專利名稱：三環(huán)后葉加壓素激動劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作后葉加壓素激動劑的吡啶并三環(huán)化合物或其藥用鹽，以及使用該化合物的治療方法和藥物組合物。
背景技術(shù)：
后葉加壓素(抗利尿激素，ADH)，一種非肽激素和神經(jīng)遞質(zhì)，是在大腦的丘腦下部的視上核中合成，并通過視上核垂體束傳遞至用于儲存它們的垂體后葉中。當(dāng)由大腦滲壓感受器感覺到血漿克分子滲透濃度增加或通過壓力感受器和體積感受器檢測血量或血壓降低時，后葉加壓素被釋放到血循環(huán)中并激活血管上的加壓素V1a受體，引起血管收縮血壓升高，并激活腎單位中的后葉加壓素V2受體，使之主要保留水分和較小濃度的電解質(zhì)，從而增大血量(Cervoni P.和Chan P.S.，“利尿劑”In Kirk-Othmer，“化學(xué)技術(shù)百科全書”，Wiley，volume 8，398-432，1993)。早在1895年，人們就知道腦垂體中后葉加壓素的存在(Oliver，H.和Schaefer，“生理學(xué)雜志”(London)，18，277-279，1895)。du Vigneaud和同事在1954年完成了后葉加壓素的結(jié)構(gòu)測定和全部合成(du Vigneaud，V.，Gish.D.T.和Katsoyannis，“美國化學(xué)會志”，764751-4752，1954)。
后葉加壓素V1a受體是通過磷脂酰肌醇途徑介導(dǎo)的。后葉加壓素V1a受體的激活引起血管平滑肌收縮、使得血壓升高。后葉加壓素V2受體是由激活腺苷酸環(huán)化酶體系和細胞內(nèi)cAMP的濃度升高介導(dǎo)的。通過后葉加壓素或后葉加壓素類(肽或非肽)化合物激活后葉加壓素V2受體，增加腎收集管的水滲透力并使得大量游離水重吸收。最后結(jié)果形成濃縮尿并排出，并伴隨尿量減少和尿的同滲重量摩爾濃度增加。
通過在腎收集管位置處濃縮尿，后葉加壓素在保存水方面起到重要作用。受體中沒有后葉加壓素時，腎收集管幾乎不滲透水，因此在通過腎小球過濾、經(jīng)過鄰近的腎曲小管、漢勒氏袢和遠側(cè)的腎曲小管后形成的低滲流體將作為稀釋尿液排泄出。然而，在脫水、體液流失或失血過程中，從大腦中釋放出后葉加壓素并激活腎收集管中的后葉加壓素V2受體，使得該管對水的滲透力加大；因此重吸收水并排泄?jié)饪s尿液。在患有中樞性或神經(jīng)性尿崩癥的病人和動物身上，大腦中后葉加壓素的合成欠缺，因此他們不會產(chǎn)生或產(chǎn)生很少的后葉加壓素，但是他們腎中的后葉加壓素受體是正常的。由于他們不能濃縮尿液，會產(chǎn)生健康人十倍的尿量，而且對后葉加壓素和后葉加壓素激動劑的作用非常敏感。后葉加壓素和去氨加壓素(天然后葉加壓素的肽類似物)可用于中樞性尿崩癥的病人。當(dāng)需要時，后葉加壓素V2激動劑也可用于治療夜間遺尿、夜尿癥、尿失禁和提供給接受者暫時延遲排尿的能力。
通過激活其V1a受體，后葉加壓素起著使血管收縮的作用使得血壓升高。后葉加壓素V1a受體激動劑將抵消該效果。后葉加壓素和后葉加壓素激動劑釋放出VIII因子和維勒布蘭德因子，這樣它們可用于治療出血癥如血友病。后葉加壓素和后葉加壓素類激動劑也釋放出組織型纖維蛋白溶原活化劑(t-PA)至血循環(huán)中，這樣它們可用于溶解如心肌梗塞和其他血栓栓塞癥的病人身上的血塊(Jackson，E.K.，“使腎保留水分的后葉加壓素和其它藥劑”InGoodman’s和Gilman’s，“治療藥物基礎(chǔ)”第九版，Eds.Hardman，Limbird，Molinoff，Ruddon和Gilman，McGraw-hill，New York，pp.715-731，1996，Lethagen.S.，“血液學(xué)年報”69期、173-180(1994)；Cash.，J.D.等人，“不列顛血液學(xué)雜志”，27，363-364，1974；David，J-L.，“調(diào)節(jié)肽”，45，311-317，1993和Burggraaf.J.等人，“臨床學(xué)”86期497-503(1994)。
下面的現(xiàn)有技術(shù)文獻中描述了肽的后葉加壓素拮抗劑M.Manning等人?！搬t(yī)藥化學(xué)雜志”35，382(1992)；M.Manning等人，“醫(yī)藥化學(xué)雜志”35，3895(1992)；H.Gavras和B.Lammek，美國專利5070187(1991)；M.Manning和W.H.Sawyer，美國專利5055448(1991)；F.E.Ali，美國專利4766108(1998)；R.R.Ruffolo等人，“藥物最新報道和展望”，4(4)，217(1991，5月)。P.D.Williams等人報道過有效的六肽催產(chǎn)素拮抗劑[“醫(yī)藥化學(xué)雜志”，35，3905(1992)]，與V1和V2受體結(jié)合也顯示出較弱的后葉加壓素對抗活性。肽后葉加壓素拮抗劑缺點在于缺少口服活性，且許多這樣的肽不是選擇過的拮抗劑，因為它們也顯示部分激動劑活性。
最近已經(jīng)有人公開了非肽的后葉加壓素拮抗劑。Albright等人在美國專利5516774(1996年5月14)中描述了三環(huán)二氮雜用作后葉加壓素和催產(chǎn)素拮抗劑；J.P.0801460-A(1996年3月26)中公開了四氫苯并二氮雜衍生物用作后葉加壓素拮抗劑；Ogawa等人在WO9534540-A中公開了苯并雜環(huán)衍生物用作后葉加壓素和催產(chǎn)素拮抗劑，以及用作后葉加壓素激動劑；Albright等人在美國專利5512563(1996年4月30)中公開了三環(huán)苯并氮雜衍生物用作后葉加壓素拮抗劑；Yenkatesan等人在美國專利5521173(1996年5月28)中公開了三環(huán)苯并氮雜衍生物用作后葉加壓素和催產(chǎn)素拮抗劑。
如上所述，去氨加壓素(1-脫氨-8-D-精氨酸后葉加壓素)(Huguenin and Boissonnas，Helv.Chim.Acta，49，695(1996))是一種后葉加壓素激動劑。該化合物是具有可變生物利用率的合成肽。鼻內(nèi)途徑服藥較難忍受，而用于治療夜間遺尿的口服藥劑需要比鼻內(nèi)服藥多10-20倍的劑量。
本發(fā)明的化合物為非肽并具有較好的口服生物利用率。它們是選擇性的后葉加壓素V2激動劑，并且沒有V1a激動劑效果，因此不會升高血壓。相反，現(xiàn)有技術(shù)(Ogawa，H.等人的WO9534540-A)的化合物是后葉加壓素拮抗劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及選自式(I)的新化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽，酯或前藥形式
其中W是O或NR6A和B分別是碳或氮；R1是-C≡C-R9，2-7個碳原子的鏈烷?；蜻x自如下基團
R2、R3和R5分別是氫，1-6個碳原子的直鏈烷基，3-7個碳原子的支鏈烷基，3-7個碳原子的環(huán)烷基或1-6個碳原子的全氟烷基；R4是氫，1-6個碳原子的直鏈烷基，3-7個碳原子的支鏈烷基，3-7個碳原子的環(huán)烷基，2-7個碳原子的烷氧基烷基，任意取代的7-12個碳原子的芳烷基，或選自2-7個碳原子的鏈烷?；?、3-7個碳原子的鏈烯?；?、3-7個碳原子的環(huán)烷?；⒑?-6個碳原子烷烴鏈的芳基烷?；?-13個碳原子的芳?；螂s芳?；孽；〈?；R6是氫，2-6個碳原子的?；?、1-6個碳原子的直鏈烷基或3-7個碳原子的支鏈烷基；X和Y分別各自是氫，1-6個碳原子的直鏈烷基，3-7個碳原子的支鏈烷基，3-7個碳原子的環(huán)烷基，2-7個碳原子的烷氧基烷基，鹵素，1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，CF3或2-6個碳原子的全氟烷基；Z是氫或1-6個碳原子的直鏈烷基，3-7個碳原子的支鏈烷基，3-7個碳原子的環(huán)烷基，鹵素，2-7個碳原子的烷氧基烷基或1-6個碳原子的羥基烷基或CH2NR7R8；R7和R8分別各自是氫，1-6個碳原子的直鏈烷基，3-7個碳原子的支鏈烷基，芳基或芳烷基；或與氮一起形成五元或六元環(huán)，該環(huán)任意含有一個或多個其他雜原子，優(yōu)選選自N、S或O，如
R9獨自是氫，含甲硅烷基的基團或1-6個碳原子的低級烷基；以及R10是1-6個碳原子的直鏈烷基；R1優(yōu)選選自如下基團-上述定義的基團(a)，其中R2、R3和R5中兩個是氫，第三個是1-6個碳原子的直鏈烷基、3-7個碳原子的支鏈烷基或1-6個碳原子的全氟烷基，更優(yōu)選第三個選自甲基、叔丁基和三氟甲基，-上述定義的基團(f)，其中R2和R4之一是氫，另一個是1-6個碳原子的直鏈烷基或3-7個碳原子的支鏈烷基，更優(yōu)選是甲基，-上述定義的基團(e)或(i)，其中R4是氫，R2是1-6個碳原子的直鏈烷基或3-7個碳原子的支鏈烷基，更優(yōu)選是甲基。
R2、R3和R5各自優(yōu)選為氫，1-6個碳原子的直鏈烷基，3-7個碳原子的支鏈烷基或1-6個碳原子的全氟烷基，更優(yōu)選為氫、甲基、叔丁基或三氟甲基。優(yōu)選實施方案中是其中R2、R3和R5中兩個是氫，第三個是1-6個碳原子的直鏈烷基、3-7個碳原子的支鏈烷基或1-6個碳原子的全氟烷基的化合物，更優(yōu)選第三個選自甲基、叔丁基和三氟甲基。
R4優(yōu)選是氫，1-6個碳原子的直鏈烷基或3-7個碳原子的支鏈烷基，更優(yōu)選氫或甲基。
R6是氫或1-6個碳原子的直鏈烷基，更優(yōu)選是氫或甲基。
X和Y各自優(yōu)選是氫，鹵素，2-6個碳原子的全氟烷基，1-6個碳原子的直鏈烷基或3-7個碳原子的支鏈烷基，更優(yōu)選是氫、氯、溴、氟、三氟甲基或甲基。優(yōu)選X和Y中至少一個是氫，更優(yōu)選X是氫。
Z優(yōu)選是氫。
R7和R8各自優(yōu)選是氫或1-6個碳原子的直鏈烷基，更優(yōu)選是氫或甲基。
上述化合物的亞屬(subgeneric)類也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，其中W是O，而A、B、X、Y、Z和R1-R10定義如上；W是NR6，而A、B、X、Y、Z和R1-R10定義如上。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物選自式(Ia)或(Ib)
其中R1是2-7個碳原子的鏈烷酰基或選自如下基團
R2、R3和R5分別是氫，1-6個碳原子的直鏈烷基，3-7個碳原子的支鏈烷基，3-7個碳原子的環(huán)烷基或1-6個碳原子的全氟烷基；R4是氫，1-6個碳原子的直鏈烷基，3-7個碳原子的支鏈烷基，3-7個碳原子的環(huán)烷基，2-7個碳原子的烷氧基烷基，任意取代的7-12個碳原子的芳烷基，或選自2-7個碳原子的鏈烷?；?、3-7個碳原子的鏈烯?；?、3-7個碳原子的環(huán)烷酰基、7-12個碳原子的芳?；螂s芳?；孽；〈我獗灰粋€或多個1-6個碳原子烷基或1-6個碳原子的芳基烷?；〈?；R6是氫，2-6個碳原子的?；?-6個碳原子的直鏈烷基或3-7個碳原子的支鏈烷基；X和Y分別是氫，1-6個碳原子的直鏈烷基，3-7個碳原子的支鏈烷基，3-7個碳原子的環(huán)烷基，2-7個碳原子的烷氧基烷基，鹵素(包括氯、溴、氟或碘)，1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，CF3或2-6個碳原子的全氟烷基；Z是氫或1-6個碳原子的直鏈烷基，3-7個碳原子的支鏈烷基，3-7個碳原子的環(huán)烷基，鹵素，2-7個碳原子的烷氧基烷基、1-6個碳原子的羥基烷基或CH2NR7R8；R7和R8分別是氫，1-6個碳原子的直鏈烷基，3-7個碳原子的支鏈烷基，芳基或芳烷基；或與氮一起形成五元或六元環(huán)，該環(huán)任意含有一個或多個其他雜原子，優(yōu)選選自N、S或O，最優(yōu)選選自N或O，如
而R10是1-6個碳原子的直鏈烷基；或以上定義化合物的藥物上可接受的鹽、酯或前藥形式。
這里使用的作為基團或基團一部分的術(shù)語“烷基”，如烷氧基中的烷基，包括直鏈或支鏈的烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基。這里使用的術(shù)語環(huán)烷基包括飽和和不飽和的環(huán)基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基。優(yōu)選飽和的環(huán)烷基。
上述定義的化合物中和本文所指芳基，除非另有說明，例如包括可以分別被一個或多個取代基取代的苯基和萘基，所述取代基選自氫、鹵素、氰基、1-6個碳原子的直鏈烷基、3-7個碳原子的支鏈烷基、1-6個碳原子的烷氧基、CF3或苯基，苯基取代基可以被一個或多個如下基團任意取代氫、鹵素、氰基、1-6個碳原子的直鏈烷基、3-7個碳原子的支鏈烷基或CF3。這里優(yōu)選的芳基是取代或未被取代的苯基、二苯基和萘基。
上述定義的化合物中和本文所指芳酰基，除非另有說明，例如包括可以分別被一個或多個取代基取代的苯甲酰基和萘甲?；鋈〈x自氫、鹵素、氰基、1-6個碳原子的直鏈烷基、3-7個碳原子的支鏈烷基、1-6個碳原子的烷氧基、CF3或苯基，苯基取代基可以被一個或多個如下基團任意取代氫、鹵素、氰基、1-6個碳原子的直鏈烷基、3-7個碳原子的支鏈烷基或CF3。這里優(yōu)選的芳?；侨〈蛭幢蝗〈谋郊柞；?苯基)苯甲?；洼良柞；?。
