專利名稱：治療干眼綜合征的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于緩解干眼綜合征的癥狀的化合物和方法。具體說，本發(fā)明涉及提供干眼綜合征的持續(xù)緩解的維生素E滴眼劑。
背景技術(shù)：
干眼綜合征或慢性干眼病(CDE)指眼睛長期缺乏充分潤滑和潤濕。其結(jié)果從細(xì)微但持久的刺激一直到對眼睛前部組織的炎癥。癥狀包括眼睛持久的干燥、搔抓、發(fā)紅和燒灼，一些人也發(fā)生異物感即感覺眼睛里有東西。對于⑶E，眼睛或者不能產(chǎn)生足夠的淚液， 或者產(chǎn)生的淚液蒸發(fā)太快。有時，含淚眼可能是干眼綜合征導(dǎo)致的，因為過度干燥過度刺激產(chǎn)生淚液水樣組分。淚液包括以下三層油狀脂質(zhì)外層；水樣淚囊中間層；和粘液或粘蛋白內(nèi)層。每一層由眼睛不同部分產(chǎn)生(例如，淚囊層由淚腺產(chǎn)生)，因此這些來源中任一個出現(xiàn)問題都可能導(dǎo)致干眼病。⑶E存在以下一些原因。它可能是自然衰老過程的一部分，尤其是在絕經(jīng)期期間； 是許多藥物的副作用，例如抗組胺藥、抗抑郁藥、某些血壓藥物、帕金森藥物和避孕丸；佩戴隱形眼鏡；吸煙；或者因為干燥、多塵或多風(fēng)氣候?？照{(diào)或干熱供暖系統(tǒng)也可能導(dǎo)致干眼病。另一個原因是眨眼不充分，常常發(fā)生在需要凝視計算機(jī)屏幕的職業(yè)中。其它原因包括眼瞼閉合不完全、眼瞼疾病和淚液產(chǎn)生腺體的缺陷。干眼病有時也與眼瞼美容外科手術(shù)(眼瞼成形術(shù))之后眼瞼閉合不完全有關(guān)。CDE的風(fēng)險因素包括激素改變(涉及衰老和絕經(jīng))， 用藥情況(例如糖尿病)和自身免疫病(例如舍格倫綜合征(Sjogren’ s Syndrome)).CDE是一種可能不能完全治愈的進(jìn)行性疾病(取決于病因)，但是可以控制相關(guān)的干燥、搔抓和燒灼。人工淚液(即潤滑性滴眼劑)可緩解干燥、搔抓感。Restasis 滴眼劑 (蓖麻油基質(zhì)中0.05%的環(huán)孢霉素)也有助于提高眼睛的淚液產(chǎn)生。將Restasis 滴眼劑置于受患眼睛中，1天2次，相隔約12小時。這些滴眼劑在使用之前必須充分混合，滴眼劑具有乳白色外觀。許多人嘗試用普通滴眼劑而非人工淚液來治療干眼病，可能是因為普通滴眼劑比人工淚液便宜得多(通常成本僅僅是含環(huán)孢霉素類滴眼劑的五分之一)，并且不要求處方。 這些滴眼劑可能減輕或暫時消除眼睛發(fā)紅，但它們不能治療發(fā)紅的原因是因為干燥、環(huán)境刺激還是一些其它問題。此外，常規(guī)滴眼劑配方中的血管收縮藥通過接觸眼睛血管減輕發(fā)紅，但隨時間喪失該功效而導(dǎo)致需要更多用量來實現(xiàn)相同的效果。因此，仍然需要用于治療⑶E的廉價、有效且長期用藥。發(fā)明概述本發(fā)明提供用于緩解CDE癥狀或治療CDE(干眼綜合征)的化合物、藥物和方法。本發(fā)明提供了相對于現(xiàn)有CDE療法的安全、長效且相對廉價的替代形式。本發(fā)明的一個實施方式提供了用作治療CDE的滴眼劑的由生育酚或生育三烯酚組成的藥物。在具體的實施方式中，生育酚是醋酸α-生育酚酯。本發(fā)明的另一個實施方式提供了治療CDE的方法，該方法包括將生育酚或生育三烯酚的滴眼劑置于患有⑶E的對象眼睛中。在具體的實施方式中，生育酚是醋酸α-生育酚酯。另一方面，該方法能夠緩解CDE癥狀至少約1天，例如約4天或約7天。另一個實施方式提供了用于治療⑶E的由生育酚或生育三烯酚組成的藥物，還包含少量(例如約0. 5% )吸收的等張水溶液。