專利名稱：：具有血管緊張素II受體拮抗作用和PPARγ活化活性的化合物的制作方法具有血管緊張素II受體拮抗作用和PPARy活化活性的化合物發(fā)明背景本發(fā)明涉及具有血管緊張素II受體拮抗作用和PPARy活化活性的化合物。美國專利US5，338，740和Carpino等，Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,(1994),Vol.4，No.1，93-8中披露了某些取代的[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶類為血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)。這些化合物用于治療高血壓，青光眼，腎病，充血性心力衰竭，認(rèn)知功能障礙和涉及血管緊張素II作用的其它疾患。美國公開號US2003/0158090中披露了治療糖尿病的方法，所述方法包括給予血管緊張素II系統(tǒng)的抑制劑和抗糖尿病藥。W02004/017896中披露了治療高血壓和2型糖尿病，代謝綜合征或前驅(qū)糖尿病的方法，所述方法包括給予雙向PPARoc/y(過氧化物酶體增殖物激活受體a/y)激動劑和血管緊張素11I型受體拮抗劑的聯(lián)合用藥。雙向PPARa/Y激動劑與僅具有PPARy活性的格列酮類相比具有pparoc和ppary活性。W02004/014308和美國公開號US2004/0127443中披露了治療方法和為血管緊張素III型受體拮抗劑(ARB)并且還可以增加PPAR的活性的化合物。這些分子用于治療的疾病為2型糖尿病，代謝綜合征，胰島素抵抗和炎性病癥。過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)為配體活化的轉(zhuǎn)錄因子細(xì)胞核受體超家族中的成員。已經(jīng)從小鼠和人中克隆了PPAR的三種亞型即PPARoc,PPARy和PPAR5。PPAR為碳水化合物和脂質(zhì)代謝，細(xì)胞生長和分化，表型轉(zhuǎn)變，細(xì)胞凋亡，新生血管形成，免疫調(diào)節(jié)和炎癥應(yīng)答的重要調(diào)節(jié)劑?；罨疨PAR的化合物用于治療和預(yù)防各種臨床病癥，諸如2型糖尿病，胰島素抵抗，超高胰島素血癥，高血脂癥，高甘油三酯血癥和代謝綜合征。2型糖尿病與廣泛的不同疾患相關(guān)，諸如高血糖癥，胰島素抵抗，超高胰島素血癥，超重，高血壓和血脂異常(高甘油三酯血癥和低水平的高密度脂蛋白)，它們可以導(dǎo)致動脈內(nèi)沉積斑塊。這一相關(guān)疾患群通常稱作代謝綜合征并且與心臟病風(fēng)險升高密切相關(guān)?？梢曰罨疨PAR的已知化合物的實例包括主要活化PPARy或PPARy和PPARa的瘞唑啉二酮類(例如羅格列酮，吡格列酮，MK767(KRP-297)，MCC-555,萘格列酮，巴格列酮，利格列酮)和可以活化PPARa，PPARy和PPAR5的任意組合的非-漆唑啉二酮類，為JTT-501,LSN862,腳4832,LM4156，LY510929，LY519818，TY51501，X334;某些基于酪氨酸的衍生物，諸如GW1929和GW7845;基于苯基乙酸的衍生物；吩p惡嗪苯基丙酸衍生物，諸如DRF2725，DRF2189;基于肉桂酸和二氫肉桂酸的衍生物，諸如替格列扎(AZ242))和3-苯基-7-丙基苯并異嚙哇類(AdamsAD等，BioorgMedChemLett.(2003)13:931-5)，它們可以活化PPARy與PPARct或PPAR5的組合或PPARcx和PPAR5二者。具有ppary激動劑活性的分子用于治療2型糖尿病并且已知可減輕胰島素抵抗，高血糖癥，超高胰島素血癥和高甘油三酯血癥。然而，PPARv激動劑并不用于治療高血壓。具有血管緊張素II受體拮抗劑活性的分子用于治療高血壓。對具有血管緊張素II受體拮抗劑和PPARy激動劑活性的可以用于治療諸如2型糖尿病，胰島素抵抗，超高胰島素血癥，高血脂癥，高甘油三酯血癥，代謝綜合征，充血性心力衰竭或高血壓這類疾患的分子存在需求。仍然存在對具有血管緊張素II受體拮抗作用和PPARy活化活性并且可以用于治療，預(yù)防或減少本文所述疾病表現(xiàn)的藥劑的需求。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>式I其中^為(d-C)烷基或乙氧基；R2為(d-C8)烷基，(C廠Cs)烯基或(C2-C8)炔基，所述的(C廣Cs)烷基，(C廣C8)烯基或(C廣C8)炔基獨立地被如下基團單-,二-或三-取代羥基，(d-C》烷基羰基氧基，爺基羰基氧基，(d-C》烷氧基，閨素，三氟甲基，腈，氧代或任選具有l(wèi)-3個獨立地選自1，2或3個N，一個O或一個S的雜原子的3-8元部分飽和，完全飽和或完全不飽和環(huán)，并且所述的3-8元環(huán)任選獨立地被卣素，(Cr"CJ烯基，(C廣C》烷基，羥基，(d-Cj烷氧基，(C廣C0烷硫基，氨基，硝基，氰基，氧代，羧基，(d-。烷氧羰基或單-N-或二-N，N-(C廣CJ烷氨基單-，二-或三-取代，其中所述的(d-C6)烷基取代基任選獨立地被鹵素，羥基，(C「C6)烷氧基，(d-C,)烷硫基，氨基，硝基，氰基，氧代，羧基，(d-C6)烷氧羰基或單-N-或二-N,N-(d-CJ烷氨基單-，二-或三-取代，并且其中所述的(d-C6)烷基取代基還任選被1-9個氟取代；且W為CH3。本發(fā)明的另一個方面涉及治療哺乳動物(包括人在內(nèi))的高血壓，肥胖，超重疾患，高甘油三酯血癥，高血脂癥，低ot-脂蛋白血癥，X綜合征(代謝綜合征)，糖尿病(尤其是II型)，超高胰島素血癥，葡萄糖耐量降低，胰島素抵抗，糖尿病并發(fā)癥，動脈粥樣硬化，冠心病，血膽脂醇過多，炎癥，血栓形成或充血性心力衰竭的方法，所述方法包括對該哺乳動物給予治療有效量的式I的化合物，該化合物的前體藥物或該化合物或前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽。本文還提供了包含藥學(xué)有效量的本文所述的一種或多種化合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的組合物。本發(fā)明還涉及用于治療哺乳動物(包括人在內(nèi))的肥胖，超重疾患，高甘油三酯血癥，高血脂癥，低ot-脂蛋白血癥，X綜合征，糖尿病(尤其是II型)，超高胰島素血癥，葡萄糖耐量降低，胰鳥素抵抗，糖尿病并發(fā)癥，動脈粥樣硬化，高血壓，冠心病，血膽脂醇過多，炎癥或充血性心力衰竭的藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的式I的化合物，其前體藥物或該化合物或該前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的媒介物，稀釋劑或載體。本發(fā)明還涉及聯(lián)合用藥組合物，其包含治療有效量的組合物，該組合物包含第一種化合物，所述的第一種化合物為式I的化合物，其前體藥物或該化合物或該前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽；第二種化合物，所述的第二種化合物為抗高血壓藥；和/或任選藥用媒介物，稀釋劑或載體。本發(fā)明的另一個方面為治療哺乳動物高血壓的方法，所述方法包括對患有高血壓的哺乳動物給予第一種化合物，所述的第一種化合物為式I的化合物，其前體藥物或該化合物或該前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽；和第二種化合物，所述的第二種化合物為抗高血壓藥，其中第一種和第二種化合物的用量產(chǎn)生治療作用。本發(fā)明的另一個方面為試劑盒，所述試劑盒包含a.第一種化合物，所述的第一種化合物為式I的化合物，其前體藥物或該化合物或該前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體，媒介物或稀釋劑，它們在第一種單位劑型中；b.第二種化合物，所述的第二種化合物為抗高血壓藥和藥學(xué)上可接受的媒介物，稀釋劑或載體，它們在第二種單位劑型中；和C.包含所述的第一種和第二種劑型的裝置，其中第一種和第二種化合物的用量產(chǎn)生治療作用。本發(fā)明還涉及聯(lián)合用藥組合物，其包含治療有效量的組合物，該組合物包含第一種化合物，所述的第一種化合物為式I的化合物，其前體藥物或該化合物或該前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽；第二種化合物，所述的第二種化合物為抗糖尿病藥；和/或任選藥用媒介物，稀釋劑或載體。本發(fā)明的另一個方面為治療哺乳動物糖尿病的方法，所述方法包括對患有糖尿病的哺乳動物給予第一種化合物，所述的第一種化合物為式I的化合物，其前體藥物或該化合物或該前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽；和第二種化合物，所述的第二種化合物為抗糖尿病藥，其中第一種和第二種化合物的用量產(chǎn)生治療作用。本發(fā)明的另一個方面為試劑盒，所述試劑盒包含a.第一種化合物，所述的第一種化合物為式I的化合物，其前體藥物或該化合物或該前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的媒介物，稀釋劑或載體，它們在第一種單位劑型中；b.第二種化合物，所述的第二種化合物為糖尿病治療藥和藥學(xué)上可接受的媒介物，稀釋劑或載體，它們在第二種單位劑型中；和c.包含所述的第一種和第二種劑型的裝置，其中第一種和第二種化合物的用量產(chǎn)生治療作用。本發(fā)明還涉及聯(lián)合用藥組合物，其包含治療有效量的組合物，該組合物包含第一種化合物，所述的第一種化合物為式I的化合物，其前體藥物或該化合物或該前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽；第二種化合物，所述的第二種化合物為抗動脈粥樣硬化藥；和/或任選藥用媒介物，稀釋劑或載體。本發(fā)明的另一個方面為治療哺乳動物動脈粥樣硬化的方法，所述方法包括對患有動脈粥樣硬化的哺乳動物給予第一種化合物，所述的第一種化合物為式I的化合物，其前體藥物或該化合物或該前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽；和第二種化合物，所述的第二種化合物為抗動脈粥樣硬化藥，其中第一種和第二種化合物的用量產(chǎn)生治療作用。本發(fā)明的另一個方面為試劑盒，所述試劑盒包含a.第一種化合物，所述的第一種化合物為式I的化合物，其前體藥物或該化合物或該前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的媒介物，稀釋劑或載體，它們在第一種單位劑型中；b.第二種化合物，所述的第二種化合物為抗動脈粥樣硬化藥和藥學(xué)上可接受的載體，媒介物或稀釋劑，它們在第二種單位劑型中；和c.包含所述的第一種和第二種劑型的裝置，其中第一種和第二種化合物的用量產(chǎn)生治療作用。本發(fā)明還涉及聯(lián)合用藥組合物，其包含治療有效量的組合物，該組合物包含第一種化合物，所述的第一種化合物為式I的化合物，其前體藥物或該化合物或該前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽；第二種化合物，所述的第二種化合物為減肥藥；和/或任選藥用媒介物，稀釋劑或載體。本發(fā)明的另一個方面為治療哺乳動物肥胖的方法，所述方法包括對患有肥胖的哺乳動物給予第一種化合物，所述的第一種化合物為式I的化合物，其前體藥物或該化合物或該前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽；和第二種化合物，所述的第二種化合物為減肥藥，其中第一種和第二種化合物的用量產(chǎn)生治療作用。本發(fā)明的另一個方面為試劑盒，所述試劑盒包含a.第一種化合物，所述的第一種化合物為式I的化合物，其前體藥物或該化合物或該前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的媒介物，稀釋劑或載體，它們在第一種單位劑型中；b.第二種化合物，所述的第二種化合物為減肥藥和藥學(xué)上可接受的稀釋劑，媒介物或載體，它們在第二種單位劑型中；和c.包含所述的第一種和第二種劑型的容器，其中第一種和第二種化合物的用量產(chǎn)生治療作用。將本文涉及的所有專利和專利申請引入本文作為參考。本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點從描述本發(fā)明的本說明書和待批權(quán)利要求中顯而易見。附圖簡述圖1為表示實施例IO化合物的晶型A，即(S)-l-(3-((lS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基丙-l-醇為結(jié)晶的特征性x-射線粉末衍射圖案(垂直軸強度(CPS);水平軸26(度))。圖2為表示實施例10c化合物的晶型B,即(S)-l-(3-(aS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基丙-l-醇為結(jié)晶的特征性x-射線粉末衍射圖案(垂直軸強度(CPS);水平軸26(度))。圖3為實施例16的l-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2,3-二氬-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡淀-5-基)-2-甲基丙-2-醇晶型A的特征性x-射線粉末衍射圖案(垂直軸強度(CPS);水平軸26(度))。圖4為實施例16的l-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-曱基丙-2-醇晶型B的特征性x-射線粉末衍射圖案(垂直軸強度(CPS);水平軸26(度))。圖5為實施例13的2-乙基-5-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-3-((S)-5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶晶型A的特征性x-射線粉末衍射圖案(垂直軸強度(CPS);水平軸26(度))。發(fā)明詳述命名為A組的優(yōu)選組化合物包含具有如上所示的式I的那些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W為(C「C4)烷基；且R2為(C「C8)烷基，所述的(C「C8)烷基獨立地被羥基，(d-C5)烷基羰基氧基，千基羰基氧基，(C「C》烷氧基，卣素，酮基或任選具有1或2個N的5-6元部分飽和，完全飽和或不飽和環(huán)單-或二-取代，且所述的5-6元環(huán)任選獨立地被羥基，卣素，(C「C》烷氧基，(d-C4)烷基或氧代單-，二-或三-取代。在A組中優(yōu)選的命名為B組的一組化合物包含那些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為(C2-C5)烷基，所述的(C2-C5)烷基被羥基或(d-C5)烷基羰基氧基，千基羰基氧基單-取代。在A組中優(yōu)選的命名為C組的一組化合物包含那些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R'選自(C廣CJ烷基，所述的(C2-G)烷基被(C「C3)烷氧基單-取代。在A組中優(yōu)選的命名為D組的一組化^^物包含那些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R'選自(C廣C》烷基，所述的(C2-C5)烷基被任選具有1或2個N的5-6元部分飽和，完全飽和或不飽和環(huán)單-取代，且所述的5-6元環(huán)任選獨立地被羥基，卣素，(d-C3)烷氧基，(d-CJ烷基或氧代單-，二-或三-取代。在A組中優(yōu)選的命名為E組的一組化合物包含那些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W選自(C2-C》烷基，所述的(C廣Cs)烷基被羥基，(d-C》烷基羰基氧基，節(jié)基羰基氧基或(d-C3)烷氧基單-取代，且被任選具有1或2個N的5-6元部分飽和，完全飽和或完全不飽和環(huán)單-取代，且所述的5-6元環(huán)任選獨立地被羥基，)S素，(C廣C》烷氧基，(d-C》烷基或氧代單-，二-或三-取代。在B組中優(yōu)選的命名為F組的一組化合物包含那些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W為乙基;R2為(C2-C5)烷基，所述的(C2-C5)烷基被羥基或(d-C5)烷基羰基氧基，節(jié)基羰基氧基單-取代。在C組中優(yōu)選的命名為G組的一組化合物包含那些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W為乙基；R2選自(CfC4)烷基，所述的(C2-C4)烷基被(C廣C》烷氧基單-取代。本發(fā)明的另一個方面涉及如下化合物a.(S)-1-(3-((IS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基丙+醇)；b.3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-1H-茚-l-基)-2-乙基-5-(2-曱氧基乙基)-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；c.1-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基丙-2-醇；d.2-(3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)乙醇；或e.乙酸2-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)乙基酯或其藥學(xué)上可接受的鹽。尤其優(yōu)選的化合物為\、OHN二NN;、NH本發(fā)明的另一個方面為如下化合物:N=N/、M^NH本發(fā)明的另一個方面為如下化合物:M^NH本發(fā)明的另一個方面為如下化合物:<image>imageseeoriginaldocumentpage19</image>本發(fā)明的另一個方面為如下化合物<image>imageseeoriginaldocumentpage19</image>本發(fā)明的另一個方面涉及式HA的化合物或其藥學(xué)上可接受的<image>imageseeoriginaldocumentpage19</image>其中R'選自乙基，正丙基，異丙基，環(huán)丙基;基和叔丁基；正丁基，仲丁基，異丁R2為被1或2個選自O(shè)H，C「C3烷氧基，C(0)0Ra或C(0)NRaRb和C3-C6環(huán)烷基的基團取代的正丁基；IT選自H,d-C6烷基，-(CH2)H-(C廠C7環(huán)烷基)，苯基和節(jié)基；Rb選自H和d-C6烷基；且R3選自CH3。本發(fā)明的另一個方面涉及式IIIA的化合物或其藥學(xué)上可接受的其中W選自乙基，正丙基異丙基，環(huán)丙基，正丁基，仲丁基，異丁基和叔丁基；R2為被1或2個選自O(shè)H，C「C3烷氧基,C(0)0Ra或C(0)NRaRb和C3-C6環(huán)烷基的基團取代的異丁基；r選自H，C「C6烷基，-(CH2)。-3-(C3-C7環(huán)烷基)，苯基和節(jié)基；Rb選自H和C「C6烷基；且W為CH3。本發(fā)明的另一個方面為如下化合物(S，S)一4一(2-乙基-7-甲基-3-{5-[2-(1H-四哇-5-基)-苯基]-茚滿-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-丁-2-醇；(S)-l-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-醇(R)-l-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-1H-茚HN、N'式IIIA-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-醇(S)-1-(2-乙基-7-曱基-3-{(S)-5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基-丙-l-醇；3-((1S)一5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-IH-茚-l-基)-2-乙基-5-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；1-((S)-2-乙基-7-曱基-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-基}-3H-咪唑并[4，5-]吡啶-5-基)-2-甲基-丙-2-醇；3-((1S)-5-(2-(l^四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-1^茚-l-基)-2-乙基-5-(2-曱氧基丙-2-基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-6]吡啶；3-((1S)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-li^茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-3^咪唑并[4，5-b]吡啶；(S)-2-乙基-7-甲基-5-(2-吡啶-3-基-乙基)-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；(S)-2-乙基一(5-乙基-[l，3,4]喁二唑-2-基甲基)-7-甲基-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；(S)-(2-乙基-7-甲基-3-{5-[2-(lH-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-l-(S)-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)—(S)-苯基-曱醇；(S)-(2-乙基-7-甲基-3-(5-[2-(lH-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-l-(S)-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-(R)-苯基-甲醇；2-(S)-(2-乙基-7-甲基-3-{5-[2-(lH-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-l-(S)-基卜3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基甲基)-環(huán)己酮；和2-(R)-(2-乙基-7-甲基-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-(S)-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基甲基)-環(huán)己酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽。式L式I中間體包括式L的化合物，其中W為(C廣C,)烷基或乙氧基；X為氯，溴，氰基，CH肌CH0，C00Me，(d-C8)烷基或-(CH2)m-(C「C6)環(huán)烷基；W為CH3;其中m為0或l;且其中R1和R2中的環(huán)烷基可以任選被1個甲基取代。式L的有用的中間體化合物的實例包括(S)-3-(5-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-5-氯-2-乙基-7-甲基-3H-咪喳并[4，5-b]p比咬；(S)-3-(5-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-5-溴-2-乙基-7-曱基-3H-咪哇并[4，5-b]p比咬；(S)-3-(5-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-5-氰基-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；(S)-3-(5-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-5-羥基甲基-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；(S)-甲基3-(5-溴-2，3-二氫-1H-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸酯；(S)-3-(5-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲醛；和(S)-5-烯丙基-3-(5-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡淀。制備式I的化合物的其它有用的中間體為式LI和式LII的化合物。式LII其中R'為(d-C4)烷基或乙氧基；X為C1，Br,諦丙基，(C3-C8)烷基或-(CH2L-(C3-C6)環(huán)烷基；f為CH3;其中m為0或1;且其中R'和W中的環(huán)烷基可以任選被1個甲基式LI的有用的中間體化合物的實例包括N-(6-烯丙基-2-氯-4-甲基吡啶-3-基)丙酰胺；N-(6-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-基)丙酰胺。式LII的有用的中間體化合物的實例包括5-氯-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；5-溴-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸曱酯；2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-曱腈；5-烯丙基-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-乙基-5-異丁基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-乙基-5-環(huán)丙基甲基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;2-乙基-5-環(huán)丁基甲基-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶;2-乙基-5-環(huán)戊基甲基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;2-乙基-5-環(huán)己基甲基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬。取代。中間體LIII為(R)-5-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-醇。中間體LIV為(S)-5-溴-2,3-二氫-lH-茚-l-胺。式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括其酸加成和堿加成的鹽。合適的酸加成的鹽由形成無毒性鹽的酸形成。實例包括乙酸鹽，己二酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，碳酸氬鹽/碳酸鹽，硫酸氫鹽/硫酸鹽，硼酸鹽，樟腦酸鹽，檸檬酸鹽，環(huán)氨酸鹽，乙二磺酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，富馬酸鹽，葡庚糖酸鹽，葡庚糖酸鹽，葡糖醛酸鹽，六氟磷酸鹽，羥苯酰苯酸鹽，鹽酸鹽/氯化物，氫溴酸鹽/溴化物，氬碘酸鹽/殃化物，羥乙基磺酸鹽，乳酸鹽，蘋果酸鹽，馬來酸鹽，丙二酸鹽，曱磺酸鹽，曱基硫酸鹽，naphthylate,2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，乳清酸鹽，草酸鹽，棕櫚酸鹽，雙羥萘酸鹽，磷酸鹽/磷酸氬鹽/二氬磷酸鹽，焦谷氨酸鹽，糖二酸鹽，硬脂酸鹽，琥珀酸鹽，鞣酸鹽，酒石酸鹽，甲苯磺酸鹽，三氟乙酸鹽和羥萘甲酸鹽。合適的堿式鹽由形成無毒性鹽的堿形成。實例包括鋁，精氨酸，節(jié)星青霉素，鈣，膽堿，二乙胺，二乙醇胺，甘氨酸，賴氨酸，鎂，葡甲胺，環(huán)匹羅司乙醇胺，鉀，鈉，氨丁三醇和鋅的鹽。還可以形成酸和堿的半鹽，例如半硫酸鹽和半鈣鹽。就合適的鹽的綜述而言，參見Stahl和Wermuth的HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,SelectionandUse(Wiley-VCH，2002)。本發(fā)明的化合物可以以非溶劑化和溶劑化形式存在。本文所用的術(shù)語"溶劑合物"用于描述包含本發(fā)明化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的溶劑分子，例如乙醇的分子復(fù)合物。術(shù)語"水合物"在所述的溶劑為水時使用。藥學(xué)上可接受的溶劑合物包括水合物和其它溶劑合物，其中結(jié)晶溶劑可以為同位素取代的，例如020，d廣丙酮，d廣DMS0。本發(fā)明范圍內(nèi)包括復(fù)合物，諸如籠形包合物，藥物-主體包合絡(luò)合物，其中，與上述溶劑合物相反，藥物和主體以化學(xué)計算或非化學(xué)計算量存在。還包括含藥物的兩種或多種有機和/或無機成分的可以以化學(xué)計算或非化學(xué)計算量存在的復(fù)合物。所得復(fù)合物可以為離子化的，部分離子化的或非離子化的。就這類復(fù)合物的綜述而言，參見Haleblian的JPharmSci，M(8)，1269-1288(1975年8月)。本發(fā)明的化合物包括如上述定義的式I的化4、物，如上文定義的多晶型物及其異構(gòu)體(包括旋光異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體和互變異構(gòu)體)和式I的同位素標(biāo)記的化合物?？梢詫⒈景l(fā)明的化合物作為前體藥物給藥。因此，自身幾乎沒有或沒有藥理學(xué)活性的式I化合物的某些衍生物在給藥入身體或其上時可以通過例如水解裂解被轉(zhuǎn)化成具有期望活性的式I的化合物。這類衍生物稱作"前體藥物"。[有關(guān)前體藥物的應(yīng)用的額外信息可以在"Pro-drugsasNovelDeliverySystems"，Vol.14,ACSSymposiumSeries(THiguchi和WStella)和"BioreversibleCarriersinDrugDesign",PergamonPress,1987(ed.EBRoche,AmericanPharmaceuticalAssociation)中找到。]侈ij^口，3口侈iJ^口HBundgaard在"DesignofProdrugs"(Elsevier,1985)中所述，可以通過用本領(lǐng)域技術(shù)人員稱作"前-結(jié)構(gòu)部分"的某些結(jié)構(gòu)部分取代存在于式I化合物上的適宜官能團生產(chǎn)前體藥物。這類前體藥物的某些實例包括i其中式I的化合物包含羧酸官能團(-C00H)，其酯，例如用(d-Cs)烷基取代氫；ii其中式I的化合物包含醇官能團(-0H)，其醚，例如用(d-O烷酰氧基甲基取代氫；和iii其中式I的化合物包含伯或仲氨基官能團(-NH2或-NHR，其中R^H)，其酰胺，例如用(d-d。)烷?；〈粋€或兩個氫。此外，式I的某些化合物自身可以作為式I的其它化合物的前體藥物起作用。在1-茚滿碳原子上包含額外的不對稱碳原子的式I的化合物可以作為兩種或多種立體異構(gòu)體存在。如果式I的化合物包含烯基或亞烯基或環(huán)烷基，那么幾何順式/反式(或Z/E)異構(gòu)體是可能的。如果該化合物包含，例如酮基或肝基或芳香結(jié)構(gòu)部分，那么可以出現(xiàn)互變異構(gòu)現(xiàn)象("互變異構(gòu)現(xiàn)象")。由此單一化合物可以表現(xiàn)出一種以上類型的異構(gòu)現(xiàn)象。本發(fā)明請求保護的化合物范圍內(nèi)包括式(I)化合物的所有立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體和互變體形式，包括表現(xiàn)出一種以上類型異構(gòu)現(xiàn)象的化合物及其一種或多種的混合物。還包括酸加成或堿式鹽，其中抗衡離子為旋光的，例如D-乳酸鹽或L-賴氨酸或外消旋物，例如DL-酒石酸鹽或DL-精氨酸。本發(fā)明包括式(I)的所有藥學(xué)上可接受的同位素標(biāo)記的化合物，其中一個或多個原子被具有相同原子數(shù)，而原子量或質(zhì)量數(shù)不同于實際通常測定的原子量或質(zhì)量數(shù)的原子取代。適合于包含在本發(fā)明化合物中的同位素的實例包括如下元素的同位素氫，諸如2H和311，碳，諸如"C，"C和"C，氯，諸如"C1，氟，諸如"F，碘，諸如1231和1251，氮，諸如"N和"N，氧，諸如150，170和180，磷，諸如32P和石克，諸如35S。式(I)的某些同位素標(biāo)記的化合物，例如摻入了放射性同位素的那些用于藥物和/或底物組織分布研究。放射性同位素氚，^3H和碳-14,伊"C鑒于其易于摻入和易于檢測的方式而特別用于這一目的。使用較重的同位素，諸如氘，伊2H取代可以因較大的代謝穩(wěn)定性而提供一定的治療優(yōu)勢，例如體內(nèi)半衰期增加或劑量需求降低且由此可以在某些情況下優(yōu)選。使用正電子發(fā)射同位素，諸如HC，18F，150和"N取代可以用于檢驗底物受體存留期間的正電子發(fā)射斷層成像(PET)研究。一般可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)技術(shù)或通過與附帶的實施例和制備中所述那些類似的方法，使用合適的同位素標(biāo)記的試劑取代上述使用的未標(biāo)記的試劑制備式(I)的同位素標(biāo)記的化合物。代謝綜合征(x綜合征)為正在逐步增加的常見臨床病癥，它意旨大量心血管疾病的危險因素，包括內(nèi)臟肥大，胰島素4氐抗，高血壓，紊亂的葡萄糖代謝和血脂異常。一般而言，如果存在那些危險因素中的三種，則認(rèn)為患者具有代謝綜合征。代謝綜合征顯著增加發(fā)生2型糖尿病的可能性和心血管發(fā)病率和死亡率的風(fēng)險。本文涉及的"治療"包括治愈，減緩和預(yù)防性治療。本文所用的表達方式"反應(yīng)-惰性溶劑，，和"惰性溶劑，，意旨不以對所需產(chǎn)物產(chǎn)率產(chǎn)生不良影響的方式與原料物質(zhì)，試劑，中間體或產(chǎn)物發(fā)生相互作用的溶劑或其混合物。所謂"藥學(xué)上可接受的"意旨必須與制劑中的其它成分相容并且對其接受者而言無害的載體，稀釋劑，賦形劑和/或鹽。本文所用的術(shù)語"藥學(xué)有效量"意旨足以治療，預(yù)防或減緩或減少癥狀和本文所述適應(yīng)征的生理表現(xiàn)發(fā)作的式I化合物的用量。術(shù)語"室溫"意旨18-25。C的溫度，"HPLC"意旨高壓液相色譜法，"MPLC"意旨中壓液相色語法，"TLC"意旨薄層色i普法，"MS"意旨質(zhì)譜，"NMR"意旨核磁共振波譜法，"DCM"意旨二氯甲烷，"DMS0"意旨二甲基亞砜，"DME"意旨二曱氧基乙烷，"EtOAc"意旨乙酸乙酯，"MeOH"意旨曱醇，"Ph"意旨苯基，"Pr，，意旨丙基，"三苯曱基"意旨三苯基曱基，"ACN"意旨乙腈，"DEAD"意旨偶氮二甲酸二乙酯且"DIAD"意旨偶氮二曱酸二異丙酯。本文所述的烷基，烯基和炔基和烷氧基的烷基結(jié)構(gòu)部分包括具有所示碳原子數(shù)的直鏈或支鏈基團，包括，例如甲基，甲氧基，乙基，苯乙烯，丙基，異丙基，異丙氧基，烯丙基，正丁基，叔丁基，異丁基，戊基，異戊基和2-甲基丁基。術(shù)語卣素(halo)或卣素(halogen)意旨F，Cl，Br或I。作為實例，任選獨立地包含至少l-3個環(huán)氮原子并且任選具有1-3個額外的環(huán)雜原子N，1個0或1個S的3-8元環(huán)包括氮雜環(huán)丁烷，氧雜氮雜環(huán)丁烷，噁唑，異噍唑，喁瘞唑，嚙二唑酮，異參唑，鑲峻，塞二峻，咪峻，p比峻，異p比峻，1，3，4一嚙二峻，1,2,3-鳴二峻，二唑，二漆，噁噪，二哺，秦，嚙二噢，漆二噪，三唑，三唑，四唑，喁喚，二噁溱，喁二溱，噻二溱，喁噻唑，三嚷，噻嚷，二噻溱，四喚，五嚷，吡唑烷，四喚，三喚，嗎啉，蓉嚷，咪嚷，吡噢，噠噪，嘧咬，P底咬和P比咬。可以理解，如果碳環(huán)或雜環(huán)結(jié)構(gòu)部分可以鍵合于，或者就通過不同環(huán)原子連接于指定的底物，而未顯示出具體的連接點，那么意旨所有可能的點，無論是通過碳原子還是例如通過三價氮原子。例如，術(shù)語"吡啶基"意旨2-，3-或4-吡啶基，術(shù)語"噻吩基"意旨2-或3-噻吩基等。一般可以通過包括與化學(xué)領(lǐng)域中公知的那些類似的方法，特別是桿菌本文包含的描述制備本發(fā)明的化合物。將用于制備本發(fā)明化合物的某些方法提供為本發(fā)明的額外特征并且通過下列反應(yīng)方案例證。在實驗部分中描述了其它方法。可以通過與美國專利US5，338，740中披露的類似的方法合成式I的化合物。將制備式I的化合物的具體合成方案概括在下文中。正如開始部分注意到的，在制備式I化合物的過程中，注意用于制備本文所述化合物的制備方法可能需要保護遠(yuǎn)離的官能團(例如式I前體中的伯胺，仲胺，羧基)。這類保護需求會根據(jù)遠(yuǎn)離的官能團的性質(zhì)和制備方法的條件的不同而改變。對這類保護的需求易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。這類保護/脫保護方法的應(yīng)用也屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員的范圍。就保護基及其應(yīng)用的一般描述而言，參見T.W.Greene，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,NewYork,1991。例如，某些化合物包含伯胺或羧酸官能團，如果不被保護，那么它們可能干擾分子其它位置上的反應(yīng)。因此，這類官能團可被在隨后步驟中可以除去的適當(dāng)?shù)谋Ｗo基保護。用于胺和羧酸保護的合適的保護基包括常用于肽合成的那些保護基(諸如用于胺類的N-叔-丁氧羰基，節(jié)氧羰基和9-芴基亞甲氧羰基和用于羧酸的低級烷基或節(jié)基酯類)，它們在所述反應(yīng)條件下一般為不具化學(xué)反應(yīng)性的并且一般可以被除去而不會通過化學(xué)方式改變式I化合物上的其它官能團?？梢杂珊线m的式IV的化合物，其中R2和113適合于得到所需的式VI的化合物，制備式VI的咪唑并[4，5b]吡啶中間體化合物，其中R1,R2和f如上述所定義，以便通過霍夫曼重排，環(huán)化和按照與TetrahedronLett.1994，35，5775-5778中報導(dǎo)的類似的操作將脲V轉(zhuǎn)化成咪唑環(huán)。例如，可以通過用為獲得所需Ri取代基選擇的二-取代的酸酐(例如丙酸酐)處理由式V的化合物制備式VI的化合物，其中反應(yīng)溫度在約15。C-約30'C，一般在室溫下和惰性氣體氣氛中，隨后添加烷基酸，例如丙酸和活化劑，諸如氯化鎂。將所得淤漿在約-約180'C的溫度下加熱約6h-約24h,隨后添加質(zhì)子溶劑，諸如甲醇并且在約30°C-約90。C的溫度下持續(xù)加熱約30min-約2h，從而得到所需的式VI的2，5，7取代的咪唑并[4，5b]吡咬中間體化合物。可選擇地，可以通過用適宜的烷基酸，諸如丙酸在強無機酸，諸如鹽酸中處理由式V的化合物制備式VI的化合物，該過程在約150匸-約2501C的升溫下和密閉反應(yīng)器中進行約8-約24h而得到所需的式VI的化合物。可以按照兩步制備式V的化合物。用式III的2-脒基-乙酰胺(即丙二酰脒鹽酸鹽)在約ox:-約2or;的降溫下處理在質(zhì)子溶劑，諸如曱方案1NH>0醇中的合適的無機堿，諸如氫氧化鉀，隨后溫至約15'C-約25。C下至少約5min-約1h。在約環(huán)境溫度下將所需的式II的化合物(其中選擇W和f得到所需的式VI的化合物)加入到該混合物中約24-約48h，得到所需的式IV的區(qū)域異構(gòu)體。在添加更多的堿，例如氫氧化鉀后將二乙酰氧基碘苯加入到所得式iv的區(qū)域異構(gòu)體混合物中并且冷卻至約-20。c至約ox:的溫度。在將該混合物維持在降溫下約1-約6h后，隨即溫至環(huán)境溫度下約8-約24h的時間期限而得到所需的式V咪唑并-吡啶-酮。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>可以通過在Mitsunobu條件下縮合VII和VIII制備式IX的中間體手性化合物，其中R1，W和W如上述所定義且W為溴或2-(l-三苯曱基-1H-四唑-5-基)苯基)-。式VII的適宜化合物，其中R1，W和R3適合于得到所需的式IX相應(yīng)的咪唑并[4，5b]吡啶的中間體，和適當(dāng)取代的(R)-茚滿醇VIII進行反應(yīng)，其中茚滿環(huán)上的立體化學(xué)反轉(zhuǎn)，其具有必需的(S)-構(gòu)象。將式VII的化合物與三苯膦和適宜的式VIII的茚滿醇在無水質(zhì)子惰性溶劑，諸如THF或甲苯中和氮氣氣氛中合并，其中114優(yōu)選為溴或2-(1-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-。將該混合物冷卻至低于約10。