上述定義的化合物中和本文所指雜芳?；橇碛姓f明，是指與羰基直接連接的五元或六元雜環(huán)，并含有一個或二個選自氮、氧或硫的雜原子，例如噻吩羰基或吡啶羰基。這里的雜芳基可以單獨被一個或多個取代基取代，取代基選自氫、鹵素、氰基、1-6個碳原子的直鏈烷基、3-7個碳原子的支鏈烷基或CF3。
上述定義的化合物中和本文所指芳基烷?；?，除非另有說明，是指含有直接與羰基連接的1-6個碳原子烷基的芐基羰基或萘甲基羰基之類的基團，其中烷基末端被芳基取代，芳基如上文所定義。
上述定義的化合物中和本文所指芳烷基或芳基烷基，除非另有說明，是指含有烷基殘基的，芐基或萘甲基等，所述烷基優(yōu)選1-6個碳原子、最優(yōu)選1-3個碳原子的低級烷基殘基，末端被芳基取代，其中芳基如上文所定義。
上述定義的化合物中和本文所指鹵素，除非另有說明，是指包括氯、溴、氟和碘。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)甲酮；[2-氯-4-(5-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)甲酮；[2-溴-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)甲酮；(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-甲酮；(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-[4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基)-甲酮；(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-[4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基)-甲酮與甲磺酸1∶1的鹽；(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-[4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基)-甲酮與鹽酸1∶1的鹽；4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯；4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯甲酸；(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)-[4-(5-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基)-甲酮；(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-[2-三氟甲基-4-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯基)-甲酮；(5-甲基-5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)-[4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基)-甲酮；(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)-[2-氟-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基)-甲酮；(2，4-二氟-苯基)-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)-甲酮；(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)-[4-氟-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基)-甲酮；[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5-甲基-5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)-甲酮；[2-氯-4-氟-苯基]-(5-甲基-5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)-甲酮；(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)-[2-甲基-5-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基)-甲酮；(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-(5-氟-2-甲基-苯基)-甲酮；[4-(3-叔丁基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基]-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)-甲酮；[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(11H-5-氧雜-4，10-二氮雜-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基)-甲酮；[2-氯-4-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮；[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)-甲酮；[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5-甲基-5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)-甲酮；6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-5-酮；[2-氯-4-(5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮；[2-溴-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(11H-5-氧雜-4，10-二氮雜-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基)-甲酮；[4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基]-(11H-5-氧雜-4，10-二氮雜-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基)-甲酮；[2-氟-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(11H-5-氧雜-4，10-二氮雜-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基)-甲酮；和[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(11H-5-氧雜-4，10-二氮雜-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基)-甲酮。
本領(lǐng)域?qū)嵤┤藛T應(yīng)當(dāng)理解，根據(jù)R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、Y和Z定義的本發(fā)明的一些化合物，可以含有一個或多個不對稱中心，因此產(chǎn)生了旋光異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。本發(fā)明包括這樣的旋光異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，以及外消旋體和拆分出的對映異構(gòu)純的R和S立體異構(gòu)體；以及具有所述活性的其它R和S立體異構(gòu)體的混合物和其藥物上可接受的鹽。按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法可以獲得純的旋光異構(gòu)體。同樣應(yīng)當(dāng)理解的是本發(fā)明包括了所有可能的具有所述活性的區(qū)域異構(gòu)體(regioisomers)，及其混合物。按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)分離方法，可以獲得這樣的純的區(qū)域異構(gòu)體。
藥物上可接受的鹽是由下述有機酸和無機酸衍生出的鹽檸檬酸、乳酸、乙酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、丙二酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸和類似已知可接受的酸。
本發(fā)明還提供了治療需要后葉加壓素激動劑活性的疾病、癥狀或紊亂的方法，該方法包括給需要這種治療的人或其它哺乳動物，服用有效量的本發(fā)明化合物或藥物組合物。這些治療方法包括下述用于治療疾病、癥狀或紊亂的方法，即需要釋放出VIII因子和維勒布蘭德因子至循環(huán)體系中，釋放出組織型纖維蛋白溶原活化劑(t-PA)至血循環(huán)中，或影響腎保存水和尿的濃度。這種治療方法包括(但不局限于)治療人或其它哺乳動物的尿崩癥、夜間遺尿、夜尿癥、尿失禁或出血和血凝固紊亂。
這里的方法包括無論何時需要促使人或其它哺乳動物暫時延遲排尿，這也可以被描述為控制或治療不能暫時延遲排尿。這種方法可以被理解為包括促使暫時延遲排尿的治療，該治療是與已知夜間遺尿和夜尿癥癥狀等治療不同的，不包括這些已知癥狀的治療在內(nèi)。
相應(yīng)地，本發(fā)明提供了包括本發(fā)明的化合物與藥物學(xué)上可接受的載體相結(jié)合的藥物組合物。具體地講，本發(fā)明提供了包括有效量的本發(fā)明的化合物和藥物上可接受的載體或賦形劑的藥物。
該組合物優(yōu)選適用于口服。然而，它們也可以適合其它服用方式，例如，用于患有心力衰竭病人的腸胃外用藥。
為了連續(xù)服藥，本發(fā)明的組合物優(yōu)選為單位劑量。合適的單位劑量形式包括片劑、膠囊和裝在小藥囊或小瓶中的粉末。這樣的單位劑量可以含有0.1-1000mg本發(fā)明的化合物，優(yōu)選含有2-50mg。更優(yōu)選的單位劑量含有5-25mg的本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物的口服劑量范圍可以是0.01-100mg/Kg或優(yōu)選為0.1-10mg/Kg。該組合物一天可以服用1-6次，更通常為一天1-4次。本發(fā)明的組合物可以與其它常用的賦形劑配制，如填料、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、調(diào)味劑等。它們可以按照常用的方法進行配制，例如按照類似于用于配制已知抗高血壓藥劑、利尿劑和β-阻斷劑的方法。
根據(jù)本發(fā)明還提供了用于生產(chǎn)本發(fā)明化合物的方法。
發(fā)明方法本發(fā)明的化合物可以按照如下列出的一般方法中的一種進行制備。按照反應(yīng)路線I所示的方法，可以方便地制備出通式(I)化合物，其中W是氧或NR6，R6是氫。
反應(yīng)路線I
這樣，在-40℃至50℃的溫度范圍下，在無機堿，如碳酸鉀存在下，在極性、非質(zhì)子傳遞傳遞溶劑中，或在有機堿，如4-二甲基氨基吡啶存在下、在非質(zhì)子傳遞性遞溶劑，如二氯甲烷或四氫呋喃中，用合適取代的鹵代芳酰基(雜芳?；?鹵，優(yōu)選式(2，J＝COCl)的氟代芳酰氯或氟代(氯代)雜芳酰氯，處理式(1)的吡啶并苯并二氮雜(或苯并氧氮雜)制得中間體乙?；苌?3)。
此外，?；锟梢允窍鄳?yīng)羧酸的混合酐，例如按照Inanaga等人在“日本化學(xué)會公告”(Bull.Chem.Soc.Jpn.)，52，1989(1979)中的方法，使用2，4，6-三氯苯甲酰氯在非質(zhì)子傳遞傳遞有機溶劑，如二氯甲烷中處理所述的酸而制備出的混合酐。在0℃-溶劑的回流溫度范圍內(nèi)，在有機堿如4-二甲基氨基吡啶存在下，在溶劑，如二氯甲烷中用式(1)吡啶并苯并二氮雜(或苯并氧氮雜)處理所述的通式(2)的混合酐，制得反應(yīng)路線I的中間體?；苌?3)。
然后在室溫-溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，在非質(zhì)子傳遞有機溶劑如二甲基甲酰胺(或四氫呋喃)中，用式(4，其中R1選自上述定義的雜環(huán)基團a，b，c，d，l，n或o)的合適取代的雜環(huán)的鈉(鉀或鋰)鹽處理式(3)化合物制得通式(I)化合物，其中W是氧或NH，A、B、X、Y、Z、R2、R3和R5定義如上，R6是氫，R1選自上述定義和如下列舉的雜環(huán)基團a，b，c，d，l，，n或o。
式(3)中間體與式(4)的中間鹽縮合導(dǎo)致可變比例的通式(I)的區(qū)域異構(gòu)體，該異構(gòu)體通過色譜法和/或結(jié)晶法分離。
優(yōu)選的反應(yīng)路線I中，式(2)取代的氟代芳?；头?氯代)雜芳?；瓤梢再徺I到，或是本領(lǐng)域已知的，或者可以按照文獻中用于制備已知化合物的類似方法很容易地制備出。