在具體的實施方式中，將生育酚或生育三烯酚與水溶液(例如鹽水)混合，配制形成局部滴眼劑。另一個實施方式包括生育酚和生育酚乳化劑如TPGS (與聚乙二醇1000(PEG1000) 酯化的琥珀酸α -生育酚酯)。生育酚制劑中(例如，醋酸dl- α生育酚酯)可使用TPGS 以提高水性組分超過約0.5重量％。例如，水性組分和醋酸α-生育酚酯(EA)的穩(wěn)定混合物可以約1 2至1 4 (水性組分EA)的比例制備，乳化劑TPGS用量約2.5%。這些乳劑是穩(wěn)定的，適合用作局部制劑如滴眼劑。附圖簡要說明

圖1是柱形圖，描繪了在所示天數(shù)之前臨睡前單獨施加一滴醋酸α-生育酚酯到眼睛中的主觀舒適度。主觀舒適度以量表1-10表示；1表示非常刺激并且右眼感覺腫脹； 10表示非常舒適并且相對于無滴加可耐受。圖2顯示了在第1天給予兔子1滴醋酸α-生育酚酯(3. 6毫克、3. 9毫克、5. 4毫克或6.0毫克)之后，在7天的時程中兔子淚液中的醋酸α-生育酚酯的水平。圖3的柱形圖描繪了 9天生育酚/水乳劑中水分蒸發(fā)百分率，以水分損失百分率表不。
具體實施例方式應(yīng)理解，本發(fā)明不限于本文所述的具體方法、方案和試劑，這些可發(fā)生變化。本文所用術(shù)語的目的僅是描述具體實施方式
，不應(yīng)用來限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍僅受所附權(quán)利要求書的限制。在描述中和權(quán)利要求書中所用的單數(shù)形式包括多個指示物，反之亦然，除非上下文中很明顯其另有表示。除非在工作實施例中或者另有說明，本文使用的表示成分用量或反應(yīng)條件的所有數(shù)字應(yīng)理解為在所有情況中都用詞“約”修飾。所有提到的專利和其它公開出版物都參考結(jié)合入本文中用于描述和揭示目的，例如該公開出版物中描述的方法可以用于本發(fā)明。本文提供這些出版物僅僅是由于其公開早于本申請的申請日。應(yīng)當(dāng)注意，關(guān)于這一點，不應(yīng)理解為本發(fā)明人承認(rèn)無法通過享有在先的發(fā)明或者其它方式而早于這些公開內(nèi)容。迄今為止的所有聲明或者關(guān)于這些文獻(xiàn)內(nèi)容的表示是基于申請人可得到的信息，并不構(gòu)成對日期和文獻(xiàn)內(nèi)容準(zhǔn)確性的承認(rèn)。除非另外定義，否則本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語的意思與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所公知的一樣。雖然在本發(fā)明的實施或測試過程中可使用任何已知的方法、 裝置和材料，本文描述了相關(guān)的方法、裝置和材料。本發(fā)明提供了用于治療CDE或干眼綜合征的組合物和方法。本發(fā)明提供了相對于現(xiàn)有的CDE療法的安全、長效且相對便宜的替代方式。本發(fā)明的一個實施方式提供了生育酚或生育三烯酚作為用于治療干眼病的局部藥物的主要組分。在另一個實施方式中，用于治療⑶E的滴眼劑包含至少約70%的生育酚或生育三烯酚。例如，滴眼劑可包含約70-100%的生育酚或生育三烯酚，包括端值。或者， 滴眼劑可包含約99. 5%的生育酚或生育三烯酚。在另一個實施方式中，將生育酚或生育三烯酚的滴眼劑，例如維生素E，置于對象眼睛中，能夠緩解癥狀至少1天。生育酚和生育三烯酚是最簡單的生育酚6-羥基-2-甲基-2-植基色原烷 (phytylchroman)的衍生物。生育酚也是一類通常稱為維生素E的天然或合成混合物。 α -生育酚最豐富并且是該類化合物的活性形式。