C的溫度，隨后添加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)并且溫至約20'C-約30。C的溫度下約8-約24h而得到所需的式IX共輒中間體?？蛇x擇地，將式VII的化合物與三苯膦，適宜的式VIII的茚滿醇和DEAD在有胺堿，諸如二異丙基乙胺存在下的無水溶劑，諸如甲苯或THF中和氮氣氣氛中和約50°C-約70。C溫度下合并而得到式IX的中間體。方案3可以通過鈀催化的與作為偶聯(lián)配偶體的式XI的化合物的Suzuki反應(yīng)由相應(yīng)的式X的溴-化合物制備式XII中間體化合物，其中115為所需式I化合物的2，5，7-取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡咬-l-基結(jié)構(gòu)部分。用氮將在質(zhì)子惰性溶劑，諸如DME，曱苯或DMF中的三苯膦脫氧足夠的時間期限，例如30min。將二乙酸鉭加入到該混合物中并且將該混合物攪拌約10min-約2h，隨后添加碳酸鉀，水和式XI的硼酸。使該混合物在惰性氣體氣氛中接觸約50°C-約回流的升溫，優(yōu)選約80'C約6-約24h而得到所需的式XII的化合物。如果合適，可以通過使用酸水溶液(例如硫酸，鹽酸)在極性溶劑，諸如乙腈或丙酮中脫保護從四唑環(huán)上除去三苯基甲基(三苯曱基)基團。可選擇地，可以通過在質(zhì)子惰性溶劑，諸如甲醇中回流或通過使用試劑，諸如三甲基甲硅烷基碘在THF中回流除去它。四唑上的三苯甲基保護基可以與N-l或N-2連接。在終產(chǎn)物中，氫可以與N-l或N-2連接。為方便起見，三苯甲基和H如所示與N-1連接。方案4方案4例證了可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的操作修飾咪唑并吡啶的C5位。式XIII的化合物上的R'優(yōu)選為溴，但也可以為從在先的Suzuki偶聯(lián)中衍生的2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)-苯基取代基。當(dāng)X和W均為Br時，偶聯(lián)反應(yīng)一般有利于X取代基(例如Br)上的反應(yīng)，優(yōu)選得到具有完整r取代基(例如Br)的單一產(chǎn)物。例如，就式XIII的化合物而言，其中X為Br(或Cl),在有曱醇存在下的羰基化得到化合物，其中X為C00Me，芳基氰化得到化合物，其中X為CN,且與2-取代的乙炔類的Sonogoshira偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物，其中X為R2，包括乙炔鍵。其它偶聯(lián)操作包括使用烯醇化物作為底物得到化合物，其中X為R2,包括-CH2CH0H鍵(例如-CH2CH0H-烷基)。因此，可以獲得多種式XIII的中間體，其中X為Br，Cl，C00Me,CN，CH0等，可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法將這些中間體進一步修飾成化合物XIVC5,112取代如上述所定義就某些類似物而言，優(yōu)選擁有XIII的中間體，！^取代基為2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)-苯基，此后X取代基被修飾成最終的R2結(jié)構(gòu)部分。可以按照方案2制備這類衍生物。因此，從X轉(zhuǎn)化成I^可以采取多個步驟而實現(xiàn)目標(biāo)取代。此外，可以由式XIV的化合物，其中W為Br或2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)-苯基且R1，W和f適合于得到所需的式XV的化合物，制備式I的化合物，其中R1，R2和R3如上述所定義(描述為式XV的化合物)。當(dāng)W為Br時，本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的各種偶聯(lián)反應(yīng)，諸如Suzuki和Stille偶聯(lián)可以用于形成聯(lián)苯鍵并且通過四唑的脫保護獲得最終的化合物?？蛇x擇地，如果式XIV的化合物的1(4取代基為2-(l-三苯曱基-1H-四唑-5-基)-苯基，那么除去三苯甲基始終為獲得式XV的化合物所需的。當(dāng)然，盡管作為一個步驟例證，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員該轉(zhuǎn)化可以采取幾步。方案4axxR3Ft3NBu3P,DEAD'VP1-Br,、NB,ls^NHunig堿H甲苯70C,0/NXXI1.LAH,THF-78toOC2.SwemN.PdCI2(Ph3P)2,COTEA,MeOH,70CXXIII1.RMgCI,Et20,-78C2.PdCI2(Ph3P)2,K2C03DME,H20,90C(密閉試管)3.MeOH回流4.色譜分離非對映體'N-NH可以由式XXIII的醛，其中W和R3為合適的，制備式I的化合物，其中R1和R3如上述所定義且R為包括連接咪唑并吡啶核的羥基亞甲基鍵的R2(描述為式XXIV的化合物)。使式XXIII的醛與格利雅試劑反應(yīng)，隨后進行偶聯(lián)反應(yīng)，諸如Suzuki反應(yīng)并且裂解三苯曱基而得到在C5上具有取代的羥基亞甲基結(jié)構(gòu)部分的式XXIV的化合物。在約-78匸至約O'C的降溫下將式XXIII的醛溶于極性質(zhì)子惰性溶劑，諸如乙醚或THF約lh-約6h，隨后與適宜的烷基-或芳基鎂面化物反應(yīng)?？梢酝ㄟ^鈀催化的Suzuki反應(yīng)使所得的化合物在芳基溴上與四唑基苯基結(jié)構(gòu)部分共軛。因此，用2-(1-三苯曱基-lH-四唑-5-基)-苯基硼酸在有合適的催化劑，諸如乙酸鈀II和三苯膦存在下，在無機堿，諸如碳酸鉀存在下處理。特別地，用氮將在質(zhì)子惰性溶劑，諸如DME中的三苯膦脫氧足夠的時間期限，例如30min。將合適的催化劑，諸如二乙酸鈀或氯化鈀加入到該混合物中并且將該混合物攪拌約10min-約2h，隨后添加碳酸鉀，水和2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)-苯基硼酸。使該混合物在惰性氣體氣氛中接觸約50°C-約回流的升溫，優(yōu)選約80匸約6-約24h。如方案III中所迷通過上述概括的方法除去三苯甲基而得到所需的式XXIV的化合物?？梢酝ㄟ^還原，隨后氧化成相應(yīng)的醛由所需的式XXII的化合物，其中R''和R3適合于得到所需的式XXI^的化合物，制備所需的式XXIII的醛，其中r和R3如上述所定義。使用強還原劑，諸如THF或乙醚中，在約-10。C至約15。C的降溫下將式XXII的化合物作為冷卻的溶液處理約10min-約1h。例如，通過使用氧化劑，諸如草酰氯在有胺堿，諸如三乙胺和DMSO存在下進行Swern氧化來氧化所得醇。在惰性溶劑，諸如二氯甲烷中，在約-78。C至約環(huán)境溫度的降溫下制備該反應(yīng)體系約30fflin-約2h而得到式XXIII的醛?？梢酝ㄟ^在有甲醇存在下鈀催化的羰基化由合適的式XXI的化合物制備式XXII的化合物?？梢栽诩s-約回流的升溫下，優(yōu)選在約70。C下和一氧化碳?xì)怏w氣氛中將式XXI的化合物與鈀催化劑，諸如雙(三苯膦)鈀(II)二氯化物在含胺堿，諸如三乙胺的質(zhì)子惰性溶劑，諸如甲醇中混合約10-約250h而得到所需的式XXII的酯?？梢酝ㄟ^Mitsunobu-類反應(yīng)由合適的式XX的化合物制備式XXI的化合物。將合適的式XX的化合物，(R)-5-溴-茚滿-1醇和三丁膦冷卻至約-10。C至約15。C的溫度并且用二乙基氮雜二甲酸酯(DEAD)處理。將該混合物溫至室溫下約30min-約2h，隨后在約50°C-約IO(TC的溫度下添加適當(dāng)選擇的胺堿，諸如二-異丙基乙胺(Hunig堿)。方案4b可以通過與格利雅試劑反應(yīng)，隨后還原所得酮和偶聯(lián)反應(yīng)，諸如Suzuki反應(yīng)并且裂解三苯曱基由式XXVI的化合物，其中W和W適合于得到所需的式XXVII的化合物，制備式I的化合物，其中W和R3如上述所定義且R為包括連接咪唑并吡啶核的羥基亞甲基鍵的RU描述為式XXVII的化合物)。將式XXVI的氰基化合物溶于無水溶劑，諸如甲苯并且與適宜的烷基-或芳基鎂卣化物在約40°C-約6(TC的升溫下反應(yīng)。用氫化物還原劑，諸如在質(zhì)子惰性溶劑，諸如曱醇中的硼氫化鈉或在質(zhì)子惰性溶劑，諸如THF中的氫化鋁鋰還原所得的化合物。然后通過鈀催化的Suzuki反應(yīng)使產(chǎn)物與四唑苯基結(jié)構(gòu)部分偶聯(lián)。因此，將其用2-(l-三笨曱基-lH-四唑-5-基)-苯基硼酸在有合適的催化劑，諸如乙酸鈀II和三苯膦存在下，在無機堿，諸如碳酸鉀存在下處理。特別地，用氮將在質(zhì)子惰性溶劑，諸如DME中的三苯膦脫氧足夠的時間期限，例如30min。將合適的催化劑，諸如二乙酸鈀或氯化鈀加入到該混合物中并且將該混合物攪拌約10min-約2h，隨后添加碳酸鉀，水和2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)-苯基硼酸。使該混合物在惰性氣體氣氛中接觸約50X:-約回流的升溫，優(yōu)選約80。C約6-約24h。如果合適，如方案III中所述除去三苯曱基而得到所需的式XXVII的化合物?？梢酝ㄟ^用氰離子對溴取代基進行常規(guī)的芳香親核取代由式XXV的化合物，其中t和R3適合于獲得所需的式XXVI的化合物，制備式XXVI的化合物，其中R'和R3如上述所定義。在約ioo'c-約20or;的升溫下，一般在約145。c下將式xxv的溴化合物與氰化鉀和氰化亞銅(I)在極性溶劑，諸如DMF中混合約12h-約24h而得到所需的式XXVI的氰基化合物。方案4c通過Sonogoshira偶聯(lián)在C5上伸展可以通過Sonogoshira偶聯(lián)，隨后氫化制備式I的化合物，其中W和W如上述所定義且f為包括連接咪唑并吡啶核的乙基鍵的R、描述為式XXXIII的化合物)?？梢酝ㄟ^氬化，由式XXXII的化合物，其中R1，W和R4適合于獲得所需的式XXXIII的化合物，制備式XXXIII的化合物，其中W和R3如上述所定義且R'為R、包括連接咪唑并吡啶核的乙基鍵)。在約-78r至約IOO'C的溫度之間，優(yōu)選環(huán)境溫度下用氫化物源(例如l-10個氬氣壓，環(huán)己烯或甲酸銨)在有合適的催化劑(例如5-20%4巴/碳，氫氧化鈀；優(yōu)選10%鈀/碳)存在下，在極性溶劑(例如甲醇，乙醇或乙酸乙酯；優(yōu)選乙醇)中將式XXXII的化合物處理0.1-24h，優(yōu)選1h。可以通過使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法脫保護由式XXXI的化合物制備式XXXII的化合物，其中W和113如上述所定義和W為W(包括連接咪唑并吡啶核的乙基鍵)。簡言之，將式XXXI的化合物在約30。C-約回流溫度下與合適的醇，諸如甲醇一起加熱約12h-約48h，以便除去三苯基曱基(三苯曱基)結(jié)構(gòu)部分保護基?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的偶聯(lián)反應(yīng)由式XXX溴-咪唑并吡啶與合適的R'-乙炔的化合物制備式XXXI的化合物，其中W和W如上述所定義和114為R"包括連接咪唑并吡啶核的乙基鍵)。例如，用偶聯(lián)催化劑，諸如雙(三苯膦)鈀(II)二氯化物和碘化亞銅在有堿，諸如胺堿，例如三乙胺存在下處理式XXX的化合物(在無水極性溶劑，諸如THF中)。加入所需的W-乙炔化合物并且將該混合物在約回流的升溫下和氮氣氣氛中加熱約2h-約12h。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知可以改變反應(yīng)順序，例如可以在氫化炔后除去三苯曱基結(jié)構(gòu)部分。方案4dSonogoshira和隨后的Suzuki偶聯(lián))頃序該方案提供了方案4c的可替代選擇，即在通過Sonogoshira偶聯(lián)在咪唑并吡啶C5上伸展后添加四唑基苯基取代基。這一可選擇的合成方法為可以在大規(guī)模時優(yōu)選的補充方法。就式XXXIX的化合物而言，一般在Sonogashira偶聯(lián)步驟后氬化炔，隨后除去三苯甲基?？梢酝ㄟ^氫化，由式XXXVIII的化合物，其中R1，113和114適合于獲得所需的式XXXIX的化合物，制備式XXXIX的化合物，其中W和R3如上述所定義和R4為R2(包括連接咪唑并吡啶核的乙基鍵)。用氫化物源(例如1-IO個大氣壓的氫氣，環(huán)己烯或曱酸銨)在有合適的催化劑(例如5-20%把/碳，氫氧化鈀；優(yōu)選10%鈀/碳)存在下的極性溶劑(例如曱醇，乙醇或乙酸乙酯；優(yōu)選乙醇)中，在約-78"C至約100。C的溫度之間，優(yōu)選環(huán)境溫度下將式XXXVIII的化合物處理0.1-24h，優(yōu)選1h。可以通過使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法脫保護由式XXXVII的化合物制備式XXXVIII的化合物，其中t和R3如上述所定義和W為R2(包括連接咪唑并吡啶核的炔鍵)。簡言之，將式XXXVII的化合物在約30'C-約回流溫度下與合適的醇，諸如曱醇一起加熱約12h-約48h,以便除去三苯基曱基(三苯甲基)結(jié)構(gòu)部分保護基?？梢酝ㄟ^用三苯膦和2-(1-三苯甲基-lH-四唑-5-基)-苯基硼酸在有合適的催化劑，諸如乙酸鈀(II)和無機堿，諸如碳酸鉀存在下處理由式XXXVI的化合物，其中選擇R1，R2和R4以便獲得所需的式XXXV11的化合物，制備式XXXVII的化合物，其中R1，R2和R4如上述所定義。特別地，用氮氣給在質(zhì)子惰性溶劑，諸如DME中的三苯膦脫氧足夠的時間期限，例如30min。將合適的催化劑，諸如二乙酸鈀或氯化鈀加入到該混合物中并且將該混合物攪拌約10min-約2h，隨后添加碳酸鉀，水和2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)-苯基硼酸。使該混合物在惰性氣體氣氛中接觸約50°C-約回流的升溫，優(yōu)選約80C約6-約24h?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的偶聯(lián)反應(yīng)由式XXXV的溴-咪唑并吡啶與R4-乙炔化合物制備式XXXVI的化合物，其中W和113如上述所定義和W為R2(包括連接咪唑并吡啶核的炔鍵)。例如，用偶聯(lián)催化劑，諸如雙(三苯膦)鈀(II)二氯化物和硪化亞銅在有堿，諸如胺堿，例如三乙胺存在下處理式XXXV的化合物(在無水極性溶劑，諸如THF中)。加入所需的R4-乙炔化合物并且將該混合物在約回流的升溫下和氮氣氣氛中加熱約2h-約12h。方案5茚滿基咪唑并吡啶的串聯(lián)Suzuki/環(huán)化可以通過串聯(lián)Suzuki/環(huán)化操作，隨后除去三苯甲基制備式I的化合物，其中R1，W和113如上述所定義(描述為式XXXXII的化合物)。因此，可以通過用三苯膦和2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)-苯基硼酸在有合適的催化劑，諸如乙酸鈀(II)和無機堿，諸如碳酸鉀存在下處理由式XXXXI的亞氨?；然衔铮渲羞x擇R1，112和113以便獲得所需的式xxxxn的化合物，制備式xxxxn的化合物，其中r1，r2和R3如上述所定義。在室溫下將所述的成分在惰性氣體，諸如氮氣氣氛中在合適的質(zhì)子惰性溶劑，諸如DME中與催化量的水合并，隨后升溫至約40r-約回流，優(yōu)選約85。C下約1-約6h。然后將S-Phos(2-二環(huán)己基膦基-2',-二曱氧基-i，r-聯(lián)苯)和合適的催化劑，諸如乙酸鈀(II)加入到該反應(yīng)混合物至并且將該反應(yīng)體系在約40X:-約回流的升溫，優(yōu)選約85X:下加熱約10-約24h。可以通過諸如上述所述的那些方法除去三苯甲基保護?？梢酝ㄟ^合成?；眨S后氨基化由式XXXX的2，3，5，6-取代的吡啶類制備式XXXXI的化合物，其中R1，W和W如上述所定義。將式XXXX的化合物與五氯化磷在質(zhì)子惰性溶劑，諸如DCM和約回流的升溫下混合約1-約5h而得到中間體亞氨?；?。將所得亞氨?；仍诩s0'C一約室溫的低溫下與合適的(S)-5-溴-茚滿-l-基胺和合適的堿，諸如胺堿，例如三乙胺合并約2-約170h。用于上述式I的化合物的原料物質(zhì)和試劑也易于得到或易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用有機化學(xué)的常規(guī)方法合成。例如，本文所述化合物中的許多涉及在科學(xué)上具有重大意義和商購需求的化合物或衍生自它們，且由此許多這里化合物為商購的或報導(dǎo)在文獻中或易于由其它商購物質(zhì)通過文獻中報導(dǎo)的方法制備?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的常規(guī)技術(shù)，例如色鐠法和分級結(jié)晶分離v銀^:/^:式異構(gòu)體?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)技術(shù)分離立體異構(gòu)體混合物[例如,參見ELEliel的"StereochemistryofOrganicCompounds"(Wiley,NewYork,1994)。]用于制備/分離各對映體的常規(guī)技術(shù)包括由合適的光學(xué)純前體的手性合成。可選擇地，可以使外消旋物(或外消旋前體)與合適的旋光化合物，例如醇，或就式(I)的化合物保護酸性或堿性結(jié)構(gòu)部分的情況而言，與酸或堿，諸如酒石酸或1-苯乙胺反應(yīng)?？梢酝ㄟ^色i普法和/或分級結(jié)晶分離所得非對映異構(gòu)體混合物并且通過本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方式將這些非對映體中的一種或兩種轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的純的對映體?？梢允褂蒙挿?，一般為HPLC在具有不對稱固定相和由烴，一般為庚烷或己烷組成的包含0-50%異丙醇，一般2-20%和0-5%烷基胺，一般為0.1%二乙胺的流動相的樹脂上獲得富含對映體形式的本發(fā)明的手性化合物(及其手性前體)。濃縮洗脫液得到富含的混合物。可以通過三種方法之一或其中的多種制備式I的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽(i)通過使式I的化合物與所需的酸或堿反應(yīng)；(ii)通過從式I的化合物的合適的前體上除去酸-或堿-不穩(wěn)定的保護基或通過使用所需的酸或堿使合適的環(huán)狀前體，例如內(nèi)酯或內(nèi)酰胺開環(huán)；或(iii)通過與合適的酸或堿反應(yīng)或用合適的離子交換柱將式I的化合物轉(zhuǎn)化成另一種化合物。所有三種反應(yīng)一般均在溶液中進行。所得鹽可以析出并且可以通過過濾收集或通過蒸發(fā)溶劑回收。所得鹽的電離度可以從完全離子化到幾乎非離子化之間改變。本發(fā)明的化合物還可以與其它藥物活性劑(例如抗高血壓藥和抗糖尿病藥)聯(lián)用以便治療本文所述的疾病/疾患。本發(fā)明的化合物可以與抗高血壓藥聯(lián)用并且這類抗高血壓藥的活性易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員按照標(biāo)準(zhǔn)測定法(例如血壓測量)來測定。典型的抗高血壓藥包括鉤拮抗藥，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE抑制劑)，血管緊張素II受體拮抗劑(ARB拮抗劑)，卩腎上腺素能受體阻滯劑(P-或P-阻滯劑)，a-腎上腺素能受體阻滯劑(ot-或ot-阻滯劑)，血管擴張劑，諸如腦血管擴張藥，冠脈擴張藥和周圍血管擴張藥和利尿藥。本發(fā)明的化合物可以與抗糖尿病藥聯(lián)用并且這里抗糖尿病藥的活性易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員按照本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)測定法測定。這類抗糖尿病藥的實例包括醛糖還原酶抑制劑，糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑，糖原分解抑制劑，糖原磷酸化酶抑制劑，山梨醇脫氫酶抑制劑，胰島素，胰島素類似物，胰島素調(diào)理素，磺酰脲類藥物和類似物，雙胍類，咪唑啉類，胰島素促分泌素，利諾格列，格列酮類，葡萄糖苷酶抑制劑，阿卡波糖，米格列醇，乙格列酯，伏格列波糖，卡格列波糖，P-激動劑，磷酸二酯酶抑制劑，釩酸鹽，釩復(fù)合物(例如Naglivan),過氧釩酸鈉復(fù)合物，支鏈淀粉拮抗劑，胰高血糖素拮抗劑，糖原異生抑制劑，生長抑素類似物，抗脂肪分解藥，煙酸，阿昔莫司，普蘭林肽(SymlinTM)和那格列奈。優(yōu)選的抗糖尿病藥包括氯磺丙脲，格列本脲，甲苯磺丁脲，妥拉磺脲，醋酸己脲，Glypizide,格列美脲，瑞格列奈，氯茴苯酸，二甲雙胍，苯乙雙胍，丁福明，咪格列唑，伊格列哚，德格列咮，咪唑克生，依法克生，氟洛克生，環(huán)格列酮，吡格列酮，恩格列酮，達格列酮，氯莫克舍或乙莫克舍。本發(fā)明的化合物可以與膽固醇調(diào)節(jié)劑聯(lián)用(包括降膽固醇藥)，諸如脂酶抑制劑，HMG-CoA還原酶抑制劑，HMG-CoA合酶抑制劑，HMG-CoA還原酶基因表達抑制劑，HMG-CoA合酶基因表達抑制劑，MTP/ApoB分泌抑制劑，CETP抑制劑，膽汁酸吸收抑制劑，膽固醇吸收抑制劑，膽固醇合成抑制劑，角鯊烯合成酶抑制劑，篁烯環(huán)氧酶抑制劑，角鯊烯環(huán)化酶抑制劑，鯊烯環(huán)氧酶/角鯊烯環(huán)化酶聯(lián)合抑制劑，貝特，煙酸，離子交換樹脂，抗氧化劑，ACAT抑制劑或膽汁酸螯合劑。本發(fā)明的化合物可以與減肥藥聯(lián)用。這類減肥藥的活性易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員按照本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)測定法測定。合適的減肥藥包括苯丙醇胺，麻黃堿，偽麻黃堿，芬特明，^腎上腺素能受體激動劑，載脂蛋白-B分泌/微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(apo-B/MTP)抑制劑，MCR-4激動劑，膽嚢收縮素-A(CCK-A)激動劑，單胺再攝取抑制劑(例如西布曲明)，擬交感神經(jīng)藥，血清素能藥，大麻素受體(CB-1)拮抗劑(例如美國專利US5，624，941(SR-141，716A)中所述的利莫那班,嘌呤化合物，諸如美國專利公開號US2004/0092520中所述的那些；吡唑并[l，5-a][1，3,5]三溱化合物，諸如2004年1月21日提交的非臨時專利申請?zhí)朥S10/763105中所述的那些；和雙環(huán)吡唑基和咪唑基化合物，諸如2003年11月7日提交的美國臨時申請?zhí)朥S60/518280中所述的那些)，多巴胺激動劑(例如溴隱亭)，促黑素細(xì)胞激素受體類似物，5HT2c激動劑，黑素濃縮激素拮抗劑，瘦素(OB蛋白)，瘦素類似物，減肥蛋白受體激動劑，加蘭肽拮抗劑，脂酶抑制劑(例如四氫泥泊司它汀，即奧利司他)，鈴蟾肽激動劑，厭食藥(例如鈴蟾肽激動劑)，神經(jīng)肽-Y拮抗劑，特洛新，擬甲狀腺素藥，去氫表雄酮或其類似物，糖皮質(zhì)激素受體激動劑或拮抗劑，阿立新受體拮抗劑，urocortin結(jié)合蛋白拮抗劑，胰高血糖素-類肽-1受體激動劑，睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(例如AxokineTM)，刺鼠色蛋白相關(guān)蛋白(AGRP)，葛瑞林受體拮抗劑，組胺3受體拮抗劑或反激動劑，神經(jīng)調(diào)節(jié)肽U受體激動劑等。本發(fā)明的化合物還可以與脂酶抑制劑聯(lián)用。脂酶抑制劑為抑制膳食甘油三酯或血漿磷脂類代謝裂解成游離脂肪酸和相應(yīng)甘油酯類(例如EL，HL等)的化合物。在正常生理條件下，脂解通過涉及?；傅幕罨z氨酸結(jié)構(gòu)部分兩步過程發(fā)生。該過程導(dǎo)致脂肪酸-脂酶半縮醛中間體產(chǎn)生，其然后被裂解以便釋放甘油二酯。在進一步的脫?；螅?脂肪酸間體被裂解，得到游離脂酶，甘油酯和脂肪酸。在腸中，所得游離脂肪酸和單酸甘油酯被摻入膽汁酸-砩脂膠束，隨后以小腸刷狀緣水平^f皮吸收。這些膠束最終作為乳糜微粒進入外周循環(huán)。這類脂酶抑制活性易于由本領(lǐng)域4支術(shù)人員按照標(biāo)準(zhǔn)測定法(例如MethodsEnzymol.286:190-231)測定。胰脂肪酶介導(dǎo)脂肪酸從甘油三酯1-和3-碳位置上的代謝裂解。攝入的脂肪代謝的主要部位在使用胰脂肪酶的十二指腸和近端空腸中，它通常以分解小腸上端中的脂肪所需的巨大過量分泌。因為胰脂肪酶為吸收膳食甘油三酯類所需的主要酶，所以抑制劑具有治療肥胖和其它相關(guān)疾患的應(yīng)用。這類胰脂肪酶抑制活性易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員按照標(biāo)準(zhǔn)測定法(例3。MethodsEnzymol.286:190-231)測定。胃脂肪酶為導(dǎo)致約10-40%膳食脂肪消化的免疫上不同的脂酶。胃脂肪酶分泌作為對機械刺激，攝入食物，存在脂肪膳食使用交感神經(jīng)藥的應(yīng)答。攝入的脂肪的胃脂解在引起腸中胰脂肪酶活性所需的脂肪酸供應(yīng)方面具有生理學(xué)重要性，并且在涉及胰腺功能不全的各種生理學(xué)和病理學(xué)疾患中的脂肪吸收而言也具有重要性。例如，參見C.K.Abrams等，Cas"oe/^ero/o^r,92，125(1987)。這類胃脂肪酶抑制活性易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員按照標(biāo)準(zhǔn)測定法(例如MethodsEnzymol.286:190-231)測定。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知各種胃和/或胰脂酶抑制劑。在聯(lián)合療法中，通過常規(guī)方法將本發(fā)明的化合物和其它藥物療法給予哺乳動物(例如人，男性或女性)。本發(fā)明式I的化合物，其前體藥物和這類化合物和前體藥物的鹽均適合于作為介導(dǎo)哺乳動物，特別是人的血管緊張素II和PPARy活性的活性劑的治療應(yīng)用。因此，這些化合物用于治療如上所述其中涉及血管緊張素II的作用的各種疾患。此外，這些化合物用于治療如上所述其中涉及PPARY激動劑活性的作用的各種疾患。因此，它們通過其合并的血管緊張素II活性及其PPARY活性適合于治療諸如例如，高血壓，2型糖尿病，胰島素抵抗，超高胰島素血癥，高血脂癥，高甘油三酯血癥，代謝綜合征，或充血性心力衰竭這類疾患。認(rèn)為腎素-血管緊張素系統(tǒng)作為控制哺乳動物(包括人在內(nèi))的動態(tài)平衡和流體/電解質(zhì)平衡的決定性調(diào)節(jié)機制起作用。腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性對血壓具有直接影響并且發(fā)現(xiàn)在充血性心力衰竭和高血壓發(fā)生和維持中起重要作用。血管緊張素II，即通過血管緊張素轉(zhuǎn)化酶裂解血管緊張素I產(chǎn)生的八肽激素為增加血管阻力和血壓的有效和直接的動脈血管收縮劑，且由此血管緊張素II拮抗劑對這類血管阻力和血壓介導(dǎo)的疾病，如高血壓和充血性心力衰竭和因這些情況導(dǎo)致的并發(fā)癥具有有益影響。血管緊張素II通過活化兩種G-蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)其生理作用。ATI受體為血管緊張素II的血管收縮，促炎，抗利尿和肥大作用的主要受體。AT2受體的特征較不充分，但認(rèn)為通過與許多ATI介導(dǎo)的作用相反而作為生理調(diào)節(jié)劑起作用。由于認(rèn)定本發(fā)明式I的化合物，其前體藥物和這類化合物和前體藥物的鹽影響PPARy的能力，所以它們在治療2型糖尿病和減輕胰島素抵抗，高血糖癥，超高胰島素血癥和高甘油三酯血癥方面具有應(yīng)用。術(shù)語PPARY調(diào)節(jié)劑意旨調(diào)節(jié)哺乳動物，特別是人過氧化物酶體增殖物激活受體Y(PPARY)的化合物。認(rèn)為本發(fā)明的化合物通過活化PPARy受體刺激涉及脂質(zhì)和葡萄糖代謝，諸如脂肪酸氧化中的那些和還涉及葡萄糖轉(zhuǎn)換和代謝的關(guān)鍵基因轉(zhuǎn)錄。作為對胰島素信號傳導(dǎo)的應(yīng)答的葡萄糖攝取進入外周組織促進和從內(nèi)臟脂肪組織中是否的炎性細(xì)胞因子抑制構(gòu)成了這一機械類型的某些多效性作用。這些活性劑通過其活性減少了對脈管系統(tǒng)的促炎負(fù)擔(dān)并且減少了糖尿病患者中的動脈粥樣硬化發(fā)生和大血管事件。由于認(rèn)定甘油三酯類，LDL膽固醇及其相關(guān)載脂蛋白類與心血管，腦血管和外周血管疾病發(fā)生之間的正相關(guān)性，所以本發(fā)明式I的化合物，其前體藥物和這類化合物和前體藥物的鹽通過其藥理作用用于預(yù)防，阻止動脈粥樣硬化及其相關(guān)疾病狀態(tài)和/或使其退化。它們包括心血管病癥(例如絞痛，心肌缺血和心肌梗死)和因心血管疾病導(dǎo)致的并發(fā)癥。因此，由于認(rèn)定本發(fā)明式I的化合物，其前體藥物和這類化合物和前體藥物的鹽降血糖，胰島素和甘油三酯類的能力，所以它們在治療糖尿病方面具有應(yīng)用。本發(fā)明式I的化合物，其前體藥物和這類化合物和前體藥物的鹽作為治療上述哺乳動物(例如人，男性或女性)疾病/疾患的藥劑的應(yīng)用通過本發(fā)明化合物在如下所述的常規(guī)體外和體內(nèi)測定中的活性而得以證實。體內(nèi)測定(以及本領(lǐng)域范圍內(nèi)的適當(dāng)改變)可以用于確定其它試劑以及本發(fā)明化合物的活性。這類測定法還提供了一種方式，其中本發(fā)明式I的化合物，其前體藥物和這類化合物和前體藥物的鹽(或本文進行比較。這些比較的結(jié)果用于確定在哺乳動物(包括人在內(nèi))中治療這類疾病的劑量水平。下列方案當(dāng)然可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員改變。PPARy受體激動劑活性體外測定在兩種體外測定方式中測定PPARy活性。制備人6xHis標(biāo)記的PPARy-LBD(aa206-477,基因庫登記號NM-138712.1)用于閃爍親近測定(SPA)以便測定結(jié)合親和力。將這種純的蛋白質(zhì)與硅酸釔SPA珠，不同的化合物稀釋液和作為竟?fàn)幮苑派湫耘潴w的3H-達格列酮一起孵育并且孵育3h以便平衡。在沒有化合物存在下測定總結(jié)合率并且在有IOOjjM羅格列酮存在下測定非特異性結(jié)合率。在TopCount(PerkinElmer)上讀取平板并且使用商用曲線擬合軟件構(gòu)建濃度-響應(yīng)曲線。通過內(nèi)推法和^f吏用Cheng-Prussof方程測定Ki。用結(jié)合控制熒光素酶表達的dna結(jié)合域的ppary瞬時轉(zhuǎn)染的細(xì)胞系測定ppary激動劑活性。根據(jù)化合物處理后熒光素酶的活性確定受體激動程度。處理的細(xì)胞在媒介物對照組細(xì)胞中的比例提供了倍增活化的測量值并且能夠計算EC5。(表I和II中表示為SPAEC5。)和％活化。將人肝細(xì)胞癌細(xì)胞系(HepG2)傳代培養(yǎng)入平皿并且用DNA瞬時轉(zhuǎn)染，以便表達結(jié)合Gal4DBD的人PPARyLBD。共轉(zhuǎn)染熒光素酶報道基因和P-半乳糖苷酶控制基因以便能夠測定活性。24h后，使細(xì)胞接觸0.1nM-100MM濃度范圍的化合物并且再保持24h。通過發(fā)光測定法測定熒光素酶活性并且將PPARy活化表示為解釋轉(zhuǎn)染效率的熒光素酶活性與P-半乳糖苷酶活性之比。將效能描述為定義為產(chǎn)生與該化合物最大值50%相當(dāng)?shù)氖荏w活化的化合物濃度的EC5。(在表I中表示為轉(zhuǎn)染EC50)。最大倍增活化為效率的測量值并且表示為參比的全激動劑在同一測定中的百分比。將效率描述為與標(biāo)準(zhǔn)漆唑烷二酮(TZD)全激動劑相比的受體活化％。血管緊張素II1型受體拮抗劑活性體外測定使用包被了ATI或AT2受體的商購閃板測定血管緊張素II受體拮抗劑活性，該測定法提供了與傳統(tǒng)的基于過濾的測定法相比快速和高流通量評價化合物的方式(ReginaM.VanDerHee等，JournalofBiomolcularScreening10(2);2005;118-126)。在放射性配體結(jié)合方式中，使用商購閃板技術(shù)測定ATI受體親和力。將人重組ATI受體包被在96孔閃板的各孔上并且稀釋測試化合物且以50pM-1的終濃度加入到各孔中。在沒有化合物存在下測定總結(jié)合率并且在有l(wèi)OjLiM冷血管緊張素II存在下測定非特異性結(jié)合率。將125I標(biāo)記的Sar1,lie8-血管緊張素II以Kd濃度加入到所有孔中并且在室溫下保持2h以便平衡。在TopCount(PerkinElmer)上讀取平板并且使用商用曲線擬合軟件構(gòu)建濃度-響應(yīng)曲線。通過內(nèi)推法和使用Cheng-Prussof方程測定Ki。表1.ati拮抗劑活性(ic50)和ppary活性的體外測定(與全激動劑應(yīng)答相比的ec50和。/。活化)<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>實施例ATIIC50(nM)PPARy轉(zhuǎn)染EC50(nM)PPARy%活化621.47050632.429527641.99521652.32452266643522675.111023686.54534694.03036體內(nèi)測定該化合物表現(xiàn)出的雙重藥理學(xué)特性使得使用兩種體內(nèi)模型來充分定義功效成為必需。SHR(自發(fā)性高血壓大鼠)為Wistar來源的品系，其表現(xiàn)出多基因起源的動脈高血壓并且已經(jīng)在幾十年內(nèi)證實可預(yù)測人抗高血壓藥功效。給大鼠經(jīng)手術(shù)植入無線電遙測法傳感器以便能夠捕捉有意識的不受限制的心臟收縮和舒張BP和心率。雄性Zucker糖尿病型脂肪大鼠(ZDFS)為來源于具有瘦素受體中自發(fā)突變(fa基因)的Zuckerfa/fa大鼠。這種突變的純合表達產(chǎn)生攝食過度，肥胖，胰島素抵抗，高血糖癥和高甘油三酯血癥的表型，從而在截至到16周齡時導(dǎo)致無法控制的糖尿病，p-細(xì)胞衰竭，重度腎病和蛋白尿。血壓下降體內(nèi)測定進行體內(nèi)研究以便證實化合物因其血管緊張素ii受體拮抗劑活性而在降血壓中的有效性及其因其ppary激動劑活性而在誘導(dǎo)糖尿病型大鼠胰島素致敏中的能力。給自發(fā)性高血壓(SHR)植入能夠通過主動脈插管測定血壓(BP)并且將數(shù)據(jù)傳送至籠下的接收墊的無線電遙測法裝置。動物為有意識的并且可自由取食和飲水，同時連續(xù)監(jiān)測血壓。對大鼠給予媒介物并且監(jiān)測24h，以便建立給予化合物和再測定24h血壓改變前的基線。計算隨時間推移的血壓改變并且與媒介物對照組比較。表2.<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>葡萄糖下降體內(nèi)測定根據(jù)與無測試化合物的媒介物在雄性ZDF大鼠中相比測試化合物延緩或抑制葡萄糖水平的量確定本發(fā)明化合物的降血糖活性。雄性Zucker糖尿病型脂肪(ZDF/Crl-Ze/,)大鼠獲自CharlesRiverLaboratories(Wilmington,MA)。使大鼠成對寄居在12-h光照/黑暗周期中，并且可以自由飲水和取Purina5008大鼠食物(蛋白質(zhì)26.8%，脂肪16.7%，碳水化合物56.5%kcal/vol;PurinaMills,Richmond,IN)。在糖尿病性高血糖癥發(fā)作前(進食血糖<200mg/dl),基于HOMA值將大鼠隨機分成組。動態(tài)平衡模型評價(HOMA)計算評估了來自相應(yīng)胰島素和葡萄糖測量值的外周胰島素抵抗。對大鼠每天一次給予口服劑量的單獨的媒介物懸浮液，(1.5%羧甲基-纖維素+0.2%Tween20),0.1-100mg/kg媒介物+測試化合物，持續(xù)28天。在本研究結(jié)束時，進行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT，2g/kg葡萄糖)以便測定葡萄糖巡回。在基線和此后每周l次有意識的1h禁食動物中的尾部靜脈穿刺提供了用于血糖，血清胰島素，甘油三酯類，膽固醇和FFA測量的樣品。使用HemoCueGlucoseMonitor(RyanDiagnostics)觀'J定葡萄糖水平，通過ELISA(Alpco)測定胰島素并且通過CobasMiraAnalyzer(Roche)和酶測定法(Wako)測定脂質(zhì)。通過FPLC,按照Kieft等的方法(KieftKA,BocanTM,KrauseBR,Rapidon-linedeterminationofcholesteroldistributionamongplasmalipoproteinsafterhigh-performancegelfiltrationchromatography,JLipidRes1991;32(5):859-66)測定脂蛋白膽固醇。簡言之，用Superose6HR10/30柱(Pharmacia)分離血漿且然后使用柱后酶膽固醇測定法聯(lián)機測定膽固醇(Roche)。計算每一脂蛋白級分的總面積百分比。然后將這些百分比面積乘以總血漿膽固醇濃度，得到每一級分中的膽固醇濃度。通過與未處理的媒介物對照組和參比活性劑比較確定效率并且選擇活性化合物用于進一步評價。表3.<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>胰島素，甘油三酯和膽固醇水平體內(nèi)測定本發(fā)明的化合物易于適合于作為超高胰島素血癥逆轉(zhuǎn)劑，降甘油三酯劑和降血膽固醇劑的臨床應(yīng)用。這類活性可以根據(jù)與無測試化合物的對照組媒介物在雄性ob/ob小鼠中相比降胰島素，甘油三酯類或膽固醇水平的測試化合物的量測定。由于膽固醇在血液中的濃度與心血管，腦血管或外周血管病癥極為相關(guān)，所以本發(fā)明的化合物通過其降血膽固醇的作用預(yù)防，阻止了動脈粥樣硬化和/或使其退化。由于胰島素在血液中的濃度與血管細(xì)胞生長和腎鈉保留增加相關(guān)，(還有其它作用，例如促進葡萄糖利用)且這些功能為已知的高血壓原因，所以本發(fā)明的化合物通過其降血胰島素的作用預(yù)防，阻止了高血壓和/或使其退化。由于甘油三酯類在血液中的濃度促成了血脂質(zhì)的總體水平，所以本發(fā)明的化合物通過其降甘油三酯和/或降游離脂肪酸的活性預(yù)防，阻止了高血脂癥和/或使其退化。游離脂肪酸促成血脂的總體水平獨立地與各種生理和病理狀態(tài)中的胰島素敏感度不相關(guān)。在標(biāo)準(zhǔn)動物保護管理條件下使5-8周齡的雄性C57BL/6J-ob/ob小鼠(獲自JacksonLaboratory,BarHarbor,ME)以每只籠子中5只寄居并且隨機飼喂標(biāo)準(zhǔn)嚙齒動物膳食。在l周適應(yīng)期后，給動物稱重并且在任何治療前從眶后竇中采集25微升血。即刻用含0.025%肝素鈉的鹽水按照l:5稀釋血樣并且保持在水上用于血糖分析。將動物分入治療組以便各組具有類似的血糖濃度平均值。通過管飼法給予作為在(l)未經(jīng)pH調(diào)整的0.1%鹽水中的10%廳0/0.l%PluronicP105BlockCopolymerSurfactant(BASFCorporation,Parsippany，NJ)或(2)在未經(jīng)pH調(diào)整的水中的0.25%w/v甲基纖維素中約0.02%-2.0。/。溶液(重量/體積(w/v))的測試化合物?？蛇x擇地，可以通過管飼法給予溶于或在PEG400中的懸浮液的測試化合物。將單一每日給藥(s.i.d.)或每日兩次給藥(b.i.d.)維持l-，例如，15天。對照組小鼠接受在未經(jīng)pH調(diào)整的0.1%鹽水中的或未經(jīng)pH調(diào)整的水中的0.25%w/v曱基纖維素或未經(jīng)pH調(diào)整的凈PEG400中的10%DMSO/0.1%PluronicP105。給予最后劑量后3h，通過斷頭術(shù)處死動物并且主干血液采集入含3.6mg1:1重量/重量氟化鈉草酸鉀混合物的0.5ml血清緩沖管。將新鮮釆集的樣品在室溫下以10，000xg離心2min并且轉(zhuǎn)移血清上清液且用在未經(jīng)pH調(diào)整的0.1%鹽水中的lTIU/ml抑肽酶溶液按照1:l體積/體積稀釋。然后將稀釋的血清樣品儲存在-80X:下至分析。分析融化的稀釋血清樣品中的胰島素，甘油三酯類，游離脂肪酸和膽固醇水平。使用購自Binax，SouthPortland,ME的EquateRIAINSULIN試齊寸盒(雙抗體法；由制造商制定)測定血清胰島素濃度。中間測定變異系數(shù)SIO%。使用AbbottVPTM和VPSuperSystemAutoanalyzer(AbbottLaboratories,Irving，TX)或AbbottSpectrumCCX(AbbottLaboratories,Irving，TX)，應(yīng)用A-GentTM甘油三酯測試試劑系統(tǒng)(AbbottLaboratories,DiagnosticsDivision，Irving,TX)(月旨酶-偶聯(lián)酶法；Sampson等方法的改進方法，"2./22'c"C力e/zz/"ir21:1983(1975))測定血清甘油三酯類。