在-40℃至室溫的范圍內(nèi)，在非質(zhì)子傳遞溶劑，如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，用強堿，如鈉、鉀或鋰的氫化物或金屬醇化物，處理所述的雜環(huán)制備反應(yīng)路線I中式(4，其中R1選自上述定義的雜環(huán)基團a，b，c，d，l，n或o)雜環(huán)的鈉(鉀或鋰)鹽。
此外，反應(yīng)路線I中所述的通式(I)化合物可以按照反應(yīng)路線II中列出的方法進行制備。
反應(yīng)路線II
這樣，使用本領(lǐng)域已知的方法，將合適取代的式(5)的氟代芳基或氟代(氯代)雜芳基羧酸進行酯化，例如在催化量的二甲基甲酰胺存在下，在醇溶劑，如甲醇中用草酰氯或亞硫酰氯處理；或者通過在室溫-溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，在酸催化劑如對甲苯磺酸存在下與醇，如甲醇進行縮合。
在室溫-溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，在極性非質(zhì)子傳遞有機溶劑，如二甲基甲酰胺中，將制得的式(6)的酯與式(4，其中R1選自上述定義的雜環(huán)基團a，b，c，d，l，n或o)的合適取代的雜環(huán)的鈉(鉀或鋰)鹽反應(yīng)，制得通式(7)的中間體酯。式(6)與式(4)的縮合導(dǎo)致可變比例的通式(7)的區(qū)域異構(gòu)體，該異構(gòu)體通過色譜法和/或結(jié)晶法分離。
隨后將式(7)的中間體酯與堿溶液，如氫氧化鈉的甲醇溶液(或氫氧化鋰的四氫呋喃溶液)進行水解得到通式(8)的羧酸。
然后使用上文中描述的任意方法將中間體羧酸(8)轉(zhuǎn)化為酰化劑，優(yōu)選酰基氯或通式(9)的混合酐。
隨后按照上文描述的任意方法將式(1)的吡啶并苯并二氮雜(或苯并氮雜)與式(9)的中間?；瘎┻M行縮合，制得反應(yīng)路線I中的目標化合物式(I)，其中R1選自上述定義的雜環(huán)基團a，b，c，d，l，n或o。
合適取代的式(5)的氟代芳基或氟代(氯代)雜芳基羧酸可以購買到，或是本領(lǐng)域已知的，或者可以按照文獻中用于制備已知化合物的類似方法很容易地制備出。
此外，反應(yīng)路線II中式(8)的取代羧酸可以按照反應(yīng)路線III中列出的方法進行制備。
反應(yīng)路線III
(10Y不是CF3)在室溫-溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，在極性非質(zhì)子傳遞有機溶劑，如二甲基甲酰胺中，將式(10)的氟代芳基或氟代(氯代)雜芳基腈與式(4，其中R1選自上述定義的雜環(huán)基團a，b，c，d，l，n或o)的合適取代的雜環(huán)的鈉(鉀或鋰)鹽反應(yīng)，制得通式(11)的中間體。式(10)與中間體(4)的縮合導(dǎo)致可變比例的通式(11)的區(qū)域異構(gòu)體，該異構(gòu)體通過色譜法和/或結(jié)晶法分離。中間體式(11，其中Y不是CF3)腈的水解優(yōu)選在室溫-60℃的溫度范圍內(nèi)，與無機酸，如稀硫酸進行。
此外，腈(11)的水解可以通過在醇溶劑，如乙醇中，在強堿，如氫氧化鈉存在下進行，其中含有或沒有相轉(zhuǎn)移催化劑，如氯化芐基二甲基十四烷基銨均可。
然后按照類似上文描述的那些方法將制得的羧酸式(8)轉(zhuǎn)化成反應(yīng)路線I中目標化合物式(I)(其中R1選自上述定義的雜環(huán)基團a，b，c，d，l，n或o)。
合適取代的式(10)的氟代芳基或氟代(氯代)雜芳基腈可以購買到，或是本領(lǐng)域已知的，或者可以按照文獻中用于制備已知化合物的類似方法很容易地制備出。
此外，反應(yīng)路線II中中間體，取代的羧酸式(8，其中R1不是b或d)可以按照反應(yīng)路線IV中描述的方法進行制備，即用堿性過氧化氫在二甲亞砜中連續(xù)處理式(11，其中A和B是碳，R1是雜環(huán)部分選自上述定義的雜環(huán)基團a，c，e，l，n和o，不是b或d)的腈，實際上按照Katritzky等人，在“合成”，949(1989)的方法；隨后水解制得式(12)的酰胺，優(yōu)選按照Hales等人在“四面體”51，7403(1995)的方法，用稀硫酸和硝酸鈉進行處理。
反應(yīng)路線IV
反應(yīng)路線V中列出了制備反應(yīng)路線II中中間體取代的羧酸式(8)的優(yōu)選方法，其中R1是選自上述定義的R1雜環(huán)基團a的雜環(huán)部分。
反應(yīng)路線V
這樣，將合適取代的式(13)的苯胺重氮化，然后按照Street等人在“醫(yī)藥化學(xué)雜志”，36，1529(1993)中的方法，在濃鹽酸中用氯化錫(II)還原所制得的重氮鹽式(14)，得到中間體肼的鹽酸鹽式(15)。隨后在室溫-100℃的溫度范圍內(nèi)，在溶劑，如含水的甲醇中，將式(15)與醛衍生物式(35，其中R2和R5定義如上，R3是氫，P是二烷基乙縮醛)如乙?；胰┒谆铱s醛或酮(或酮衍生物)式(35，其中R2和R5定義如上，R3不是氫，P是O或縮酮)進行縮合，結(jié)晶后得到目標中間體酯式(7，其中R1選自上述定義的雜環(huán)基團a)，然后再轉(zhuǎn)化為上文反應(yīng)路線II中列出的化合物式(I，其中R1選自上述定義的雜環(huán)基團a，如下所示)
按照反應(yīng)路線VI列出的方法，通過將反應(yīng)路線I中的中間體式(3，W＝NH)烷基化或?；梢灾苽渫ㄊ?I)化合物，其中W是NR6，R6不是氫，R1選自上述定義的雜環(huán)基團a，b，c，d，l，n或o。
反應(yīng)路線VI
這樣，通過在0℃-80℃的溫度范圍內(nèi)，在非質(zhì)子傳遞溶劑，如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，用堿，如氫化鈉(或鉀)，和烷基化劑，如烷基鹵、優(yōu)選烷基氯(溴或碘)處理，將反應(yīng)路線I中的中間體化合物(3，W＝NH)進行烷基化制得化合物式(16，其中A、B、X、Y、Z和R6定義如上)。
此外，通過在-40℃至室溫的范圍內(nèi)，在胺堿，如吡啶或三乙胺存在下，在非質(zhì)子傳遞溶劑，如二氯甲烷中或者如果使用吡啶作為堿時不加溶劑，用羧酰鹵或羧酸酐處理，將反應(yīng)路線I中化合物式(3，W＝NH)進行酰化，制得化合物(16，其中A、B、X、Y、Z和R6定義如上)。
隨后在室溫-溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，在極性非質(zhì)子傳遞有機溶劑，如二甲基甲酰胺中，用式(4，其中R1選自上述定義的雜環(huán)基團a，b，c，d，l，n或o)的合適取代的雜環(huán)的鈉(鉀或鋰)鹽處理化合物式(16，其中R6是烷基或?；糠?，制得通式(I)化合物，其中W是NR6，R6是烷基或酰基殘基；A、B、X、Y、Z、R2、R3和R5定義如上，R1選自上述定義的基團a，b，c，d，l，n或o的雜環(huán)部分，如下所示。
反應(yīng)路線VI中的烷基化和?；瘎┛梢再徺I到，或是本領(lǐng)域已知的，或者可以按照文獻中用于制備已知化合物的類似方法很容易地制備出。
此外，通過反應(yīng)路線VII中列出的一鍋法可以制備反應(yīng)路線VI中通式(I)化合物。
反應(yīng)路線VII
這樣，在室溫-溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，在極性非質(zhì)子傳遞有機溶劑，如二甲基甲酰胺中，將反應(yīng)路線I中式(3)的氟代芳基或氟代(氯代)雜芳基的中間體與式(4，其中R1選自上述定義的雜環(huán)基團a，b，c，d，l，n或o)的合適取代的雜環(huán)的鈉(鉀或鋰)鹽反應(yīng)，制得中間體式(I，其中W是NH)，無需預(yù)先分離，再采用上文中描述的反應(yīng)條件進行烷基化(或?；?制得目標化合物式(I，其中W是NR6，R6是烷基或酰基殘基)。該方法也導(dǎo)致可變比例的通式(I)的區(qū)域異構(gòu)體，其中W是NR6，R6是烷基或酰基殘基；A、B、X、Y、Z、R2、R3、R4和R5定義如上，R1選自反應(yīng)路線VI中定義的雜環(huán)部分。式(I)的區(qū)域異構(gòu)體可以通過色譜法和/或結(jié)晶法分離。
按照反應(yīng)路線VIII中列出的一般方法，可以制備反應(yīng)路線I中的通式(I)化合物，其中A和B是碳，R2是氫，R1是選自上述雜環(huán)基團g的雜環(huán)部分。
反應(yīng)路線VIII
這樣，在室溫-80℃的溫度范圍內(nèi)，在催化劑，如氯化二(三苯基膦)鈀(II)和碘化亞銅(I)存在下，在有機堿，如三乙胺的溶劑中，用二烷基氨基丙炔偶合合適取代的鹵代芳基羧酸酯，優(yōu)選溴代(或碘代)苯基甲基酯式(17，其中A和B是碳)，實際上按照Alami等人在“四面體通訊”，34，6403(1993)和Sanogashira等人在“四面體通訊”，4467(1975)中的方法制得取代的乙炔中間體通式(18)。
接著，在低于室溫的溫度下，在非質(zhì)子傳遞有機溶劑，如二氯甲烷中，采用任一種標準的氧化方法(參見Murray，“化學(xué)綜述”，1187(1989))，通過用氧化劑處理將中間體(18)轉(zhuǎn)化為其N-氧化物。中間體N-氧化物未經(jīng)分離，通過在羥基溶劑，如甲醇中加熱或采用任一種Dushin等人的方法就地重排形成通式(19)的烯酮(enone)。該方法提供了一種新的在羥基溶劑中，由炔丙基胺(或其N-氧化物)合成烯胺酮(enamineone)的方法，其中溶劑影響了反應(yīng)的最終結(jié)果。這種新的烯胺酮(enaminone)的合成方法，成為已知方法的一種方便的替代方法，此外擴大了可轉(zhuǎn)化為烯胺酮產(chǎn)物的原料范圍。
盡管目前還沒有精確地確定炔丙基胺N-氧化物轉(zhuǎn)化為烯胺酮(enaminone)產(chǎn)物的確切機理，但可能類似于兩種已知的過程；炔丙基胺N-氧化物的熱[2，3]-σ遷移重排(Craig，等人“四面體通訊”，4025，(1979)；Hallstrom等人，(四面體通訊)，667，(1980)；Khuthier，A-H，等人“化學(xué)會志交流”，9，(1979))和特定異噁唑至烯胺酮(enaminone)的轉(zhuǎn)化(Liguori等人“四面體”，44，1255(1988))。
在室溫-回流的溫度范圍內(nèi)，在乙酸中用取代的肼(36)處理(19)，產(chǎn)生可變比例的通式(20)和(21)區(qū)域異構(gòu)體化合物的混合物。通過色譜法和/或結(jié)晶法分離出較多量的異構(gòu)體(20，其中R2是H)，接著水解成目標羧酸式(22)。
然后通過類似上文描述的那些方法將中間體(22)轉(zhuǎn)化為?；?，優(yōu)選是酰氯(溴或碘)或式(23)的混合酐。然后按照上文描述的任一種方法，使用?；瘎?23)將式(1)吡啶并苯并二氮雜(或苯并氧氮雜)進行?；频媚繕嘶衔锸?I)，其中W是O或NH，A和B是碳，X、Y、Z和R4定義如上，R2是氫，R1是選自上述定義的雜環(huán)基團g的雜環(huán)部分，如下所示。
同樣，在室溫-溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，在乙酸中用未取代的肼(36，其中R4是H)處理(19)制得反應(yīng)路線IX中所示的中間體吡唑酯式(24，R2和R4是H)。該情況下，式(24)的雜環(huán)氮可以被烷基化或?；频每赊D(zhuǎn)化為式(I)化合物的中間體，其中W是O或NH，A和B是碳，X、Y、Z和R4定義如上，R2是氫，R1是選自上述定義的雜環(huán)基團f的雜環(huán)部分。
反應(yīng)路線IX
這樣，通過在0℃-80℃的溫度范圍內(nèi)，在非質(zhì)子傳遞溶劑，如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，用堿，如氫化鈉(或鉀)，和烷基化劑，如烷基鹵、優(yōu)選烷基氯(溴或碘)處理，將中間體酯式(24，其中R2是H，A和B是碳)烷基化制得可變比例的通式(20)和(21)區(qū)域異構(gòu)體化合物的混合物。通過色譜法和/或結(jié)晶法分離出較多量的異構(gòu)體(21)，接著水解成目標羧酸式(25)，然后通過類似上文描述的那些方法轉(zhuǎn)化為?；瘎?，優(yōu)選是酰氯或混合酐。然后使用?；瘎┦?26)將式(1)吡啶并苯并二氮雜(或苯并氧氮雜)進行?；?，制得目標化合物式(I)，其中W是O或NH，A和B是碳，X、Y、Z和R4定義如上，R2是氫，R1是選自上述定義的雜環(huán)基團f的雜環(huán)部分，如下所示。
按照反應(yīng)路線X中列出的方法制備通式(I)化合物，其中W是O或NH，A和B是碳，R1是選自上述定義的雜環(huán)基團h的雜環(huán)部分。
反應(yīng)路線X
首先在室溫-溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，在乙酸中用肼處理合適取代的丙二醛式(27)，然后在室溫-溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，在堿性水溶液中優(yōu)選用高錳酸鉀氧化中間體吡唑，制得羧酸中間體式(28)。通過類似上文描述的那些方法將酸(28)轉(zhuǎn)化為?；瘎瑑?yōu)選是酰氯或混合酐。最后將?；瘎┦?29)與式(1)的吡啶并苯并二氮雜(或苯并氧氮雜)進行反應(yīng)制得通式(I)化合物，其中W是O或NH，A和B是碳，X、Y、Z和R4定義如上，R1是選自上述定義的雜環(huán)基團h的雜環(huán)部分且如下所示。