該類化合物的其它成員包括β _、Y -和 δ -生育酚以及α -生育酚衍生物如醋酸α -生育酚酯。有用的生育三烯酚包括d- δ -生育三烯酚、d-i3-、d-Y-生育三烯酚以及它們的酯。本發(fā)明的生育酚和生育三烯酚包括生育酚、生育三烯酚的d、1和dl異構(gòu)體以及它們的酯。具體說，已經(jīng)采用生育酚及其低水溶性的酯，特別是醋酸α-生育酚酯作為用于遞送局部滴眼劑中的藥劑的制劑輔料，實現(xiàn)單次施用最長達(dá)1周的時間內(nèi)的藥劑持續(xù)釋放而不干擾視力。因此，本發(fā)明的生育酚包括α -生育酚、β -生育酚、Y -生育酚、δ -生育酚、生育酚異構(gòu)體及其酯，以及醋酸生育酚酯異構(gòu)體如醋酸α-生育酚酯。適用于本發(fā)明的生育酚酯包括與C1-C4直鏈或支鏈脂族羧酸形成的生育酚酯和生育三烯酚酯，例如醋酸dl-α -生育酚酯。生育酚和生育三烯酚可以通過合成化學(xué)制備，或者它們可以從天然來源如棕櫚油獲得。在該方面，它們可以由生物可再生且經(jīng)過檢驗的有機(jī)來源獲得。生育酚和生育三烯酚可市售購得，例如從西格瑪-奧德里奇公司(Sigma-Aldrich Corp.)(密蘇里州的圣路易斯)，MP生物醫(yī)藥公司(MP Biomedicals)(俄亥俄州的梭侖)，或者富士化學(xué)工業(yè)品公司 (Fuji Chemical Indus.)(臼本富山的中新川君β (Nakaniikawa-gun,Toyama-Pref. , Japan) 獲得。全合成的dl-生育酚或醋酸dl-生育酚酯可以從DSM(荷蘭海爾倫)或BASF公司 (德國路德維希港(Ludwigshafen am Rhein,Germany))購得。此外，半合成“天然來源”的維生素E可從艾切丹尼爾斯米德蘭公司(Archer Daniels Midland Co.)(伊利諾伊州迪凱特市)和卡吉爾有限公司(Cargill，Inc.)(明尼蘇達(dá)州瓦伊扎塔(Wayzata，MN))購得，通過添加甲基使常規(guī)天然β_、Y-、S-生育酚異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為α形式，得到d-α-生育酚。雖然生育酚已用作遞送其它藥劑的滴眼劑中的組分或者與制劑中的一些其它成分聯(lián)合用于治療CDE，但是尚未單獨使用生育酚來緩解CDE。此外，雖然維生素E在防止化學(xué)品誘導(dǎo)的白內(nèi)障方面已有研究(Nagata 等，15 (4) J. Ocul. Pharmacol. Ther. 345-50 (1999)； Kojima等，43 Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 43 :1116-2(^2002))，但是還沒有以維生素 E作為唯一藥物組分用于治療⑶E的滴眼劑的商業(yè)開發(fā)。此外，也沒有開發(fā)持續(xù)治療⑶E的生育酚。更具體說，例如，維生素E的分析和白內(nèi)障的治療采用每天5次，每天使用持續(xù)9 周。Nagata 等，1999。而且，本發(fā)明滴眼劑的簡單性避免了額外的活性劑和/或輔料導(dǎo)致的副作用。本發(fā)明方法在成本、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證方面也相對便宜。本發(fā)明的方法和組合物能夠長效緩解干眼病癥狀。例如，置于一個對象一只眼睛中的一滴醋酸α-生育酚酯能夠緩解至少約1天，或者持續(xù)至少約4天。采用本發(fā)明藥物緩解干眼病癥狀能夠持續(xù)1天到1周，到幾周，包括端值。例如，采用本發(fā)明藥物緩解干眼