使用AbbottVPTM和VPSuperSystemAutoanalyzer(AbbottLaboratories,Irving，TX)和A-Gent膽固醇測試系統(tǒng)(膽固醇酯酶-偶聯(lián)酶法；Allain等方法的改進方法C7/;3/ca/C力e邁""/20:470(1974))，應(yīng)用100和300mg/dl標(biāo)準(zhǔn)品測定血清總膽固醇水平。使用來自WAK0(0saka，Japan)的作為適用于AbbottVP和VPSuperSystemAutoanalyzer(AbbottLaboratories,Irving，TX)或AbbottSpectrumCCX(AbbottLaboratories,Irving，TX)的試劑盒測定血清游離脂肪酸濃度。然后通過下列等式計算血清胰島素，甘油三酯類，游離脂肪酸和總膽固醇水平血清胰島素(MU/ml)=樣品值x2;血清甘油三酯類(mg/dl)=樣品值><2;血清總膽固醇(mg/dl)=樣品值x2;血清游離脂肪酸(juEq/l)=樣品值乂2;其中2為稀釋因子。使用媒介物給藥的動物基本上維持不變的升高的血清胰島素(例如275jaU/ml),血清甘油三酯類(例如235mg/dl)，血清游離脂肪酸(1500mEq/ml)和血清總膽固醇(例如190mg/dl)水平。通過對測試化合物組與媒介物治療的對照組之間平均血清胰島素，甘油三酯類和總膽固醇濃度的統(tǒng)計學(xué)分析(未配對t-檢驗)測定測試化合物降血清胰島素，甘油三酯類，游離脂肪酸和總膽固醇的活性。能量消耗-肥胖體內(nèi)測定正如本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的，在能量消耗增加的過程中，動物一般消耗了更多的氧。此外，代謝的燃料，諸如，例如葡萄糖和脂肪酸被氧化稱C02和H20，其中同時放出了熱量，通常在本領(lǐng)域中稱作產(chǎn)熱。因此，動物(包括人在內(nèi))和陪伴動物中耗氧量的測量值為產(chǎn)熱的間接測量值。間接測熱法通常由本領(lǐng)域技術(shù)人員用于動物，例如人以便測量這類能量消耗。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解增加的能量消耗和同時消耗導(dǎo)致產(chǎn)熱的代謝燃料在治療例如肥胖方面是有效的。.可以按照下列方案證實式I的化合物產(chǎn)熱反應(yīng)的能力將這種生i篩選設(shè)計成用于使用作為整體耗氧量的功效終點測量值評價為PPAR激動劑的化合物的功效。該方案包括(a)對脂肪Zucker大鼠給藥約6天和(b)測定耗氧量。使具有體重在約400g-約500g范圍的雄性脂肪Zucker大鼠寄居在標(biāo)準(zhǔn)實驗室條件下的各籠中約3-約7天，此后開始本研究。通過管飼法給予在約3p.m.-約6p.m.給予作為每日單劑量的的本發(fā)明化合物和媒介物，持續(xù)約6天。將本發(fā)明的化合物溶于包含約0.25%的甲基纖維素的媒介物中。給藥體積約為1ml。使用開放式回路的間接熱量計(Oxymax，ColumbusInstruments,Columbus,OH43204)測定給予最后劑量的化合物后約1天的耗氧量。在每次實驗前使用N2氣和氣體混合物(約0.5%C02,約20.5%02，約79%&)校準(zhǔn)0xymax氣體傳感器。將受試大鼠從其家用籠中取出并且記錄其體重。將大鼠放入Oxymax的密閉室(43x43x10cm)，將這些室放入活動監(jiān)測器且然后將通過這些室的空氣流速設(shè)定在約1.6L/min-約1.7L/min。Oxymax軟件隨后基于通過所述室的流速和輸入和排除孔的氧含量差計算大鼠耗氧量(mL/kg/h)。活動監(jiān)測器具有15個在各自的軸上間隔約1英寸的紅外光束，并且在兩個連續(xù)光束間斷時記錄變動的活動，并且將結(jié)果記錄為計數(shù)。每隔約10min測定一次耗氧量和變動活動，持續(xù)約5h-約6.5h。通過就不包括前5個值的平均值對各個大鼠計算靜止耗氧量并且在變動活動超過約IOO個計數(shù)的時間期限過程中獲得這些值。本發(fā)明化合物的給藥可以通過通過全身和/或局部遞送本發(fā)明化合物的任意方法進行。這些方法包括口服途徑，非腸道，十二指腸內(nèi)途徑等。一般而言，通過口服給予本發(fā)明的化合物，但可以使用非腸道給藥(例如靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，皮下或髓內(nèi))，例如，其中如果口服給藥不適合于靶標(biāo)或如果患者不能攝入藥物。就對人體患者給藥而言，本文化合物的口服每日劑量在1mg-500mg的范圍，當(dāng)然取決于給藥模式?？梢允褂?mg-250mg范圍的口服每日劑量。額外的口服每日劑量在5mg-180mg的范圍?？梢砸詥蝿┝炕蚍执蝿┝拷o予總每日劑量，并且根據(jù)臨床醫(yī)師的判斷，總每日劑量可以在本文指定的典型范圍外。使用有效治療適應(yīng)征的用于與式I的化合物聯(lián)用的聯(lián)合用藥劑的劑量。這類劑量可以通過標(biāo)準(zhǔn)測定法測定，諸如上述涉及和本文提供的那些方法。可以以任意的次序同時或依次給予聯(lián)用的活性劑。這些劑量基于具有約60kg-70kg平均重量的人體受試者。臨床醫(yī)師易于能夠確定體重不在該范圍內(nèi)的受試者，諸如嬰兒和中老年人的劑量?？梢哉{(diào)整劑量方案以便優(yōu)化期望的反應(yīng)。例如，可以給予快速灌注劑，可以隨時間推移給予幾次分次劑量或可以根據(jù)治療情況的緊急性按比例降低或增加劑量。尤其有力的是配制易于給藥和劑量均勻的單位劑型的非腸道組合物，即適合于作為用于治療的哺乳動物受試者的單位劑量的物理分散單位；每個單位包含預(yù)定量的經(jīng)計算產(chǎn)生所需治療作用的活性化合物與所需的藥用載體。本發(fā)明單位劑型的說明描述為并且直接依賴于(a)化療劑的獨特特性和需實現(xiàn)的特定治療或預(yù)防作用；和(b)調(diào)配這類活性化合物治療個體敏感性領(lǐng)域中固有的限制。因此，基于本文提供的披露內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解按照治療領(lǐng)域眾所周知的方法調(diào)整劑量和給藥方案。即易于建立最大耐受劑量并且還可以確定提供可檢測的對患者的治療有益性的有效量，因為給予每種活性劑的短暫需求可對患者提供可檢測到的治療有益性。因此，盡管某些劑量和給藥方案以本文為典型，但是這些實施例決不以任何方式限制可以在實施本發(fā)明過程中提供給患者的劑量和給藥方案。應(yīng)注意劑量值可以根據(jù)所緩解的疾患的類型和嚴(yán)重性的不同而改變并且可以包括單劑量或多劑量。進一步應(yīng)理解對任何特定的受試者而言，隨時間的推移，應(yīng)按照個體需求和給予或監(jiān)督組合物給藥的專業(yè)人員的判斷調(diào)整具體的劑量方案，并且本文所述的劑量范圍僅為典型的，且并不指定其用來限定請求保護的組合物的范圍或?qū)嵤＠?，可以基于藥代動力學(xué)或藥效學(xué)參數(shù)調(diào)整劑量，所述的參數(shù)可以包括臨床效果，諸如毒性作用和/或?qū)嶒炇抑?。因此，本發(fā)明包括如本領(lǐng)域技術(shù)人員確定的患者內(nèi)部劑量按比例上升。確定易于給予化療劑的適當(dāng)劑量和方案為相關(guān)領(lǐng)域眾所周知的并且一旦提供了本文披露的教導(dǎo)可以理解本領(lǐng)域技術(shù)人員即可包括它們。可以制備，包裝或銷售批量的作為單一單位劑量或多個單一單位劑量的本發(fā)明的藥物組合物。本文所用的"單位劑量"為包含預(yù)定量活性成分的藥物組合物的分散量?；钚猿煞值牧恳话闩c可以對受試者給予的活性成分的劑量或這類劑量的適宜部分，諸如，例如這類劑量的一半或三分之一相等。可以將本文所述的化合物作為包含藥學(xué)有效量的式I的化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的制劑給予。本文的術(shù)語"栽體"或"賦形劑"意旨并非治療劑自身的任意物質(zhì)，它們用作將治療劑遞送至受試者的稀釋劑，佐劑或媒介物，或被加入到藥物組合物中以便改善其操作或儲存特性或允許或有利于形成固體劑型，諸如適合于口服，非腸道，真皮內(nèi)，貧血或局部施用的片劑，膠嚢或溶液或懸浮液。賦形劑作為例證可以包括稀釋劑，崩解劑，粘合劑，黏著劑，濕潤劑，加合物，潤滑劑，助流劑，加入以掩蔽或中和不良味道或氣味的物質(zhì)，矯味劑，染料，香料和加入以改善組合物的外觀的物質(zhì)，但不限于它們?？山邮艿馁x形劑包括硬脂酸，硬脂酸鎂，氧化鎂，磷酸和疏酸鈉和釣鹽，碳酸鎂，滑石粉，明膠，阿拉伯膠，藻酸鈉，果膠，糊精，甘露糖醇，山梨醇，纖維素質(zhì)材料，諸如鏈烷酸的纖維素酯類和纖維素烷基酯類，低熔點蠟，可可脂或粉，聚合物，諸如聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇和聚乙二醇和其它藥學(xué)上可接受的材料。賦形劑的實例及其應(yīng)用可以在Remington'sPharmaceuticalSciences,20thEdition(LippincottWilliams&Wilkins，2000)中找到。賦形劑的選擇根據(jù)諸如具體給藥方式，賦形劑對溶解度和穩(wěn)定性的作用以及劑型的性質(zhì)這類因素的不同而會擴展至較大的程度?？梢詫⒈疚牡幕衔锱渲瞥煽煽诜诤?，鼻內(nèi)，非腸道(例如靜脈內(nèi)，肌內(nèi)或皮下)或直腸給藥或適合于通過吸入給藥的形式。還可以將本發(fā)明的化合物配制成可用于緩釋。制備具有一定量活性成分的各種藥物組合物的方法為公知的或根據(jù)本說明書披露的內(nèi)容對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見。例如制備藥物纟且合物的方法參見Remington'sPharmaceuticalSciences,20thEdition(LippincottWilliams&Wilkins，2000)。本發(fā)明的藥物組合物可以包含0.1%-95%的本發(fā)明化合物，優(yōu)選l%-70%。在任何情況下，給予的組合物或制劑均包含有效治療所治療受試者的疾病/疾患，例如動脈粥樣硬化的用量的本發(fā)明化合物。由于本發(fā)明具有涉及使用可以單獨給予的活性成分聯(lián)合用藥治療本文所述疾病/疾患的方面，所以本發(fā)明還涉及將單獨的藥物組合物合并在試劑盒形式中。該試劑盒包含兩種單獨的藥物組合物式I的化合物，其前體藥物或這類化合物或前體藥物的鹽和第二種如上所述的化合物。該試劑盒包含用于包含單獨的組合物的用具，諸如容器，分開的小瓶或分開的箔包。一般而言，試劑'盒包含用于給予單獨的成分的說明書。試劑盒形式在優(yōu)選以不同劑型(例如口服和非腸道)給予單獨的成分，在不同劑量間隔給予或在開據(jù)處方的臨床醫(yī)師期望滴定聯(lián)合用藥中的各成分時特別有利。這類試劑盒的實例為所謂的泡罩包。泡罩包為包裝工業(yè)中眾所周知的并且廣泛應(yīng)用于藥物單位劑型的包裝(片劑，膠嚢等)。泡罩包一般由一片相對堅硬的材料組成，其上覆蓋有優(yōu)選透明塑料的箔。在包裝過程中，在塑料箔上形成凹陷。這些凹陷具有包裝片劑或膠嚢的大學(xué)和形狀。接下來，將片劑或膠囊放入這些凹陷并且將相對堅硬的材料片對著面對形成凹陷的方向的箔表面上的塑料箔密封。作為結(jié)果，將片劑或膠嚢密封在塑料箔與片之間的凹陷內(nèi)。優(yōu)選片的強度使得可以通過對所述的凹陷施加手施壓從泡罩包中取出片劑或膠嚢，由此在凹陷位置上的片上形成開口。然后通過所述的開口取出片劑或膠嚢。期望在試劑盒上提供記憶輔助器，例如與片劑或膠嚢相鄰的編號形式，由此這些編號相當(dāng)于應(yīng)由此具體攝入的片劑或膠嚢的方案的天數(shù)。這類記憶輔助器的另一個實例印刷在卡片上的為日程表，例如下"第一周，周一，周二等....第二周，周一，周二，..."等。記憶輔助器的其它變化形式易于顯而易見。"每日劑量，，可以為在指定天攝取的單片或膠嚢或幾粒丸劑或膠嚢。此外，式I的化合物的每日劑量可以由一片或膠嚢組成，而第二種化合物的每日劑量可以由幾片或膠嚢組成，并且反之亦然。記憶輔助器應(yīng)反映出這一方案。在本發(fā)明另一個具體的實施方案中，提供了為在指定應(yīng)用次序和時間時調(diào)配每日劑量設(shè)計的調(diào)配器。優(yōu)選給調(diào)配器安裝記憶輔助器，以便進一步有利于對該方案的依從性。這類記憶輔助器的實例為表示已經(jīng)調(diào)配的每日劑量次數(shù)的機械計數(shù)器。這類記憶輔助器的另一個實例為連接液晶讀出器或可聽見的提醒信號的電池供電的微芯片存儲器，例如，所述的信號可讀出已經(jīng)攝取的最后每日劑量的日期和/或需要攝取下一次劑量時發(fā)出提醒。一般將本發(fā)明的化合物單獨或彼此組合或與其它化合物聯(lián)合在便利的制劑中給藥。下列制劑實施例僅為例證性的并且并不指定用來限定本發(fā)明的范圍。在下列制劑中，"活性成分"意旨本發(fā)明的化合物。制劑1:膠嚢使用下列成分制備硬膠嚢成分用量(mg/粒膠嚢)活性成分0.25-100淀粉，NF0-650淀粉可流動粉末0-50硅氧烷流體350厘沲0-15使用下列成分制備片劑制劑2:片劑成分用量(mg/片)活性成分0.25-100微晶纖維素200-650熱解法二氧化硅10-650硬脂酸5—15摻合所述成分并且壓制成片劑。可選擇地，如下制成各自包含0.25-100mg活性成分的片劑:制劑3:片劑_成分_用量(mg/片)活性成分0.25-100淀粉45孩史晶纖維素35聚乙烯吡咯烷酮(作為在水中的10%溶液)4羧甲基纖維素鈉4.5硬脂酸鎂0.5滑石粉1使活性成分，淀粉和纖維素通過45目U.S.篩并且充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得粉末混合，然后使其通過14目U.S.篩。在50'C-60'C下干燥產(chǎn)生的顆粒并且使其通過18目U.S.篩。然后將預(yù)先通過60目U.S.篩的羧甲基淀粉鈉，硬脂酸鎂和滑石粉加入到所述顆粒中，在混合后將在壓片機上其壓制成片劑。如下制成各自包含0.25-100mg活性成分/5ml劑量的懸浮液:制劑4:懸浮液成分用量(mg/5ml)活性成分0.25-100mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿1.25mg苯甲酸溶液0.10mL香料適量著色劑適量純水至5使活性成分通過45目U.S.篩并且與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合成平滑的糊。用一定的水稀釋苯曱酸溶液，香料和著色劑并且在攪拌下加入。然后加入足量的水至產(chǎn)生所需的體積。制備包含下列成分的氣溶膠溶液:制劑5:氣溶膠成分用量(％重量)活性成分0.25乙醇25.75推進劑22(氯二氟甲烷)70.00將活性成分與乙醇混合并且將該混合物加入到一部分推進劑22中，冷卻至30。C并且轉(zhuǎn)入填充裝置。然后將所需量填充入不銹鋼容器并且用剩余的推進劑稀釋。然后給容器安裝閥門部件。如下制備栓劑制劑6:松劑成分用量(mg/栓劑)活性成分250飽和脂肪酸甘油酯類2,000使活性成分通過60目U.S.篩并且懸浮于預(yù)先使用最低必需的加熱熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。然后將該混合物傾入標(biāo)稱2g容量的栓劑模并且使其冷卻。如下制備靜脈內(nèi)制劑制劑7:靜脈內(nèi)溶液_成分__^_溶于1%乙醇的活性成分20mg英脫利匹特tm乳刑_1,000mL_以約1mL/min的速率對患者通過靜脈內(nèi)給予上述成分的溶液。使用下列成分制備軟膠嚢制劑8:使用油劑的軟膠嚢_成分_用量(mg/粒膠嚢)活性成分10-500橄欖油或Miglyor"油_500-1000_上述活性成分還可以為試劑的組合。一般實驗操作如果合適所有的化學(xué)品，試劑和溶劑均購自商品來源并且不需進一步純化使用。使用400MHzVarian分光計記錄質(zhì)子核磁共振光譜('H-NMR)。以來自四甲基硅烷的在低場的每百萬中的份數(shù)表示化學(xué)位移。如下表示峰形s，單峰；d，雙重峰；t,三重峰，q，四重峰；m，多重峰；bs-寬單峰。通過大氣壓化學(xué)電離(APCI)或電子散射(ES)電離源進行質(zhì)譜測定(MS)。主要使用中壓Biotage系統(tǒng)，使用由各商品供應(yīng)商預(yù)包裝的柱，包括Biotage進行硅膠色譜法，可選擇地，使用BakerSilicaGel(40jam)(J.T.Baker,Phillipsburg，N.J.)或Si1icaGel60(EMSciences,Gibbstown，N.J.)，在玻璃柱中，在低氮氣壓力下進4亍才主色i普法。通過QuantitativeTechnologiesInc.進^f亍孩i量分析并且在計算值的0.4%范圍內(nèi)。術(shù)語"濃縮"和"蒸發(fā)"意旨在具有低于45。C的浴溫的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上，在吸水器壓力下除去溶劑。在絕緣的水浴中使用最初的容器冷卻進行在"0-20'C"或"0-25X:"下進行的反應(yīng)，然后在幾小時內(nèi)溫至室溫?？s寫"min"和"h"分別表示"分鐘"和"h"。X-射線粉末衍射所有化合物的X-射線粉末衍射圖案均在使用CuKoc射線的BrukerD5000衍射計上進行。給該儀器安裝小焦點X線管。將管電壓和安培度分別設(shè)定在40kV和40mA。將發(fā)散和散射狹縫設(shè)定在1mm并且將接收狹縫設(shè)定在0.6mm。通過KevexPSI檢測器檢測衍射的射線。使用以2.4。/min(1sec/0.04°階梯)的從3.0至40°26的6-26連續(xù)掃描。分析氧化鋁標(biāo)準(zhǔn)品以便檢測儀器校準(zhǔn)度。使用Brukeraxs軟件Version7.0采集并且分析數(shù)據(jù)。制備樣品以便通過將其放入石英試樣架進行分析。應(yīng)注意BrukerInstruments購自Siemans;因此，BrukerD500(M義器基本上與SiemansD5000相同。為了4吏用BrukerD8DiscoverX-射線粉末f汴射計與用于本文損^導(dǎo)的測定的GADDSCS進行X-射線衍射測定，一般將樣品放入硅試樣架中部的腔。用載玻片或等效物壓樣品粉末以確保隨機表面和適當(dāng)?shù)臉悠犯叨?。然后將試樣架放入衍射計并且使用上述指定的儀器參數(shù)采集粉末x-射線衍射圖案。與這類x-射線粉末衍射分析相關(guān)的測量差異因各種因素導(dǎo)致，包括(a)樣品制備中的誤差(例如樣品高度)，(b)儀器誤差，(c)校準(zhǔn)誤差，(d)操作者誤差(包括在測定峰位時存在的那些誤差)和(e)材料的性質(zhì)(例如優(yōu)選的方向誤差)。校準(zhǔn)誤差和樣品高度誤差通常導(dǎo)致在相同方向上的所有峰位移。在使用平試樣架時的樣品高度上的小差異會在XRPD峰位上產(chǎn)生較大的位移。系統(tǒng)研究表明1mm樣品高度差異就可以導(dǎo)致峰位移高至1°26(Chen等；/戶力a/7ffacew〃ca/#S/o邁ed/ca/j/2a/7"'s,2001;26，63)。可以從X-射線衍射圖中鑒定這些位移并且可以通過補償該位移(對所有峰位值應(yīng)用系統(tǒng)校正因子)或再校準(zhǔn)儀器消除。如上所述，能夠通過使用系統(tǒng)校正因子使峰位符合校正來自不同儀器的測量值的差異。一般而言，這種校正因子帶來了滿足預(yù)測峰位的測定峰位并且可以在預(yù)計的26值±0.2°2e范圍內(nèi)。5-溴-2-乙基-7-甲基-咪唑并(4,5-b)吡啶的制備將3-氨基-4-曱基-2-硝基吡啶(20g,130mmol)溶于400mL甲步驟1.2，3-二氨基-4-甲基吡啶的制備醇。加入阮內(nèi)鎳(RaNi，5g，58mmol)并且在氫氣環(huán)境中(50psi)攪拌14h。在真空中除去溶劑并且將殘余物(15g)不經(jīng)進一步純化使用(93%產(chǎn)率)。NMR(400MHz,DMS0-D6)5ppm2.0(s，3H)4.3(s，2H)5.2(s，2H)6.2(d，/-5.5Hz，1H)7.1(d，/-5.1Hz，1H)。步驟2.2-乙基-7-甲基咪唑并-(4，5-b)吡啶的制備<image>imageseeoriginaldocumentpage64</image>將4-曱基-吡咬-2，3-二胺(24g，195mmol)溶于丙酸(25mL，270mmol)并且在130。C下加熱12h。當(dāng)觀察到原料物質(zhì)和產(chǎn)物時，再持續(xù)加熱24h。加入500g多磷酸和50mL丙酸并且將該反應(yīng)體系在80匸下加熱24h。通過質(zhì)鐠法監(jiān)測反應(yīng)進程(M+1-162.0)。在原料物質(zhì)消耗后，將該反應(yīng)混合物傾倒在冰上并且用固體NaOH堿化pH。用EtOAc(5x75mL)萃取該水溶液。在真空中除去溶劑并且通過硅膠色語法純化殘余物而得到2-乙基-7-甲基咪唑并-(4,5-b)吡啶(7.7g,24%產(chǎn)率)。腿(400MHz，DMS0-D6)5ppm1.3(q，/=7.7Hz，3H)2.5(s,3H)2.8(m，2H)6.9(d，/=4.9Hz,1H)8.O(m，1H)12.5(d，/=99.8Hz，1H)步驟3.2-乙基-7-甲基咪唑并-(4，5-b)吡咬-4-氧化物的制備<image>imageseeoriginaldocumentpage64</image>將MCPBA(16g，72mmol)加入到2-乙基-7-曱基咪唑并-(4，5-b)吡咬(7.7g48mmol)在CHC13(100mL)中的溶液中并且回流6h。在真空中除去溶劑并且通過硅膠色鐠法，使用Q-30%MeOH/CHCl3純化而得到所需的N-氧化物。產(chǎn)物包含殘留的間-氯苯甲酸。第二個柱得到2-乙基-7-甲基咪唑并-(4，5-b)吡啶-4-氧化物6.2g>90%純度的物質(zhì)。丄HNMR(400MHz，DMS0-D6)5ppm1.3(t，/=7.5Hz，3H)2.4(s，3H)2.8(q，/-7.6Hz，2H)3.3(s，1H)6.9(d，/-4.1Hz,1H)7.9(d,/-6.2Hz,1H)，(M+1-178.0)。步驟4.5-氯-2-乙基-7-甲基-咪唑并(4，5-b)吡啶的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>用P0C13(30mL)處理2-乙基-7-甲基咪唑并(4，5-b)-吡咬-4-氧化物(6.2g，35mmol)在CHCl3(5mL)中的混合物并且加熱至80。C下1h。將該反應(yīng)混合物傾倒在水上并且用匪40調(diào)節(jié)至pH10且然后用EtOAc(3x100mL)萃取。合并有機層并且用鹽水洗滌。在真空中除去溶劑并且將粗物質(zhì)(6.6g)不經(jīng)進一步純化使用(M+1-196.0/198.0)。NMR(400MHz，DMSO-D6)5ppm1.3(q,/=7.5Hz,3H)2.4(s，3H)2.8(m，2H)7.O(s,1H)12.7(d，/=72.2Hz，1H)。步驟5.5-溴-2-乙基-7-甲基-咪唑并(4，5-b)吡啶的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>用30%HBr/H0Ac處理5-氯-2-乙基-7-甲基-咪唑并(4，5-b)吡啶(6.5g，33mmol)并且在100C下加熱16h。將該懸浮液傾倒在水上，用NH力H中和并且用EtOAc(5x30mL)萃取。持續(xù)添加HBr/AcOH導(dǎo)致轉(zhuǎn)化極慢(通過LCMS監(jiān)測)，而反應(yīng)體系看起來"澄清，，。文獻制備提示IOOX:持續(xù)9h，但這種操作因HBr的揮發(fā)性而難以繼續(xù)進行。如果保持燒瓶密閉，那么就會產(chǎn)生巨大壓力。反復(fù)添加新制的HBr/H0Ac后，用冰使反應(yīng)停止，使pH呈堿性并且用EtOAc(5x75mL)萃取。合并有機層并且與Si02—起蒸發(fā)且上柱。用50-100%Et0Ac/Hex洗脫而得到5-溴-2-乙基-7-甲基-咪唑并(4，5-b)吡啶(5g，60%)。(M+1-242.1/242.1)。溴化物與氯化物之比為3.8:1。^NMR(權(quán)MHz，氯仿-D)5ppmL5(t，/-7.7Hz，3H)2.6(s,3H)3.1(q，/-7.6Hz，2H)7.2(s，1H)制備1.CS)-5-溴-茚滿-1-基-胺步驟1.W)-5-溴-茚滿-l-醇向22L5-頸RBF中添加5-溴-1-茚滿酮(1.3Kg,6.159mol)，無水THF(10L)和(S)-曱基-CBS-氧雜氮雜硼烷(oxazaborolidine)(在曱苯中1M，950ml，0.95mol)。將該混合物在&環(huán)境中冷卻至-10。C并且在1h內(nèi)加入硼烷-甲基硫(10.0M,850ml,8.5mol),同時維持溫度低于-5。C。將該混合物在-10X:至0。C下攪拌3h，冷卻至-5。C并且用水(5L)以維持反應(yīng)溫度~5。C的這類速率猝滅。然后用EtOAc(4L)萃取該混合物并且用EtOAc(3x3L)再萃取水層。用鹽水(4L)洗滌合并的有機萃取物，用MgS04干燥，過濾并且濃縮至得到棕色固體。使粗產(chǎn)物通過短硅膠柱(填充了在己烷中l(wèi)%Et3N的4L硅膠，用Et0Ac/己烷(l/4)洗脫)，濃縮濾液并且將殘余物與10%在己烷中的EtOAc—起攪拌成淤漿，過濾，然后干燥至得到871.0g黃白色固體，為OO-5-溴-茚滿-l-醇。再濃縮母液，與10%在己烷中的EtOAc—起攪拌成淤漿并且過濾至又得到210.0g黃色固體，為(R)-5-溴-茚滿-l-醇(產(chǎn)率1081.0g;82。/。)111腿(CDC1》與產(chǎn)物一致。對C9H9BrO計算的理論值C，50.73;H，4.28。測定值C，50,31;H，4.34。步驟2:(S)-l-疊氮基-5-溴-2，3-二氫-lH-茚在N2環(huán)境中和冰浴中冷卻(R)-5-溴-茚滿-l-醇(345.0g，1.619mol)在甲苯(2.5L)中的溶液并且用二苯基磷酰基疊氮化物(DPPA，455.0ml，2.108mol)—次處理，隨后用1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一-7-烯(DBU,340ml,2.273mol)在曱苯(660ml)中的溶液處理。在3h添加過程中將反應(yīng)溫度保持在3-10。C并且在接下來的3h內(nèi)將該混合物溫至15°C(TLC顯示無原料物質(zhì))。用Et0Ac(2L)稀釋該混合物，用水(2x2L)，鹽水(2L)洗滌并且用MgS(h干燥有機層，過濾，然后濃縮至得到669g深色油狀物。通過硅膠柱(用在己烷中l(wèi)%Et3N填充，用己烷洗脫)純化粗產(chǎn)物。得到(S)-l-疊氮基-5-溴-2，3-二氬-lH-茚，為油狀物(375.4g，97%)。^NMR(CDCU與產(chǎn)物一致。步驟3.(S)-5-溴-2,3-二氫-lH-茚-l-胺用SnCh.2H20(640.4g，2.838mol)處理(5)-1-疊氮基-5-溴-茚滿(375.4g，1.577mol)在甲醇(6.0L)中的溶液。將該混合物在室溫下攪拌過夜(TLC顯示無原料物質(zhì))，濃縮至干。用2NNaOH(8L)處理殘余物，用Et0Ac(4x4L)萃取。將合并的有機萃取物通過C鹽過濾，用1NHC1(3Lx4)，隨后用水(2L)洗滌。收集水層，用冷飽和NaOH溶液堿化至pH11，用EtOAc(3x4L)萃取，用MgS04干燥合并的有機萃取物，過濾，然后濃縮。得到(S)-5-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-胺(302.0g，9G%)，為黃色油狀物，在冰箱中固化力NMR(CDCh)與產(chǎn)物一致；MS:213.84(M+H)+。對C9H1QBrN計算的理論值:C，50.97;H,4.75;N，6.60。測定值C，51.26;H,4.74;N，6.71。制備2.5-溴-2-乙基-7-甲基-3-US)-5-[2-(l-三苯曱基-l^四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-基}-3F咪唑并[4，5-^吡啶將5-溴-2-乙基-7-曱基-3^咪唑并[4，5-6]吡啶(8.6g，35.7mmol),三苯膦(10g，3911111101)和(3)-5-[2-(1-三苯甲基-1〃-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-醇(19.5g,37.5mmol)溶于曱苯(70mL)。滴加在庚烷(70mL)中的DIAD(5.5mL，28.5mmol)。將該反應(yīng)體系在23C下攪拌16h。過濾固體并且用50%甲苯/庚烷洗滌。得到白色固體(17.9g)，棄去。用〔61"6處理濾液且然后用1M檸檬酸洗滌。過濾該懸浮液以便除去粘性Celite⑧并且分離各層。用1M檸檬酸，鹽水洗滌有機層，用MgS04干燥并且在真空中濃縮而得到5-溴-2-乙基-7-甲基-3-((S)-5-[2-(l-三苯曱基-l^四唑-5-基)-苯基]-茚滿-l-基}-3〃-咪唑并[4，5-6]吡咬(18.8g，70.8%產(chǎn)率)。HPLC9.20min。65.0%純；將該批物質(zhì)與另外2批物質(zhì)(30.4g)合并并且通過硅膠色語法(320g)，9cmx18cm玻璃柱和梯度(0.l%Et3N，30%EtOAc/庚烷-0.1%Et3N，60。/。EtOAc/庚烷)作為洗脫劑純化而得到5-溴-2-乙基-7-甲基-3-{5-[2-(1-三苯甲基-1#-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-l-基}-3^r-咪唑并[4，5-6]吡咬(12.3g)。HPLC9.20min。91.0%;NMR(DMSO)50.81(t，3H)，2.49(s，3H)，2.62(m,3H)，2.78(m，2H),3.12(m，2H)，6.61(d，1H)，6.83(m，7H)，7.07(s，1H)，7.35(m,9H)，7.50(m，4H)，7.75(d,1H)。MS744[M+H]，500[M-H]。實驗HPLC方法A涉及下列條件柱SymmetryC18，4.6x150mm流動相A:水+0.1%TFA;B:CH3CN+0.1%TFA流速1mL/min梯度90%A—10%A，15min內(nèi)，保持5min,在1min內(nèi)返回至90%A并且維持90%A4min檢觀'J:在220服下的UV注射10mL實施例1.3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-lH-茚-1-基)-5-千基-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步驟1.2-氨基-6-芐基-4-甲基煙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>用一次加入的丙二酰脒鹽酸鹽(3.20g，23.3mmol)處理氫氧化鉀(1.44g，25.6mmol)在MeOH(25mL)中的均勻溶液。將該淤漿攪拌10min且然后加入l-苯基戊-2，4-二酮(4.20g，23.3mmo1)。在2h內(nèi)再加入MeOH(50mL)以便維持可攪拌的淤漿。在RT下持續(xù)攪拌18h。加入水(15mL)并且在冰浴中將混合物冷卻1h。通過過濾分離固體。得到約60:40的2-氨基-6-爺基-4-甲基煙酰胺和2-氨基-4-爺基-6-曱基煙酰胺混合物(2.44g，43%):NMR(400MHz，DMS0-4)5ppm2.14,2.16(s，3h)，3.79，3.86(s，2H),5.60,5.67(s，1H)，6.16，6.32(s，1H)，7.13-7.31(m,5H)，7.50，7.56(bs,1H)，7.67，7.85(bs，1H);CIMS:242.1(APCI)+，240.0(APCI)層。步驟2.5-節(jié)基-7-甲基-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>將約60:40的2-氨基-6-爺基-4-曱基煙酰胺和2-氨基-4-千基-6-曱基煙酰胺混合物(1.80g，7.46mmol)加入到冷的(0。C)氫氧化鉀(0.837g,14.9mmol)在MeOH(25mL)中的溶液中。再加入(二乙酰氧基碘)苯(2.40g,7.46mmol)與MeOH(15mL)。將該混合物在氮氣氣氛中和冰浴中攪拌并且在4h內(nèi)緩慢溫至RT。將該混合物在冰浴中冷卻30min。通過真空過濾分離固體沉淀并且用乙醚洗滌且然后風(fēng)干。得到約3:2的5-節(jié)基-7-甲基-lH-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和7-節(jié)基-5-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮混合物(1.62g,91%產(chǎn)率)^NMR(400MHz，DMSO-《)5ppm2.22，2.29(s，3H)，3.92，3.93(s,2H)，6.60，6.68(s，1H)，7.12—7.32(m，5H),ll.ll(bs，2H);CIMS:240.0(APCI)+,238.0(APCI)—。步驟3.5-千基-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶在RT下將約3:2的混合物5-千基-7-甲基-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮和7-千基-5-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(1.50g，6.27mmol)在丙酸酐(4.85mL)中攪拌成淤漿并且維持在氮氣氣氛中。加入丙酸(2.81mL)，隨后加入氯化鎂(O.597g，6.27睡l)。將濃稠的淤漿在120。C下加熱18h。向該反應(yīng)體系中加入甲醇(5mL)并且將該混合物維持在60C下1h。將該混合物冷卻至RT，得到濃稠淤漿。濃縮該混合物而得到固體殘余物，通過MPLC純化，用在己烷中的乙酸乙酯洗脫。得到約3:2的5-千基-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和7-節(jié)基-2-乙基-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶混合物(1.07g，68%產(chǎn)率)力NMR(400MHz,DMS0-《)5ppm1.26-1.36(m,3H)，2.45，2.43(s，3H)，2.74-2.89(m，2H),3.92，4.05，4.15，4.20(s，2H),6.78,6.87，6.90(s，1H)，7.13-7.21(m，1H)，7.22-7.35(m，4H);CIMS:252.1(APCI)+，250.1(APCI).;HPLC:35.35%;Rt=8.185min;58.52%;Rt-8.431min,方法A。步驟4.(S)-5-節(jié)基-3-(5-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶在氮氣氣氛中和THF(40mL)中攪拌W)-5-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-醇(O.900g，4.22ramo1)，約3:2的5-節(jié)基-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和7-節(jié)基-2-乙基-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶混合物(1.06g，4.22mmol)和PPh3(l.66g,6.33mmol)。將該混合物冷卻至O'C并且滴加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD，0.997mL,6.33mmol)在THF(2mL)中的溶液。將該混合物攪拌過夜，同時將該混合物溫至RT。濃縮該混合物至得到深色油狀物并且通過MPLC純化，用在己烷中的乙酸乙酯洗脫。從該純化中得到CS)-5-千基-3-(5-溴-2，3-二氫-IH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，為白色固體(l.06g，56%產(chǎn)率):力NMR(400MHz，DMS0-《)5ppml.31(t,/=7.56Hz，3H),2.44(s,3H),2.54-2.73(m，2H)，2.72-3.OO(m，2H)，3.00-3.13(m，1H)，.3.88(s，2H),6.19(t，/=8.17Hz，1H)，6.76(d，/-8.05Hz，1H),6.89(s，1H),7.04(d，/=7.08Hz，2H),7.08-7.21(m,3H),7.26(dd，/=7.93，1.83Hz，1H)，7.60(d，/=1.71Hz，1H);CIMS:448.1(APCI)+。步驟5.5-節(jié)基-2-乙基-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡將三苯膦(0.176g，0.672mmol)溶于DME(15mL)并且通過4吏氮氣通過該溶液發(fā)泡30min脫氧。加入Pd(0Ac)2(30.2mg，0.134mmL)并且將該混合物攪拌30min。加入2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基硼酸(1.16g,2,69mmo1)，(5)-5-千基-3-(5-溴-2，3-二氫-1H-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.600g，1.34mmol)，碳酸鉀(0.464g，3.36mmol)和水(0.060mL，3.36mmol)。將該混合物在80。C下和氮氣氣氛中加熱18h。使該混合物冷卻并且用EtOAc(15mL)稀釋且然后通過C鹽墊過濾。用EtOAc(2x10mL)洗滌濾餅。濃縮該混合物并且通過MPLC純化殘余物，用在己烷中的乙酸乙酯洗脫。從該純化中得到5-卡基-2-乙基-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬(0.479g，47%產(chǎn)率)，為泡沫CIMS:754.3(APCI)+，510.2(APCI)—。步驟6.3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-1-基)-5-千基-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(PF-03247364)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>在RT下攪拌-芐基-2-乙基-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬(O.479g，0.635mmol)在丙酮(6mL)中的溶液。一次加入3NHC1溶液(2.12mL，6.35mmo1)。將該混合物在RT下攪拌過夜。加入水(10mL)并且將該混合物濃縮至得到含水殘余物。用2NKOH調(diào)節(jié)pH=13并且過濾固體。用乙醚(2x20mL)洗滌濾液。在乙醚萃取物中未發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物。在冰浴中冷卻水層并且用1MHC1中和至pH=7.5。形成渾濁溶液。用萃取Et0Ac(3x50ml)和鹽水(1x25mL)該混合物。合并有機層。用硫酸鎂干燥并且濃縮而得到3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-5-芐基-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(PF-03247364)，為淡黃色固體(0.146g，45%):^NMR(400MHz，薦0-cO5ppml.27(t，/=7.20Hz,3H)，2.45(s,3H)，2.52-2.59(m，1H)，2.61-2.73(m，2H)，2.82(bs，1H),2.92-3.05(m，1H)，3.96(bs,2H)，6.30(bs，1H)，6.70-6.82(m，2H)，6.89(s，1H)，7.06-7.21(m，6H)，7.51—7.62(m，2H)，7.62-7.74(m，2H);CIMS:512.2(APCI)+，510.2(APCI)—;HPLC:98.27%純度；Rt=11.854min;方法A。實施例2.3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-1H-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶在0"C下通過滴加用在THF(100mL)中的2，4-戊二酮(20g,199.64mmol)將60%氫化鈉(在礦物油中，8.8g，219.56mmol)在THF(150mL)中的懸浮液處理20min。向該混合物中滴加在己烷中的正丁基鋰(溶步驟1.1-(吡啶-2-基)戊-2，4-二酮液逐步變成黃色)并且在0'C下攪拌30min。然后向所得混合物中滴加在THF(50mL)中的2-氟吡咬(溶液變紅色并且越來約深)，將其在室溫下攪拌過夜。用300mL乙醚稀釋該反應(yīng)混合物且然后用200mL鹽水處理。在O'C下用1M鹽酸將pH調(diào)節(jié)至5。分離有機層，用乙(3x100mL)醚萃取水相，合并有機相，用硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。通過硅膠柱色譜法純化殘余物而得到1-(吡啶-2-基)戊-2，4-二酮(9.Og，25%產(chǎn)率)，為紅色油狀物。