優(yōu)選的丙二醛式(27)和反應(yīng)路線X中的肼(36)可以購買到，或是本領(lǐng)域已知的，或者可以按照文獻中用于制備已知化合物的類似方法很容易地制備出，例如Knorr等人在“有機化學(xué)雜志”，49，1288(1984)和Coppola等人在“雜環(huán)化學(xué)雜志”，51(1974)中所介紹的。
反應(yīng)路線XI中列出了另一種制備反應(yīng)路線X中式(28)中間體羧酸的方法，其中Y定義如上，R4不是氫。
反應(yīng)路線XI
在室溫-150℃的溫度范圍內(nèi)，在催化劑，如四(三苯基膦)鈀(O)和碘化亞銅(I)存在下，在有機非質(zhì)子傳遞溶劑，如二甲基甲酰胺中，將有機錫試劑式(31)與合適取代的芳基(雜芳基)鹵，優(yōu)選式(34)的溴化物(或碘化物)進行Stille偶合反應(yīng)，主要按照類似于Farina等人在“有機化學(xué)雜志”，59，5905(1994)中描述的方法。在室溫-溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，用氫氧化鈉在含水的醇中或氫氧化鋰在含水的四氫呋喃中，堿性水解得到的式(32)的酯，制得反應(yīng)路線X中的目標羧酸式(28)。
然后，按照類似于Martina等人在“合成”，8，613(1991)中的那些方法，在-40℃至室溫的溫度范圍內(nèi)，在非質(zhì)子傳遞有機溶劑，如乙醚中，在金屬化試劑，如正丁基鋰存在下，通過用三烷基錫鹵化物、優(yōu)選氯化三丁基錫(或溴化三丁基錫)將4-溴-N-烷基吡唑式(30)金屬化處理，可以方便地制備反應(yīng)路線XI中式(31)的有機錫試劑，其中R優(yōu)選是烷基。
通過在0℃-80℃的溫度范圍內(nèi)，在非質(zhì)子傳遞有機溶劑，如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在堿，如氫化鈉(或氫化鉀)存在下，用烷基鹵、優(yōu)選烷基氯(溴或碘)將4-溴吡唑烷基化，可以方便地制備優(yōu)選的反應(yīng)路線XI中式(30)的N-烷基取代的吡唑。另外，可以用上述烷基化試劑和強堿，如氫氧化鈉，在相轉(zhuǎn)移催化劑，如氯化芐基二甲基十四烷基銨或氯化芐基三甲基銨存在下，進行4-溴吡唑的烷基化(參見，Aldrichimica Acta，9，35(1976))。
優(yōu)選的反應(yīng)路線XI中式(34)芳基(雜芳基)碘化物，可以通過如下方法方便地制備將相應(yīng)的取代的苯胺式(33)重氮化，隨后將相應(yīng)的重氮鹽與碘或碘化鉀在酸性含水的介質(zhì)中反應(yīng)，主要按照Street等人在“醫(yī)藥化學(xué)雜志”，36，1529(1993)和Coffen等人在“有機化學(xué)雜志”，49，296(1984)中的方法進行。
也可以按照下文列出的一種普通方法制備通式(I)化合物。
如反應(yīng)路線XII中所示，按照上文中描述的任一種方法，用合適取代的乙?；减；?雜芳?；?鹵、優(yōu)選乙?；减?雜芳酰)氯式(37，J＝COCl)處理式(1)的吡啶并苯并二氮雜(或苯并氧氮雜)。按照Lin等人在“雜環(huán)化學(xué)雜志”，345(1977)中的方法，在0℃-溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，在非質(zhì)子傳遞有機溶劑，如二氯甲烷中，用二烷基酰胺二烷基乙縮醛處理(38)制得式(40)烯酮。在室溫-溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，在乙酸中用羥胺或取代的肼式(36)處理(40)得到目標化合物式(I)，其中W是O或NH，A、B、X、Y、Z、R2和R4定義如上，R1是選自上述定義的雜環(huán)基團f，g或j的雜環(huán)部分，如下所示。
在室溫-溶劑回流溫度的范圍內(nèi)用亞硫酰氯，或在0℃-40℃的溫度范圍內(nèi)、在催化量的二甲基甲酰胺存在下、在非質(zhì)子傳遞溶劑，如二氯甲烷或四氫呋喃中，用草酰氯處理相應(yīng)的羧酸，可以方便地制備優(yōu)選的反應(yīng)路線XII中式(37)的取代的乙酰基芳?；?雜芳酰基)氯。
優(yōu)選的反應(yīng)路線XII中式(39)二烷基酰胺二烷基乙縮醛可以購買到，或是本領(lǐng)域已知的，或者可以按照文獻中用于制備已知化合物的類似方法很方便地制備出(參見Kantlehner，Chem.Ber.，105，1340(1972))。
反應(yīng)路線XII
下面反應(yīng)路線XIII中描述了另一種制備反應(yīng)路線XII中間體式(38)的方法。
反應(yīng)路線XIII
這樣，按照上文中描述的任一種方法，用合適取代的溴代芳?；?雜芳酰基)鹵、優(yōu)選溴代芳酰(雜芳酰)氯式(42)，處理式(1)的吡啶并苯并二氮雜(或苯并氧氮雜)。隨后主要按照Martinez等人在“醫(yī)藥化學(xué)雜志”52，3491(1987)中的方法，在室溫-100℃的溫度范圍內(nèi)，在密封的耐壓管中，以有機堿，如三乙胺作為溶劑，在吡啶和催化劑，如氯化二(三苯基膦)鈀(II)和碘化亞銅(I)存在下，將中間體(43)與單取代的乙炔式(53，其中R9優(yōu)選是三甲基甲硅烷基或1-6個碳原子的低級烷基)偶合。然后主要按照Reed等人在“有機化學(xué)雜志”，52，3491(1987)中的方法，在室溫下，在非質(zhì)子傳遞有機溶劑，如用硫酸汞(II)飽和的四氫呋喃中，通過用1％的硫酸水合得到的乙炔中間體式(44)制得目標?；衔锸?38)，其中W是O或NH，A、B、X、Y和Z定義如上，R9是氫或1-6個碳原子的低級烷基。
另外，在醚溶劑如四氫呋喃中，用氟化正四丁基銨處理化合物(44)(其中R9是三甲基甲硅烷基)，得到化合物(44)，其中R9是氫。
在室溫-溶劑回流溫度的范圍內(nèi)用亞硫酰氯，或在0℃-40℃的溫度范圍內(nèi)、在催化量的二甲基甲酰胺存在下、在非質(zhì)子傳遞溶劑，如二氯甲烷或四氫呋喃中，用草酰氯處理合適取代的芳基(雜芳基)羧酸式(41)，可以方便地制備優(yōu)選的反應(yīng)路線XIII中式(42)的?；瘎?br> 反應(yīng)路線XIII中乙炔中間體(53)可以購買到，或是本領(lǐng)域已知的，或者可以按照文獻中用于制備已知化合物的類似方法很容易地制備出。
如反應(yīng)路線XIV中所示，在室溫-溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，在催化量的氯化二(三苯基膦)鈀(II)存在下，在非質(zhì)子傳遞有機溶劑，如甲苯中，將反應(yīng)路線XIII中式(43)溴代芳基(雜芳基)化合物與(α-烷氧基乙烯基)三烷基錫、優(yōu)選式(45)(α-乙氧基乙烯基)三丁基錫進行Stille偶合反應(yīng)，也可以制備反應(yīng)路線XII中中間體乙?；衔?38)，主要按照Kosugi等人在“日本化學(xué)會公告”(Bull.Chem.Soc.Jpn.)，60，767(1987)中的方法。
反應(yīng)路線XIV
也可以按照Cabri等人在“四面體通訊”，32，1753(1991)中的方法，通過用芳基鹵中間體式(43)將乙烯基烷基醚，如乙烯基丁基醚，進行鈀催化的芳基化反應(yīng)，完成乙?；衔?38)的制備。
反應(yīng)路線XIV中(α-烷氧基乙烯基)三烷基錫中間體(45)可以購買到，或是本領(lǐng)域已知的，或者可以按照文獻中用于制備已知化合物的類似方法很容易地制備出。
按照反應(yīng)路線XV制備其中R1含有三個雜原子的化合物。
反應(yīng)路線XV
這樣，按照上文中描述的任一種方法，用合適取代的氰基芳?；?雜芳酰基)鹵、優(yōu)選氰基芳酰(雜芳酰)氯式(46)處理式(1)的吡啶并苯并二氮雜(或苯并氧氮雜)，制得中間體腈式(54)，隨后在室溫-50℃的溫度范圍內(nèi)，通過用無機酸，如硫酸處理，將其轉(zhuǎn)化為通式(47)的酰胺中間體。在0℃-80℃的溫度范圍內(nèi)，在非質(zhì)子傳遞有機溶劑，如二氯甲烷或四氫呋喃中，用二烷基酰胺二烷基縮醛，如二甲基酰胺二甲基縮醛式(39，其中烷基是CH3)處理酰胺(47)，制得中間體式(48)。在室溫-回流溫度的范圍內(nèi)，在乙酸中用羥胺或肼式(36)處理(48)，制得目標化合物式(I)，其中W是O或NH，A、B、X、Y、Z、R2和R4定義如上，R1是選自上述定義的雜環(huán)基團e，i或k，如下所示。
反應(yīng)路線XVI中列出了另一種用于制備反應(yīng)路線XV中中間體酰胺式(47，其中A和B是碳)的優(yōu)選方法。用堿性過氧化氫在二甲亞砜中使合適取代的芳基腈式(49，其中A和B是碳)水合，主要按照Katritzky等人“合成”Synthesis，949(1989)中的方法，制得中間體酰胺(50)。隨后水解酯部分，得到羧酸中間體(51)，然后采用上文描述的任一種方法將其轉(zhuǎn)化為?；瘎┦?52)。按照上文中描述的任一種方法，用(52)處理式(1)的苯并二氮雜(或苯并氮雜)得到目標中間體酰胺(47，其中A和B是碳)。
反應(yīng)路線XVI
反應(yīng)路線XVII中描述了另一種優(yōu)選方法用于制備反應(yīng)路線XV中通式(I)化合物，其中W是O或NH，R1是選自上述定義的雜環(huán)基團e或i，R4是氫以外的其它基團。
反應(yīng)路線XVII
這樣，在0℃-100℃的溫度范圍內(nèi)，用二烷基酰胺二烷基縮醛，如二甲基酰胺二甲基縮醛式(39，其中烷基是CH3)處理合適取代的酰胺式(50)，制得中間體式(55)。在室溫-回流溫度的范圍內(nèi)，在乙酸中用取代的肼式(36)處理(55)制得目標中間體三唑酯式(56)。隨后將酯(56)水解成羧酸式(57，R1是選自上述定義的雜環(huán)基團e或i，R4不是氫)，然后按照上文描述的那些方法將其轉(zhuǎn)化為?；瘎?，優(yōu)選是酰氯或混合酐式(58)。使用?；瘎?58)?；?1)的吡啶并苯并二氮雜(或苯并氧氮雜)，制得目標化合物式(I)，其中W是O或NH，A、B、X、Y、Z和R2定義如上，R1是選自上述定義的雜環(huán)基團e和i，如下所示，R4不是氫。
另外，可以按照反應(yīng)路線XVIII中描述的方法制備反應(yīng)路線XV中的通式(I)化合物，其中W是O或NH，R1是選自上述定義的雜環(huán)基團e和i，R4不是氫。
反應(yīng)路線XVIII
在室溫-回流溫度的范圍內(nèi)，在乙酸中用未取代的肼式(36，其中R4是H)處理反應(yīng)路線XVII中的中間體酯式(55)，制得中間體三唑酯式(59)。在此情況下，雜環(huán)氮可以通過類似上文描述的那些方法進行烷基化或酰化，制得取代的三唑酯式(60)。隨后將酯(60)水解成羧酸式(61)，然后按照類似上文描述的那些方法將其轉(zhuǎn)化為?；瘎?，優(yōu)選是酰氯或混合酐式(62)。使用?；瘎?62)?；?1)的吡啶并苯并二氮雜(或苯并氧氮雜)，制得目標化合物式(I)，其中W是O或NH，X、Y、Z、A、B和R2定義如上，R1是選自上述定義的雜環(huán)基團e或i，如下所示，R4不是氫。
另外，通過使用許多方法，主要按照Buckle等人在，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1627(1982)中的方法，包括在0℃-回流的溫度范圍內(nèi)，用強酸如三氟乙酸氫解或處理反應(yīng)路線XVIII中式(I)化合物，其中R4是任意取代的芳烷基、優(yōu)選對甲氧基芐基，可以很方便地制備反應(yīng)路線XV中的通式(I)化合物，其中W是O或NH，A、B、X、Y、Z和R2定義如上，R1是選自上述定義的雜環(huán)基團e和i，且如下所示，R4是氫。
反應(yīng)路線XIX中列出了優(yōu)選的方法用于制備通式(I)化合物，其中R1含有四個雜原子，W是O或NH，R4是氫。
反應(yīng)路線XIX
在室溫-溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，在非質(zhì)子傳遞有機溶劑，如二甲基甲酰胺中用疊氮化鈉和氯化銨處理反應(yīng)路線XV中腈中間體式(54)，制得目標化合物式(I)，其中W是O或NH，A、B、X、Y和Z定義如上，R1是選自上述定義的雜環(huán)基團m，如下所示，R4是氫。
如反應(yīng)路線XX中列出的方法，優(yōu)選通過烷基化或?；磻?yīng)路線VIII、IX、X、XII和XV中的化合物式(I，W是NH)，可以制備其中R1是選自基團e，f，h，i，j或k的通式(I)化合物，W是NR6，R6不是氫。
反應(yīng)路線XX