5病癥狀能夠持續(xù)至少1天，至少幾天，至少1周，至少2周，或者至少3周。不希望受理論束縛，一旦給予眼睛本發(fā)明的滴眼劑，其中的生育酚吸收水和淚液中的其它等張水溶液，因而起儲庫作用，同時吸收和釋放眼睛表面的水性組分以緩解干眼病癥狀。例如，醋酸生育酚酯可吸收約0. 5%水性組分并用作潤滑性運載體以在需要時分配淚液。因此，水性組分包括在眼睛中設(shè)置之后吸收的體內(nèi)淚液以及添加到生育酚滴眼劑中的水性輔料組分如水和鹽水。在本發(fā)明的一個實施方式中，滴眼劑是99. 5%的生育酚或生育三烯酚，例如醋酸α-生育酚酯。此外，采用額外的生育酚乳化劑如TPGS(與聚乙二醇1000(PEG1000)酯化的琥珀酸α -生育酚酯)(一種FDA-批準(zhǔn)的親脂性α -生育酚)，生育酚制劑的水性組分可以提高至超過約0. 5%。生育酚制劑(例如，醋酸dl- α生育酚酯)中可采用TPGS以提高水性組分超過約0.5重量％。例如，鹽水和醋酸α-生育酚酯(EA)的穩(wěn)定混合物可以約1 2 至1 4(鹽水EA)的比例制備(例如，通過超聲處理)，乳化劑TPGS用量約2.5%。類似地，水和EA的穩(wěn)定混合物可以約1 2至1 4(水EA)的比例制備，包括端值，乳化劑TPGS用量約2.5%。因此，這些制劑包含約70-80% ΕΑ。這些乳劑是穩(wěn)定的，適合用作局部制劑如滴眼劑。
實施例實施例1 醋酸α -生育酚酯的局部施用將一滴醋酸α -生育酚酯(大小約5 μ 1)以液滴形式施用于一位志愿者的右眼中以及另一位志愿者的兩只眼睛中，他們均患有與干眼綜合征相關(guān)的癥狀并且參與積極的戶外生活方式。均未發(fā)現(xiàn)刺激或視力模糊。兩位志愿者報告干眼病癥狀緩解持續(xù)幾天并且在該時間內(nèi)無重復(fù)施用醋酸α-生育酚酯。兩位對象均報告干眼病癥狀緩解持續(xù)至少1天。 1位對象報告緩解持續(xù)至少7天。實施例2 在佩戴隱形眼鏡的個體中緩解CDE癥狀1位53歲的女性志愿者晚上在一只或兩只眼睛中使用1滴醋酸α -生育酚酯，根據(jù)主觀量表1-10報告刺激性或舒適度(最大刺激記為“1”，最大舒適度記為“10”)，如圖1 所示。在第1-5天，個體僅在右眼中滴加一滴。在再次施用滴眼劑之前，個體保持舒適最長達(dá)5天。個體能夠相對舒適地佩戴隱形眼鏡(30-38天)，但是無需每晚施用滴眼劑。實施例3 醋酸α -生育酚酯在給予一滴醋酸α -生育酚酯的兔子淚液中的持續(xù)釋放本實施例采用各自重4. 5-5.0千克的四只成年新西蘭白兔(NZW)(兩雄兩雌)。將 1滴醋酸α -生育酚酯，各自重3. 6毫克、3. 9毫克、5. 4毫克和6. 0毫克，滴加到每只動物的 1只眼睛中。通過濾紙每天收集淚液樣品，稱重，在300μ 1 MeOH中洗脫并通過LC/MS/MS分析醋酸生育酚酯(EA)。7天時間范圍內(nèi)檢測的淚液EA水平從15 μ g/ml到36 μ g/ml，平均值沈μ g/ml (沈，OOOng/ml)。參見圖2。兔子眼凹中可檢測的EA水平可能持續(xù)超過7天。實施例4 生育酚/水乳劑中的水分蒸發(fā)以表1所示比例制備醋酸α -生育酚酯(EA)、聚乙二醇1000琥珀酸d_ α -生育酚酯(TPGS)和水的混合物，稱重，并置于20ml-大小的玻璃瓶中。瓶#1至#6各自加蓋并超聲處理2分鐘以得到穩(wěn)定的乳劑。然后，瓶#1至#8去蓋并在環(huán)境條件下靜置9天。瓶#1至#6中所有乳劑保持穩(wěn)定。然后稱重所有瓶子以測得重量(水分)損失。僅包含EA的瓶 #8重量不變，表明包含水的其它瓶子中的重量損失是因為水分蒸發(fā)。結(jié)果如圖3所示。表1 :EA/水乳劑的水分蒸發(fā)
權(quán)利要求
