專利名稱：內(nèi)皮素拮抗劑和β－受體阻滯劑的組合制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的藥物組合制劑，該制劑適于治療基于血管收縮的疾病，包含β-受體阻滯劑和內(nèi)皮素拮抗劑。
適于治療基于血管收縮的疾病的包含β-受體阻滯劑和內(nèi)皮素拮抗劑的組合制劑已經(jīng)公開過(WO 92/13545)。然而，這些活性化合物的組合的活性不令人滿意。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了具有改進(jìn)性質(zhì)的組合。
本發(fā)明提供了式I內(nèi)皮素拮抗劑和β-受體阻滯劑的組合
其中取代基的定義如下R1是C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基；R2是C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基；R3是可被苯基取代的C1-C8-烷基，其中所述苯基本身可被1個或2個C1-C4-烷氧基取代；Z是氧或單鍵。
優(yōu)選的內(nèi)皮素拮抗劑是取代基具有如下定義的式I化合物R1C1-C2-烷基，C1-C2-烷氧基；R2C1-C2-烷基，C1-C2-烷氧基；R3是可被苯基取代的C1-C2-烷基，其中所述苯基本身可被1個或2個C1-C2-烷氧基取代；Z是氧或單鍵。
特別合適的內(nèi)皮素拮抗劑是下述化合物
合適的β-受體阻滯劑尤其是醋丁洛爾、阿普洛爾、阿替洛爾、美多洛爾、布拉洛爾、噴布洛爾、普萘洛爾、艾司洛爾、比索洛爾、卡拉洛爾、他林洛爾、甲吲洛爾、索他洛爾、美替洛爾、吲哚洛爾、卡替洛爾、tetratolol、西利洛爾、納多洛爾、氧烯洛爾和波吲洛爾?？商貏e提及的是卡維地洛和布新洛爾。
β-受體阻滯劑與ET-系統(tǒng)抑制劑的組合可用作治療基于血管收縮或與病理性血管收縮有關(guān)的疾病的組合物。所述疾病的實例有所有類型的高血壓(包括肺動脈高血壓)、冠心病、心肌機(jī)能不全、腎和心肌缺血、急性和慢性腎機(jī)能不全。
與血管收縮或內(nèi)皮素和/或血管緊張素II的其它生理作用有關(guān)的疾病尤其是治療和/或預(yù)防冠狀動脈疾病，心血管疾病，例如高血壓、心肌機(jī)能不全，局部缺血(例如心臟、腦、胃腸道、肝臟和/或腎臟的缺血)或血管痙攣?？芍委煹钠渌膊嵗悄I和心肌缺血、腎機(jī)能不全、組織斷離(dialysis)、蛛網(wǎng)膜下出血、雷諾綜合征、門靜脈高血壓和肺動脈高血壓，以及治療胃潰瘍和十二指腸潰瘍以及與血管收縮有關(guān)的淤血性潰瘍。最后，在哮喘病人中，內(nèi)皮素在支氣管排溢物中的濃度增加了。在偏頭痛發(fā)作時，也觀察到內(nèi)皮素在血漿中的水平增加了。因此，本發(fā)明的組合也可用于治療這些疾病。
當(dāng)將本發(fā)明的組合給藥時，與單獨(dú)使用的這兩種物質(zhì)相比，抗高血壓效果與作用時間都有顯著增加，并且這種效果比簡單的疊加要高。因此，可顯著減少每一活性化合物的劑量。所以，給藥期間不利作用的危險性降低了。
β-受體阻滯劑與內(nèi)皮素拮抗劑的重量比一般是50∶1-1∶500，優(yōu)選為10∶1-1∶100，特別是2∶1-1∶50。
本發(fā)明的組合一般是口服給藥，例如以未包衣片劑、包衣片劑或糖包衣片劑、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液的形式口服給藥。然而，也可以直腸給藥，例如以栓劑的形式直腸給藥，或者非胃腸道給藥，例如以注射液的形式非胃腸道給藥?？梢砸院袃煞N活性化合物一起的產(chǎn)品例如片劑或膠囊的形式將活性化合物給藥，或者活性化合物分別作為單一物質(zhì)的特定(ad hoc)組合，可以同時或順序給藥。
為了制備未包衣片劑、包衣片劑或糖包衣片劑以及硬明膠膠囊，可將本發(fā)明的組合與藥理惰性無機(jī)或有機(jī)賦形劑一起配制?？捎糜谖窗潞吞前缕瑒┮约坝裁髂z膠囊的這些類型的賦形劑有乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽。適用于軟明膠膠囊的賦形劑有植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇。