1(來自反應(yīng)路線VIII) I(W＝NH；A，B＝碳；R1＝g) (W＝NR6；A，B＝碳；R1＝g)或I(來自反應(yīng)路線IX)或(W＝NH；A，B＝碳；R1＝f) (W＝NR6；A，B＝碳；R1＝f)或 或I(來自反應(yīng)路線X)(W＝NH，A，B＝碳；R1＝h) (W＝NR6；A，B＝碳；R1＝h)或I(來自反應(yīng)路線XII) 或(W＝NH，A，B＝C或N，R1＝f，g，j) (W＝NR6；A，B＝C或N；R1＝f，g，j)或 或I(來自反應(yīng)路線XV)(W＝NH，A，B＝C或N，R1＝e，i，k) (W＝NR6；A，B＝C或N；R1＝e，i，k)這樣，通過在0℃-80℃的溫度范圍內(nèi)，在非質(zhì)子傳遞溶劑，如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，用堿如氫化鈉(或氫化鉀)和烷基化試劑，如烷基鹵、優(yōu)選烷基氯(溴或碘)處理，將反應(yīng)路線VIII、IX、X、XII和XV中的化合物式(I，W是NH)烷基化處理，制得式(I)化合物，其中W是NR6，R6是烷基，A、B和R1如反應(yīng)路線XX中定義，且如下文所描述。
另外，通過在-40℃至室溫的溫度范圍內(nèi)，在胺堿，如吡啶或三烷基胺，如三乙胺存在下，在非質(zhì)子傳遞溶劑，如二氯甲烷中，或當(dāng)使用吡啶作為堿時不加入溶劑，用羧酰氯或羧酸酐處理，將反應(yīng)路線VIII、IX、X、XII和XV中的化合物式(I，W是NH)?；?，制得式(I)化合物，其中W是NR6，R6是酰基，A、B和R1如反應(yīng)路線XX中定義，且描述于下面。
按照反應(yīng)路線XXI所示的方法，可以方便地制備出通式(I)化合物，其中R1是選自基團e，i，k或m的雜環(huán)部分，W是NR6，R6是氫以外的其它基團。
反應(yīng)路線XXI
這樣，通過在0℃-80℃的溫度范圍內(nèi)，在非質(zhì)子傳遞溶劑，如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，用堿、如氫化鈉(或氫化鉀)和烷基化試劑，如烷基鹵、優(yōu)選烷基氯(溴或碘)處理，將反應(yīng)路線XV中的腈式(54，W是NH)烷基化制得烷基化的腈式(63，W是NR6，R6是烷基)。
相反，通過在-40℃至室溫的溫度范圍內(nèi)，在胺堿，如吡啶或三烷基胺，如三乙胺存在下，在非質(zhì)子傳遞溶劑，如二氯甲烷中，或當(dāng)使用吡啶作為堿時不加入溶劑，用羧酰氯或羧酸酐處理，將(54)?；?，制得化合物式(63，W是NR6，R6是酰基)。
同樣，采用類似于上述腈(54，W＝NH)的那些方法，可以將反應(yīng)路線XV中的酰胺式(47，W是NH)烷基化或?；频猛榛蝓；闹虚g體通式(64，W＝NR6，R6＝烷基或?；鶜埢?。
然后通過那些相同反應(yīng)路線中列出的相同方法，可以將反應(yīng)路線XXI中中間體腈(63)和酰胺(64)分別轉(zhuǎn)化為式(I)化合物，其中W是NR6，R6＝烷基或?；琑1是選自反應(yīng)路線XIX中定義的雜環(huán)基團m，或轉(zhuǎn)化為式(I)化合物，其中W＝NR6，R6是烷基或酰基，R1是選自反應(yīng)路線XV中定義的雜環(huán)基團e，i或k，描述如下。
按照下面方法測試本發(fā)明主題化合物的生物活性。
試驗化合物在正常神智清醒喂過水的大鼠身上作為后葉加壓素V2激動劑的效果給350-500克體重的雄性或雌性的正常血壓的Sprague-Dawley鼠(Charles River，Laboratories，inc.，Kingston，NY)提供標準嚙齒動物的食物(Purina Rodent lab.Chow 5001)和任意的水。在實驗當(dāng)天，將鼠單獨放置在裝有分離糞便和尿的裝置及收集尿的容器的代謝測定籠中。將試驗化合物和參考劑按照10mg/Kg、體積為10ml/Kg的劑量給鼠口服。使用的賦形劑為2.5％事先煮沸的玉米淀粉中的20％二甲亞砜(DMSO)。服用試驗化合物30分鐘后，用喂食針給鼠喂入30ml/Kg的水至胃中。在實驗過程中不提供水或食物。服用試驗化合物后收集尿4小時。4小時后測量尿的體積。使用Fiske One-Ten滲透壓力計(Fiske Associates，Norwood，MA，02062)或先進的3C2型CRYOMATIC滲透壓力計(Advanced Instruments，Norwood，MA)測量尿的滲透性。使用Beckman SYNCHRON EL-ISE電解質(zhì)系統(tǒng)分析器中的離子特異性電極測量Na+、K+和Cl。尿的滲透性應(yīng)當(dāng)成比例地增加。在篩選實驗中，每種化合物分別使用兩只鼠。如果兩只鼠的尿體積之差大于50％，則要使用第三只鼠。該實驗結(jié)果列于下面表1中。
表1
a以10mg/kg劑量給藥時與對照例相比尿體積減少的百分數(shù)b以10mg/kg劑量給藥時與對照例相比滲透性的改變百分數(shù)c使用的鼠型Sprague-Dawley(CD)下面給出的實施例用于舉例說明，但不限制本發(fā)明的范圍。
實施例1[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮步驟A.6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-5-酮與鹽酸1∶1的鹽將1，2-苯二胺(52g，480mmol)和氯代煙酸(76g，482mmol)的環(huán)己醇(480mL)混合物在氮氣中回流2.5小時。開始加熱后很快出現(xiàn)沉淀。在劇烈攪拌下，將熱的反應(yīng)混合物小心倒入冰冷卻的二氯甲烷(1000mL)中。收集半固體物質(zhì)，用二氯甲烷充分洗滌并真空干燥，制得98.9g(83％)標題化合物，該化合物無需純化直接用于下一步反應(yīng)。
步驟B.6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜在氮氣中，將乙硼烷二甲基硫化物的配合物(35mL)，通過注射器加入到含步驟A的6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-5-酮與鹽酸1∶1的鹽(25g，0.1mole)的二噁烷(230mL)懸浮液中。在室溫下將混合物聲處理過夜，然后在真空下蒸發(fā)至干。綠色殘余物用冷的2N鹽酸和乙醚處理。用50％的氫氧化鈉水溶液使冷的水層堿化(至pH9)，用乙酸乙酯萃取堿層。有機萃取液用無水碳酸鈉干燥并蒸發(fā)至干，制得伯更狄固體(burgundy)(24.35g，61.4％)。用乙醚研磨純化該粗物質(zhì)。收集固體，洗滌并真空干燥。合并不同步驟中的母液，將混合物通過快速色譜(二氧化硅Merck-60，洗脫液為含20％乙酸乙酯的己烷)，得到另外一些同類物質(zhì)(通過TLC)(黃色固體，11g)。
步驟C.2-氯-4-氟苯甲酰氯在氮氣中，滴加2M含有草酰氯的二氯甲烷(1.2當(dāng)量)溶液，處理含有2-氯-4-氟苯甲酸(13.61g，78mmol)的含幾滴二甲基甲酰胺的二氯甲烷(85mL)懸浮液。停止放出氣體后，將反應(yīng)混合物再回流25分鐘，然后在真空下蒸發(fā)至干。粗制酰氯直接用于下一步。
步驟D.(2-氯-4-氟苯基)-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮在氮氣中，向含有步驟B中的6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜(12.8g，65mmol)的二甲基甲酰胺(120mL)溶液中加入碳酸鉀(19.76g，143mmol)。冷卻混合物并滴加含有步驟C的粗2-氯-4-氟苯甲酰氯(78mmol)的二甲基甲酰胺(50mL)溶液處理該混合物。室溫下攪拌75分鐘后，將混合物用水稀釋并用二氯甲烷萃取。有機萃取液用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。通過快速色譜(二氧化硅Merck-60，己烷-乙酸乙酯梯度為95∶5-80∶20)純化該粗物質(zhì)，制得純的標題化合物(14.25g，62％)，其中含有一些較少純度的物質(zhì)(2.7g)。該純物質(zhì)為黃白色的結(jié)晶固體，可以直接用于下一步。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.13和5.42(dd，2H，CONCH2)，6.52(m，1H)，6.71-6.79(m，2H)，6.98-7.16(2m，2H)，7.23-7.33(m，3H)，7.58(m，1H)，8.10(m，1H)，9.53(s，1H，NH)MS(EI，m/z)353/355[M]+，196步驟E.[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮用己烷洗滌氫化鈉(60％的油懸浮液，1.8g，45.19mmol)在氮氣中干燥并再懸浮在無水二甲基甲酰胺(130mL)中。在0℃下滴加純凈的3-甲基吡唑(3.71g，45.19mmol)。停止放出氣體后移去冷卻浴，并在室溫下連續(xù)攪拌。一次加入步驟D中的(2-氯-4-氟苯基)-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮(8.11g，22.59mmol)，并將該混合物放置在油浴(預(yù)加熱至130℃)中2小時。冷卻后，混合物分為水層和乙酸乙酯層。用硫酸鈉干燥有機萃取液，并在真空下蒸發(fā)至干。將該殘余物溶解于二氯甲烷中，并吸附在二氧化硅Merck-60快速色譜柱中。以己烷-乙酸乙酯梯度液洗脫(從95∶5-3∶2)制得目標產(chǎn)物，其中帶有一些含該標題化合物及比其極性大的實施例2的5-甲基吡唑區(qū)域異構(gòu)體的混合餾分。通過聲處理從己烷-乙醇中結(jié)晶出標題化合物，為白色固體(6.4g，68％)，熔點為207℃。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.21(s，3H)，4.14和5.45(dd，2H，CONCH2)，6.32(m，1H，吡唑 CH)，6.51(m，1H)，6.74-6.79(2m，2H)，6.98(m，1H)，7.25(m，2H)，7.58-7.70(mm，3H)，8.11(m，1H)，8.38(m，1H，吡唑 CH)，9.55(s，1H，NH)MS(EI，m/z)415/417[M]+；(+FAB，m/z)416/418[M+H]+元素分析計算值C23H18ClN5OC 66.43；H 4.36；N 16.84.實測值C 66.11；H 4.42；N 16.64實施例2[2-氯-4-(5-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮將含有實施例1步驟E中得到的3-甲基和5-甲基吡唑區(qū)域異構(gòu)體混合物的組分(0.543g)通過快速色譜柱(硅膠Merck-60，洗脫劑甲苯-乙酸乙酯90∶10，隨后甲苯-乙酸乙酯-乙腈90∶10∶5)，制得0.327g已經(jīng)描述過的實施例1中的3-甲基異構(gòu)體和0.105g標題化合物，在乙醚-己烷中聲處理，為無定形固體。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 2.27(s，3H)，4.16和5.45(dd，2H，CONCH2)，6.25(m，1H)，6.54(m，1H，吡唑 CH)，6.79(m，2H)，7.01(m，1H)，7.26(m，1H)，7.40-7.54(mm，3H)，7.61(m，1H)，8.11(m，1H，吡唑 CH)，9.56(s，1H，NH)MS[EI，m/z]415/417[M]+，219/221，196實施例3[2-溴-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮步驟A.2-溴-4-氟苯甲酰氯在氮氣中，滴加2M含有草酰氯的二氯甲烷(1.16當(dāng)量)溶液，處理含有2-溴-4-氟苯甲酸(6.87g，31.37mmol)的含幾滴二甲基甲酰胺的二氯甲烷(70mL)懸浮液。停止放出氣體后，將反應(yīng)混合物再回流25分鐘，然后在真空下將溶液蒸發(fā)至干。粗的酰氯直接用于下一步。