力腿(400MHz，CDC13)5:8.58(s,1H)，7.63(brs，1H)，7.28(d，1H)，7.20(s，1H)，5.58(s,1H)，3.80(s,2H)，2.03(s，3H)。步驟2和3.7-曱基-5-(吡啶-2-基曱基)-lH-咪唑并[4，5-b]吡梵-2(3H)-酮在5-IO'C下分小部分用丙二酰脒(5.46g，39.55mmol)處理氫氧化鉀(2.66g，47.46mmol)在甲醇(50mL)中的溶液，然后在20。C下攪拌15min。向該混合物中滴加在甲醇(10mL)中的1-(吡咬-2-基)戊-2，4-二酮(7.0g，39.55mmol)并且在r.t.下攪拌36h。向該反應(yīng)混合物中加入甲醇(30mL)，隨后滴加氫氧化鉀在曱醇(20mL)中的氫氧化鉀(5.54g，98.87mmol)且然后攪拌30min。將該混合物冷卻至-IO至-5。C并且在20min內(nèi)分部分加入二乙酰氧基硪苯(12.73g，39.55mmol)。將所得混合物在-10。C下放置3h,然后溫至r.t.下過夜。過濾沉淀的固體，用甲醇洗滌而得到7-甲基-5-(吡咬-2-基曱基)-lH-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和5-甲基-7-(吡咬-2-基曱基)-lH-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮的混合物(6.0g，63%產(chǎn)率)。^畫R(400MHz，DMSO-d6)5:11.18(brs，1H)，10.85(brs，1H)，8.41(d，1H)，7.65(m，1H)，7.23-7.20(m，2H),6.72(s，1H)，4.08(s,2H)，2.03(s，3H);ESI-MS:241.07。步驟4.2-乙基-7-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-1)]用丙酸(3.71mL，49.6mmol)處理的7-曱基-5-(吡啶-2-基曱基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮和5-甲基-7-(吡啶-2-基曱基)-lH-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(3.0g,12.40mmol)在濃鹽酸(6mL，36-37%)中的混合物。在密閉反應(yīng)器中和200匸下加熱該混合物。冷卻該反應(yīng)體系并且在真空中長期溶劑。將殘余物懸浮于水中，用氫氧化銨將pH調(diào)節(jié)至8并且用二氯曱烷(3x30mL)萃取該混合物。用硫酸鈉千燥合并的有機相，過濾并且濃縮。使殘余物進行硅膠柱色譜而得到2-乙基-7-曱基-5-(吡啶-2-基曱基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬(1.40g，不純)。ESI-MS:215.11。步驟5.2-乙基-7-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-3-((lS)-5-(2-(1-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶在0'C下用偶氮二甲酸二乙酯(2.73mL，17.36mmol)和二異丙基乙胺(1.82mL，10.42mmol)處理2-乙基-7-甲基-5-(吡咬-2-基曱基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡淀(1.75g，6.94mmol),(1R)-5-(2-(l-三吡咬苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-醇(5.42g，10.42mmol)和三苯膦(5.48g20.83mmol)在干THF(80mL)中的溶液。將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌42h。將該反應(yīng)混合物濃縮至得到深紅色殘余物，通過硅膠柱色鐠法純化而得到2-乙基-7-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-3-((lS)-5-(2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-1H-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬(2.75g53%產(chǎn)率)。ESI-MS:755.48。步驟6.3-((1S)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶將2-乙基-7-曱基-5-(吡啶-2-基甲基)-3-((1S)-5-(2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(2.75g，3.64mmol)在甲醇(30mL)中的溶液在回流狀態(tài)下加熱過夜。在真空中除去溶劑。使殘余物進行硅膠柱色譜而得到3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(1.05g，54%產(chǎn)率)。!H■(400MHz,CDC13)5ppm7.95(d，1H),7.90(d，1H),7.65(01，2H),7'58(d，2H),7.05(m，3H),6.95(s，1H)，6.50(m，2H),5'80(m，1H),4.65(d，1H)，4.30(d，1H)，3.01(m，2H)，2.80(m,IH)，2.61(s，3H),2.55(m,2H)，2.22(m,1H),1.45(t，3H);ESI-MS:513.29;HPLC:97.68%;對C31H28N8.0.8H20的元素分析:C70.65，H5.66,N21.26;測定值C70.50,H5.47，N20.84。實施例3.3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-1H-茚-l-基)-2-乙基-5-(甲氧基曱基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(參考號05-001-190)<image>imageseeoriginaldocumentpage78</image>步驟1.(S)-3-(5-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-5-(甲氧基甲基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶<image>imageseeoriginaldocumentpage78</image>用氫化鈉(60%，0.08g，2.02mmol)處理(S)-(3-(5-溴-2，3-二氫-lH-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)甲醇(0.60g，1.55mmol)在THF中的溶液并且在0'C下攪拌30min。用甲基》典(0.12mL，1.90mmol)處理該反應(yīng)混合物并且在室溫下攪拌過夜。用飽和氯化銨溶液(40mL)使該反應(yīng)混合物幹滅。用乙酸乙酯(2x25mL)萃取產(chǎn)物并且除去溶劑。通過硅膠柱色鐠法純化粗產(chǎn)物而得到(S)-3-(5-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-5-(曱氧基甲基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬(0.28g，45%)。鐘(400MHz，CDC13)57.48(s，1H)，7.27-7.24(m，1H)，7.13(s,1H)，6.74(d，1H)，6.44(brs，1H),4.54(s，2H)，3.42-2.50(m,12H),1.33(t，3H)。MS=402(M+)。步驟2.2-乙基-5-(曱氧基曱基)-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>向脫氣的PPh3(0.073g，0.30mmol)在DME(15mL)中的溶液中加入Pd(OAc)2(0.016g，0.07mmol)并且攪拌10min。向該反應(yīng)混合物中加入2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基硼酸(0.38g，0.84mmol)，K2CO3(0.24g，1.80mmol)，(S)-3-(5-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-5-(曱氧基曱基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.28g，0.70mmol)和水(O.03mL，1.80mmol)。將該反應(yīng)混合物在90C下和密封試管內(nèi)加熱過夜。在真空中除去溶劑并且通過硅膠柱色語法純化殘余物而得到2-乙基-5-(甲氧基甲基)-7-曱基-3-((S)-5-(2-(1-三苯曱基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬(O.32g，66%)。MS=708(M+)。步驟3.3-((IS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-lH-茚-l-基)-2-乙基-5-(曱氧基甲基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>將2-乙基-5-(曱氧基甲基)-7-甲基-3-((S)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬(O.32g，0.45mmol)在甲醇(10mL)中的溶液在回流狀態(tài)下加熱過夜。在真空中除去溶劑。使化合物從二氯甲烷，乙醚和己烷的混合物中沉淀而得到3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-lH-茚-l-基)-2-乙基-5-(甲氧基曱基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.175g，83%)。醒(400MHz，CDC13)58.20(d，1H)，7.60—6.80(m，7H)，4.60—4.50(m，2H),3.40-2.58(m,14H),1.45(brs，3H)MS=466.02(M+),HPLC:95.53%。C27H27N70.0.3CH2C12的計算值C66.78。/。；H5.67%;N19.97%;測定值C66.88%;H5.86%;N18.75%。實施例4.3-((IS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-lH-茚-l-基)-2-乙基-5-(異丙氧基甲基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步驟1.甲磺酸(S)-(3-(5-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)曱酯用三乙胺(0.28mL，1.94mmol)處理(S)—(3-(5-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)甲醇(0.25g,0.65mmol)在二氯曱烷(25mL)中的溶液，隨后在(TC下滴加曱磺酰氯(O.06mL，0.78mmol)。將該反應(yīng)混合物在0"C下攪拌2h。用水(30mL)使反應(yīng)停止。分離有機層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)而得到甲磺酸(S)-(3-(5-溴-2，3-二氫-lH-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)甲酯，為黃色泡沫固體。將其不經(jīng)進一步純化有用下一步。步驟2.(S)-3-(5-溴-2，3_二氫-111-茚-1-基)-2-乙基-5-(異丙氧基曱基)-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>在01C下用在異丙醇中的異丙醇鉀溶液(2.00mL,5%w/v溶液)處理甲磺酸(S)-(3-(5-溴-2，3-二氫-1H-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)甲酯(0.65mmol)在異丙醇(10mL)中的溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2d。用飽和氯化銨溶液(20mL)使該反應(yīng)混合物猝滅。用乙酸乙酯(2x25mL)萃取產(chǎn)物并且除去溶劑。使用柱色鐠法純化粗產(chǎn)物而得到(S)-3-(5-溴-2，3-二氬-lH-茚-l-基)-2-乙基-5-(異丙氧基甲基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬(0.18g，66%)。力腿(綱MHz，CDC13)57.42(s，1H),7.214(d,1H)，7.15(s，1H)，6.74(d,1H),6.44(brs,1H)，4.58(s,2H)，3.70-3.60(m，1H)，3.35-2.40(m，9H)，1.38(t,3H)，1.20(t，6H)。MS=430(M+)。步驟3.2-乙基-5-(異丙氧基甲基)-7-甲基-3-((S)-5-(2-(l-三苯曱基-1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬向脫氣的PPh3(0.044g，0.17mmo1)，2-(1-三苯甲基-lH-四峻-5-基)苯基硼酸(O.23g，0.51mmol)和(S)-3-(5-溴-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-2-乙基-5-(異丙氧基曱基)-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.18g，0.42mmol)在DME(15mL)中的溶液中加入水(1滴)，Pd(0Ac)2(0.009g,0.04mmol)和K2C03(0.15g，1.05mmol)。將該反應(yīng)混合物在90。C下和密封試管內(nèi)加熱過夜。在真空中除去溶劑并且使殘余物進行柱色譜而得到2-乙基-5-(異丙氧基甲基)-7-甲基-3-((S)-5-(2-(l-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.24g，77%)。MS=736(M+)。步驟4.3-((lS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2,3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-5-(異丙氧基曱基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬將2-乙基-5-(異丙氧基甲基)-7-曱基-3-((S)-5-(2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.25g，0.34mmol)在甲醇(10mL)中的溶液在回流狀態(tài)下加熱過夜。在真空中除去溶劑并且用二氯甲烷，乙醚和己烷處理該混合物而得到3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-1H-茚-l-基)-2-乙基-5-(異丙氧基曱基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.11g，66%),為沉淀。)HNMR(400MHz,氯仿-d)5ppml.l8(d，J=5.47Hz,3H)1.21-1.30(m，6H)2.80-2.88(m，3H)2.92(br.s.,2H)3.08-3.31(m，2H)3.32-3.52(m，2H)3.67-3.83(m，2H)4.55-4.78(m,3H)6.68(br.s.，1H)6'88(t，J=6.83Hz，1H)6.93-7.00(m,1H)7.29(s，1H)7.36-7.78(m，2H)7.99-8.14(m，1H)。MS-494(M+)，HPLC:93.30%。C29H31N70.0.5H20的計算值:C69.30%;H6.42%;N19.67%;測定值C69.21%;H6.62%;N17.87%。實施例5.3-((IS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-lH-茚-1-基)-5-(叔丁氧基甲基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶通過如實施例4類似的操作制備3-((lS)-5-(2-(lH-四喳-5-基)苯基)_2，3-二氫-lH-茚-l-基)-5-(叔丁氧基甲基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，但在步驟2中用在叔丁醇中的叔丁醇鉀替代甲磺酸鹽。實施例6.5-((lH-吡唑-l-基)甲基)-3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]p比咬根據(jù)如實施例4類似的操作制備5-((lH-吡唑-l-基)甲基)-3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，但在步驟2中用吡唑陰離子取代曱磺酸鹽。力腿(400MHz，氯仿-d)5ppml.42(t，J=7.61Hz，3H)2.28-2.45(m，1H)2.53(s，1H)2.60(s,3H)2.89(s，J=8.00，8.00Hz，2H)3.05(s，J7.03Hz，2H)5.31(d，J=16.40Hz，1H)5.86(d，J=16.40Hz，2H)6.26(s，1H)6.48(q，2H)6.84(s，1H)7.24-7.32(m，J=5.86Hz，1H)7.45—7.54(m，2H)7.55-7.63(m,1H)7.87(dd，J=8.00，1.37Hz，1H)。實施例7.(3-((1S)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)(苯基)曱醇步驟1:(3-((S)-5-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)(苯基)曱醇向在-78。C下和&氣環(huán)境中的3N溴化苯基鎂(1.739mL,5.216mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入(S)-3-(5-溴-2，3-二氬-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛(1.002g，2.608mmol))在THF(IOmL)中的溶液并且將該反應(yīng)體系在-78X:下攪拌1h。LCMS顯示完全轉(zhuǎn)化。用飽和NH,C1溶液使反應(yīng)停止并且通過C鹽過濾。在真空中除去濾液溶劑并且使殘余物分配在Et20(40mL)與水(20mL)之間且分離各層。用鹽水(20mL)洗滌有機層并且用MgS04干燥。進行色譜前的LCMS顯示3:1的非對映體比例。使用50。/。Et0Ac/己烷對殘余物進行色譜而得到(3-((S)-5-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)(苯基)甲醇(O.945g)，為非對映體的混合物。MS:463.2(APCI)+。步驟2:(2-乙基-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)(苯基)甲醇向三苯膦(G.115g,0.437mmol)在脫氣的羅(20mL)(15min發(fā)泡)中的溶液中加入Pd(OAc)2(0.024g,0.107mmol)且該溶液變成亮黃色。再攪拌15min后，加入碳酸鉀(0.442g，3.199mraol)，(2-(2-三苯甲基(trtyl)-咪唑)-苯基硼酸(0.691g,1.599mmol)和(3-((S)-5-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)(苯基)曱醇(O.493g，1.066mmol),隨后加入水(0.230diL，12.794mmol)，并且使該溶液再脫氣10min。然后將該懸浮液加熱至IO(TC下16h。在真空至除去溶劑并且對殘余物進行色鐠而得到(2-乙基-7-甲基-3-((1S)-5-(2-(1-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)(苯基)曱醇(O.720g)，為非對映體的混合物。MS:770.5，528.3(不含三苯甲基)(APCI)+。526.5(APCir。步驟3:(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)(苯基)曱醇<image>imageseeoriginaldocumentpage86</image>將(2-乙基-7-甲基-3-((1S)-5-(2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)(苯基)曱醇(0.720g，0.935mmol)在MeOH(20mL)中的溶液在80"C下加熱4h。在真空中除去溶劑而得到(3-((1S)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)(苯基)曱醇。實施例8a.(S)-(3-((IS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-lH-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)(苯基)曱醇實施例8b.(R)-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)(苯基)甲醇對(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)(苯基)甲醇進行使用100%EtOAc的硅膠色鐠而得到8a(27mg),為單一非對映體，^NMR(400MHz，氯仿-d)5ppml.55(t，J=7.60Hz,3H)2.43-2.54(m，1H)2.59(s，3H)2.86-3.03(m，1H)3.17(s，2H)3.27-3.40(m，1H)3.50-3.65(m，1H)5.90(s，1H)5.93(s,1H)6.08(dd，J=8.19，3.90Hz，1H)6.62(d，J=7.80Hz，1H)6.80(s,1H)6.88(d，J=7.80Hz,1H)7.22-7.37(m，5H)7.50-7.56(m，J=7.02Hz，2H)7.61(t，J=7.41Hz，1H)7.68(s，1H)7.89(d，J=7.80Hz,1H)。MS:528.3(APCI)+，526.2(APCI)_。還分離了8b(105mg)，為第二種非對映體。^NMR(400MHz,氯仿-d)5ppml'56(t，J-7.12Hz，3H)2.36(s，1H)2.42(s,1H)2.58(s，3H)2.75-2.91(m，1H)3.02-3.13(m，1H)3.14-3.32(m，J=23.00Hz，3H)5.70(s，1H)6.14(s，1H)6.62(s，1H)7.08-7.21(m,J=19.30Hz，3H)7.22-7.36(m，5H)7.48-7.56(m，2H)7.57-7.64(m，1H)7.90(d，J=7.41Hz，1H)。實施例9.3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-1-基)-5-烯丙基-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>在RT下和氮氣氣氛中攪拌N-(6-溴-2-氯-曱基-吡啶-3-基)-丙酰胺(15g,54mmol)和LiBr(235mg，2.7mmol)在干THF(55mL)中的混合物。緩慢加入溴化烯丙基鎂的溶液(在乙醚中1M，122mL)。將該反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下加熱2h。在冷卻后，加入NH4C1(50mL)和乙酸乙酯(100mL)的水溶液。用乙酸乙酯(2x50mL)萃取水層，蒸發(fā)合并的有機萃取物。通過硅膠MPLC純化粗產(chǎn)物，使用在15-75%己烷中的乙酸乙酯的不連續(xù)梯度。合并純的級分并且蒸發(fā)溶劑而得到N-(6-烯丙基-2-氯-曱基-吡啶-3-基)-丙酰胺(13g,83%)。MS:237,239(3:1)(APCir。^NMR(400MHz,CDC13)5ppm7.19(s，1H)，7.02(s，1H)，5.95(m，2H)，5.14(m,2H)，3.52(d,2H),2.45(q，2H),2.26(s，3H)，1.26(t，3H)。步驟2.N-(6-烯丙基-2-氯-甲基-吡啶-3-基)-『-((S)-5-渙-茚滿-l-基)-丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>將N-(6-烯丙基-2-氯-曱基-吡啶-3-基)-丙酰胺(3.45g，14.5mmol)和PCl5(3.2g，15.2mmol)在10mLDCM中的混合物回流3h。在真空中除去溶劑并且泵送至千。在O'C下將在RT下中間體亞氨酰基氯在無水DCM中的溶液(15mL)加入到(5)-5-溴-茚滿-1-基胺(4g，17.3mmol)和三乙胺(4g，36.1mmol)在15mLDCM中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在RT下攪拌過夜且然后通過短填充硅膠過濾并且用乙醚洗脫。通過硅膠柱MPLC純化粗產(chǎn)物，其中使用15-75%的乙酸乙酯在己烷中的不連續(xù)梯度。合并純的級分并且蒸發(fā)溶劑而得到N-(6-烯丙基-2-氯-甲基-吡啶-3-基)-r-((S)-5-溴-茚滿-l-基)-丙酰胺(5.54g，88.7%)。MS:432，434,436(APCI)+。步驟3.5-烯丙基-2-乙基-7-曱基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶)Ph、Ph將催化的乙酸鈀(II)(0.3g，1.27mmol)加入到三苯膦(l.33g，5mmol)，2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)-苯基硼酸(5.77g，13.3mmol),K2C03(7.03g，50.8mmol)和N-(6-烯丙基-2-氯-曱基-吡啶-3-基)-N'-((S)-5-溴-茚滿-1-基)-丙酰胺(5.5g，13mmol)在干DME(15mL)中的溶液中。將該混合物在室溫下與發(fā)泡N2的一起攪拌10min并且加入水(l.37mL，76.2mmo1)。用發(fā)泡的&再將攪拌的反應(yīng)混合物處理20min，且然后在85。C下加熱約3h。將S-Phos(2-二環(huán)己基膦基-2'，6'-二曱氧基-l，r-聯(lián)苯)(1.04g，2.54mmol)和乙酸4巴(II)(0.15g,0.63mmol)加入到該反應(yīng)混合物中，然后在85C下加熱約18h。用EtOAc稀釋該混合物并且通過Celite521過濾所得溶液且合并起始的濾液和EtOAc洗滌液。除去溶劑并且通過硅膠柱MPLC純化殘余物，使用在己烷中的乙酸乙酯(15-75%)不連續(xù)梯度步驟。合并純的級分并且蒸發(fā)至得到5-烯丙基-2-乙基-7-曱基-3-{(S)-5-[2-(1-三苯甲基-lH-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，為有色泡沫(4.1g，46%)。MS:704.4(APCI)+。步驟4.3-((IS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-1H-茚-1-基)-5-烯丙基-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶將5-烯丙基-2-乙基-7-曱基-3-{(S)-5-[2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-l-基卜3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.34g，0.483mmol)在甲醇(10mL)中的溶液在氮氣氣氛中回流3h。在真空中除去溶劑。通過硅膠柱MPLC純化殘余物，使用在DCM中的MeOH(l-5%)不連續(xù)梯度步驟。合并純的級分并且蒸發(fā)至得到5-烯丙基-2-乙基-7-曱基-3-{(S)-5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.71g，76%)。MS:462.3(APCI)+;460.3(APCI)畫。HPLC顯示〉88。/。純度。保留時間=11.74min;方法90-10%20min254nM(檢測波長)。實施例10.(S)-l-(2-乙基-7-甲基-3-KS)-5-[2-(lH-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基-丙-l-醇吡啶-5-基)-2-甲基丙-l-醇]步驟1和2.(S)-曱基3-(5-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>用偶氮二甲酸二乙酯(DEAD，4.82mL，30.36mmol)滴加處理5-溴-2-乙基-7-甲基-咪唑并(4，5-b)吡啶(3.4g，15.18ramol)，(R)-5-溴-茚滿-l-醇(3.86g,18.21mmol)和Bu3P(9.64mL,38.0mmol)在曱苯(30mL)中的冷卻的(OX:)混合物。在添加完成后，將該混合物溫至23"C并且在23。C下攪拌1h，隨后添加二-異丙基乙胺(4.44mL)。將由此獲得的混合物在70'C下攪拌16h,冷卻至23°C，濃縮并且通過硅膠色譜法純化而得到5-溴-3-(5-溴-茚滿-1-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。將粗殘余物與Pd(PPh3)2Cl2(0.53g，0.76mmol)，Et3N(4mL)和MeOH(40mL)混合。將該混合物在70。C下和C0氣體氣氛中加熱180h,冷卻至23。C，濃縮。通過硅膠色譜法純化殘余物而得到3-(5-溴-茚滿-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(3.43g,兩步中52%)，為淡黃色固體。屮NMR(400MHz，CDC13)5ppm:7.97(s，1H)，7.50(s，1H)，7.25(d，1H),6.80(d,1H)，6.60(m，1H)，4.OO(s，3H),3.35(m，1H),3.10(m，1H)，2.85(m，1H)，2.73(s，3H)，2.63(m，1H)，2.50(m，2H)，1.30(t，3H)。步驟3:(S)-(3-(5-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)曱醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>用氫化鋁鋰(IO.0mL，在THF中1M)處理冷卻的(0°C)3-(5-溴-茚滿-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(3.43g，8.29nrniol)在THF中的溶液。將該混合物在0°C下攪拌30min，隨后加入EtOAc(5mL)和N仏C1水溶液(2mL)。將該混合物攪拌5min，用Na2SO"20g)干燥并且濃縮至得到(S)-(3-(5-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)甲醇(3.20g)。將其不經(jīng)進一步純化用于下一步。^-NMR(400MHz,CDC13)5ppm7.52(s,1H)，7.24(d，1H)，6.90(s，1H),6.75(d，1H)，6.30(m,IH)，4.70(s，2H),3.40(m，2H)，3.10(m，1H)，2.90-2.40(m，6H)，1.30(m,3H)。步驟4:(S)-l-(3-((1S)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b〗吡啶-5-基)-2-甲基丙-l-醇用二甲亞砜(2.94mL,51.15mmol)處理冷卻的(-78°C)草酰氯(10.4mL，在二氯曱烷中2M)在二氯甲烷(2QmL)中的溶液。將該混合物在-78X:下攪拌15min。加入[3-(5-溴-茚滿-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-甲醇(3.20g,8.29mmol)在二氯甲烷(20mL+lOmL沖洗液)中的溶液。將該混合物在-78°C下攪拌1h。加入三乙胺(8.7mL，62.18mmo1)，然后將其在-78。C下攪拌15min，然后溫至RT，用1120猝滅，溶于二氯甲烷(200mL),用水(25mL)洗滌，干燥并且濃縮。然后將粗醛溶于乙醚(100mL)并且冷卻至-78X:。向該溶液中加入氯化異丙基鎂(8.29mL，在乙醚中2M)。將該混合物在-78。C下攪拌3h，用H20猝滅，溶于二氯曱烷(200mL)，用H20洗滌，干燥并且濃縮。用N2給粗醇，(2-(2-三苯甲基(trtyl)-咪唑)-苯基硼酸(5.62g，13.26mmo1)，Pd(OAc)2(371mg，1.66畫l)，PPh3(1.73g，6.61mmol)和K2C03(2.86g,20.73mmol)在DME—H20(30niL-O.3mL)中的混合物脫氣10min。將所得混合物在90X:下和密閉試管中加熱16h,冷卻至RT，濃縮并且通過硅膠色語法純化而得到偶聯(lián)產(chǎn)物，將其在曱醇(5mL)中加熱16h。在濃縮后，通過色鐠法純化殘佘物而得到實施例10(S)-1-(3-((IS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〖4,5-b〗吡啶-5-基)-2-曱基丙-1-醇(580mg)和實施例11(R)-l-(3-((lS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-曱基丙-1-醇(510mg)。10(S)-l-(3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3_二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基丙-l-醇的數(shù)據(jù)。HNMR(400MHz,CDC13)5ppm8.05(d，1H)，7.65-7.50(m,3H)，7.25(m,1H),7.10(d，1H),6.95(s,1H),6.80(s，1H),6.05(m,1H)，3.20—2.70(m，4H)，2.65(s，3H),2.30(m，1H)，2.05(m，1H)，1.30(m，3H)，l.OO(d，3H)，0.40(d，3H)。MS:494(M++1)。HPLC:98.35%。對C29H31N70.2/3H20計算的元素理論值C，68.89;H,6.45;N，19.38。測定值C，68.84;H，6.36;N,18.55。實施例10b.(S)-l-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2,3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬-5-基)-2-甲基丙-l-醇的可選擇合成途徑步驟1.6-溴-2-氯-4-甲基-吡啶-3-基胺[6-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-胺]在氮氣氣氛中將3-氨基-2-氯-4-甲基吡啶(50.0g,351mmol)溶于二氯甲烷(500mL)并且在O-rC的冰浴中冷卻該溶液。在40min內(nèi)分5部分加入二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲(51.1g，179mmo1)。在添加完成后，將該混合物在室溫下攪拌2h。使該反應(yīng)混合物通過短硅膠墊，用30%乙醚/二氯曱烷(1L)洗脫。濃縮該混合物并且加入庚烷。通過過濾收集沉淀，用庚烷洗滌并且風(fēng)干而得到6-溴-2-氯-4-甲基-吡啶-3-基胺(73.3g,94%)。MS:223.0(APCI)+;220.9(APCI廣。步驟2.N-(6-溴-2-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-丙酰胺用丙酸酐(44.5mL,347mmol)處理6-溴-2-氯-4-甲基-吡啶-3-基胺(73.3g，331mmol)在甲苯(100mL)中的溶液。將該混合物在回流狀態(tài)下和氮氣氣氛中加熱過夜。將該混合物冷卻至70。C且然后加入庚烷，攪拌并且冷卻至23X:。通過過濾收集沉淀，用庚烷洗滌并且風(fēng)干至得到N-(6-溴-2-氯-4-曱基-吡啶-3-基)-丙酰胺(86.4g，94%)。MS:279.O(APCir;277.O(APCI)-。步驟3.N-(2-氯-6-氰基-4-曱基-吡啶-3-基)-丙酰胺<image>imageseeoriginaldocumentpage96</image>將N-(6-溴-2-氯-4-曱基-吡啶-3-基)-丙酰胺(255g,919畫l)溶于干DMF(250mL)并且通過使氮氣通過該溶液發(fā)泡10min給該溶液脫氣。在氮氣氣氛中將氰化鋅(55.0g，469mmol)和Pd(PPh3)4(31.9g，27.6mmol)加入到反應(yīng)混合物中。將該混合物加熱至80'C下16h。冷卻至RT并且用EtOAc(lOOml)和水(60ml)稀釋。將該混合物通過C鹽墊過濾。用鹽水(60mL)且然后用1:1鹽水/水(3x100mL)洗滌濾液。用硫酸鎂干燥有機層并且濃縮至得到深色固體。然后將該固體與乙醚一起研磨過夜。通過過濾收集固體，用乙醚洗滌并且風(fēng)干至得到N-(2-氯-6-氰基-4-曱基-吡啶-3-基)-丙酰胺(180g，87.5°/。)。MS:224.1(APCI)+;222.1(APCI)-。步驟4.N-(2-氯-6-異丁?；?4-甲基-吡啶-3-基)-丙酰胺<image>imageseeoriginaldocumentpage96</image>將N-(2-氯-6-氰基-4-曱基-吡啶-3-基)-丙酰胺(50.0g,225mmol)溶于干THF(500ml)并且通過機械方式攪拌該溶液，同時將其在氮氣氛中冷卻至0'C。緩慢加入氯化異丙基鎂(247mL的在THF中的2.OM溶液，494mmo1)，維持溫度低于10'C。在添加約一半格利雅試劑后，向該反應(yīng)體系中加入作為固體的溴化亞銅(O,64g，4.5mmol)。加入剩余的格利雅試劑并且將該混合物溫至室溫，同時劇烈攪拌1h。用THF(200mL)稀釋該反應(yīng)體系并且用冰浴冷卻該反應(yīng)體系。通過緩慢添加飽和氯化銨溶液(l.1L)使該反應(yīng)混合物猝滅并且將該反應(yīng)體系攪拌至所有固體均溶解。分離水層并且用EtOAc(2x500mL)洗滌。用硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并且在真空中濃縮至得到油狀殘余物。將該粗油溶于DCM并且上200g硅膠。用DCM(3L)洗脫并且在真空中濃縮級分而得到固體。將沉淀與乙醚一起研磨并且攪拌過夜。通過過濾收集固體，用冷乙醚洗滌并且風(fēng)干至得到N-(2-氯-6-異丁?；?4-曱基-吡啶-3-基)-丙酰胺(29.7g，49.1%)。MS:269.1(APCI)+;267.1(APCI)。步驟5.N-(2-氯-6-異丁?；?4-甲基-吡啶-3-基)-丙酰亞氨?；认蛟贒CM(75mL)中的N-(2-氯-6-異丁酰基-4-甲基-吡咬-3-基)-丙酰胺(24.02g，89.4mmol)中緩慢加入五氯化磷(19.5g，93.8mmol)。發(fā)生起泡。當(dāng)起泡停止時，將該溶液加熱至回流2.5h。冷卻該混合物并且在真空中濃縮且在真空中干燥殘余物過夜而得到N-(2-氯-6-異丁?；?4-甲基-吡啶-3-基)-丙酰亞氨酰基氯，產(chǎn)率定量(25.67g,100%)。力腿(400MHz，CDC1》與產(chǎn)物一致。步驟6.(S)-N-(5-溴-茚滿-l-基)-r-(2-氯-6-異丁?；?4-曱基-吡啶-3-基)-丙酰脒在水浴中將(S)-5-溴-茚滿-l-基胺(24.6g，116mmol)和二異丙基乙胺(62.3mL，358mmol)在DCM(150mL)中的溶液冷卻至0'C。通過加液漏斗向該溶液中滴加在DCM(25mL)中的N-(2-氯-6-異丁?；?4-曱基-吡啶-3-基)-丙酰亞氨?；?25.67g，89.38mmol)。將該溶液溫至23。C。通過TLC監(jiān)測并且加入(S)-5-溴-茚滿-l-基胺，直到反應(yīng)完成。用DCM(IOOmL)稀釋該混合物并且使其通過短硅膠墊。在真空中濃縮并且加入少量EtOAc且用硅膠柱與在庚烷中EtOAcG-40%的梯度純化。在真空中合并并且濃縮級分。將剩余的EtOAc與乙腈一起共沸出并且在減壓下干燥至得到(S)-N-(5-溴-茚滿-l-基)-『-(2-氯-6-異丁酰基-4-曱基-吡啶-3-基)-丙酰脒(35.82g，87%)。MS:464.2(APCI)+;463.2(APCI)—。步驟7.l-(2-乙基-7-甲基-3-US)-5-[2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基-丙-l-酮向(S)-N-(5-溴-茚滿-l-基)-N'—(2-氯-6-異丁?；?4-曱基-吡啶-3-基)-丙酰脒(35.82g,77.4mmol)在DME(400mL)中的溶液中加入l-三苯甲基-lH-四唑-5-硼酸(33.5g，77.4mmol),三苯膦(8.12g，31mmol)，碳酸鉀(32.1g，232mmol)和水(13.9mL)。4吏氮氣通過該混合物發(fā)泡15min。