適用于溶液和糖漿劑的賦形劑有例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。適用于注射液的賦形劑有水、醇、多元醇、甘油、植物油。適用于栓劑的賦形劑有天然油或氫化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
本發(fā)明藥物制劑還可以含有防腐劑、加溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、色素、調(diào)味劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖劑、包衣劑和/或抗氧化劑。
通過下述實驗來證實本發(fā)明的活性化合物組合的出乎意料的優(yōu)點在交叉設(shè)計方案中，將測試物質(zhì)以膠囊的形式對長期裝配有儀器的雄性beagle狗(約14kg)口服給藥。膠囊不含任何物質(zhì)(對照N＝5)、含有化合物A(10mg/kg，N＝10)、含有布新洛爾(0.1mg/kg，N＝5)、或含有布新洛爾+化合物A組合(0.1+10mg/kg，N＝5)。在獨(dú)立給藥之間，觀察至少1周的洗滌相。用Statham Transducer P23Db測定心臟收縮和舒張血壓，由其計算平均動脈血壓。記錄6小時血壓(MI2，Modular Instrument，USA)。
表1表明，對照組和用布新洛爾治療組的血壓沒有下降。觀察到化合物A治療組的血壓有輕微下降。用布新洛爾和ET拮抗劑化合物A聯(lián)合治療(0.1+10mg/kg)使得血壓顯著降低。表1在血壓正常的醒著的狗中，將不同物質(zhì)口服給藥后，以平均值表示的平均動脈血壓的變化(mmHg，相對于初始值的改變)<
>用下述實施例舉例說明本發(fā)明。實施例1制備具有下述組成的包衣片劑化合物A 100.0mg布新洛爾10.0mg無水乳糖30.0mg微晶纖維素 30.0mg聚乙烯基吡咯烷酮 20.0mg硬脂酸鎂 5.0mg聚乙二醇6000 0.8mg氧化鐵黃 1.2mg二氧化鈦 0.3mg滑石粉 0.7mg將化合物A、布新洛爾、乳糖、纖維素和聚乙烯基吡咯烷酮濕法制粒并干燥。將顆粒過篩，與硬脂酸鎂混合，將該準(zhǔn)備好壓片的混合物壓制成每片重190.0mg的橢圓形藥片核。然后將藥片核包衣，直到包衣片的最終重量達(dá)到200mg為止。實施例2制備具有下述組成的硬明膠膠囊化合物A100.0mg布新洛爾 30.0mg乳糖晶體 18.0mg聚乙烯基吡咯烷酮 15.0mg微晶纖維素 17.5mg羧甲基淀粉鈉 10.0mg滑石粉 9.0mg硬脂酸鎂 3.0mg將前5種組分濕法制粒并干燥。將顆粒與羧甲基淀粉鈉、滑石粉和硬脂酸鎂混合，把所得混合物裝到大小為1的硬明膠膠囊中。
權(quán)利要求
1.式I內(nèi)皮素拮抗劑和β-受體阻滯劑的組合
其中取代基的定義如下R1是C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基；R2是C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基；R3是可被苯基取代的C1-C8-烷基，其中所述苯基本身可被1個或2個C1-C4-烷氧基取代；Z是氧或單鍵。
2.包含如權(quán)利要求1所述的組合的藥物制劑。
3.制備藥物制劑的方法，包括將如權(quán)利要求1所述的β-受體阻滯劑和內(nèi)皮素拮抗劑的混合物制成藥物給藥形式。
4.權(quán)利要求1所述的β-受體阻滯劑和內(nèi)皮素拮抗劑的組合或包含如權(quán)利要求1所述的β-受體阻滯劑和內(nèi)皮素拮抗劑的藥物制劑在同時、單獨(dú)或順序給藥以治療疾病中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了內(nèi)皮素拮抗劑和β－受體阻滯劑的組合。所述組合適于治療疾病。
文檔編號A61P13/00GK1272786SQ98809727
公開日2000年11月8日 申請日期1998年9月10日 優(yōu)先權(quán)日1997年9月30日
發(fā)明者M·基申加斯特, K·明特爾 申請人:克諾爾有限公司