步驟B.(2-溴-4-氟苯基)-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮在氮氣中，向含有實施例1步驟B的6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜(5.15g，26.1mmol)的二甲基甲酰胺(70mL)溶液中加入碳酸鉀(7.95g，57.51mmol)。冷卻混合物并滴加含有步驟A的粗2-溴-4-氟苯甲酰氯(31.37mmol)的二甲基甲酰胺(30mL)溶液處理混合物。室溫下攪拌75分鐘后，將混合物用水稀釋并用二氯甲烷萃取。有機萃取液用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干，得到棕色固體泡沫狀物。將該粗物質(zhì)溶解于二氯甲烷中并吸附在二氧化硅Merck-60快速色譜柱中。己烷-乙酸乙酯梯度洗脫(從95∶5-75∶25)制得純標題化合物(6.18g，59.5％)，其中含有一些不純物質(zhì)(1.2g)。該純物質(zhì)用己烷研磨得到黃白色固體泡沫狀物，該固體泡沫可以直接用于下一步。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 4.13 and 5.42(dd，2H，CONCH2)，6.53(m，1H)，6.74-6.79(m，2H)，6.98-7.16(2m，3H)，7.25(m，1H)，7.40-7.50(broad s，1H)，7.59(m，1H)，8.1(m，1H)，9.54(s，1H，NH)MS(EI，m/z)397/399[M]+，196步驟C.[2-溴-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮用己烷洗滌氫化鈉(60％的油懸浮液，1.2g，30.15mmol)，在氮氣中干燥，并再懸浮在無水二甲基甲酰胺(110mL)中。在0℃下滴加純凈的3-甲基吡唑(2.47g，30.15mmol)。停止放出氣體后移去冷卻浴，并在室溫下連續(xù)攪拌。向清澈溶液中一次加入步驟B中的[2-溴-4-氟苯基]-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮(6g，18.07mmol)。將該混合物放置在油浴(預(yù)加熱至130℃)中40分鐘，冷卻后分為水層和乙酸乙酯層。用硫酸鎂干燥有機萃取液，并蒸發(fā)至干。將該粗物質(zhì)溶解于二氯甲烷中并吸附在二氧化硅Merck-60快速色譜柱中。以己烷-乙酸乙酯梯度液洗脫(從95∶5-75∶25)制得較小極性的標題化合物(3.87g)，其中含有3-和5-甲基吡唑區(qū)域異構(gòu)體的混合物(0.860g)。通過聲處理從己烷-乙醇中結(jié)晶出標題化合物(3.5g，51％)，熔點為208-209℃(分解)。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.21(s，3H)，4.15 and 5.44(dd，2H，CONCH2)，6.31(m，1H，吡唑 CH)，6.52(m，1H)，6.77-6.80(2m，2H)，6.99(m，1H)，7.25(m，1H)，7.59-7.63(2m，2H)，7.88(m，1H)，8.11(m，1H)，8.37(s，1H，吡唑 CH)，9.55(s，1H，NH)MS(+EI，m/z)459/461[M]+，265/263元素分析C23H18BrN5O計算值C 60.01，H 3.94，N 15.21.實測值C 59.92，H 4.05，N 15.01實施例4(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-[4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基]-甲酮步驟A.2-三氟甲基-4-氟苯甲酰氯在氮氣中，滴加草酰氯(8.5mL，97.4mmol)處理含有2-三氟甲基-4-氟苯甲酸(16.85g，81mmol)的含幾滴二甲基甲酰胺的二氯甲烷(150mL)懸浮液。停止放出氣體后，將反應(yīng)混合物再回流10分鐘，然后在真空下蒸發(fā)至干。粗的酰氯可以直接用于下一步。
步驟B.(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-甲酮在氮氣中，向含有實施例1步驟B的6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜(10.6g，53.8mmol)的二甲基甲酰胺(125mL)溶液中加入碳酸鉀(22.4g，162mmol)。冷卻混合物并滴加含有步驟A的粗2-三氟甲基-4-氟苯甲酰氯(31.37mmol)的二甲基甲酰胺(25mL)溶液處理該混合物。室溫下攪拌2小時后，將混合物用水稀釋并用二氯甲烷萃取。有機萃取液用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。將該粗物質(zhì)溶解于二氯甲烷中，并通過快速色譜柱(二氧化硅Merck-60，己烷-乙酸乙酯80∶20)純化制得純標題化合物(6.9g，33.1％)，通過聲處理從乙醇-己烷中結(jié)晶，熔點為183-185℃。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 4.16 and 5.43(dd，2H，CONCH2)，6.56(m，1H)，6.64(m，1H)，6.79(m，1H)，7.02(m，1H)，7.26-7.40(m，3H)，7.58-7.65(m，2H)，8.12(m，1H)，9.59(s，1H，NH)MS(EI，m/z)387[M]+元素分析C20H13F4N3O計算值C 62.02，H 3.38，N 10.85.實測值C 62.06，H 3.22，N 10.67步驟C.(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-[4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基]-甲酮用己烷洗滌氫化鈉(60％的油懸浮液，0.83g，20.8mmol)一次，在氮氣中干燥，并再懸浮在無水二甲基甲酰胺(60mL)中。一次性加入3-甲基吡唑(0.90mL，11.2mmol)。停止放出氣體后在室溫下連續(xù)攪拌。一次性加入步驟B中的(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(3.6g，9.3mmol)，將該混合物放置在油浴(預(yù)加熱至130℃)中30分鐘，冷卻后混合物在水和乙酸乙酯之間分配。用硫酸鈉干燥有機萃取液，并蒸發(fā)至干。將該殘余物溶解于二氯甲烷中，并吸附在二氧化硅Merck-60快速色譜柱中。用25％乙酸乙酯的己烷液洗脫，制得3.3g(79％)泡沫狀的目標產(chǎn)物，該產(chǎn)物通過聲處理從乙醇-己烷中結(jié)晶，熔點為212-214℃。再用30％乙酸乙酯的己烷洗脫，制得較大極性的實施例6的5-甲基吡唑區(qū)域異構(gòu)體。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 2.23(s，3H，CH3)，4.17 and 5.45(dd，2H，CONCH2)，6.35(m，1H，吡唑 CH)，6.54(m，1H)，6.68(m，1H)，6.80(m，1H)，7.00(m，1H)，7.29(m，1H)，7.60(m，1H)，7.85(m，1H)，8.04(m，1H)，8.13(m，1H)，8.46(m，1H，吡唑 CH)，9.61(s，1H，NH)MS(EI，m/z)449[M]+元素分析C24H18F3N5O計算值C 64.14，H 4.04，N 15.58.實測值C 64.01，H 4.01，N 15.45實施例5(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-[4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基]-甲酮步驟A.4-氟-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯在氮氣中，滴加草酰氯(11.3mL，129.5mmol)處理含有4-氟-2-三氟甲基-苯甲酸(25.6g，123.0mmol)的含幾滴二甲基甲酰胺的二氯甲烷(250mL)懸浮液。停止放出氣體后，將反應(yīng)混合物再回流15分鐘。冷卻混合物并加入甲醇(50mL)，攪拌2小時后，濃縮反應(yīng)物，殘余物分成二氯甲烷層和水層。有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干，得到18.0g(65.9％)金色油狀的標題化合物。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 3.85(s，3H)，7.67(m，1H)，7.80(m，1H)，7.95(m，1H)MS(EI，m/z)222[M]+水層用2N鹽酸酸化，過濾收集白色固體，得到7.5g(29.3％)原料4-氟-2-三氟甲基苯甲酸。
步驟B.4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基苯甲酸甲酯用己烷洗滌氫化鈉(60％的油懸浮液，3.85g，96.3mmol)，在氮氣中干燥并再懸浮在無水二甲基甲酰胺(150mL)中。在室溫下滴加3-甲基吡唑(7.75mL，96.3mmol)的二甲基甲酰胺(50mL)溶液。繼續(xù)攪拌直至停止放出氣體，然后向清澈溶液中加入步驟A中的4-氟-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯(17.8g，80.1mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。室溫下攪拌30分鐘后，用飽和氯化銨水溶液使反應(yīng)驟冷，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥有機萃取液，并蒸發(fā)至干。將該殘余物溶解于二氯甲烷和己烷的1∶1的混合物中，并吸附在二氧化硅Merck-60快速色譜柱中。以二氯甲烷-己烷梯度液洗脫(從1∶1-4∶1)，制得白色固體的標題化合物(13.6g，59.7％)，熔點為59-61℃。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 2.28(s，3H)，3.86(s，3H，CO2CH3)，6.43(m，1H，吡唑 CH)，7.97(m，1H)，8.18(m，1H)，8.23(m，1H)，8.62(m，1H，pyrazole CH)MS(EI，m/z)284[M]+元素分析C13H11F3N2O2計算值C 54.93，H 3.90，N 9.86.實測值C 54.80，H 3.73N 9.81步驟C.4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基苯甲酸向含有步驟B中的4-(3-甲基吡唑-1-基)-2-三氟甲基苯甲酸甲酯(1.19g，4.2mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入2.5N氫氧化鈉(3.3mL，8.3mmol)?；旌衔锘亓飨录訜?0分鐘，冷卻并濃縮。殘余物在乙酸乙酯和1N鹽酸中分配。有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮至于，得到白色固體的標題化合物(1.14g，定量產(chǎn)率)，熔點為192-194℃。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 2.28(s，3H)，6.42(m，1H，吡唑 CH)，7.95(m，1H)，8.14(m，1H)，8.20(m，1H)，8.61(m，1H，吡唑 CH)，13.4-13.7(broad s，1H，COOH)MS(+FAB，m/z)271[M+H]+元素分析C12H9F3N2O2計算值C 53.34，H 3.36，N 10.37.實測值C 53.35，H 3.29，N 10.21步驟D.(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-[4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基]-甲酮向含有步驟C中的4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基苯甲酸(1.1g，4.1mmole)和三乙胺(0.57mL，4.1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，加入1，3，5-三氯苯甲酰氯(0.63mL，4.0mmol)。攪拌5.5小時后，加入實施例1步驟B中的6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜(0.67g，3.4mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.42g，3.4mmol)。再攪拌18小時后，將混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。將該殘余物溶解于二氯甲烷中，并吸附在二氧化硅Merck-60快速色譜柱中。己烷-乙酸乙酯洗脫(梯度從8∶2-7∶3)制得泡沫狀的標題產(chǎn)物(0.89g，58.2％)，通過聲處理從乙醇-己烷中結(jié)晶，熔點為212-214℃。該物質(zhì)與實施例4中的化合物相同。
實施例6(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)-[4-(5-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基]-甲酮與0.09二氯甲烷和0.13乙酸乙酯的溶劑化物按照上述實施例4中描述的方法獲得標題化合物(0.350g，8％)，為泡沫狀，通過聲處理從乙醇-己烷中結(jié)晶，熔點為238-240℃。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 2.29(s，3H)，4.19 and 5.46(dd，2H，CONCH2)，6.28(m，1H，吡唑 CH)，6.57(m，1H)，6.71(m，1H)，6.80(m，1H)，7.02(m，1H)，7.29(m，1H)，7.58-7.67(m，4H)，7.81(m，1H)，8.13(m，1H)，9.63(s，1H，NH)MS(+FAB，m/z)450[M+H]+元素分析計算值C24H18F3N5O+0.09CH2Cl2+0.13C4H8O2C 63.09，H 4.13，N14.95.實測值C 63.39，H 4.23，N 14.89實施例7(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-[2-三氟甲基-4-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯基]-甲酮用己烷洗滌氫化鈉(60％的油懸浮液，0.17g，4.25mmol)一次，在氮氣中干燥并再懸浮在無水二甲基甲酰胺(10mL)中。一次加入3-三氟甲基吡唑(0.34g，2.5mmol)。停止放出氣體后在室溫下連續(xù)攪拌。一次加入實施例4步驟B中的(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(0.75g，1.94mmol)，將該混合物放置在油浴(預(yù)加熱至130℃)中過夜。冷卻后混合物分為水層和乙酸乙酯層。用硫酸鈉干燥有機萃取液，并在真空下蒸發(fā)至干。殘余物從乙醇中結(jié)晶，制得標題化合物(0.57g，57.3％)，為黃白色固體，熔點為127-129℃。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 4.19 and 5.46(dd，2H，CONCH2)，6.54(m，1H)，6.70(m，1H)，6.80(m，1H)，7.02(m，1H)，7.07(m，1H，吡唑 CH)，7.29(m，1H)，7.61(m，1H)，8.00(m，1H)，8.05-8.16(m，2H)，8.84(m，1H，pyrazole CH)，9.63(s，1H，NH)MS(EI，m/z)503[M]+元素分析，計算值C24H15F6N5OC 57.26，H 3.00，N 13.91.實測值C 57.07，H 2.97，N 13.58實施例8