然后加入乙酸鈀(1.74g,7.74mmol)并且將該反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下加熱4h。通過LCMS/MS監(jiān)測反應(yīng)的Suzuki加合物。當(dāng)反應(yīng)完成時，向該混合物中加入2-二環(huán)己基膦基-2、6/-二甲氧基-聯(lián)苯(4.77g，11.6mmo1)，乙酸鈀(O.869g,3.87mmol)，水(7.0mL)和碳酸卸(5.35g，38.7mmol)。將該混合物在80。C下攪拌過夜。再加入2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二甲氧基-聯(lián)苯(3.18g，7.74mmol)和乙酸鈀(O."4g，1.93mmol)。將該反應(yīng)體系在80。C下攪拌過夜。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)完成。將該反應(yīng)混合物傾倒在硅膠墊上(~100g)并且用乙酸乙酯洗滌。在真空中濃縮并且加入~lOOinL乙酸乙酯且通過Celite吸過濾。用乙酸乙酯洗滌Celite墊并且在真空中濃縮濾液。將殘佘物溶于少量乙酸乙酯并且用硅膠柱，使用在庚烷中EtOAc10-50%作為洗脫劑梯度純化。合并級分并且濃縮至一半體積，直到固體開始沉淀。通過過濾收集沉淀，用庚烷洗滌并且風(fēng)干至得到1-(2-乙基-7-甲基-3-((S)-5-[2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-l-基卜3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基-丙-1-酮(35.65g，63%)。MS:492.4(APCI)+;490.4(734.5)(APCI廣。步驟8.(S)-l-(2-乙基-7-曱基-3-US)-5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-l-基卜3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基-丙+醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>在手套箱內(nèi)向100ml不銹鋼容器中加入1-(2-乙基-7-甲基-3-{(S)-5-[2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基-丙-1-酮(12.00g，16.35mmoi)，Ru(R-DM-SEGPHOS)(R-DAIPEN)(購自Takeda)(0.021g),KOtBu(O.360g，0.032mmol)，48mlIPA和12mlTHF。從手套箱中取出反應(yīng)器并且保持反應(yīng)器穩(wěn)定。然后用H2給反應(yīng)器加壓至50psi并且在23。C下攪拌24h。從該反應(yīng)體系中抽取等分部分的HPLC顯示94%完成。然后在真空中除去IPA和THF而得到油狀殘余物。取出~5mg的該物質(zhì)樣品，用Me0H(5mU稀釋并且回流2h。然后通過HPLC分析這一隨后的樣品以便測定93%的非對映體過量。然后將粗的(S)-l-(2-乙基-7-曱基-3-{(S)-5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基-丙-1-醇(12.3g)溶于50mLMeOH并且回流4h。通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)。一旦完成，就在真空中除去溶劑并且上12g硅膠。然后使用2.5。/。MeOH/CH2Cl2將其進行色鐠而得到6.23g所需醇(兩步內(nèi)77%產(chǎn)率)。還可以使用10。/。IPA/曱苯進行大規(guī)模色譜。使固體從EtOAc中結(jié)晶而得到白色結(jié)晶。'HNMR(400MHz，氯仿-d5ppm0.65(d，/-7.02Hz，3H)0.95(d，/-7.02Hz,3H)1.54(t,/-7.60Hz，3H)1.93—2.04(m，1H)2.38-2.50(m，1H)2.66(s,3H)2.84_2.97(m,1H)3.16(d,/-7.41Hz，2H)3.22-3.34(m，1H)3.40-3.52(m，1H)4.76(s，1H)4.82(s，1H)6.04(dd，/-8.97，4.29Hz，1H)6.57(d,/-7.41Hz，1H)6.78(d,/-7.80Hz，1H)6.84(s,1H)7.51-7.58(m,2H)7.59-7.66(m,.2H)7.91(dd，/-8.19，1.17Hz,1H)。CHN分析:C=70.56%;H=6.33%;N-19.86。/。理論值，C=70.49%;H=6.34%;N=19.83%測定值。實施例10c.(S)-l-(3-((lS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基丙-l-醇步驟l.溴-2-氯-4-甲基-吡啶-3-基胺Br在氮氣氣氛中將3-氨基-2-氯-4-曱基吡啶(50.0g,351mmol)溶于DCM(500mL)并且最早冰浴中將該溶液冷卻至0-1°C。在40min內(nèi)分5部分加入二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲(5L1g，179mmo1)。在添加完成后，將該混合物在室溫下攪拌2h。使該反應(yīng)混合物通過短珪膠墊，用30%乙醚DCM(lL)洗脫。濃縮該混合物并且加入庚烷。通過過濾收集沉淀，用庚烷洗滌并且風(fēng)干至得到6-溴-2-氯-4-甲基-吡啶一3-基胺(73.3g，94%)。MS:223.0(APCI)+;220.9(APCI)—。步驟2.N-(6-溴-2-氯-4-曱基-吡啶-3-基)-丙酰胺向在甲苯(IOOmL)中的6-溴-2-氯-4-甲基-吡啶-3-基胺(73.3g，331mmol)中加入丙酸酐(44.5mL，347mmol)。在回流狀態(tài)下和氮氣氣氛中加熱該混合物。將該混合物冷卻至70'C且然后加入庚烷。攪拌并且冷卻至23X:。通過過濾收集沉淀，用庚烷洗滌并且風(fēng)干至得到N-(6-溴-2-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-丙酰胺(86.4g,94%)。MS:279.0(APCI)+;277.0(APCI)—。步驟3.N-(2-氯-6-氰基-4-甲基-吡啶-3-4)-丙酰胺NCNCl將N-(6-溴-2-氯-4-甲基-吡咬-3-基)-丙酰胺(255g，919mmol)溶于干DMF(250mL)并且通過使氮氣通過該溶液發(fā)泡10min給該溶液脫氣。氮氣氣氛中將該反應(yīng)混合物中加入氰化鋅(55.0g，469mmol)和Pd(PPh3)4(31.9g，27.6mmol)。將該混合物加熱至80。C下16h。冷卻至RT并且用EtOAc(100ml)和水(60ml)稀釋。將該混合物通過C鹽墊過濾。用鹽水(60mL)且然后用l:l鹽水/水(3xi00mL)洗滌濾液。用硫酸鎂干燥有機層，過濾濃縮至得到深色固體。然后將該固體與乙醚一起研磨過夜。通過過濾收集固體，用乙醚洗滌并且風(fēng)干至得到N-(2-氯-6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基)-丙酰胺(180g，87.5%)。MS:224.1(APCI)+;222.1(APCI)-。步驟4.N-(2-氯-6-異丁?；?4-甲基-吡啶-3-基)-丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>將N-(2-氯-6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基)-丙酰胺(50.0g,225mmol)溶于干THF(500ml)并且以機械方式攪拌該溶液，同時在氮氣氣氛中冷卻至(TC。緩慢加入氯化異丙基鎂(247mL的2.OM在THF中的溶液，494mmo1)，維持溫度低于10。C。在添加約一半格利雅試劑后，將溴化亞銅(O.64g，4.5mmol)作為固體加入到該反應(yīng)體系中。加入剩余的格利雅試劑并且將該混合物溫至室溫，同時劇烈攪拌1h。用THF(200mL)稀釋該反應(yīng)體系并且用冰浴冷卻該反應(yīng)體系。通過緩慢添加飽和氯化銨溶液(l.1L)使該反應(yīng)混合物猝滅并且將該反應(yīng)體系攪拌至所有固體溶解。分離水層并且用EtOAc(2x500mL)洗滌。用硫酸鎂千燥合并的有機層，過濾并且在真空中濃縮至得到油狀殘余物。將該粗油溶于DCM并且上200g硅膠。用DCM(3L)洗脫產(chǎn)物并且在真空中濃縮級分至得到固體。將沉淀與乙醚一起研磨并且攪拌過夜。通過過濾收集固體，用冷乙醚洗滌并且風(fēng)干至得到N-(2-氯-6-異丁?；?4-甲基-吡啶-3-基)-丙酰胺(29,7g,49.1%)。MS:269.1(APCI)+;267.1(APCir。步驟5.N-(2-氯-6-異丁?；?4-甲基-吡啶-3-基)-丙酰亞氨酰<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>將N-(2-氯-6-異丁?；?4-甲基-吡啶-3-基)-丙酰胺(200g，744mmol)溶于DCM(160GmL)。將該溶于緩慢加入到五氯化磷(164g,781mmol)在DCM(250mL)中的懸浮液中。調(diào)整速率以保持溫度低于30t:。將所得溶液在低于3(TC下攪拌2h。將該溶液在回流狀態(tài)下加熱12-16h。通過常壓蒸餾將該混合物濃縮至約400mL體積。加入甲苯(IOOOmL)并且通過真空蒸餾將該溶液濃縮至約400mL體積。再加入甲苯并且將該溶液濃縮至約400mL體積。將N-(2-氯-6-異丁酰基-4-甲基-吡啶-3-基)-丙酰亞氨?；茸鳛榧妆饺芤褐苯佑糜诓襟E6。步驟6.(S)-N-(5-溴-茚滿-l-基)-r-(2-氯-6-異丁?；?4-甲基-吡咬-3-基)-丙酰脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>將(S)-5-溴-茚滿-l-基胺(284g,1340mmol)和三乙胺(188g基氯的溶液在冰浴中冷卻至0X:。向該溶液中加入來自步驟5的N-(2-氯-6-異丁?；?4-曱基-吡啶-3-基)-丙酰亞氨?；?744mmol)曱苯溶液。將該溶液溫至65。C。通過TLC監(jiān)測至反應(yīng)完成。冷卻該混合物并且用乙酸乙酯(1000mL)稀釋，且使其通過短硅膠墊。在真空中濃縮并且加入少量EtOAc且用硅膠柱，使用在庚烷中的EtOAcQ-40%梯度純化。在真空中合并并且濃縮級分。將剩余的EtOAc與乙腈一起共沸出并且在減壓下干燥至得到(S)-N-(5-溴-茚滿-l-基)-『-(2-氯-6-異丁酰基-4-甲基-吡啶-3-基)-丙酰脒(317g,92%)。MS:464.2(APCI)+;463.2(APCI)-。7.1-(2-乙基-7-甲基-3-{(S)-5-[2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基-丙-l-酮將(S)-N-(5-溴-茚滿-l-基)-N'-(2-氯-6-異丁?；?4-甲基-吡啶-3-基)-丙酰脒(300g，648mmol)溶于DME(3000mL)。向該溶液中加入l-三苯甲基-lH-四唑-5-硼酸(327g，648mmol),三苯膦(32g,130mmol)，碳酸鉀(269g，1940mmol)和水(30mL)。使氮氣通過該混合物發(fā)泡1h。然后加入乙酸鈀(14.6g,64.8mmol)并且使氮氣通過該淤漿發(fā)泡20min。將該淤漿加熱至65。C下6h。通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)的Suzuki加合物。當(dāng)反應(yīng)完成時，向該混合物中加入2-(二環(huán)己基膦基)-2'，4'，6'-三-異-丙基-l，l'-聯(lián)苯(61.8g，130mmol)和乙酸把(14.6g，64.8mmo1)。將該混合物在65°C下攪拌12h。通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)完成。將該反應(yīng)混合物傾倒在硅膠墊上(~500g)并且用乙酸乙酯洗滌。在真空中濃縮，加入少量乙酸乙酯并且用硅膠柱，使用在庚烷中的EtOAc10-50%梯度純化。用在乙酸乙酯中的90%庚烷-在乙酸乙酯中的50。/。庚烷洗脫。合并級分并且濃縮至一半體積，直到固體開始沉淀。通過過濾收集沉淀，用庚烷洗滌并且風(fēng)干至得到l-(2-乙基-7-甲基-3-((S)-5-[2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基-丙-l-酮(300g，63%)。MS:492.4(APCI)+;490.4(734.5)(APCI廣。步驟8.(S)-l-(2-乙基-7-曱基-3-((S)-5-[2-(lH-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基-丙一l-醇向2L哈斯特洛依壓力容器中加入l-(2-乙基-7-甲基-3-{(S)-5-[2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基-丙-l-酮(169g，230mmo1)，K0tBu(5.38g，46.1flimo1)，異丙醇(800mL)和THF(200mL)。給該溶液中通三次氮氣(50psi)凈化。在氮氣凈化的干燥箱內(nèi)稱出RuCl2(S-BINAP)(R-DPEN)(0.58g)并且溶于THF(5mL)。通過注射器將催化劑注入反應(yīng)器。然后用112給反應(yīng)器加壓至50psi并且在23X:下攪拌24h。從該反應(yīng)體系中抽取等分部分的HPLC顯示98%完成。然后在真空中除去IPA和THF而得到油狀殘余物。取出5mg該物質(zhì)的樣品，用MeOH(5mL)稀釋并且回流2h。然后通過HPLC分析這一隨后的樣品以便測定98%的非對映體過量。然后將粗的(S)-l-(2-乙基-7-甲基_3-{(S)-5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-甲基-丙-1-醇(169g)溶于500mLMeOH并且回流16h。通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)。一旦完成，就在真空中除去溶劑。然后用5。/。MeOH/CH2Cl2對殘余物進行色語而得到87g所需醇(兩步內(nèi)77%產(chǎn)率)。還可以使用使用10。/。IPA/甲苯進行大規(guī)模色譜。將從色譜中得到的固體溶于乙酸乙酯(500inL)并且在真空中將該溶液濃縮至得到泡沫。然后在65。C下將殘余物溶于乙酸乙酯(100mL)。將該溶液冷卻至23。C并且攪拌2h。在30min內(nèi)向所得濃稠淤漿中加入庚烷(100mL)。將該淤漿攪拌2h，過濾并且用1:1乙酸乙酯庚烷(IOOmL)洗滌而得到73.5g所需產(chǎn)物。!HNMR(400MHz,氯仿-^)5ppm0.65(d，/-7.02Hz，3H)0.95(d，/-7.02Hz,3H)1.54(t，/=7.60Hz，3H)1.93-2.04(m，1H)2.38-2.50(m,1H)2.66(s，3H)2.84-2.97(m，1H)3.16(d，7=7.41Hz，2H)3.22-3.34(m，1H)3.40-3.52(m，1H)4.76(s，1H)4.82(s,1H)6.04(dd，/-8.97，4.29Hz,1H)6.57(d，/=7.41Hz,1H)6.78(d，/-7.80Hz，1H)6.84(s，1H)7.51-7.58(m，2H)7.59-7.66(m，2H)7.91(dd，/-8.19,1.17Hz,1H)。CHN分析C=70.56%;H=6.33%;N=19.86%理論值，C=70.49%;H=6.34%;N=19.83%測定值。表4中列出了按照上述制備化合物的方法制備的晶型A和在溶劑合物干燥失去溶劑時，一般在結(jié)晶溶劑中存在水時形成多晶型物的具有>15%相對強度的樣品中全系列的26，d-間距和相對強度。表5中列出了由上述實施例10(c)，步驟8乙酸乙酯結(jié)晶制備的晶型B的具有>15%相對強度的樣品中全系列的26，d-間距和相對強度。表4.實施例10晶型A的具有大于15%的相對強度的所有衍射系列的強度和峰位26d相對強度(>15%)7.55911.6856618.48.48110.4177732.79.7359.0775222,810.348.5477727.610.9198.0959944.812.087.3202324.613.9776.3306910014.456.124743.116.215.4634655.216.9675.2212732.517.9744.9311345.218.4064.8162741.319.8824.4619839.120.3344.3637542.821.234.1816556.521.6424.1028862.922.3283.978493.624.53.6303527.825.6193.4743230.426.253.3921627.926.4993.3609127.427.0983.2879225.328.953.0816424.129.2233.0535126.230.4852.9298916.831.0662.8764118.431.8662.8059922.2表5.實施例10晶型B的具有大于15%的相對強度的所有衍射系列的強度和峰位26d相對強度(>15%)10.4058.4950948.111.1417.935635.311.9667.389894412.7656.9290717.314.1636.2482349.814.7426.0038516.115.9335.5577122.117.7075.0046728.119.6144.5223124.420.2284.3863410021.2384.1800240.522.2223.9970222.823.223.8274823.724.4453.638429.526.443.3682221.827.013.2984623.227.6983.2179916.4實施例11.(R)-l-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-IH-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡淀-5-基)-2-甲基丙-l-醇<image>imageseeoriginaldocumentpage109</image>ll(R)-l-(3-((lS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基丙-l-醇的數(shù)據(jù)。^-NMR(400MHz,CDCU5ppm7.95(d，1H)，7.65-7.50(m，4H),6.90-6.85(m，2H)，6.60(d，1H)，6.OO(m,1H)，4.80(m，1H)，3.50(m，1H)，3.30(m,1H),3.10(m，2H)，2.90(m,1H),2.65(s，3H)，2.40(m,1H)，1.60(m，3H)，1.OO(d，3H)，0.60(m，3H)。MS:494(M++1)。HPLC:97.31%。C29H31N702/3H20的元素分析理論值C，68.89;H，6.45;N,19.38。測定值C，68.91;H,6.43;N，18.65。實施例12.3-((lS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-1H-茚-l-基)-2-乙基-5-((S)-l-曱氧基-2-曱基丙基)-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]他。定<image>imageseeoriginaldocumentpage109</image>用氫化鈉(38mg，95%)處理冷卻的(OX:)(S)-l-(2-乙基-7-曱基-3-((1S)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基丙-1-醇(O.22g，0.30mmol)在THF(5mL)中的溶液并且在0。C下攪拌。10min后，加入曱基碘(O.20mL，3.00mmol)并且將所得混合物在RT下攪拌16h。用氯化銨水溶液(O.2mL)使反應(yīng)停止，用EtOAc(30mL)稀釋，干燥并且濃縮。通過硅膠色傳法純化殘余物。將甲基化產(chǎn)物在甲醇中回流3h，濃縮。通過色譜法純化殘余物而得到3-((1S)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-5-((S)-l-甲氧基-2-甲基丙基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(124mg，兩步內(nèi)80%),為白色固體。^-NMR(400MHz，CDC13)5ppm8.00(brs，1H)，7.70-6.70(m，7H)，4.00-2.00(m，13H)，1.60-1.00(m,10H)。MS:508.29(M++1)。HPLC:97.81%。C3QH33N70.C6H"的元素分析理論值C,72.82%;H，7.98;N，16.09。測定值C，72.07;H，7.72;N，16.51。實施例13.(S)-2-乙基-5-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚滿+基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶[3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-1H-茚-1-基)-2-乙基-5-(2-曱氧基乙基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶]步驟1.(S)-3-(5-溴-茚滿-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡^-5-甲酸曱酯將在500ml甲醇中的5-溴-3-(5-溴-茚滿-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡淀(20.12g，0.0426mol);Pd(OAc)2(2.06g，9.20mmol，20mol%);PPh3(2.41g,9.20mmol，20moi%);TEA(25.6mlg，4eq)和PdCl2(PPh3)2(650mg，0.92mmol，2mol%)力口入至寸2000cc不銹鋼反應(yīng)器中。用氮氣，然后用C0凈化該反應(yīng)器，加壓至500psi并且將運行設(shè)定在80。C下6h。在取樣和分析后，再密閉反應(yīng)器，凈化并且加壓至500psiCO。然后攪拌反應(yīng)器并且加熱至80"C(總計3h，包括加熱)，然后再次取樣并且測定反應(yīng)完成。將反應(yīng)器內(nèi)含物轉(zhuǎn)入圓底燒瓶并且在真空中除去溶劑。回收17,4(Jg粗的所需酯(91。/。產(chǎn)率)并且用于不經(jīng)進一步純化用于下一步。MS:414.0(APCI)+。步驟2.(S)-[3-(5-溴-茚滿-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-曱醇在15min內(nèi)向冷卻的(-78X:)(S)-3-(5-溴-茚滿-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(17.00g,41.03mmol)在THF(500mL)中的溶液中加入1MLiAlH4(98.5mL，98.5mmol)。在-781C下攪拌3h，然后用飽和Na2S04溶液謹(jǐn)慎(!)猝滅。用Et20(3x75mL)萃取水層。合并有機層并且用水(30mL)，鹽水(20mL)洗滌并且用MgS04干燥。在真空中除去溶劑并且用50%EtOAc/Hex對殘余物進行色譜而得到6.43g(S)-[3-(5-溴-茚滿-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-曱醇(40.6%產(chǎn)率)。)HNMR(400MHz，氯仿-d)5ppm1.41(t，J-7.41Hz，3H)2.58(s，1H)2.69(s，3H)2.74-2.95(m，2H)3.06-3.20(m，1H)3.24-3.40(m，2H)4.72(s，2H)6.31(s，1H)6.76(d，J=8.19Hz，1H)6.93(s，1H)7.25-7.31(m,1H)7.53(s，1H)。MS:386.2(APCI)+。步驟3.甲磺酸(S)-3-(5-溴-茚滿-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>在N2氣環(huán)境中將甲磺酰氯(O.750mL，9.65mmol)加入到冷卻的(-78。C)(S)-[3-(5-溴-茚滿-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-甲醇(3.50g，8.04鵬ol)和二異丙基乙胺(2.50mL，14.0mmol)在CH2C12(100mL)中的溶液中。攪拌2h,然后用飽和NaHC03(20mL)，隨后用鹽水(IOmL)洗滌。用Na2S04干燥有機層并且過濾。在真空中除去溶劑而得到甲磺酸酯，為黃色泡沫(4.46g，119%產(chǎn)率)。不經(jīng)進一步純化使用。MS:465.0(APCI)+;416.0(APCI)+。步驟4.(S)-[3-(5-溴-茚滿-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-乙腈將氰化鉀(4.46g，68.5mmol)加入到甲磺酸(S)-3-(5-溴-茚滿-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基甲酯(4.41g，11.4fflfflol)在DMF(25mL)中的溶液中并且加熱至40。C下2h。用500mL水稀釋并且用乙醚(4x30fflL)萃取。合并有機層并且用水(20mL)，鹽水(20mL)洗滌和用MgSO^干燥。過濾并且在真空中除去溶劑而得到殘余物，將其進行色謙(25%-100%EtOAc/Hex)而得到2.60g(S)-[3-(5-溴-茚滿-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-乙腈(來自醇的兩步68%產(chǎn)率)。力NMR(400MHz，氯仿-d)dppm1.37(t,J-7.42Hz，3H)2.59(s,1H)2.64-2.71(m，3H)2.71-2.85(m，2H)3.03-3.19(m，1H)3.31-3.48(m，1H)3.85-3.89(m，2H)6.32(s，1H)6.74(d，J=7.81Hz，1H)7.05(s,1H)7.27(d,J-9.76Hz,1H)7.37(s，1H)7.51(s，1H)。MS:396.1(APCI)+，201.3(APCI)+。步驟5.(S)-[3-(5-溴-茚滿-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-乙酸甲酯將(S)-[3-(5-溴-茚滿-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-乙腈(2.60g，6.58mmol)溶于甲醇并且用4NHCl/甲醇在23'C下處理48h。LCMS顯示主要為所需的酯，但保留一定的腈。再使HC1氣體通過該溶液發(fā)泡。用NaHC03水溶液(3QmL)猝滅并且在真空中除去溶劑。用EtOAc(2x50mL)萃取水層并且合并有機層且用水(20mL)，鹽水(2t)mL)洗滌和用MgS04干燥。過濾并且在在真空中除去溶劑而得到2.20g粗的(S)-[3-(5-溴-茚滿-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬-5-基]-乙酸甲酯。不經(jīng)進一步純化使用。!HNMR(400MHz，氯仿-d)5ppml.34(t，J=7.61Hz，3H)2.56(d，J=7.81Hz，1H)2.63-2.70(m,4H)2.71—2.86(m，2H)3.01-3.16(m，1H)3.28-3.41(m，1H)3.67(s，2H)3.77-3.83(m，2H)6.35(s，1H)6.75(d，J=8.20Hz，1H)6.98(s，1H)7.25(s，1H)7.37(s，1H)7.49(s，1H)。MS:429.2(APCI)+，430.1(APCI)+。步驟6.2-(S)-[3-(5-溴-茚滿-1-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-乙醇用1N的LAH溶液(6.16mL，6.16mmol)處理冷卻的(-78。C)(S)-[3-(5-溴-茚滿-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b〗吡啶-5-基]-乙酸甲酯(2.20g,5.14mmol)在THF(100mL)中的溶液并且在-78匸下攪拌20min。然后使溫度升至0X:(水浴)下再經(jīng)過20min。然后用飽和Na2S04溶液謹(jǐn)慎使反應(yīng)停止并且達到23°C。然后用水(40mL)進一步稀釋混合物并且用Et2O(3x50mL)萃取水層。合并有機層并且用水(20mL)，鹽水(20mL)洗滌和用MgS04干燥。在真空中除去溶劑。HNMR(400MHz，氯仿-力5ppml.41(t，7-7.42Hz，3H)2.64(s，4H)2.67-2.80(m，3H)2.94(t，/=4.98Hz，2H)3.04-3.18(m,1H)3.24-3.39(m,1H)3.57(s,1H)3.80(s,1H)3.92(s，1H)6.15(s，1H)6.71(d，/=8.20Hz，1H)6.83(s，1H)7.25(s，1H)7.53(s，1H)。MS:400.1(APCI)+，MS:206.3(APCI)+。步驟7.(S)-3-(5-溴-茚滿-l-基)-2-乙基-5-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶向在0。C下2-(S)-[3-(5-溴-茚滿-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-乙醇(1.98g，54.95mmol)在THF中的溶液中加入氫化鈉(0.396g，9.89mmol)并且在0。C下攪拌15min。然后加入碘曱烷(2.75raL，29.7mmol)并且將該混合物在23X3下攪拌16h。在真空中除去溶劑并且對殘余物進行色譜而得到1.78g(S)-3-(5-溴-茚滿-1-基)-2-乙基-5-(2-曱氧基-乙基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。力NMR(400MHz，氯仿-d)5ppm1.36(t，J-7.42Hz，3H)2.58(s，lH)2.63(s,3H)2.66(s，1H)2.71-2.84(m，2H)3.00(t,J=6.64Hz，2H)3.05-3.18(m，1H)3.31(s,3H)3.36(d，J-9.37Hz，1H)3.54-3.74(m,2H)6.32(s，1H)6.75(d，J=8.20Hz，1H)6.89(s,1H)7.25(s，1H)7.50(s，1H)。MS:(APCI)+。步驟8.(S)-2-乙基-5-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-3-(5-[2-(l-三苯曱基-1H-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶將三苯膦(0.507g，1.93mmol)，Pd(OAc)2(0.096g,0.430mmol)，碳酸鉀(1.93g，14.0mmol)，(2-(2-三苯甲基-咪唑)-苯基硼酸(0.287g，0.663mmol)，(S)-3-(5-溴-茚滿-l-基)-2-乙基-5-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.250g，0.553mmol)和水(O.046mL,2.54mmol)溶于DME(IOmL)并且脫氣30min。然后將該混合物加熱至IO(TC下3.5h。在真空中除去溶劑并且對殘余物進行色i普而得到2.64g(S)-2-乙基-5-(2-甲氧基-乙基)-7-曱基-3-(5-[2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-l-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，為黃白色泡沫。步驟9.(S)-2-乙基-5-(2-甲氧基-乙基)-7-曱基-3-(S)-{5-[2-(lH-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]p比咬N—NH將(S)-2-乙基-5-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-3-{5-[2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-基}-311-咪唑并[4，5-b]吡啶(2.65g，3.49mmol)溶于MeOH(lmL)并且加熱至80"C下16h。在真空中除去溶劑并且對殘佘物進行色諳(含有1%AcOH的75%EtOAc/庚烷)而得到(S)-2-乙基-5-(2-甲氧基-乙基)-7-曱基-3-(S)-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.804g，47%)。^NMR(400MHz，氯仿-d)5ppml.38(s,3H)2.56(s，3H)2.72(d，J-5.08Hz，2H)2.92(s，1H)2.98-3.10(m，4H)3.21(s，3H)3.26-3.41(m,1H)3.65(d,J-6.25Hz,1H)3.76-3.87(m，1H)6.15(s，1H)6.80(d,J=7.81Hz，1H)6.85-6.95(m，2H)7.15(s,1H)7.44-7.54(m，2H)7.55-7.64(m，1H)7，98(d，J-6.64Hz，1H)。實施例13.實施例13制備的可選擇方法2-乙基-5-(2-甲氧基-乙基)-7-曱基-3-{(S)-5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶[3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-1H-茚-l-基)-2-乙基-5-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶]步驟1.N-(6-烯丙基-2-氯一甲基-吡啶-3-基)-丙酰胺HN來自實施例8,步驟1的操作。力NMR(400MHz，CDC13)5ppm7.19(s，1H)，7.02(s,1H),5.95(m，2H)，5.14(m，2H)，3.52(d,2H)，2.45(q，2H)，2.26(s，3H)，L26(t，3H)。MS:237,239(3:1)(APCI)-。步驟2.N-(6-烯丙基-2-氯-甲基-吡啶-3-基)-『-((S)-5-溴-茚滿-l-基)-丙酰胺來自實施例8，步驟2的操作。MS:432，434，436(APCI)+。步驟3.5-烯丙基-2-乙基-7-甲基-3-((S)-S-U-(l-三苯甲基一lH-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-l-基)-311-咪唑并K5-b]吡啶來自實施例^8，步驟3的操作MS:704.4(APCI)+。步驟4和5.2-(2-乙基-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2,3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)乙醇將5-烯丙基-2-乙基-7-甲基-3-{(S)-5-[2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(2.2g,2.84mmol)溶于DCM(25mL)和甲醇(25mL)，將該溶液冷卻至-50°C。使用生成的臭氧(03/02)(Delzone-LG-7，使用全粉，流速lL/min)通過該反應(yīng)混合物發(fā)泡20min并且產(chǎn)生變成紫色的溶液顏色。將該反應(yīng)體系溫至RT，在真空中除去溶劑而得到粗的臭氧化物加合物(2.3g)，為淡色泡沫。MS:754.3(APCI)+。將粗的臭氧化物加合物(15.81g，21.03mniol)溶于50mLTHF并且在0X:下和水浴中用LAH(在THF中1M，21mL,21mmol)處理。將該混合物在RT下攪拌2h。用飽和NaHC03(25mL)使反應(yīng)停止并且攪拌15min。分離各層并且用水，鹽水洗滌有機層，用MgS04干燥，過濾并且蒸發(fā)溶劑而得到油狀物，其硬化成固體泡沫2-(2-乙基-7-曱基-3-((1S)+(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)乙醇(12.77g，85.80%產(chǎn)率)。MS:708.3(APCI)+。步驟6.2-乙基-5-(2-曱氧基乙基)-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula>將2-(2-乙基-7-甲基-3-US)-5-[2-(1-三苯甲基-lH-四唑-5-基)-苯基]_茚滿-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-乙醇(12.75g，18.01mmol)溶于50mLTHF并且用NaH(2.16g，54mmol)處理。將該混合物在RT下攪拌2h且然后緩慢加入Mel(5.62mL，90.1mmol)并且在RT下保持過夜。用飽和NaHC03(25mL)使反應(yīng)停止并且攪拌15min。分離各層并且用水，鹽水洗滌有機層，用MgS(h干燥，過濾并且蒸發(fā)溶劑而得到油狀物。通過硅膠柱MPLC，使用庚烷和乙酸乙酯純化粗油。收集醇的級分并且蒸發(fā)溶劑而得到黃色泡沫固體2-乙基-5-(2-曱氧基-乙基)-7-曱基-3-((S)-5-[2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-l-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(3.42g,26.3%)。MS:722.3(APCI)+。步驟7.2-乙基-5-(2-甲氧基-乙基)-7-曱基-3-((S)-5-[2-(lH-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]p比咬<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula>將2-乙基-5-(2-曱氧基-乙基)-7-甲基-3-{(S)-5-[2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(4.20g，5.82mmol)在75mLMeOH中的溶液在氮氣氣氛中回流2h。在真空中除去溶劑。通過硅膠柱MPLC，使用在二氯曱烷中的曱醇的不連續(xù)梯度純化粗油。收集純的級分并且蒸發(fā)溶劑而得到白色泡沫固體2-乙基-5-(2-曱氧基-乙基)-7-曱基-3-{(S)-5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(2.28g，81.7%)。屮腿(400MHz，CDC1》5ppm8.OO(d,1H)，7.70-7.40(m，3H),7.10(s，1H)，7.00-6.70(m，3H)，3.90(brs,1H)，3.65(brs，1H)，3.40—2.40(m,14H)，1.40(m,3H)。HPLC:98.97%。MS:480.03(M++1)。C2SH29N700.5己烷的元素分析理論值C，71.24;H，6.94;N，18.76。測定值C,70.80;H，7.08;N,17.91。MS:480.2(APCI)+，478.3(APCI)畫。HPLC顯示>98%純度。保留時間=10.46min;方法90-10%20min254nM(檢測波長)。表6中列出了實施例13晶型A的具有>15%相對強度的樣品中全系列的26，d-間距和相對強度。表6.實施例13晶型A的具有大于15%的相對強度的所有衍射系列的強度和峰位26d相對強度(>15%)9.4149.3863310011.5917.6282743.212.6836.9735819.313.5156.5464118.414.2166.224924015.3635.7626935.716.075.5107245.117.8364.968922.718.314.8412215.619.1174.6387729.619.8694.4648830.720.9864.229662.321.6824.0953538.223.1833.8335554.624.0813.6925446.224.6693.605945.825.6183.4743839.426.2873.3874923.227.6033.2289116.228.6943.1085823.4實施例13a.2-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-311-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)乙醇<image>imageseeoriginaldocumentpage123</image>將2-(2-乙基-7-甲基-3-{(S)-5-[2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-l-基卜3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-乙醇(4g，5.7mmol)在曱醇中的溶液回流24h。除去溶劑并且通過硅膠色譜法純化殘余物而得到產(chǎn)物(l.lg)，42°/。產(chǎn)率。！