藥用載體。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中至少一種加壓素拮抗劑是OH或其可藥用CV6酯、C1^6酰胺或二(Cu烷基)酰胺或鹽，以及可藥用載體。
7. 一種用于在受試者中治療加壓素和/或血管緊張素介導(dǎo)的疾病或其相關(guān)癥狀或并發(fā)癥的方法，所述方法包括給所述受試者聯(lián)合施用治療有效量的至少一種血管緊張素受體阻滯劑和至少一種加壓素受體拮抗劑，所述聯(lián)合施用可提供所需的治療效果。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述至少一種血管緊張素受體阻滯劑選自厄貝沙坦、坎地沙坦、纈沙坦和洛沙坦，其與至少一種選自式(I)或其可藥用CV6((V6烷基)酰胺或鹽的加壓素拮抗劑以及可藥用載體聯(lián)合施用，
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述至少一種血管緊張素受體阻滯劑選自洛沙坦和坎地沙坦。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述至少一種血管緊張素受體阻滯劑是洛沙坦。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述加壓素拮抗劑選自式(I)或其可藥用C^6 酯、Ch6酰胺或二((V6烷基)酰胺或鹽，
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述至少一種加壓素拮抗劑是
13. 一種用于在受試者中改善加壓素和/或血管緊張素介導(dǎo)的疾病或其相關(guān)癥狀或并發(fā)癥的方法，所述方法包括給所述受試者聯(lián)合施用治療有效量的至少一種血管緊張素受體阻滯劑和至少一種加壓素受體拮抗劑，所述聯(lián)合施用可提供所需的治療效果。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述至少一種血管緊張素受體阻滯劑選自厄貝沙坦、坎地沙坦、纈沙坦和洛沙坦，其與至少一種選自式(I)或其可藥用CV6酯、Cp6酰胺或二(Cp6烷基)酰胺或鹽的加壓素拮抗劑以及可藥用載體聯(lián)合施用，
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述至少一種血管緊張素受體阻滯劑選自洛沙坦和坎地沙坦。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述至少一種血管緊張素受體阻滯劑是洛沙坦。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述加壓素拮抗劑選自式(I)或其可藥用CV6 酯、Ch6酰胺或二((V6烷基)酰胺或鹽，
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述至少一種加壓素拮抗劑是
19.一種用于在受試者中抑制加壓素和/或血管緊張素介導(dǎo)的疾病或其相關(guān)癥狀或并發(fā)癥的進(jìn)展的方法，所述方法包括給所述受試者聯(lián)合施用治療有效量的至少一種血管緊張素受體阻滯劑和至少一種加壓素受體拮抗劑，所述聯(lián)合施用可提供所需的治療效果。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述至少一種血管緊張素受體阻滯劑選自厄貝沙坦、坎地沙坦、纈沙坦和洛沙坦，其與至少一種選自式(I)或其可藥用CV6酯、Ch6酰胺或二(Ch6烷基)酰胺或鹽的加壓素拮抗劑以及可藥用載體聯(lián)合施用，
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述至少一種血管緊張素受體阻滯劑選自洛沙坦和坎地沙坦。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述至少一種血管緊張素受體阻滯劑是洛沙坦。
23.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述加壓素拮抗劑選自式(I)或其可藥用CV6 酯、Cp6酰胺或二((V6烷基)酰胺或鹽，
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述至少一種加壓素拮抗劑是
25.根據(jù)權(quán)利要求M所述的方法，其中所述疾病選自內(nèi)耳疾病、高血壓、充血性心力衰竭、心功能不全、低鈉血癥、冠狀動(dòng)脈痙攣、心肌缺血、肝硬化、腎血管痙攣、腎衰竭、糖尿病性腎病變、多囊性腎病、腦水腫和缺血、中風(fēng)、血栓形成、水潴留、攻擊行為、強(qiáng)迫性障礙、痛經(jīng)、腎病綜合征和中樞神經(jīng)損傷的疾病狀態(tài)。
26.根據(jù)權(quán)利要求M所述的方法，其中所述疾病選自腎病和進(jìn)行性腎功能衰竭(包括糖尿病性腎病變)、多囊性腎病、充血性心力衰竭、高血壓、引起低鈉血和/或水腫的疾病以及由加壓素Vla和V2受體過度活化引起的其他疾病的疾病狀態(tài)。
27.根據(jù)權(quán)利要求M所述的方法，其中所述疾病是腎病。
28.根據(jù)權(quán)利要求M所述的方法，其中所述疾病是腎衰竭。
29.根據(jù)權(quán)利要求M所述的方法，其中所述疾病是低鈉血癥。
30.根據(jù)權(quán)利要求M所述的方法，其中所述疾病是多囊性腎病。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述治療有效量包括約0.Img至約1，OOOmg的劑量范圍。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述治療有效量包括約50mg至約IOOOmg的劑量范圍。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有至少一種加壓素受體拮抗劑和至少一種血管緊張素受體阻滯劑(ARB)的某些藥物組合物和用于制備這些化合物、它們的組合物、中間體及衍生物的方法以及用于治療加壓素和/或血管緊張素介導(dǎo)的疾病的方法。
文檔編號(hào)A61K45/06GK102176908SQ200980140601
公開日2011年9月7日 申請(qǐng)日期2009年10月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月10日
發(fā)明者B·達(dá)米亞諾, L·哈斯克爾, U·舒克拉 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司