(5-甲基-5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)-[4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基]-甲酮用己烷洗滌氫化鈉(60％的油懸浮液，0.12g，3.0mmol)一次，在氮氣中干燥，并再懸浮在無水二甲基甲酰胺(20mL)中。室溫下滴加純凈的3-甲基吡唑(0.13mL，1.61mmol)。連續(xù)攪拌直至停止放出氣體，然后向該清澈溶液中一次性加入實施例4步驟B中的(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(0.52g，1.34mmol)。將該混合物放置在油浴(預(yù)加熱至130℃)中30分鐘。冷卻后加入氫化鈉(60％的油懸浮液，0.080g，2.0mmol，用己烷洗滌)和碘代甲烷(0.25mL，4.0mmol)。反應(yīng)混合物再攪拌15分鐘，然后分為水層和乙酸乙酯層。用硫酸鈉干燥有機萃取液，并蒸發(fā)至干。將該殘余物溶解于二氯甲烷中并吸附在二氧化硅Merck-60快速色譜柱中。用20％乙酸乙酯的己烷洗脫，制得泡沫狀的標題產(chǎn)物(0.28g，45.1％)，通過聲處理從乙醇-己烷中結(jié)晶為白色固體，熔點為188-199℃。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.23(s，3H，CCH3)，3.55(s，3H，NCH3)，4.37-4.43(broad s，1H，CONCH2)，5.71-5.76(broad s，1H，CONCH2)，6.35(m，1H，吡唑CH)，6.89-6.93(m，3H)，7.19-7.24(m，2H)，7.31(m，1H)，7.61(m，1H)，7.90(m，1H)，8.06(m，1H)，8.24(m，1H)，8.48(m，1H，pyrazole CH)MS(EI，m/z)463[M]+元素分析計算值C25H20F3N5OC 64.79，H 4.35，N 15.11.實測值C 64.55，H 4.29，N 15.04實施例9(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)-[2-氟-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-甲酮0.19水合物步驟A.2，4-二氟苯甲酰氯在氮氣中，滴加草酰氯(2.4mL，27.5mmol)處理含有2，4-二氟苯甲酸(3.6g，22.8mmol)的含幾滴二甲基甲酰胺的二氯甲烷(40mL)懸浮液。停止放出氣體后，將反應(yīng)混合物再回流15分鐘，然后在真空下將溶液蒸發(fā)至干。粗制酰氯可以直接用于下一步。
步驟B.(2，4-二氟-苯基)-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)-甲酮在氮氣中，向含有實施例1步驟B的6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜(3.0g，15.2mmol)的二甲基甲酰胺(35mL)溶液中加入碳酸鉀(6.3g，45.6mmol)，隨后滴加含有步驟A的粗2，4-二氟苯甲酰氯(22.8mmol)的二甲基甲酰胺(15mL)溶液。室溫下攪拌20分鐘后，將反應(yīng)混合物用水洗滌并攪拌得到固體，通過過濾收集固體。將該固體溶解于氯仿中，并用1N氫氧化鈉和鹽水洗滌。有機相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。將該粗產(chǎn)物溶解于二氯甲烷中，并吸附在二氧化硅Merck-60的快速色譜柱中。用20％乙酸乙酯的己烷洗脫，制得白色泡沫狀的標題化合物(2.6g，51％)，通過聲處理從己烷-乙醇中結(jié)晶，熔點為161-163℃。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 4.12-5.46(dd，2H，CONCH2)，6.52(m，1H)，6.67(m，1H)，6.76(m，1H)，6.98-7.07(m，3H)，7.26(m，1H)，7.35(m，1H)，7.57(m，1H)，8.10(m，1H)，9.56(s.1H，NH)MS(EI，m/z)337[M]+元素分析，計算值C19H13F2N3OC 67.65；H 3.88；N 12.46.實測值C 67.30H 3.98；N 12.10步驟C.(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)-[2-氟-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-甲酮0.19水合物用己烷洗滌氫化鈉(60％的油懸浮液，0.48g，12.0mmol)，在氮氣中干燥并再懸浮在無水二甲基甲酰胺(60mL)中。加入純凈的3-甲基吡唑(0.48mL，6.0mmol)。繼續(xù)攪拌直至停止放出氣體。向該清澈溶液中一次性加入步驟B中的(2，4-二氟-苯基)-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(2.0g，5.9mmol)。將混合物放置在油浴(預(yù)加熱至130℃)中1小時，冷卻后在水層和乙酸乙酯之間分配。用硫酸鈉干燥有機萃取液，并蒸發(fā)至干。將該粗物質(zhì)溶解于二氯甲烷中，并吸附在二氧化硅Merck-60快速色譜柱中。用己烷-乙酸乙酯洗脫(梯度從9∶1-1∶1)，制得標題化合物，其中含有較大極性的實施例10中的4-氟區(qū)域異構(gòu)體。獲得泡沫狀的標題化合物(0.30g，12.7％)，通過聲處理從己烷-乙醇中結(jié)晶，熔點為122-125℃。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 2.21(s，3H，CH3)，4.13 and 5.48(dd，2H，CONCH2)，6.32(m，1H，吡唑 CH)，6.51(m，1H)，6.70(m，1H)，6.77(m，1H)，7.01(m，1H)，7.27(m，1H)，7.35(m，1H)，7.41(m，1H)，7.53-7.59(m，2H)，8.10(m，1H)，8.35(m，1H，吡唑 CH)，9.57(s，1H，NH)MS(EI，m/z)399[M]+元素分析，計算值C23H18FN5O+0.19H2OC 68.57，H 4.60，N 17.38.實測值C 68.53，H 4.68，N 17.56實施例10(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)-[4-氟-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-甲酮與0.20乙醇的溶劑化物如實施例9中所述獲得標題化合物及其2-氟區(qū)域異構(gòu)體。通過制備型HPLC進一步純化該物質(zhì)(Waters二氧化硅柱體，55∶45己烷-乙酸乙酯作為洗脫劑，流速150mL/min，在254nm下檢測)得到泡沫狀的純標題化合物(0.25g，10.6％)，通過聲處理從己烷-乙醇中結(jié)晶，熔點為180-181℃。MS(EI，m/z)399[M]+元素分析，計算值C23H18FN5O+0.20C2H6OC 68.78，H 4.74，N 17.14.實測值C 68.67，H 4.76，N 16.97實施例11[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5-甲基-5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)-甲酮步驟A.(2-氯-4-氟-苯基)-(5-甲基-5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)-甲酮用己烷洗滌氫化鈉(60％的油懸浮液，0.76g，19mmol)一次，在氮氣中干燥并再懸浮在無水二甲基甲酰胺(10mL)中。在0℃下滴加含有實施例1步驟D中的(2-氯-4-氟苯基)-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮(6.12g，17.3mmol)的二甲基甲酰胺(50mL)溶液。氣體停止放出后，移去冷卻浴并在室溫下連續(xù)攪拌。向該黃色溶液中一次加入碘代甲烷(2.51g，17.7mmol)，并繼續(xù)攪拌1小時?；旌衔镌?0％的氯化鈉水和二氯甲烷中分配。用硫酸鎂干燥有機萃取液，并蒸發(fā)至干。將該殘余物溶解于二氯甲烷中，并吸附在二氧化硅Merck-60快速色譜柱中。以己烷-乙酸乙酯梯度液洗脫(從95∶5-85∶15)，制得白色結(jié)晶固體的標題產(chǎn)物(4.55g，72％)，熔點為222-223℃。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.46(s，3H，NCH3)，4.37和5.67(2寬峰m，2H，CONCH2)，6.87-6.97(m，2H)，7.06-7.14(m，2H)，7.20-7.32(m，3H)，7.36(m，1H)，7.60(m，1H)，8.21(m，1H)MS(EI，m/z)367/369[M]+；(+FAB，m/z)368/370[M+H]+元素分析，計算值C20H15ClFN3OC 65.31，H 4.11，N 11.42.實測值C 65.04，H 4.14，N，11.27步驟B.[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5-甲基-5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)-甲酮用己烷洗滌氫化鈉(60％的油懸浮液，0.264g，6.6mmol)，在氮氣中干燥并再懸浮在無水二甲基甲酰胺(8mL)中。在0℃下滴加純凈的3-甲基吡唑(0.541g，6.6mmol)。停止放出氣體后移去冷卻浴并在室溫下連續(xù)攪拌。向清澈溶液中一次性加入步驟A中的(2-氯-4-氟-苯基)-(5-甲基-5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(1.21g，3.3mmol)。將該混合物放置在油浴(預(yù)加熱至130℃)中30分鐘，冷卻后分為20％的氯化鈉水層和二氯甲烷層。用硫酸鎂干燥有機萃取液，并蒸發(fā)至干。將該殘余物溶解于二氯甲烷中，并吸附在二氧化硅Merck-60快速色譜柱中。用己烷-乙酸乙酯洗脫(梯度從95∶5-70∶30)，制得較小極性的標題化合物(0.936g，66％)，其中含有3-和5-甲基吡唑區(qū)域異構(gòu)體的混合物(0.220g)。通過聲處理從己烷-乙醇中結(jié)晶出白色固體的標題化合物，熔點為218-219℃(分解)。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 2.21(s，3H，吡唑 C-CH3)，3.49(s，3H，NCH3)，4.39和5.69(寬峰dd，2H，CONCH2)，6.32(m，1H，吡唑 CH)，6.88-6.94(mm，2H)，7.10(m，1H)，7.18-7.24(m，1H)，7.26-7.30(mm，2H)，7.59-7.65(mm，2H)，7.77(m，1H)，8.22(m，1H)，8.38(s，1H，吡唑 CH)MS(EI，m/z)429/431[M]+，219，195Anal.Calc’d for C24H20ClN5OC 67.05，H 4.69，N 16.29.實測值C 67.26，H 4.69，N 16.15實施例12(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)-[2-甲基-5-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-甲酮步驟A.5-氟-2-甲基苯甲酰氯在氮氣中，滴加草酰氯(1.6mL，18.3mmol)處理5-氟-2-甲基苯甲酸(2.31g，15.0mmol)含幾滴二甲基甲酰胺的二氯甲烷(30mL)懸浮液。氣體停止放出后，將反應(yīng)混合物再回流10分鐘，然后蒸發(fā)至干。粗制酰氯可以直接用于下一步。