HNMR(400MHz,氯仿-d)5ppm1.55(t，J=7.60Hz，3H)2.70(br.s.，3H)2.73(s，2H)2.91-3.02(m，1H)3.02-3.15(m，3H)3.16-3.34(ra，3H)3.75-3.88(m,1H)4.03(t,J=8.38Hz,1H)5.02(br.s.，1H)6.01(t，J=8.58Hz,1H)6.87(br.s.,1H)6.90(d,J=7.80Hz，1H)6.99(d，J=7.02Hz，1H)7.28(s，1H)7.44-7.50(m，1H)7.51—7.64(m，2H)8.13(d，J=8.97Hz，1H)。實施例14.1-(3-((IS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-酮<image>imageseeoriginaldocumentpage123</image>步驟1.l-(2-乙基-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-酮用乙酸異丙烯酯(1.61mmol)，隨后用曱醇三丁基錫(1.61mmol)，(2'-二苯基磷烷基(phosphanyl)-聯(lián)苯-2-基)-二甲基-胺配體(.05mmol)和雙(二亞節(jié)基丙酮)鈀(II)催化劑(.01mmol)處理(S)-5-溴-2-乙基-7-甲基-3-{5-[2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(1.34mmol)在25mL無水甲苯中的溶液。用&將該系統(tǒng)凈化3min并且在90。C下加熱。該反應(yīng)體系最初具有深紅色并且在加熱時變成淡黃綠色。將該反應(yīng)混合物加熱6h。用40%EtOAc的TLC顯示原料物質(zhì)耗盡。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且濃縮。用50%EtOAc/庚烷的快速色鐠法得到1-(2-乙基-7-甲基-3-((1S)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-1H-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-酮，為黃色泡沫(O.750g，77.4%產(chǎn)率)。APCIMS:720(M+H)。步驟2.按照與上述類似的方式回流1-(2-乙基-7-甲基-3-((1S)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-1H-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-酮在甲醇中的溶液以便除去三苯曱基保護基并且得到1-(3-((IS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-酮。實施例15.l-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-1H-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-醇步驟1.1-(2-乙基-7-曱基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-醇用硼氫化鈉(0.838mmol)處理在0X:下1-(2-乙基-7-甲基-3-((1S)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-酮(0.412mmol)在異丙醇(15mL)中的溶液并且在將冰浴溫至室溫時將該混合物攪拌3h。用3%MeOH/DCM的TLC顯示原料物質(zhì)耗盡。加入5mL水并且將該系統(tǒng)攪拌5min。濃縮該溶液并且溶于50mLDCM并且轉(zhuǎn)入分液漏斗。用飽和氯化銨，水洗滌有機層并且用硫酸鈉干燥有機相。用70。/。EtOAc/庚烷的快速色譜法得到0.289g所需產(chǎn)物，為白色泡沫。APCI質(zhì)譜722(M+H)。步驟2.l-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-lH-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-醇將1-(2-乙基-7-甲基-3-((1S)-5-(2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-醇(0.410mmol)在MeOH(lOmL)中的溶液回流過夜。將該反應(yīng)體系冷卻至室溫并且濃縮。用5。/cMeOH/DCM的快速色鐠法得到淡黃色固體。將該固體溶于乙醚并且滴加庚烷至1-(3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-醇沉淀為白色固體(O.136g)。力NMR(400MHz，氯仿-d)5ppm1.13(d，J=6.44Hz)1.17(d，J-6.25Hz)1.52(t，J=7.52Hz)2.65(d，J=3.90Hz)2.68(s)2.74—2.81(m)2.87-2.96(m)3.00-3.17(m)3.18-3.32(m)3.93-4.02(m)4.28(t,J=6.44Hz)5.61(d，J-9.57Hz)5.90-6.03(m)6.77-6.82(m)6.84(d，J=7.81Hz)6.88-6.96(m)7.01(d，J=8.20Hz)7.22(s)7.46-7.64(m)8.11(t，J=7.61Hz)。APCI質(zhì)鐠:494(M+H)。實施例15.可選擇方法。1-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula>步驟1和2.1-(2-乙基-7-曱基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula>將5-烯丙基-2-乙基-7-曱基-3-((1S)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶)(實施例9,步驟3，2.2g,2.84mmol)在二氯甲烷(25mL)和甲醇(25mL)中的溶液冷卻至-50X:。通過(Delzone-LG-7，具有自由能，流速1L/min)生成臭氧(03/02)并且發(fā)泡入反應(yīng)溶液20min;溶液顏色變成紫色。將該反應(yīng)體系溫至RT，在真空中除去溶劑而得到粗的臭氧化物加合物(2.3g)，為淺色泡沫。MS:754.3(APCI)+。通過緩慢添加氯化曱基鎂(在THF中3M，0.5mL，1.33腿ol)處理在RT下所得粗的臭氧化物加合物(O.2g，0.27mmol)在THF(5mL)中的溶液。將該混合物在RT下攪拌2h。用濃碳酸氫鈉(2mL)使反應(yīng)停止并且分離THF層。通過硅膠柱MPLC，使用在己烷中的乙酸乙酯15-75%不連續(xù)梯度純化粗產(chǎn)物。合并純的級分并且蒸發(fā)溶劑而得到樹膠狀物1-(2-乙基-7-甲基-3-((1S)-5-(2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-醇(140mg，73%產(chǎn)率)。MS:722.4(APCI)+。步驟3.l-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage128</formula>將1-(2-乙基-7-甲基-3-{(S)-5-[2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-丙-2-醇(0.14g，0.19mmol)在甲醇(15mL)中的溶液在氮氣氣氛中回流3h。在真空中除去溶劑。向殘余物中加入乙酸乙酯(5mL)并且在RT下攪拌30min。過濾沉淀而得到白色固體1-(3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬-5-基)丙-2-醇(40mg，43%)。力NMR(400MHz,氯仿-d)5ppm1.13(d，J=6.44Hz)1.17(d，J=6.25Hz)1.52(t，J=7.52Hz)2.65(d，J=3.90Hz)2.68(s)2.74-2.81(m)2.87-2.96(m)3.00-3.17(m)3.18-3.32(m)3.93-4.02(m)4.28(t，J-6.44Hz)5.61(d，J=9.57Hz)5.90-6.03(m)6.77-6.82(m)6.84(d，J=7.81Hz)6.88-6.96(m)7.01(d，J=8.20Hz)7.22(s)7.46-7.64(m)8.ll(t,J=7.61Hz)。MS:480.2(APCI)+;478.2(APCI)—。HPLC顯示>96%純度。保留時間=10.231^11;方法90-10%20min254nM(檢測波長)。實施例15a.(S)-l-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-醇(優(yōu)選的化合物)實施例15b.(R)-l-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-醇(優(yōu)選的化合物)通過經(jīng)超臨界流體色鐠法分離非對映體混合物而得到純的非對映體15a和15b獲得1-(3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-醇的非對映體混合物。通過小分子x-射線晶體學(xué)測定實施例15a的絕對立體化學(xué)。APCI質(zhì)語494(M+H)。實施例16.l-((S)-2-乙基-7-甲基-3-(5-[2-(lH-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-基}-3H-咪唑并[4，5-]吡啶-5-基)-2-甲基-丙-2-醇吡啶-5-基)-2-甲基丙-2-醇]步驟1.l-((S)-2-乙基-7-甲基-3-{5-[2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b〗吡啶-5-基)-丙-2-酮用乙酸異丙烯酯(1.61mmol)，隨后用甲醇三丁基錫(1.61mmol),(2'-二苯基磷垸基-聯(lián)苯-2-基)-二曱基-胺配體(.05mmol)和雙(二亞節(jié)基丙酮)鈀(II)催化劑(.01mmol)處理(S)-5-溴-2-乙基-7-甲基-3-{5-[2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-基}-311-咪唑并[4，5-b]吡啶(1.34mmol)在25mL無水甲苯中的溶液。用&將該系統(tǒng)凈化3min并且在90"C下加熱。該反應(yīng)體系最初具有深紅色并且在加熱時變成淡黃綠色。將該反應(yīng)混合物加熱6h。用40%EtOAc的TLC顯示原料物質(zhì)耗盡。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且濃縮。用50%EtOAc/庚烷的快速色譜法得到1-(2-乙基-7-甲基-3-((1S)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-酮，為黃色泡沫(0.750g，77.4%產(chǎn)率)。APCIMS:720(M+H)。步驟2.1-((S)-2-乙基-7-曱基-3-{5-[2-(1-三苯甲基-lH-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-基}-311-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-曱基-丙-2-醇吡啶-5-基)-2-甲基丙-2-醇〗向冷的(O'C)l-(2-乙基-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-1H-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-酮(0.417mmol)在無水THF(IOmL)中的溶液中加入溴化甲基鎂(0.458mmol，在THF中1.4M)。將該反應(yīng)混合物溫至室溫并且攪拌2h。TLC和APCI質(zhì)鐠顯示原料物質(zhì)部分耗盡。在O'C下再加入溴化甲基鎂(0.458mmol)且然后將該混合物溫至室溫并且攪拌2h。用40。/。Et0Ac/庚烷的TLC顯示大部分為所需產(chǎn)物。用20mL飽和氯化銨使該反應(yīng)混合物猝滅。將該反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)入分液漏斗并且用乙酸乙酯(20mL)稀釋。用飽和氯化銨(lx)，水(2x)和鹽水(lx)洗滌。用硫酸鈉干燥并且濃縮至得到淡黃色泡沫。TLC顯示所需產(chǎn)物，其中大部分與原料酮幾乎具有相同的Rf。用45。/。EtOAC/庚烷的快速柱得到了104mg1-(2-乙基-7-曱基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四喳-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基丙-2-醇。APCI質(zhì)譜736(M+H)。步驟3.l-((S)-2-乙基-7-甲基-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-基}-3H-咪唑并[4,5-]吡啶-5-基)-2-甲基-丙-2-醇吡啶-5-基)-2-甲基丙-2-醇]將l-(2-乙基-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-1H-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基丙-2-醇(0.130mmol)在MeOH(lOmL)中的溶液回流過夜。將該反應(yīng)體系冷卻至室溫并且濃縮。用5%Me0H/DCM的快速色譜法得到l-(3-((IS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基丙-2-醇(0.052g，81%產(chǎn)率)，為白色泡沫。APCI質(zhì)謙494(M+H)。^NMR(400MHz，氯仿-d)5ppm0.92(s，3H)1.25(s，3H)1.53(t，J=7.61Hz，3H)2.62(s,1H)2.66(s，3H)2.93(s，2H)2.96-3.05(m，1H)3.13(q，J=7.61Hz，3H)5.31(s，2H)5.82(s，1H)5.97(t，J=8.79Hz，1H)6.77(s，1H)6.92(d,J=7.81Hz，1H)7.07-7.13(m，2H)7.46—7.57(m，2H)7.56-7.63(m，1H)。實施例16.1-(3-((1S)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-曱基丙-2-醇。來自(S)-3-(5-渙-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-5-氯-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的可選擇方法2步驟1.5-氯-2-乙基-7-曱基-3-((13)-5-(2-(1-三苯曱基-111-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶用四唑基苯基硼酸酯(14.1g，32.6mmo1)，碳酸鉀(11.2g，81.4mmol)和三苯膦(2.85g,10.9mmol)處理在N2氣環(huán)境中的(S)-3-(5-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-5-氯-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬(IO.6g，27.1咖ol)在無水DME(100mL)和水(10mL)中的溶液。通過使N2(g)通過該混合物發(fā)泡10min給該混合物脫氧。加入乙酸鈀(II)(0.61g，2.71mmol)并且將該反應(yīng)體系在回流狀態(tài)下加熱過夜。冷卻該反應(yīng)混合物并且使其分配在EtOAc與水之間，用飽和氯化鈉水溶液洗滌并且用MgS04干燥有機層。通過硅膠色i普法，使用40-90%在庚烷中的EtOAc作為洗脫劑純化有機殘余物而得到5-氯-2-乙基-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(16.6g，88%產(chǎn)率)。步驟2.1-(2-乙基-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-1H-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula>通過&(g)發(fā)泡給5-氯-2-乙基-7-甲基-3-((1S)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(16.6g,23.8mmol)在無水甲苯(100mL)中的溶液脫氧。向該反應(yīng)混合物中加入乙酸異丙烯酯(3.92mL，35.6mmo1),隨后添加二環(huán)己基膦基-2、6'-二甲氧基-l，r聯(lián)苯(975mg，2.38mmol)且然后加入甲醇三-正丁基錫(10.3mL，35.6mmol)和雙(二亞千基丙酮)把(0)(218mg，0.24mmol)。將該深紅色溶液加熱至100C并且攪拌過夜。在真空中濃縮該溶液并且通過硅膠色譜法，使用50-100%在庚烷中的EtOAc純化殘余物而得到1-(2-乙基-7-曱基-3-((1S)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氳-1H-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-酮(13.75g，80%產(chǎn)率)。APCIMS:720(M+H)。步驟3和4.通過與實施例16，方法1相同的操作完成1-((S)-2-乙基-7-甲基-3-{5-[2-(lH-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-l-基}-3H-咪唑并[4，5-]吡啶-5-基)-2-甲基-丙-2-醇。'HNMR(400MHz，氯仿-d)5ppm0.92(s，3H)1.25(s，3H)1.53(t，J=7.61Hz，3H)2.62(s，1H)2.66(s，3H)2.93(s，2H)2.96-3.05(m，1H)3.13(q，J=7.61Hz，3H)5.31(s，2H)5.82(s，1H)5.97(t，J=8.79Hz，1H)6.77(s,1H)6.92(d，J-7.81Hz,1H)7.07-7.13(m，2H)7.46-7.57(m，2H)7.56-7.63(m，1H)。APCI質(zhì)鐠:494(M+H)。表7中列出了實施例16晶型A的具有〉15。/。相對強度的樣品中全系列的26,d-間距和相對強度。表8中列出了實施例16晶型B的具有>15%相對強度的樣品中全系列的26，d-間距和相對強度。表7.實施例16晶型A的具有大于15%的相對強度的所有衍射系列的強度和峰位26d相對強度(:7.60711.6117139,110.1268,7285936.411.1037.9624645.711.8797.4438929.312.5227.0630384.714.0816.2844897.515.85.60432416.1725.4762240，517.1745.1589326.118.484.7970590.619.4624.557363.820.1234.4089566.320.4574.3378878.521.5714.1162810022.9043.8796659.123.553,7746139.824.8463.5806126.625.4923.4912228.126.0933.4122123.226.7853,3256529.427.4543.2460535.828.4443.1352749.930.162.9607221.130.722.9079819.130.9792.8842519.931.7372.8170821.631.9072.8025123.233.0492.7082315，6342.6345918.134.32.6122219.3表8.實施例16晶型B的具有大于15%的相對強度的所有衍射系列的強度和峰位26_^_相對強度(>15%)7.3512.0169821.27.76811.372212310.4078.4930824.411.5877.6307858.712.4917.080769.813.4846.5611433.914.4776.1133745.515.8835.5753526.116.5055.366530.517.0375.2001428.918.8314.7084435.519.7184.4985910020.7194.2835167.321.8214.0696353.122.9293.8753749.623.6173.7640341.824.6983.6016527.125.7923.4513734.426.8093.3226331.427.5573.2341229.928.4073.1392525.6實施例17.3-((lS)-5-(2-(1^四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-1F茚-l-基)-2-乙基-5-(2-曱氧基丙-2-基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-6〗吡咬<image>imageseeoriginaldocumentpage138</image>步驟1和2.(S)-3-(5-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-5-(2-曱氧基丙-2-基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶<image>imageseeoriginaldocumentpage138</image>用溴化甲基鎂處理(S)-甲基3-(5-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸酯而得到(S)-2-(3-(5-溴-2，3-二氫-lH-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-醇。將(S)-2-(3-(5-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡咬-5-基)丙-2-醇(105mg，0.25mmol)在THF(5mL)中的溶液加入到NaH(13mg,0.50mmol)和Mel(50pL,0.75mmol)中。將該混合物在RT下攪拌48h并且濃縮。通過硅膠色譜法純化殘余物而得到(S)-3-(5-溴-2，3-二氫-lH-茚-1-基)-2-乙基-5-(2-甲氧基丙-2-基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(110mg，100%)。力NMR(CDCh，400MHz)5ppm57.50(s，1H)，7.22(d，1H)，7.20(s,1H)，6.73(d，1H)，6.20(brs，1H),3.40(m，1H),3.10(m,4H)，3.00-2.60(m，7H)，1.60-1.20(m，9H)。步驟3&4.3-((lS)-5-(2-(1^四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-li^茚-l-基)-2-乙基-5-(2-甲氧基丙-2-基)-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-6〗吡咬用N2給(S)-3-(5-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-5-(2-曱氧基丙-2-基)-7-曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.10g，0.24mmol)，2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基硼酸(0.16g，0.39mmol)，Pd(0Ac)2(llmg，0.05mmol)，PPh3(46mg，0.19mmol)和K2C03(83mg,0.60mmol)的混合物脫氣10min。將所得混合物在90。C下和密閉試管中加熱16h，冷卻至RT，濃縮并且通過色i普法純化而得到偶聯(lián)產(chǎn)物。將其在Me0H(5mL)中回流16h并且濃縮且通過硅膠色鐠法純化而得到3-((1S)-5-(2-(1^~四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-l^茚-l-基)-2-乙基-5-(2-甲氧基丙-2-基)-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-6]吡啶(55mg，兩步內(nèi)44%)。NMR(400MHz，CDC13)5ppm8.OO(brs，1H)，7.60-7.40(m，3H),7.20-7.00(m，2H)，6.90(brs,1H),6.77(brs,1H)，3.25(m，1H),3.10-2.40(m，IIH)，1.60-1.20(m，9H)。HPLC:97.92%。MS:494.03(M++1)。實施例18.l-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-4-曱基戊-2-醇步驟1和2.l-(2-乙基-7-甲基-3-((lS)-S-(卜(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并H,^b]吡梵-5-基)-4-曱基戊-2-醇將5-烯丙基-2-乙基-7-甲基-3-{(S)-5-[2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(2g,2.84mmol)在二氯甲烷(25mL)和甲醇(25mL)中的溶液冷卻至-50C并且使用具有自由能的Delzone-LG-7生成的臭氧(g)(03/02以1L/min的流速通過該反應(yīng)混合物發(fā)泡20min。該溶液變成紫色。除去溶劑而得到臭氧化物中間體(2.3g，110%產(chǎn)率)。MS:M+l754。用在THF(2mL)中2M的氯化異丁基鎂處理粗臭氧化物(0.8g,1.1mmol)在THF(5mL)中的溶液并且在室溫下攪拌2h。用飽和NaHC03(2mL)和EtOAc(lOmL)使反應(yīng)停止。用硅膠，使用15-75%在己烷中的EtOAc作為洗脫劑純化所得有機殘余物而得到l-(2-乙基-7-曱基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-4-曱基戊-2-醇(330mg,41%產(chǎn)率)，為樹膠狀物。步驟3.l-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-1H-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-4-曱基戊-2-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage141</formula>(0110297-065)。將1-(2-乙基-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]，，比啶-5-基)-4-甲基戊-2-醇(330mg，0.43mmol)在甲醇(15mL)中的溶液回流3h。在除去溶劑后，通過硅膠色譜法，使用1-5%在二氯曱烷中的MeOH作為洗脫劑純化殘余物而得到l-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-1H-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-4-曱基戊-2-醇(140mg，62%產(chǎn)率)，為淡色固體。力腿(400MHz,DMS0-dJ5ppm0.69-0.82(m)0.97-1.14(m)1.29(d，J=1.36Hz)1.62-1.75(m)2.52(d，J=1.75Hz)2.64-2.77(m)2.78-2.92(m)2.94-3.08(m)3.25(br.s.)3.84(d,J=21.25Hz)5.77(s)6.32(br.s)6.70-6.83(m)6.89(br.s.)7.15(d，J=7.99Hz)7.58(dd，J=11.79，7.12Hz)7.64-7.72(m)。MS:M+l522。通過與實施例18類似的方法，在步驟2中使用合適的格利雅試劑制備實施例19，20和21。實施例19.2(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-IH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-l-環(huán)丙基乙醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage141</formula>NMR(400MHz,DMS0-d6)5ppm-0.22(br.s.,1H)—0.08(br.s.，1H)0.01-0.27(m,3H)0.73(br.s.，1H)1.28(br.s.，3H)2.48(s,3H)2.68(d，J=7.02Hz，2H)2.83(br.s.，2H)2.92-3.06(m,2H)3.16(br.s.,2H)5.75(s,1H)6.29(br.s.，1H)6.70—6.81(m，2H)6.89(br.s.，1H)7.12(d，J=6.43Hz,1H)7.50—7.61(m，2H)7.63-7.72(m，2H)。MS:M+l506。HPLC:XTerraRP185uM，4.6x250mm柱，90:10-10:90，0.1。/。TFA乙腈，20min內(nèi)線性梯度，1.6mL/min;保留時間=10.9min。實施例20.1-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)戊-4-烯-2-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage142</formula>力NMR(400MHz,DMSO-(2.05(br.s.,2H)2.48(s，2.92-3.05(m，2H)3.23(br.-d6)5ppm1.27(t，J=6.43Hz，3H)3H)2.71(d，J=31.19Hz,4H)s.,2H)3.79(br.s.，1H)4.93(d,J=15.40Hz，2H)5.76(dd,J=17.74，12.87Hz，2H)6.31(br.s.,1H)6.68-6.81(m，2H)6.87(s,1H)7.13(d,J=6.24Hz,1H)7.51-7.60(m，2H)7.61-7.72(m，2H)。MS:M+l506。HPLC:XTerraRP185uM，4.6x250mm柱，90:10—10:90，0.1。/。TFA乙腈，20min內(nèi)線性梯度，1.6mL/min;保留時間=11min。實施例21.1-(3-((IS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b〗吡啶-5-基)+甲基丁-2-醇力NMR(400MHz，DMS0-d6)5ppm0.54-0.67(m)0.72-0.83(m)1.22-1.34(m)2.48(s)2.60-2.71(m)2.72-2.84(m)2.94-3.07(m)3.51(br.s.)3.80(s，)4.22(s)6.30(br.s.)6.67-6.81(m)6.89(s)7.14(br.s.)7.52-7.60(m)7.62-7.71(m)。MS:M+l508。HPLC:XTerraRP185uM,4.6x250mm柱，90:10-10:90，0.1。/。TFA乙腈，20min內(nèi)線性梯度，1.6mL/min;保留時間=10.3min。實施例22.3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-5-(3，3-二甲基環(huán)氧乙烷-2-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步驟1-5.2-乙基-7-甲基-5-(2-甲基丙-1-烯基)-3-((lS)-5-(2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬14在室溫下用0.5M2-甲基丙烯基鎂溴化物(48inL)處理N-(6-渙-2-氯-4-曱基吡啶-3-基)丙酰胺(3g，10.8mmol)和氯化1，3-二苯基膦基丙基鎳(11)(1.17g,2.16mmol)在THF(IOmL)中的混合物。將該反應(yīng)混合物在50C下16h，冷卻并且用飽和氯化銨(30mL)猝滅。濃縮有機層并且用硅膠，使用10-65%在己烷中的EtOAc作為洗脫劑純化殘余物而得到N-(2-氯-4-曱基-6-(2-甲基丙-l-烯基)吡啶-3-基)丙酰胺(O.9g，33%產(chǎn)率)，為淡色固體。H-薩(CDCUMS:M+l253,255。按照與實施例9中所述的幾個步驟類似的方式精制N-(2-氯-4-曱基-6-(2-曱基丙-l-烯基)吡啶-3-基)丙酰胺而得到2-乙基-7-甲基-5-(2-甲基丙-l-烯基)-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。步驟6和7.(0511783-020)將2-乙基-7-曱基-5-(2-甲基丙-1-烯基)-3-((lS)-5-(2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(1.2g，1.67ramol)和間-氯過苯甲酸(O.47g，2.09mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。用硅膠，使用10-55°/。在己烷中的EtOAc純化該反應(yīng)混合物而得到5-(3，3-二曱基環(huán)氧乙烷-2-基)-2-乙基-7-甲基-3-((1S)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2,3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.9g，73%產(chǎn)率)，為泡沫。(0511783-028)用三甲基甲硅烷基氯(5滴)處理環(huán)氧化產(chǎn)物(0.25g,0.34mmol)在THF(15mL)和MeOH(O.5mL)中的溶液并且攪拌30min且用碳酸氫鈉(2g)且然后用5滴水猝滅。在攪拌30min后，除去溶劑并且用硅膠，使用Q-10%在二氯甲烷中的MeOH純化粗產(chǎn)物而得到3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-5-(3，3-二曱基環(huán)氧乙烷-2-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(45mg，27%產(chǎn)率)，為固體。H腿(400MHz，DMS0-d6)5ppm0.67(br.s.，1H)0.78(br.s.，1H)0.88(br.s.,1H)0.99(d，J=12.30Hz,4H)1.17-1.37(m，8H)1.41(s，3H)2.53(d，J=3.71Hz，6H)2.67(br.s.，4H)3.02(br.s.，7H)3.08(d,J=28.50Hz，1H)3.88(d，J=23.62Hz,1H)4.42(br.s.,1H)6.24(br.s.，2H)6.68-6.83(m，4H)6.93(d,J=5.08Hz，1H)7.03-7.20(m，4H)7.50-7.60(m，4H)7.61-7.72(m，4H)。MS:M+l492。實施例23.3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-1H-茚-l-基)-2-乙基-5-((E)-3-甲氧基丙-l-烯基)-7-甲基-3H-咪峻并[4，5-b]p比咬步驟1.(E)-N-(2-氯-6-(3-甲氧基丙-l-烯基)-4-甲基吡啶-3-基)丙酰胺<image>imageseeoriginaldocumentpage146</image>(0511315-033)用N2(g)使N-(6-渙-2-氯-4-甲基吡啶-3-基)丙酰胺(1.0g,3.6腿o1)，(E)-2-(3-甲氧基丙-l-烯基)-4，4，5，5-四曱基-l，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷(1.07g，5.4mmo1)，乙酸Pd(II)(81mg，0.36mmo1)，三苯膦(380mg，1.44mmol)和碳酸鉀(1.62g，11.7mmo1)在DME(5mL)中的混合物發(fā)泡10min。加入水(110mg.16.6mmol)并且使N"g)持續(xù)發(fā)泡20min。將該反應(yīng)混合物在80C下加熱16h,冷卻并且過濾且用硅膠，使用5-75%在己烷中的Et0Ac作為洗脫劑純化該反應(yīng)溶液而得到(E)-N-(2-氯-6-(3-甲氧基丙-l-烯基)-4-曱基吡啶-3-基)丙酰胺(O.65g，67%產(chǎn)率)，為固體。MS:M+l269，271。步驟2-6.按照與實施例9中所述幾個步驟中的串聯(lián)Suzuki/環(huán)化操作類似的方式精制(E)-N-(2-氯-6-(3-甲氧基丙-l-烯基)-4-曱基吡啶-3-基)丙酰胺并且用中性氧化鋁，使用0-5%在二氯甲烷中的MeOH作為洗脫劑純化而得到3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-5-((E)-3-曱氧基丙-1-烯基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.45g)，為淡色固體。^NMR(400MHz，氯仿-d)5ppm1.46(無，1H)1.46(t，J=7.02Hz，3H)2.66(s，3H)2.71(br.s.，1H)2.79(br.s.，2H)2.96-3.18(m，3H)3.33(s,3H)3.38(d，J=6.04Hz，2H)6.62(br.s.，3H)6.66(br.s.，1H)6.81(d，J=7.60Hz，1H)6.86-6.92(m，1H)7.28(s，1H)7.45-7.55(m，2H)7.59(t，J=7.51Hz，1H)7.87(d，J=7.60Hz，1H)。MS:M+l492。實施例24.3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2,3-二氬-1H-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-5-(2-(吡啶-3-基)乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬rr、y、、NN=N步驟1.2-乙基-7-甲基-5-(2-(吡啶-3-基)乙炔基)-3-((lS)-5-(2-(1-三苯曱基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-311-咪唑并[4，5-b]吡咬M^NH用PdCl2(PPh3)2(0.0165g，0.024mmol)和Cul(0.009g，0.047mmol)處理在小瓶中的5-溴-2-乙基-7-曱基-3-{(S)-5-[2-(l-三苯甲基-l廬四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-基}-3F咪唑并[4,5-6]吡啶(0.175g，0.236mmol)在無水THF(O.6mL)和Et3N(0.15mL)中的溶液。加入3-乙炔基吡咬(0.026mL，0.259mmol)并且在小瓶上吹氮氣。密封小瓶并且在55。C下加熱6h。通過MS證實產(chǎn)物形成。將該混合物冷卻，用EtOAc稀釋，通過C鹽過濾，用EtOAc洗滌并且除去溶劑。通過硅膠MPLC純化殘余物，使用在己烷中的乙酸乙酯(O-45%)洗脫和。合并純的級分并且除去溶劑。用高度真空將殘余物千燥過夜。得到2-乙基-7-曱基-5-(2-(吡啶-3-基)乙炔基)-3-((lS)-5-(2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，為黃白色固體(0.138g，77%產(chǎn)率):521.1(APCI)—。步驟2.3-((1S)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-5-(2-(吡啶-3-基)乙炔基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬<formula>formulaseeoriginaldocumentpage148</formula>將2-乙基-7-甲基-5-(2-(吡啶-3-基)乙炔基)-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.138g，0.180mmol)在MeOH中的溶液回流24h。濃縮該反應(yīng)混合物并且通過硅膠MPLC純化殘余物，使用在二氯曱烷中的MeOH(O-8%)洗脫。濃縮純的級分并且干燥。得到3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-5-(2-(吡啶-3-基)乙炔基)-3H-咪唑并[4，5-b〗吡啶，為黃白色固體(O.062g,66%)。屮NMR(DMS0-d6)與所需產(chǎn)物一致(0.062g，66%)。523.1(APCI)+;522.1(APCI)—。