1.一種用于緩解干眼病癥狀的滴眼劑藥物，其包含至少約70%的生育酚或生育三烯酚，其中單次給予所述滴眼劑藥物能緩解干眼病癥狀至少約1天。
2.一種用于緩解干眼病癥狀的滴眼劑藥物，其基本上由生育酚或生育三烯酚構(gòu)成，其中單次給予所述滴眼劑藥物能緩解干眼病癥狀至少約1天。
3.如權(quán)利要求1或2所述的滴眼劑藥物，其特征在于，所述生育酚或生育三烯酚選自 與C1-C4直鏈或支鏈脂族羧酸形成的生育酚酯或生育三烯酚酯，以及生育酚、生育三烯酚及其酯的d、l、dl異構(gòu)體。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的滴眼劑藥物，其特征在于，所述生育酚酯是醋酸 α-生育酚酯。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項所述的滴眼劑藥物，其特征在于，所述藥物還包含水性組分。
6.如權(quán)利要求5所述的滴眼劑藥物，其特征在于，所述水性組分占所述藥物約0.5%。
7.如權(quán)利要求5或6所述的滴眼劑藥物，其特征在于，所述水性組分占所述藥物超過約 0.5%,所述藥物還包含乳化劑。
8.如權(quán)利要求7所述的滴眼劑藥物，其特征在于，所述乳化劑是聚乙二醇1000琥珀酸 d- α -生育酚酯(TPGS)。
9.如權(quán)利要求7或8所述的滴眼劑藥物，其特征在于，以水性組分生育酚約為1 2 至1 4的比例并且乳化劑用量約為2. 5%來制備所述藥物。
10.如權(quán)利要求1-9中任一項所述的滴眼劑藥物在制備用于治療人干眼病癥狀的藥物中的應(yīng)用。
11.一種緩解干眼綜合征的癥狀的方法，其包括局部給予患有干眼病癥狀的對象的眼睛包含至少約70%生育酚或生育三烯酚的滴眼劑，其中單次給予所述滴眼劑能緩解干眼病癥狀至少1天。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述生育酚或生育三烯酚是醋酸α-生育酚酯。
13.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其特征在于，所述生育酚或生育三烯酚滴眼劑還包含約0.5%的水性組分。
14.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其特征在于，所述水性組分占所述藥物超過約 0.5%,所述藥物還包含乳化劑。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述乳化劑是聚乙二醇1000琥珀酸 d- α -生育酚酯(TPGS)。
16.如權(quán)利要求14或15所述的方法，其特征在于，以水性組分生育酚約為1 2至 1 4的比例并且乳化劑用量約為2. 5%來制備滴眼劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于治療或緩解干眼綜合征或慢性干眼病的癥狀的組合物、藥物和方法。更具體說，本發(fā)明提供了由生育酚或生育三烯酚滴眼劑構(gòu)成的藥物。在患有干眼病的對象眼睛中單次局部給予生育酚或生育三烯酚滴眼劑能緩解癥狀至少1天。具體說，滴眼劑藥物包含醋酸α-生育酚酯；醋酸α-生育酚酯和約0.5％的水性組分；或者醋酸α-生育酚酯、約2.5％生育酚乳化劑和約20％-30％的水性輔料。
文檔編號A61P27/04GK102238949SQ200980140567
公開日2011年11月9日 申請日期2009年10月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月9日
發(fā)明者L·L·伍德, V·翁 申請人:拉姆斯科股份有限公司