步驟3.3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-5-(2-(吡啶-3-基)乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬<formula>formulaseeoriginaldocumentpage149</formula>用5%Pd/C(0.03g)在1:1MeOH/THF(16mL)中將3-((1S)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-5-(2-(吡啶-3-基)乙炔基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.045g，0.086mmol)氫化2h。除去溶劑并且使殘余物上柱以便通過硅膠MPLC純化，使用在DCM中的MeOH(O-6%)洗脫而得到3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-5-(2-(吡啶-3-基)乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，在干燥后為白色固體(0.028g，63%)。^NMR(400MHz，DMS0-cO5ppm1.28(t，/=7.02Hz，3H)，2.44(s,3H)，2.62-2.73(m，2H)，2.77-3.09(m，7H)，6.31(s，1H)，6.73-6.81(m，2H)，6.82(bs，1H)，7.15(s，1H)，7.18(d，/=4.68Hz,1H)，7.36-7.48(m，2H)，7.49-7.66(m，3H)，8.19(bs，1H)，8.29(d，/，=，6.24Hz，1H);CIMS:526.1(APCI)+，524.2(APCI)—;HPLC:98.5%純度;Rt=18.406min，方法A。按照與實施例24中所述類似的方法，使用步驟1中合適的炔制備實施例25-37，實施例40-59和實施例68-69。選擇的實施例使用了備選的次序，其中在裝配四唑基苯基結(jié)構(gòu)部分前進行炔與取代雜環(huán)的Sonogoshira偶聯(lián)。實施例25.3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-5-(2-(吡啶-2-基)乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]p比咬按照實施例24方法將2-乙炔基吡啶用作炔。卞NMR(400MHz，DMS(W6)5ppm1.26(t，/-7.21Hz，3H),2.45(s，3H)，2.51-2.53(m,2H)，2.59-2.73(m，2H),2.80(bs，2H)，2.94-3.13(m，6H)，6.31(bs，1H)，6.69-6.75(m，1H)，6.74-6.80(m，1H),6.86(s，1H)，7.02(bs,1H)，7.13(d，/=7.41Hz，1H),7.16(s，1H)，7.48(d，/=7.80Hz，1H)，7.51-7.67(m，3H)，8.43(d,/=3.90Hz,1H);CIMS:527.4(APCI)+,525.7(APCI)—;HPLC:96.79%純度;Rt=10.360min，方法A。實施例26.-lH-茚-1-基)-5-吡咬3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬(2-氟苯乙基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]N、，NH將按照實施例24的方法將2-氟苯基乙炔用作炔,實施例27.3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-IH-茚-l-基)-5-(4-甲氧基苯乙基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5—b]p比咬MeON按照實施例24的方法將1-乙炔基-4-甲氧基苯用作炔。^NMR(400MHz,DMS0-cO5ppml.28(t，/=7.02Hz，3H)，2.44(s,3H)，2.62-2.73(m，2H)，2.77-3.09(m，7H)，6.31(s，1H)，6.73-6.81(m，2H),6.82(bs，1H)，7.15(s，1H)，7.18(d,/,=，4.68Hz，1H)，7.36-7.48(m，2H)，7.49-7.66(m,3H)，8.19(bs，1H)，8.29(d，/=6.24Hz，1H);CIMS:556.2(APCI)+，554.2(APCI)畫；HPLC:>99%純度；Rt=17.673min，方法A。實施例28.((1S)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-5-(2-甲基苯乙基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡按照實施例24的方法將2-甲基苯基乙炔用作炔。實施例29.3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-5-(3-甲氧基苯乙基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]他咬<image>imageseeoriginaldocumentpage152</image>按照實施例24的方法將1-乙炔基-3-甲氧基苯用作炔。NMR(400MHz，DMS0-《)5ppml.26(t，/=7.41Hz，3H)，2.46(s，3H)，2.63-2.73(m，2H),2.75-3.08(m，6H)，3.66(s，3H)，6.34(bs，1H)，6.62-6.72(m，2H)，6.73-6.83(m，2H)，6.87(bs,1H)，7.06—7.14(m，1H)，7.15(s，1H)，7.46(d，,=，7.02Hz，1H)，7.51-7.70(m，4H);CIMS:556.2(APCI)+，554.2(APCI廣；HPLC:>99%純度；Rt=17.678min，方法A。實施例30.3-((1S)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-5-苯乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶<image>imageseeoriginaldocumentpage152</image>按照實施例24的方法將1-乙炔基苯用作炔。實施例31.3-((lS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2,3-二氬-1H-茚-1-基)-5-(2，5-二曱基苯乙基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]他咬<formula>formulaseeoriginaldocumentpage153</formula>按照實施例24的方法將2-乙炔基-l，4-二甲基苯用作炔,實施例32.3-((lS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-5-(3-(吡啶-3-基)丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬<formula>formulaseeoriginaldocumentpage153</formula>按照實施例24的方法將l-(吡啶-3-基)丙-2-炔-l-醇用作炔。^NMR(400MHz，DMS0-cO5ppm1.13-1.33(m，3H)，1.78-1.94(m，2H)，2.48(s，3H)，2.51-2.56(m,1H)，2.56-2.90(m，4H)，2.92-3.05(m,1H)，6.30(bs，1H)，6.69-6.79(m，2H)，6.87(s，1H)，7.09(s，1H)，7.24(dd，/=7.41，4.68Hz，1H)，7.37(d,/=6.24Hz，1H)，7.50-7.59(m，2H)，7.59-7.70(m，2H),8.36(bs,2H);CIMS:541.2(APCI)+，539.2(APCI)—;HPLC:94.48%純度；Rt=8.301min;方法A。實施例33.5-(3-(lH-吡唑-l-基)丙基)-3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬步驟1.1-(丙-2-炔基)-1H-吡唑向吡唑(5.0g,71.7mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入炔丙基溴(12.0mL，107.6mmol，在甲苯中80%的溶液)和溴化四丁基銨(Q.5g，1.5mmol)。將該混合物冷卻至O'C并且導(dǎo)入氫氧化鈉水溶液(15mL，50%)。然后將其攪拌2h并且用二氯甲烷(100mL)稀釋。分離有機相，用水(3x50mL)洗滌，干燥并且蒸發(fā)。通過色鐠法純化所得粗物質(zhì)(5%~10/q在己烷中的乙酸乙酯)而得到1-(丙-2-炔基)-lH-吡唑(2.3g，30%),為油狀物。力腿(400MHz，CDC13):57.65-7.55(m，2H)，6.30-6.25(m,1H)，6.00—5.95(m，2H)，2.55-2.50(m，1H)。按照實施例24的方法將l-(丙-2-炔基)-lH-吡唑用作炔。mp138-139t:;^NMR(400MHz，CDC13)5ppm7.80-7.70(m，1H)，7.60-7.40(m，2H),7.40-7.30(m,2H)，6.95(s，1H)，6.85(bs,IH)。6.80(s，1H),6.60(s,2H),6.15(s，1H)，5.85(bs，1H)，4.05-3.95(m，2H)，3.20-2.90(m，4H)，2.90-2.65(m，2H)，2.55(s,3H)，2.30-2.00(m,2H),1.45(t，2H)，1.40-1.20(m，2H)，0.95—0.80(m，2H);LRMS(ES+)530.04;HPLC:97.22%純度。實施例34.3-(3-((IS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶-5-基)-1-(吡啶-3-基)丙-l-醇<image>imageseeoriginaldocumentpage155</image>按照實施例24的方法將l-(吡啶-3-基)丙-2-炔-l-醇用作炔。'HNMR(400MHz,DMS0-《)5ppm1.16-1.33(m，3H)，1.80—2.04(m，2H),2.47(s,3H)，2.61-2.88(m，4H)，2.91-3.06(m,1H)，"l(t，/=6.43Hz，1H)，5.36(bs，1H)，6.31(bs,1H)，6.68-6.78(m，2H)，6.85(bs，1H)，7.10(bs，1H)，7.19—7.33(m，1H),7.33—7.50(m，1H)，7.51-7.73(m，4H)，8.32-8.54(m,2H);CIMS:557.2(APCI)+，555.2(APCI)—;HPLC:77.08%純度;Rt=7.823min;方法A。雜質(zhì)為PF-04347358。實施例35.4-(3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-7-曱基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基丁-2-醇<image>imageseeoriginaldocumentpage155</image>按照實施例24的方法將2-甲基丁-3-炔-2-醇用作炔？HNMR(400匪z，氯仿-d)5ppm0.93(s，3H)l.ll(t，J=7.41Hz，3H)1.19(s,3H)1.77-2.05(m,4H)2.65(s,3H)2.67-2.72(m，1H)2.93(dd，J=16.67,9.65Hz，1H)3.02-3.30(m,5H)3.33-3.45(m，1H)5.31(s,1H)6.OO(t，J=8.58Hz，1H)6.63(s,2H)6.91(s，1H)7.49—7.56(m，3H)7.58-7.66(m，1H)8.13(d，J=8.19Hz，1H)。實施例36.(S)-4-(3-((1S)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丁-2-醇步驟1.(5)-4-(2-乙基-7-甲基-3-{5-[2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-丁-3-炔-2-醇將5-溴-2-乙基-7-甲基-3-((1S)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(3.00g,4.04mmol)放入小瓶并且溶于無水THF(6.4mL)和Et3N(1.6mL)。力口入PdCl2(PPh3)2(0.284g，0.404mmol)和Cul(0.154g，0.808mraol)。加入3-丁炔-2-醇(O.633mL，8.08mmol)并且在小瓶上吹氮氣。密封小瓶并且在55。C下加熱24h。通過MS證實產(chǎn)物形成。使混合物冷卻，用EtOAc稀釋，通過C鹽過濾，用EtOAc洗滌并且除去溶劑。通過珪膠MPLC純化殘余物，使用在己烷中的乙酸乙酯(0-45%)洗脫。合并純的級分并且除去溶劑。用高度真空將殘余物干燥過夜。得到(5)-4-(2-乙基-7-曱基-3-(5-[2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-丁-3-炔-2-醇，為淡黃色固體(2.45g，83%產(chǎn)率)CIMS732.2(APCI)+;488.1(APCI)_;HPLC:99.31%純度；Rt=21.033min;方法A。步驟2.(S，S)-4-(2-乙基-7-甲基-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-丁-2-醇(PF-04029829)。用10%Pd/C(0.5g)在1:1MeOH/THF(180mL)中將(S)-4-(2-乙基-7-甲基-3-{5-[2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-l-基}-3H-咪哇并[4，5-b〗吡啶-5-基)-丁-3-炔-2-醇(2.43g，3.32mmol)氫化17h。過濾出催化劑并且除去溶劑。將殘余物溶于MeOH(100mL)并且將該溶液在65。C下加熱24h。濃縮該反應(yīng)混合物并且^f吏殘余物上柱以便通過硅膠MPLC純化，使用在DCM中的異丙醇(0-4。/。)洗脫。這一純化得到兩種產(chǎn)物，收集從色語純化中最快速運動的帶并且除去溶劑。在高度真空中干燥殘余物。將該化合物登記為PF-04029829并且作為白色固體獲得(O,672g，41%):NMR(400MHz，DMS0-《)5ppm1.02(d，/=6.24Hz，3H)，1.25(t，/=6.82Hz，3H)，1.56-1.70(m，2H)，2.48(s,3H)，2.52-2.61(m，1H)，2.62-2.88(m，5H)，2.94-3.08(m,1H)，3.51-3.63(m，1H)，4.41(bs，1H)，6.33(bs，1H)，6.69-6.82(m，2H),6.87(s，1H)，7.14(s,1H)，7.52-7.61(m，2H)，7.62-7.71(m，2H);CIMS:494.3(APCI)+;492.4(APCI)—;HPLC:>99%純度；Rt=9.831min;方法A。實施例37.(R)-4-(3-((lS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丁<formula>formulaseeoriginaldocumentpage158</formula>(R)-4-(3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-IH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丁-2-醇。還收集了來自實施例36,步驟2的較為緩慢移動的帶并且除去溶劑。得到(R)-4-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丁-2-醇，為黃白色固體(0.469g，29%)。!H腿(400MHz，DMS0-cO5ppm1.00(d，/=6.24Hz，3H)，1.25(t，/-6.82Hz，3H),1.53-1.69(m，2H)，2.47(s，3H)，2.51-2.61(m，1H)，2.60-2.89(m，5H)，2.94—3.07(m，1H)，3.51(dd，7=10.53，4.68Hz，1H)，4.38(bs，1H),6.33(bs，1H)，6.68-6.79(m，2H),6.87(s，1H)，7.15(s，1H)，7.52-7.60(m，2H),7.61-7.71(m，2H);CIMS:494.3(APCI)+;492.4(APCI)—;HPLC:>99%純度；Rt=9.816min;方法A。實施例38.3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-5-((S)-3-甲氧基丁基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡吱,.1.(S)-4-(2-乙基-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯曱基-1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-2-醇通過使N2發(fā)泡5min給5-溴-2-乙基-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-1-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬(0.24g，0.32mmol)，(S)-丁-3-炔-2-醇(90mg，1.28mmol)，PdCl2(PPh3)2(llmg，0.02mmol)，Cul(6mg,0.03mmol)和Et3N(2mL)在THF(8mL)中的混合物脫氧。在50。C下和密封試管中將所得混合物加熱16h，冷卻至RT，濃縮。通過色鐠法純化殘余物而得到(S)-4-(2-乙基-7-曱基-3-((1S)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-2-醇(0.15g，64%)。力NMR(CDCh，400MHz)5ppm7.96(d，1H),7.60-7.10(m，12H)，7.05-6.90(m，7H)，6.70-6.50(m，2H)，4.65(s，1H)，3.20(m，1H)，2.80-2.20(m，8H)，1.80(s，1H)，1.60(d，3H)，1.20(t，3H)。步驟2.2-乙基-5-((S)-3-甲氧基丁-l-炔基)-7-甲基-3-((1S)-5-(2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶用氫化鈉(8mg，95%，0.31mmol)和甲基碘(O.15g，1.03mmo1)處理冷卻的(S)-4-(2-乙基-7-甲基-3-((1S)-5-(2-(l-三苯曱基-1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-1H-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-2-醇(O.15g,0.21mmol)在THF中的溶液。將該混合物在RT下攪拌16h。使該反應(yīng)混合物通過C鹽墊。濃縮濾液而得到2-乙基-5-((S)-3-甲氧基丁-l-炔基)-7-曱基-3-((1S)-5-(2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-1-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬(0.11g，75%)。力腿(CDCl3，400MHz)5ppm7.96(d，1H)，7.60-7.10(m，12H),7.05-6.90(m，7H)，6.70-6.50(m，2H)，3.80(m，1H)，3.50(s，3H)，3.20(m，1H),2.80-2.20(m，8H)，1.60(d，3H)，1.20(t，3H)。步驟3.3-((1S)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-lH-茚-l-基)-2-乙基-5-((S)-3-曱氧基丁基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬將2-乙基-5-((S)-3-曱氧基丁-1-炔基)-7-甲基-3-((IS)-5-(2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-1H-茚-l-基)-3H-咪哇并[4，5-b]吡咬(0.11g，0.15mmo1)，HC02NH4(0.14g，2.2mmol)和10%Pd-C(80mg)的混合物在&環(huán)境中回流16h，冷卻至RT，通過C鹽墊過濾。濃縮濾液。通過色謙法純化殘余物而得到3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-lH-茚-l-基)-2-乙基-5-((S)-3-曱氧基丁基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(34mg):NMR(CDC1"400MHz)5ppm7.96(d，1H),7.70-7.40(m，3H)，7.24(s，1H)，6.90-6.50(m，3H)，6.OO(s，1H)，3.80-2.40(m，15H),2.00-1.00(m，8H)。MS:508.29(M++1)。HPLC:96.16%。實施例39.3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-1H-茚-1-基)-2-乙基-5-((R)-3-甲氧基丁基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬<formula>formulaseeoriginaldocumentpage161</formula>使用與實施例38類似的操作，將(R)-丁-3-炔-2-醇用作試劑得到(R)+(2-乙基-7-曱基-3-((S)-5-(2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-lH-茚-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]他啶-5-基)丁-3-炔-2-醇。該步驟后對所述的醇進行甲基化，氫化三鍵并且除去三苯曱基結(jié)構(gòu)部分而得到3-((lS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-1H-茚-1-基)-2-乙基-5-((R)-3-甲氧基丁基)-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬。力NMR(400MHz，CDC13)5ppm7.90(s，1H)，7.60-7.42(m，3H)，7.02-6.60(d，4H)，6.02(brs，1H)，3.40-0.95(m，24H)。MS=508(M+)，HPLC:91.46%。實施例40.(R)-4-(3-((lS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-7-曱基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丁-2-醇步驟1.(S)-4-(7-甲基-2-丙基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-2,3-二氬-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)丁-3-炔-2-醇按照實施例24的方法(R)-丁-3-炔-2-醇用于使炔與5-溴-2-丙基-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶偶聯(lián)。'H賺(400MHz,氯仿-d)5ppm0.89(d,J=6.04Hz，3H)1.14(t，J=7.31Hz，3H)1.58(br.s.，1H)1.70-1.79(m，2H)L95(dd，J=15.79,7.41Hz，2H)2.61(br.s.,1H)2.69(br.s.，3H)2.96-3.08(m,2H)3.10-3.17(m，2H)3.17-3.24(m，2H)3.29(d，J=4.68Hz,2H)5.90-6.02(m，1H)6.82(d，J=7.80Hz,1H)6.91(br.s,,1H)7.05(d,J=8.97Hz，1H)7.15(s，1H)7.48(dd，J=7.21，1.56Hz，1H)7.51-7.62(m,2H)8.21(dd，J=7.70,1.27Hz，1H)。MSAPCI(十/-)508.4/506.2。實施例41.(S)-4-(3-((1S)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-1-基)-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丁-2-醇按照實施例24的方法(S)-丁-3-炔-2-醇用于使炔與5-溴-2-丙基-7-甲基-3-((1S)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶偶聯(lián)。'HNMR(400MHz，氯仿-^)5ppm0.89(d，/=6.43Hz,3H)1.12(t，/-7.31Hz，3H)1.54-1.78(m，2H)1.87-2.06(m，4H)2.65(s，3H)2.79-2.94(m，2H)3.00-3.23(m，4H)3.40(dd，/-16.77，10.92Hz,1H)3.92-4.02(m，1H)5.98(t,/-8.97Hz，1H)6.75-6.78(m，1H)6.80-6.84(m，1H)6.89(s,1H)7.44(s，1H)7.49-7.56(m,2H)7.60(t，/-6.73Hz,1H)8.15(d，/=7.60Hz，1H)。MSAPCI(+/-)508.2/506.2。實施例42.1-(2-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2,3-二氬-lH-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-1)]吡啶-5-基)乙基)環(huán)戊醇按照實施例24的方法將1-乙炔基環(huán)戊醇用作炔？H醒R(400MHz，DMS0-《)5ppm1.24(t，/=6.24Hz，3H)，1.31-1.57(m,6H),1.61—1.71(m，2H)，1.76(dd，/=7.31,5.95Hz,2H)，2.47(s，3H)，2.62-2.86(m，5H)，2.93-3.08(m,2H)，4.07(s,1H)，6.34(s，1H)，6.69-6.80(m,2H)，6.88(s，1H)，7.13(s，1H)，7.55(dd，/-14.23，7.60Hz，2H)，7.61-7.70(m，2H);CIMS:534.4(APCI)+，532.4(APCir;HPLC:97.47%純度；Rt=11.003min,方法A。實施例43.1-(2-(3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-7-曱基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)乙基)環(huán)戊醇按照實施例24的方法將1-乙炔基環(huán)戊醇用作炔并且與5-溴-2-丙基-7-甲基-3-((1S)-5-(2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶偶聯(lián)。力腿(400MHz，氯仿-d)5ppml.l2(t，J=7.31Hz，3H)1.17(d，J=8.38Hz,1H)1.26(d，J=10.53Hz，1H)1.45(br.s.，4H)1.60(br.s.，2H)1.85-2.00(m，3H)2.08-2.21(m，1H)2.65(s,4H)2.95-3.13(m，4H)3.14-3.24(m，2H)3.30-3.42(m，1H)5.31(s，1H)5.96-6.04(m，1H)6.65-6.75(m,2H)6.91(s，1H)7.42(s,1H)7.49-7.57(m，2H)7.57—7.65(m,1H)8.08—8.15(m，1H)。MSAPCI(+/_)548.2/546.2。實施例44.1-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-lH-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)戊-3-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage165</formula>按照實施例24的方法將戊-4-炔-2-醇用作炔。NMR(400MHz，DMS0-《)5ppm0.97(dd，/=6.04，3.70Hz，3H)，1.24(t，7=7.02Hz，3H)，1.28-1.39(m，2H)，1.49-1.74(m，2H)，2.48(s，3H)，2.52-2.58(m，1H),2.60-2.85(m,5H)，2.93-3.07(m，1H)，3.47-3.61(m，1H)，4.29(bs，1H),6.34(bs，1H)，6.69-6.81(m，2H)，6.87(s，1H),7.14(s,1H)，7.51—7.61(m,2H)，7.61—7.72(m，2H);CIMS:508.2(APCI)+;506.2(APCI)—;HPLC:〉99%純度；Rt=10.073min;方法A。實施例45.(R)-l-(3-((IS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)戊-3-醇按照實施例24的方法將戊-1-炔-3-醇用作炔。^NMR(400MHz，DMS0-cO5ppm0.79(t，/=7.41Hz，3H)，1.25(t,/=7.60Hz，3H)，1.28-1.40(m,2H)，1.50-1.62(m，1H)，1.62-1.75(m，1H)，2.48(s，3H)，2.53-2.60(m，1H),2.60-2.88(m,5H)，2.92-3.07(m，1H)，4.35(bs,1H)，6.33(bs，1H)，6.69-6.79(m，2H)，6.87(s，1H)，7.14(s，1H),7.50-7.60(m,2H)，7.61—7.72(m，2H);CIMS:508.2(APCI)+;506.2(APCI)_;HPLC:98.20%純度；Rt=10.232min;方法A。實施例46.(S)-1-(3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)戊一3-醇按照實施例24的方法將戊-l-炔-3-醇用作炔。力NMR(400MHz,DMS0-《)5ppm0.80(t,/=7.41Hz,3H)，1.25(t，=7.80Hz，3H),1.27-1.44(m，2H)，1.49-1.63(m,1H),1.63-1.77(m，1H)，2.48(s，3H),2.51-2.61(m，1H)，2.62-2.89(m，5H)，2.93-3.08(m，1H)，4.35(bs,1H)，6.33(bs，1H),6.68-6.80(m，2H)，6.87(s，1H)，7.14(s，1H)，7.50-7.61(m，2H)，7.61-7.72(m，2H);CIMS:508.2(APCI)+;506.3(APCIK;HPLC:98.45%純度；Rt-10.581min;方法A。實施例47.3-(3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)丙-l-醇按照實施例24的方法將丙-2-炔-l-醇用作炔。實施例48.3-((1S)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-5-(3-甲氧基丙基)-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬按照實施例24的方法將3-曱氧基丙-l-炔用作炔。力NMR"00MHz，DMSO-oO5ppml.26(t，/=7.21Hz，3H)，1.71-1.85(m，2H)，2.47(s,3H)，2.51-2.59(m，1H)，2.61-2.89(m，5H)，2.94-3.06(m,1H)，3.16(s，3H),3.20-3.27(m，3H)，6.31(bs，1H),6.69-6.80(m，2H)，6.86(s，1H)，7.13(s，1H)，7.50-7.60(m,2H)，7.61-7.71(m,2H);CIMS:494.2(APCI)+;492.3(APCI)—;HPLC:97.52%純度；Rt=10.537min;方法A。實施例49.4-(3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b〗吡啶-5-基)丁-2-<image>imageseeoriginaldocumentpage168</image>按照實施例24的方法將丁-3-炔-2-醇用作炔并且與5-溴-2-丙基-7-甲基-3-((1S)一5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶偶聯(lián)。實施例50.1-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-3-甲基戊-3-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage169</formula>按照實施例24的方法將3-曱基戊-1-炔-3-醇用作炔并且與5-溴-2-丙基-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(1-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶偶聯(lián)。實施例51.4-(3-((1S)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-7-曱基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-苯基丁-2-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage169</formula>按照實施例24的方法將2-苯基丁-3-炔-2-醇用作炔并且與5-溴-2-丙基-7-甲基-3-((1S)-5-(2-(1-三苯曱基-IH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶偶聯(lián)。NMR(400MHz，DMS0-(U5ppm1.31(br.s.，3H)1.38(d，J=9.75Hz，3H)1.96(br.s.，2H)2.40(br.s.，1H)2.47(s，3H)2.73(br.s，，3H)3.03(br.s.，1H)6.41(br.s.，1H)6.77(t，J-7.80Hz，2H)6.87(d，J=7.80Hz，2H)6.93(br.s.,1H)6.98(br.s.，1H)7.09-7.30(m,5H)7.37(dd，J-16.77,7.41Hz，2H)7.45-7.53(m，1H)7.54-7.61(m，1H)7.63—7.71(m，2H)。實施例52.l-(2-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并M，S-b]吡啶-5-基)乙基)環(huán)己醇按照實施例24的方法將1-乙炔基環(huán)己醇用作炔？HNMR(400MHz，DMS0-d6)5ppm1.00-1.44(m，8H)1.54(d，J=10.53Hz，4H)2.53(s，4H)2.74(br.s.，2H)2.94-3.10(m,2H)6'44(br.s.，1H)6.79(d，J-6.24Hz，1H)6.91(d，J=8.19Hz，1H)7.14(d，J=8.97Hz,2H)7.46-7.61(m，2H)7.62-7.72(m，1H)。MSAPCI(十/-)548.2/546.2。實施例53.4-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-1-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-曱基丁-2-醇按照實施例24的方法將2-甲基丁-3-炔-2-醇用作炔？HNMR(400MHz，DMS0-cO5ppml.07(d，/=5.07Hz，6H)，1.24(t，/=6.82Hz，3H),1.61-1.73(m，2H)，2.48(s，3H)，2.63-2.86(m，5H),2.95-3.07(m,1H)，4.20(bs,1H)，6.35(bs，1H),6.69-6.80(m，2H)，6.87(s，1H)，7.14(s，1H)，7.52-7.60(m，2H),7.62-7.71(m,2H);CIMS:508.2(APCI)+;506.2(APCI)-;HPLC:98.49%純度；Rt=10.198min;方法A。實施例54.3-(2-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)乙基)-四氬呋喃-3-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage171</formula>按照實施例24的方法將3-乙炔基-四氫呋喃-3-醇用作炔。^NMR(400MHz，腿0-《)5ppml.25(t，/=6.83Hz，3H)，1.62-1.78(m，2H)，1.78-1.92(m，2H)，2.48(s，3H)，2.62-2.88(m，5H),2.94-3.07(m,1H)，3.41-3.53(m，2H)，3.64-3.73(m,1H)，3.74-3.84(m，1H)，4.66(bs,1H),6.34(bs，1H)，6.69-6.80(m，2H),6.89(s，1H),7.14(s,1H),7.51-7.60(m，2H)，7.62-7.71(m,2H);CIMS:536.3(APCI)+;534.3(APCI)—;HPLC:98.65%純度;Rt=9.170min;方法A。實施例55.(R)-1-(3-((1S)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2,3-二氫-lH-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3，4-二甲基戊-3-醇按照實施例24的方法將(S)-3，4-二甲基戊-1-炔-3-醇用作炔。、NMR(400MHz，DMS0-(U5ppm0.82(dd，J=18.72，7.02Hz，6H)0.96(d，J-7.41Hz，3H)1.27(t,J=7.02Hz，3H)1.52-1.72(m，3H)2.47(s，3H)2.55-2.87(m，4H)2.90-3.05(m，2H)3.26-3.32(m，2H)4.07-4.18(m，1H)6.27(br.s.，1H)6.57-6.65(m,1H)6.75—6.83(m，1H)6.85(s,1H)7.ll(s，1H)7.26—7.31(m，1H)7.32—7.38(m，2H)7.47—7.58(m，1H)。實施例56.1-(3-((IS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-3-乙基戊-3-醇按照實施例24的方法將3-乙基戊-l-炔-3-醇用作炔。力NMR(400MHz,腦O-flO5ppm0.69-0.81(m，6H)，1.26(t，/=6.64Hz，3H)，1.30-1.40(m，4H)，1.52-1.64(m，2H)，2.48(s，3H),2.49-2.54(m，2H)，2.55-2.74(m，4H)，2.80(bs，1H)，2.93-3.07(m，1H)，6.31(bs，1H)，6.70-6.80(m，2H)，6.86(s,1H),7.12(s，1H)，7.50—7.60(m,2H)，7.61-7.72(m，2H);CIMS:536.4(APCI)534.4(APCI)—;HPLC:>99%純度；Rt=11.324min;方法A。實施例57.(R)-l-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5'基)-4-甲基戊-3-醇按照實施例24的方法將(R)-2-曱基戊-3-醇用作炔。^NMR(400MHz，DMS0-de)5ppm0.71-0.83(m，6H)1.32(br.s.,3H)1.42-1.56(m，2H)1.68(s,1H)2.53(s,3H)2.57-2.63(m,1H)2.63-2.78(m，2H)2.84(br.s.，2H)2.97-3.08(m，2H)3.09-3.16(m，2H)6.43(br.s.，1H)6.73-6.82(m，1H)6.84-6.92(m，1H)7.09(s，1H)7.16(s，1H)7.49-7.61(m，2H)7.62-7.72(m，2H)。實施例58.3-((lS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-5-(2-環(huán)己基乙基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬《N\、N=N按照實施例24的方法將乙炔基環(huán)己烷用作炔。醒R(400MHz,DMS0-《)5ppm0.74-0.91(m,2H),1.03—1.19(m，4H)，1.26(t，/=7.41Hz，3H)，1.39-1.50(m，2H),1.51-1.74(m，5H)，2.47(s，3H)，2.51-2.58(m，2H)，2.58-2.89(m，5H)，2.93-3.06(m，1H)，6.31(bs，1H)，6.70-6.81(m,2H),6.85(s，1H)，7.12(s，1H)，7.49-7.60(m,2H)，7.61-7.72(m，2H);CIMS:532.3(APCI)+;530.3(APCir;HPLC:95.34%純度；Rt=14.050min;方法A。實施例59.3-((IS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-5-(2-環(huán)丙基乙基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬按照實施例24的方法將乙炔基環(huán)丙烷用作炔。CIMS:490.6(APCir，488.9(APCI);HPLC:95.28%純度;Rt=12.173min,方法A。實施例60.l-(3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b〗吡啶-5-基)-3-甲基丁-l-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage175</formula>步驟1.(S)-3-(5-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage175</formula>將(S)-3-(5-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-5-溴-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(4.3g，9.88mmol)，氰化鉀(O.71g，10.9mmol)和氰化亞銅(I)(1.77g，19.8mmol)在DMF(2mL)中的混合物在145C下加熱16h。加入乙酸乙酯(55mL)和1NHCl(lOmL)并且將該混合物攪拌10min。分離有機層并且用硅膠純化所得殘余物，其中使用在己烷中5-25%EtOAc作為洗脫劑而得到(S)-3-(5-溴-2，3-二氬-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]，，比啶-5-曱腈(1.3g，35%產(chǎn)率)，為白色固體。步驟2.用2M氯化異丁基鎂(1mL)處理(S)-3-(5-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲腈(0.3g,0.79mmol)在曱苯(2mL)中的溶液并且將該混合物在60C下加熱30min。用2NHC1(2mL)和EtOAc(lOmL)使反應(yīng)停止并且分離有機層。用硅膠柱純化有機殘余物，使用在己烷中10-50。/。EtOAc作為洗脫劑而得到(S)-l-(3-(5-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-曱基丙-l-酮(O.23g，66%產(chǎn)率)，為淡色固體。力NMR(400MHz,氯仿-d)5ppm0.75-0.94(m，6H)1.40(br.s,，3H)2.11(br.s.，1H)2.57(s,3H)2.60(br.s.，1H)2.80(br.s.，4H)2.94(br.s.，1H)3.03-3.17(m，1H)3.37(br.s.，1H)6.28(br.s.，1H)6.77(d，J-7.80Hz，1H)6.88(d，J=8.19Hz，1H)7.21(s，1H)7.40(d，J=7.21Hz,1H)7.45-7.642H)7.78(s，1H)8.03(d，J=7.60Hz，1H)。步驟3.l-(2-乙基-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-3-甲基丁-l-酉同用發(fā)泡的N2(g)使(S)-1-(3-(5-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-3-曱基丁-l-酮(230mg，0.52mmol)，四峻基苯基硼酸酯(272mg，0.63mmol)，Pd(OAc)2(12mg，0.052mmo1)，三苯膦(55mg，0.21mmol)和碳酸鉀(235mg，1.7mmol)在DME中的混合物脫氧10min。力口入7JC(43mg，2.4mmol)并且使Njg)再通過該混合物發(fā)泡20min。然后將該懸浮液在80C下加熱16h。通過C鹽過濾該溶液并且用硅膠柱純化，使用在己烷中的5-50%EtOAc作為洗脫劑而得到l-(2-乙基-7-曱基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-3-曱基丁-l-酮(320rag,82%產(chǎn)率)，為樹膠狀物。步驟4.l-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-3-甲基丁-l-酮將1-(2-乙基-7-曱基-3-((1S)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-3-曱基丁-1-酮(320mg，0.43mmol)在甲醇(20mL)中的溶液回流4h。除去溶劑并且用短填充的氧化鋁柱(中性，~150目)純化殘余物，使用在EtOAc中的0-10%MeOH作為洗脫劑而得到l-(3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-3-甲基丁-l-酮(167mg，77%產(chǎn)率)，為淺色固體。^-腿(CDCU-MS:M+l506.1。實施例61.2-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-3-甲基丁-2-醇用在THF(O.3raL)中1.4M的溴化甲基鎂處理l-(2-乙基-7-甲基-3-((IS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基丁-l-酮(260mg，0.35mmol)在THF(3mL)中的溶液并且在室溫下攪拌2h。除去溶劑并且將粗產(chǎn)物溶于甲醇(25mL)且回流20h。除去溶劑并且對殘余物進行硅膠色譜，使用在EtOAc中0-10%MeOH作為洗脫劑而得到2-(3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-3-甲基丁-2-醇(9Gmg，53%產(chǎn)率)，為亮色固體。NMR(400MHz,氯仿-d)5ppm0.69(d，J=6.83Hz,3H)0.82(d，J=6.83Hz,3H)0.93(d，J=7.22Hz，1H)1.58(t，J=7.52Hz，3H)1.64(s，3H)1.72-1.85(m，1H)2.25-2.40(m，1H)2.68-2.73(m,3H)2.82-2.96(m，1H)3.25(d,J=8.79Hz，3H)3.36-3.48(m，1H)4.79(br.s.，1H)6.05(d，J=6.25Hz,1H)6.62(d，J=7.61Hz，1H)6.91-6.99(m，2H)7.52-7.61(m,3H)7.65(t，J-7.52Hz，1H)7.91(d，J=7.61Hz，1H)。MS:M+l508HPLC:HPLC:XTerraRP185uM,4.6x250mm柱,90:10-10:90，0.1%TFA水:0.1。/。TFA乙腈，20min內(nèi)線性梯度，1.6mL/min;<呆留時間=10.2min。實施例62.3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-5-((5-乙基-1，3，4--惡二唑-2-基)甲基)-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬N—NH步驟1:(S)-2-(3-(5-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡咬-5-基)乙酰肼將肼水合物(0.500mL,10.3mmol)加入到(S)-[3-(5-溴-茚滿-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-乙酸甲酯(0.250g,0.584mmol)在EtOH(25mL)中的溶液中并且加熱至回流16h。在真空中除去溶劑并且得到(S)-2-(3-(5-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)乙酰肼，為白色固體(260mg，96%產(chǎn)率)。無需進一步純化使用。力NMR(400MHz，氯仿-d)5ppml.42(t，J-7.42Hz，3H)2.63(s,3H)2.66-2.78(m,2H)2.88(s，2H)3.04-3.18(m，1H)3.30-3.43(m，1H)3.65(d，J=10.15Hz，2H)3.70(s，2H)6.15(s，1H)6.75(d，J=7.42Hz，1H)6.89(s,1H)7.30(dd,J=8.00,0.98Hz,1H)7.55(s，2H)。MS:429.2(APCI)+。步驟2:(S)-N'-(2-(3-(5-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)乙酰基)丙酰肼用DIEA(O.670mL，3.76mmol)和丙酰氯(0.049mL，0.560mmol)處理冷卻的(0'C)(S)-2-(3-(5-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡!t-5-基)乙酰肼(O.200g，0.630mmol)在CH2C12(3mL)中的溶液并且在0'C下攪拌3h。在真空中除去溶劑并且對殘余物進行色譜而得到(S)-(2-(3-(5-渙-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4,5-b]處啶-5-基)乙?；?丙酰肼(0.219g，96%產(chǎn)率)。MS:485.2(APCI)+。步驟3:(S)-3-(5-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-5-((5-乙基-1，3，4-喁二唑-2-基)曱基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶向(S)-r-(2-(3-(5-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)乙酰基)丙酰肼(O.219g,0.452mmol)在曱苯(15mL)中的溶液中加入DIEA(0.322mL,1.81mmol)和POCh(0.124mL,1.36mmol)并且加熱至回流48h。在真空中除去溶劑并且對殘余物進行硅膠色鐠而得到(S)-3-(5-溴-2，3-二氫-1H-茚-l-基)-2-乙基-5-((5-乙基-1，3，4-喁二唑-2-基)甲基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(79.3mg，37.6%產(chǎn)率)。MS:467.1(APCI)+。步驟4:2-乙基-5-((5-乙基-l，3，4-p惡二唑-2-基)甲基)-7-甲基-3-((1S)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-311-咪唑并[4，5-b]吡啶將三苯膦(0.0201g，0.0765mmol)，Pd(0Ac)2(0.00382g，0.0170mmol)，碳酸鉀(0.0764g，0.552mmol)，(2-(2-三苯甲基-咪唑)-苯基硼酸(O.0882g，0.204mmol)，(S)-3-(5-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-5-((5-乙基-l，3，4-喁二唑-2-基)甲基)-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬(0.0793g,0.170mmol)和水(O.0141mL,0.782mmol)溶于DME(IOmL)并且脫氣30min。然后將該混合物加熱至100X:下3.5h。通過LCMS認(rèn)定反應(yīng)完成。在真空中除去溶劑并且對殘余物進行色i昝而得到2-乙基-5-((5-乙基-1，3，4-嗜,二唑-2-基)曱基)-7-曱基-3-((lS)-5-(2-(1-三苯曱基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.095g，72%產(chǎn)率)，為黃白色泡沫。MS:774.3，532.3(不含三苯曱基)(APCI)+。530.3(APCir。步驟5:3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-lH-茚-1-基)-2-乙基-5-((5-乙基-1，3，4-喁二唑-2-基)甲基)-7-甲基-3H-咪哇并[4，5-b]吡咬<formula>formulaseeoriginaldocumentpage182</formula>將2-乙基-5-((5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)-7-曱基-3-((1S)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬(0.095g，0.12mmol)在MeOH(1mL)中的溶液在80'C下加熱16h。在真空中除去溶劑并且對殘余物進行硅膠色語(75。/。EtOac/hep1。/。Ac0H)而得到3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-5-((5-乙基-l，3，4-喁二唑-2-基)甲基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.049g，分離的產(chǎn)率75%)。力NMR(400MHz，氯仿-d)5ppml.38(t，J=7.61Hz，3H)1.46(t，J=7.61Hz，3H)2.38(dd，J=12.69，8.00Hz，1H)2.53-2.62(m，1H)2.64(s，3H)2.75-2.83(m，1H)2.86(q，J-7.68Hz，2H)2.94-3.03(m,1H)3.07(q，J-7.55Hz，2H)4.22(d,J=16.79Hz，1H)4.95(d，J-16.79Hz,1H)5.87(t，J=8.20Hz,1H)6.45-6.56(m，2H)6.93(s，1H)7.47-7.56(m，3H)7.57-7.64(m，1H)7.90(d，J=7.42Hz，1H)。MS:532.3(APCI)+。實施例63.2-((3-((lS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)曱基)環(huán)己酮<image>imageseeoriginaldocumentpage183</image>步驟l，2和3.(E)-2-((2-乙基-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)亞曱基)環(huán)己酮<image>imageseeoriginaldocumentpage183</image>向在23"C下的(S)-3-(5-溴-2，3-二氬-lH-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-曱醛(0.33g，0.86mmol)，環(huán)己酮(0.10g，1.03mmol)和Mgl2在二氯甲烷(8mL)中的混合物中滴加二異丙基乙胺(O.19mL)。在添加完成后，將該混合物在23。C下攪拌30min。用NH4C1水溶液使該反應(yīng)混合物猝滅，用二氯曱烷(2x50mL)萃取，干燥并且濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷(IOmL)并且用Et3N(0.90mL,4.80mmol)和MsCl(O.20mL，1.92m邁ol)處理2h。將所得混合物在23。C下攪拌16h，用1120猝滅，用二氯甲烷(2x40mL)猝滅，干燥并且濃縮。將殘余物與(2-(2-三苯甲基-咪唑)-苯基硼酸(0.22g，0.76mmol)，Pd(0Ac)2(21mg，0.09mmol),PPh3(98mg，0.38mmol)和K2C。3(0.35g，1.18mmol)在匿(8mL)和水(O.08mL)中混合。通過&發(fā)泡5min給該混合物脫氣且然后在密閉試管中和90。C下加熱16h,冷卻至23'C，濃縮。通過色譜法純化殘余物而得到(E)-2-((2-乙基-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)亞甲基)環(huán)己酮(O.26g，3步內(nèi)39%)。^NMR(CDC1"400MHz)5ppm7.76(d，1H)，7.40-7.00(m，12H)，6.98(s，2H)，6.80(m，7H)，6.50(d，1H)，3.00-2.20(m，IIH)，1.60-1.00(m，9H)。步驟4.2-((2-乙基-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬-5-基)曱基)環(huán)己酮將(E)-2-((2-乙基-7-甲基-3-((1S)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四喳-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)亞甲基)環(huán)己酮(0.26g，0.34mmol)和10%Pd-C(0.1g)在EtOAc(50mL)中和50psi下氫化2h，通過C鹽墊過濾并且濃縮至得到4(0.26g,100%)。'HNMR(CDC13,400MHz):57.90(d，1H)，7.60-7.20(m,16H)，7.10(s，1H)，6.95(m,4H),6.85(2H)，3.35(m,1H)，3.15(m,1H)，3.00-2.00(m，13H)，1.80-1.00(m，9H)。MS:774(M++1)。步驟5.2-((3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)曱基)環(huán)己酮N—NH將2-((2-乙基-7-曱基-3-((1S)-5-(2-(1-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)曱基)環(huán)己酮(80mg，(0.10mmo)在MeOH中的溶液回流3h，冷卻至RT并且濃縮。通過色鐠法純化殘余物而得到(S)-2-((3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b〗吡啶-5-基)曱基)環(huán)己酮和(R)-2-((3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)曱基)環(huán)己酮(25mg)的混合物。力NMR(CDC1"400MHz)5ppm8.OO(m，1H)，7.50(m，3H)，7.30-7.20(m，1H)，7.00-6.50(m,3H)，3.40-1.00(m，23H)。MS:532.27(M++1)。HPLC:87.25%。實施例64.2-((3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)甲基)環(huán)己醇步驟1.用氫化鋁鋰(0.26mL，0.26mmol，在THF中1M)處理冷卻的(0。C)2-((2-乙基-7-曱基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四哇-5-基)苯基)-2,3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)甲基)環(huán)己酮(O.18g，0.23mmol)溶液并且在(TC下攪拌30min，用氯化銨水溶液(O.1raL)使該混合物猝滅，用EtOAc(2QmL)稀釋，用疏酸鈉干燥并且濃縮。將殘余物在甲醇(5mL)中回流3h,冷卻至RT并且濃縮。通過色鐠法純化殘余物而得到2-((3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)甲基)環(huán)己醇，為兩種不同的立體異構(gòu)體63a(17mg)和63b(20mg)。未測定絕對立體化學(xué)。64a的數(shù)據(jù)'H訓(xùn)R(CDC13，400MHz)5ppm8.25(d,1H),7.60-7.40(m，3H)，7.20(s,1H)，7.lO(d,1H)，6.80(m，2H)，6.OO(t,1H),5.80(brs，1H),3.30-2.90(m，6H)，2.80-2.50(m,5H)，1.60-1.00(m，13H)。MS:534.23(M++1)。HPLC:92.98%。64b的數(shù)據(jù)^NMR(CDCl"400MHz)5ppm8.20(d，1H)，7.83(m，IH)，7.80(m，2H),7.27(s，1H)，7'00(d，1H)，6.90(m，2H)，6.OO(m，1H)，4.70(brs，1H)，3.46(m,2H),3.20(m，3H)，2.90(m，1H)，2.80-2.60(m，5H)，1.90-1.00(m，13H)MS:534.23(M++1)。HPLC:96.97%。實施例65.2-((3-((IS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)甲基)環(huán)戊醇步驟1:(E)-2-((2-乙基-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)亞甲基)環(huán)戊酮向(S)-3-(5-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲醛(0.34g，0.89mmo1),環(huán)戊酮(90mg,1.07mmol)，碘化鎂(0.30g,1.07mmol)在二氯甲烷(8mL)中的混合物中滴加二異丙基乙胺(O.20mL)。在添加完成后，將該混合物在RT下攪拌30min。用NH,C1水溶液使該反應(yīng)混合物猝滅，用二氯甲烷(50mL)萃取，干燥并且濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷(lQmL)并且用Et3N(0.63mL，4.50mmol)和MsCl(O.14mL，1.78mmol)處理。將所得混合物在RT下攪拌16h，用H20醉滅，用二氯曱烷(4QmL)萃取，干燥并且濃縮。將殘余物與四唑基苯基硼酸酯加合物(0.14g，0.32mmol)，Pd(OAc)2(9mg，0.04mmol)，PPh3(42mg，0.16mmol)和K2C03(70mg，0.50mmol)在DME(3mL)和水(2滴)中混合。通過^發(fā)泡5min給該混合物脫氣且然后在90匸下和密閉試管中加熱16h,冷卻至RT，濃縮。用硅膠純化殘余物而得到(E)-2-((2-乙基-7-甲基-3-((IS)-5-(2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)亞甲基)環(huán)己酮(0.11g，3步內(nèi)16%)。'HNMR(CDC13，400MHz)5ppm7.95(d，1H)，7.60-7.20(m，14H),7.18(m，2H)，7.OO(m，6H)，6.66(d,1H),3.10(m，1H),3.00-2.40(m，8H)，2.30(m，2H)，1.80(m，2H)，1.40(m，3H),1.23(m，2H)。步驟2:將(E)-2-((2-乙基-7-曱基-3-((1S)-5-(2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬-5-基)亞甲基)環(huán)己酮(0.11g，0.14mmol)和10%Pd-C(0.1g)在EtOAc(50mL)中的混合物在50psi下氬化2h，通過C鹽墊過濾并且濃縮至得到2-((2-乙基-7-曱基-3-((1S)-5-(2-(I-三苯曱基-IH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬-5-基)甲基)環(huán)己酮(0.11g，100%)。MS:760(M++1)。步驟3和4:(R)-和(S)-2-((3-((IS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)曱基)環(huán)戊醇向冷卻的(0°C)2-((2-乙基-7-甲基-3-((lS)-5-(2-(l-三苯曱基-lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-1H-茚-l-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)甲基)環(huán)戊酮(0.11g，0.14mmol)在THF(3raL)中的溶液中加入氫化鋁鋰(O.22mL,0.22mmol)。將該混合物在O'C下攪拌30min，用氯化銨水溶液(O.1mL)猝滅，用EtOAc(20mL)稀釋，干燥并且濃縮。將殘余物溶于甲醇(4mL)并且回流3h，冷卻至RT并且濃縮。通過色謙法純化殘余物而得到實施例65，為兩種立體異構(gòu)體2-((3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-1H-茚+基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)甲基)環(huán)戊醇65a(16mg)和6b(22mg)。未測定絕對立體化學(xué)。65a的數(shù)據(jù)腿(CDCh，400MHz)5ppm8.20(m,1H),7,60(m,3H)，7.30-7.20(m，1H),7.00-6.60(m,3H),3.40-1.OO(m，22H)。MS:520.12(M++1)。HPLC:93.11%。65b的數(shù)據(jù)!H賺(CDC1"400MHz)5ppm8.20(m，1H)，7.60(m，4H)，6.90-6.70(m，3H),5.97(m，1H)，4.00-1.00(m，22H)。MS:520.25(M++1)。HPLC:95.41%。通過與實施例4類似的操作制備實施例66和67，但將適宜的雜環(huán)陰離子用作親核試劑以便替代甲磺酸鹽。實施例66.3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-1H-茚-l-基)-5-((2H-l，2，3-三唑-2-基)甲基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶將對稱-三唑陰離子用于替代甲磺酸鹽。^NMR(400MHz,氯F0PM-d)5ppml.46(t，J=7.42Hz,3H)2.10(s，3H)2.31-2.44(m，1H)2.50-2.62(m，IH)2.66(s，3H)2.81-2.91(m,1H)2.92-3.04(m,1H)3.04-3.19(m，J=6.64Hz，2H)5.70(d，J15.62Hz，1H)5.91(s,1H)6.20(d，J=15.62Hz，1H)6.58(d,1H)6.63(d,1H)7.Ol(s，1H)7.34(s，1H)7.52-7.58(m，2H)7.59(s，2H)7.62—7.69(m，1H)8.OO(d，J7.81Hz,1H)。實施例67.3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-1H-茚-l-基)-5-((3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶將3，5-二甲基-1H-吡唑陰離子用于替代甲磺酸鹽。力NMR(400MHz，氯仿-d)5ppml.90(d，J=19.88Hz，3H)1.99(d，J=24.17Hz，3H)2.47(s，2H)2.76(br.s.，1H)2.85(br.s.，3H)3.05(br.s.，2H)3.49(s，2H)5'24(d，J=18.72Hz，1H)5.88(d，J=17.55Hz，1H)5.92(br.s.，1H)5'99(s，1H)6.40-6.58(m，2H)7.30(br.s.，1H)7.48-7.60(m，2H)7.62(d，J=7.41Hz,1H)7.84(d，J-7.41Hz，1H)。實施例68.1-(3-((1S)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-1H-茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-3，4,4-三甲基戊-3-醇按照實施例24的方法，將3，4，4-三甲基戊-1-炔-3-醇用作炔。^NMR(400MHz，DMSO-(U5ppm0.81(d，J-7.03Hz，9H)0,99(s，3H)1.34(br.s.，3H)1.48-1.61(m，1H)1.65-1.80(m，1H)2.55(s，1H)2.74(br.s.,2H)2.83(br.s.,1H)2.96-3.09(m，2H)6.45(br.s.，1H)6.76-6.85(m，1H)6.91-6.98(m，1H)7.10-7.15(m,1H)7.18(s，1H)7.51(dd，J=7.42,3.90Hz,1H)7.57(t，J=7.03Hz，1H)7.62-7.71(m,2H)。實施例69.1-(3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-SH-咪唑并[4，5-b]p比啶-5-基)-3，5-二甲基庚-3-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage192</formula>按照實施例24的方法，將3，5-二曱基己-1-炔-3-醇用作炔？HNMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm0.84-0.93(m,6H)1.05(d，J=8.98Hz，3H)1.18-1.34(m,5H)1.66(br.s.，2H)1.69-1.79(m，1H)2.47(s，3H)2.67(br.s.,4H)2.75-2.88(m，1H)2.91-3.04(m，1H)6.27(br.s.，1H)6.58-6.65(m,1H)6.74-6.82(m，1H)6.85(s,1H)7.06—7.16(m，1H)7.27-7.42(m，3H)7.49-7.58(m，1H)。權(quán)利要求1.式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽式I其中R1為(C1-C4)烷基或乙氧基；R2為(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基，所述的(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基獨立地被如下基團單-，二-或三-取代羥基，(C1-C5)烷基羰基氧基，芐基羰基氧基，(C1-C3)烷氧基，鹵素，三氟甲基，腈，氧代或任選具有1-3個獨立地選自1，2或3個N，一個O或一個S的雜原子的3-8元部分飽和，完全飽和或完全不飽和環(huán)，并且所述的3-8元環(huán)任選獨立地被鹵素，(C2-C6)烯基，(C1-C6)烷基，羥基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，氨基，硝基，氰基，氧代，羧基，(C1-C6)烷氧羰基或單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷氨基單-，二-或三-取代，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選獨立地被鹵素，羥基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，氨基，硝基，氰基，氧代，羧基，(C1-C6)烷氧羰基或單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷氨基單-，二-或三-取代，并且其中所述的(C1-C6)烷基取代基還任選被1-9個氟取代；且R3為CH3。2.如權(quán)利要求1中所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為(C2-C4)烷基；且R2為(d-Cs)烷基，所述的(C廣C8)烷基獨立地被羥基，(d-C5)烷基羰基氧基，芐基羰基氧基，(C廣C》烷氧基，囟素，酮基或任選具有1或2個N的5-6元部分飽和，完全飽和或不飽和環(huán)單-或二-取代，且所述的5-6元環(huán)任選獨立地被羥基，卣素，(d-C》烷氧基，(d-CJ烷基或氧代單-，二-或三-取代。3.如權(quán)利要求2中所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為(C2-C5)烷基，所述的(C2-C5)烷基被羥基或(C廣Cs)烷基羰基氧基，千基羰基氧基單-取代。4.如權(quán)利要求2中所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2選自(C廣C4)烷基，所述的(C2-a烷基被(d-C3)烷氧基單-取代。5.如權(quán)利要求2中所述的化合物其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W選自(C廣C5)烷基，所述的(CfCs)烷基被任選具有1或2個N的5-6元部分飽和，完全飽和或不飽和環(huán)單-取代，且所述的5-6元環(huán)任選獨立地被羥基，卣素，(d-C》烷氧基，(C廣C4)烷基或氧代單-，二-或三-取代。6.如權(quán)利要求2中所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R'選自(C2-Cs)烷基，所述的(C廣C》烷基被羥基，(C廣Cs)烷基羰基氧基，千基羰基氧基或(d-C》烷氧基單-取代，且被任選具有1或2個N的5-6元部分飽和，完全飽和或完全不飽和環(huán)單-取代，且所述的5-6元環(huán)任選獨立地被羥基，面素，(d-C3)烷氧基，(d-C》烷基或氧代單-，二-或三-取代。7.如權(quán)利要求3中所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W為乙基；R2為(C2-C5)烷基，所述的(C2-C5)烷基被羥基或(d-C5)烷基羰基氧基，千基羰基氧基單-取代。8.如權(quán)利要求4中所述的化合物，其中f為乙基；R2選自(C2-C4)烷基，所述的(C2-C4)烷基被(d-C3)烷氧基單-取代。9.化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述的化合物為a.(S)-1-(3-((IS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-甲基丙-l-醇)；b.3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氬-lH-茚-l-基)-2-乙基-5-(2-曱氧基乙基)-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；c.l-(3-((lS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-甲基丙-2-醇；d.2-(3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)乙醇；或e.乙酸2-(3-((lS)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-1-基)-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)乙基酯。10.具有如下結(jié)構(gòu)的化合物11.具有如下結(jié)構(gòu)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>'N=NN;、NH12.具有如下結(jié)構(gòu)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>\、13.具有如下結(jié)構(gòu)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>》N=NN'、NH14.具有如下結(jié)構(gòu)的化合物15.式IIA的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式IIA其中Ri選自乙基，正丙基，異丙基，環(huán)丙基，正丁基，仲丁基，異丁基和+又丁基；R2為被1或2個選自0H，C廣C3烷氧基，C(0)0r或C(0)NRaRb和C3-C6環(huán)烷基的基團取代的正丁基；r選自H,C廣C6烷基，-(CH2)。-3-(C廣C7環(huán)烷基)，苯基和芐基；Rb選自H和d-a烷基；且113選自CH3。16.式IIIA的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽<image>imageseeoriginaldocumentpage7</image>其中Ri選自乙基，正丙基異丙基，環(huán)丙基，正丁基，仲丁基，異丁基和叔丁基；R2為被1或2個選自O(shè)H，d-C3烷氧基,C(0)Or或C(0)NRaRb和C3-C6環(huán)烷基的基團取代的異丁基；ir選自H,d-C6烷基，-(CH2)。—3-(CfC7環(huán)烷基)，苯基和芐基；Rb選自H和d-C6烷基；且W為CH3。17.如權(quán)利要求1中所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述的化合物選自(S，S)-4-(2-乙基-7-曱基-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-丁-2-醇；(S)-l-(3-((lS)-5-(2-(lH-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-醇；(R)-1-(3-((1S)一5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)丙-2-醇；(S)-1-(2-乙基-7-曱基-3-{(S)-5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5_基)-2_甲基-丙-1-醇；3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-IH-茚-l-基)-2-乙基-5-(2-曱氧基乙基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；1-((S)-2-乙基-7-甲基-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-基}-3H-咪唑并[4，5-]吡啶-5-基)-2-甲基-丙-2-醇；3-((1S)-5-(2-(l^四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-li^茚-1-基)-2-乙基-5-(2-曱氧基丙-2-基)-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-6]吡啶；3-((1S)-5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2，3-二氫-1^茚-1-基)-2-乙基-7-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-3F咪唑并[4，5-b]吡啶；(S)-2-乙基-7-甲基-5-(2-吡啶-3-基-乙基)-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；(S)-2-乙基一(5-乙基-[l，3,4]嚙二唑-2-基甲基)-7-甲基-3-{5-[2-(lH-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；(S)-(2-乙基-7-甲基-3-(5-[2-(lH-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-l-(S)-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-(S)-苯基-曱醇；(S)-(2-乙基-7-甲基-3-(5-[2-(lH-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-l-(S)-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-(R)-苯基-曱醇；2-(S)-(2-乙基-7-甲基-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-1-(S)-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基曱基)-環(huán)己酮；和2-(R)-(2-乙基-7-曱基-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚滿-l-(S)-基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基甲基)-環(huán)己酮。18.藥物組合物，包含藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。19.治療選自2型糖尿病，胰島素抵抗，超高胰島素血癥，高血脂癥，高甘油三酯血癥，代謝綜合征，充血性心力衰竭和高血壓的哺乳動物疾病的方法，所述哺乳動物需要這類治療，該方法包括對所述的哺乳動物給予藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。全文摘要提供了具有血管緊張素II受體拮抗劑活性和PPARγ激動劑活性的式(I)化合物。還提供了包含這些化合物的藥物組合物和使用這些化合物治療疾病的方法，所述的疾病包括2型糖尿病，胰島素抵抗，超高胰島素血癥，高血脂癥，高甘油三酯血癥，代謝綜合征，充血性心力衰竭和高血壓。文檔編號C07D471/00GK101600715SQ200780050566公開日2009年12月9日申請日期2007年12月3日優(yōu)先權(quán)日2006年12月21日發(fā)明者A·卡西米羅-加西亞,C·F·比格,C·李,H·L·里斯利,R·P·紹姆申請人:輝瑞產(chǎn)品公司