步驟B.(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-(5-氟-2-甲基-苯基)-甲酮在氮氣中，向含有實施例1步驟B的6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜(2.0g，10.1mmol)的二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入碳酸鉀(4.1g，29.7mmol)。滴加含有步驟A的粗制5-氟-2-甲基苯甲酰氯(15.0mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液處理混合物。室溫下攪拌15分鐘后，將混合物用水稀釋并攪拌得到固體物質(zhì)，過濾收集固體。將固體溶解于氯仿中，并用1N氫氧化鈉和鹽水洗滌。有機層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干得到紫色油狀物。將該粗物質(zhì)溶解于二氯甲烷中，并吸附在二氧化硅Merck-60快速色譜柱中。用20％乙酸乙酯的己烷液洗脫，制得1.88g(55.8％)泡沫狀的標題產(chǎn)物，通過聲處理從乙醇-己烷中結(jié)晶，熔點為138-140℃。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 1.95(s，3H，CH3)，4.11 and 5.46(dd，2H，CONCH2)，6.53(m，1H)，6.75-6.80(m，2H)，6.81-7.06(m，4H)，7.24(m，1H)，7.60(m，1H)，8.11(m，1H)，9.57(s，1H，NH)MS(EI，m/z)333[M]+元素分析，計算值C20H16FN3OC 72.06，H 4.84，N 12.60.實測值C 71.88，H 4.78，N 12.67步驟C.(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)-[2-甲基-5-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-甲酮用己烷洗滌氫化鈉(60％的油懸浮液，0.25g，6.25mmol)一次，在氮氣中干燥并再懸浮在無水二甲基甲酰胺(10mL)中。室溫下一次性加入純凈的3-甲基吡唑(0.28mL，3.5mmol)。繼續(xù)攪拌直至停止放出氣體。向該清澈溶液中一次性加入步驟B中的(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-(5-氟-2-甲基-苯基)-甲酮(0.75g，1.94mmol)。將該混合物加熱至回流26小時，冷卻后在水和乙酸乙酯中分配。用硫酸鈉干燥有機萃取液，并蒸發(fā)至干。將該殘余物溶解于二氯甲烷中，并吸附在二氧化硅Merck-60快速色譜柱中。用己烷-乙酸乙酯洗脫(梯度從8∶2-7∶3)制得淺黃色泡沫狀標題產(chǎn)物(0.55g，51.5％)，該產(chǎn)物通過聲處理從己烷-乙醇中結(jié)晶，熔點為209-210℃。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 1.94(s，3H，CH3)，2.23(s，3H，吡唑 CH3)，4.13and 5.49(dd，2H，CONCH2)，6.28(m，1H，吡唑 CH)，6.50(m，1H)，6.78(m，2H)，6.97(m，1H)，7.07(m，1H)，7.24(m，1H)，7.51(m，1H)，7.62(m，1H)，8.11(m，1H，吡唑 CH)，8.19(m，1H)，9.60 (s，1H，NH)MS(EI，m/z)395[M]+元素分析，計算值C24H21N5OC 72.89，H 5.35，N 17.71.實測值C 72.57，H 5.49，N17.46實施例13[4-(3-叔丁基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基]-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)-甲酮用己烷洗滌氫化鈉(60％的油懸浮液，0.12g，3.0mmol)，在氮氣中干燥，并再懸浮在無水二甲基甲酰胺(10mL)中。室溫下一次性加入3-叔丁基吡唑(0.20g，1.6mmol)，繼續(xù)攪拌直至停止放出氣體。向該清澈溶液中一次性加入實施例4步驟B中的(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(0.50g，1.3mmol)。將該混合物放置在油浴(預(yù)加熱至130℃)中30分鐘，然后在回流下加熱5小時。冷卻后混合物在水和乙酸乙酯中分配。用硫酸鈉干燥有機萃取液，并蒸發(fā)至干。將該粗制殘余物溶解于二氯甲烷中，并吸附在二氧化硅Merck-60快速色譜柱中。用25％乙酸乙酯的己烷洗脫，制得泡沫狀的標題產(chǎn)物(0.23g，36.0％)，該產(chǎn)物通過聲處理從己烷-乙醚中結(jié)晶，熔點為136-140℃。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 1.26(s，9H，C(CH3)3)，4.17和5.45(dd，2H，CONCH2)，6.47(m，1H，吡唑 CH)，6.54(m，1H)，6.68(m，1H)，6.80(m，1H)，7.00(m，1H)，7.28(m，1H)，7.60(m，1H)，7.87(m，1H)，8.04(m，1H)，8.13(m，1H)，8.47(m，1H，毗唑 CH)，9.62(s，1H，NH)MS(EI，m/z)491[M]+元素分析，計算值C27H24F3N5OC 65.98，H 4.92，N 14.25.實測值C 65.75，H 4.92，N 13.95實施例14(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-[4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基]-甲酮1∶1的甲磺酸鹽與0.15己烷的溶劑化物向含有實施例4步驟C中的(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-[2-三氟甲基-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-甲酮(0.51g，1.13mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入甲磺酸(0.074mL，1.14mmol)。室溫下攪拌過夜后，加入己烷并過濾收集沉淀，得到白色固體的標題化合物鹽(0.54g，87.6％)，熔點為256-257℃。MS(+FAB，m/z)450[M+H]+元素分析，計算值C24H18F3N5O+CH4O3S+0.15C6H14C 55.70，H 4.35，N 12.54.實測值C 55.37，H 4.48，N 12.45實施例15(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-[4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基]-甲酮1∶1的鹽酸鹽與0.10二氯甲烷的溶劑化物向含有實施例4步驟C中的(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-[2-三氟甲基-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-甲酮(0.55g，1.22mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入1N鹽酸的乙醚液(1.22mL)。攪拌混合物1小時后，過濾收集沉淀，得到白色結(jié)晶固體的標題鹽(0.50g，84.1％)。MS(EI，m/z)449[M]+元素分析，計算值C24H18F3N5O+1.04HCl+0.10CH2Cl2C 58.38，H 3.91，N 14.12.實測值C 58.23，H 4.07，N 14.03實施例16[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(11H-5-氧雜-4，10-二氮雜-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基)-甲酮步驟A.6H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并氧氮雜在氮氣氣氛中，攪拌下向含有6H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并氧氮雜-5-酮(0.636g，3mmol)的25mL四氫呋喃中，分批加入氫化鋁鋰(0.258g，6.877mmol)。在回流下加熱3小時后，分步加入0.3mL水、0.3mL1N氫氧化鈉、0.9mL水和3.8g硫酸鈉，分解過量的氫化鋁鋰。過濾固體并用乙酸乙酯洗滌。減壓下蒸發(fā)濾液得到粗產(chǎn)物(0.45g)，通過快速色譜法(二氧化硅Merck 60，二氯甲烷-乙酸乙酯，19∶1)純化。獲得黃色固體的標題化合物(0.10g，17％)。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 4.32(d，2H，CH2N)，6.09(t，1H，NH)，6.56(t，1H)，6.62(d，1H)，6.82(t，1H)，7.00(d，1H)，7.18(m，1H)，7.79(d，1H)，8.165(m 1H).MS(EI，m/z)198[M]+步驟B.(2-氯-4-氟-苯基)-(11H-5-氧雜-4，10-二氮雜-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基)-甲酮在無水條件和室溫下，攪拌2-氯-4-氟苯甲酸(0.37g，2.12mmol)和草酰氯(0.303mL，2.3mmol)含催化量的二甲基甲酰胺的10mL二氯甲烷的混合物，直至停止放出氣體。然后將該粗酰氯溶液分批加入到含有步驟A中6H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并氧氮雜(0.45g，2.12mmol)和三乙胺(0.35mL，2.5mmol)的15mL二氯甲烷的攪拌溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，用水洗滌并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑制得標題化合物為粘稠固體，可直接用于下一步。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 5.1(寬峰，2H，CH2N)，6.9-7.5(m，8H)，7.92(d，1H)，8.22(m，1H)MS(EI，m/z)354[M]+，319，198，157步驟C.[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(11H-5-氧雜-4，10-二氮雜-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基)-甲基酮在氮氣氣氛中，將3-甲基吡唑(0.161mL，2.0mmol)加入到含有己烷洗滌過的氫化鉀(0.08g，2.0mmol)的5mL無水二甲基甲酰胺的漿狀物中。室溫下攪拌混合物直至停止放出氣體。加入含有步驟B中2-氯-4-氟-苯基-(11H-5-氧雜-4，10-二氮雜-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基)-甲酮(0.79g，2.14mmol)的10mL二甲基甲酰胺溶液?；旌衔镌?30℃下加熱3.5小時，冷卻并分成乙酸乙酯層和鹽水層。有機相用水洗滌，硫酸鈉干燥并在真空下濃縮至干。將該粗產(chǎn)物通過快速色譜法(二氧化硅Merck 60，二氯甲烷-乙酸乙酯梯度從19∶1-9∶1)純化，得到白色固體的標題化合物(0.18g，21％)，熔點為220-222℃。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 2.218(s，3H，CH3)，5.106(寬峰2H，CH2N)，6.325(d，1H)，6.927(t，1H)，7.03(d，1H)，7.21(m，2H)，7.27(d，1H)，7.44(m，1H)，7.67(d，1H)，7.70(s，1H)，7.88，(d，1H)，8.24(m，1H)，8.397(d，1H).MS(EI，m/z)416[M]+，219實施例17[2-氯-4-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮用己烷洗滌氫化鈉(60％的油懸浮液，0.195g)，在氮氣中干燥并再懸浮在無水二甲基甲酰胺(10mL)中。在0℃下滴加3-三氟甲基吡唑(0.364g)。氣體停止放出后，將溶液加熱至室溫。一次加入實施例1步驟D中的(2-氯-4-氟苯基)-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮(0.787g，2.23mmol)，將該混合物放置在油浴(預(yù)加熱至130℃)中4.5小時。冷卻混合物，分為飽和氯化銨水層和乙酸乙酯層。用硫酸鈉干燥有機萃取液，并在真空下蒸發(fā)至干。將該殘余物溶解于二氯甲烷中，并吸附在二氧化硅Merck-60快速色譜柱中。用己烷-乙酸乙酯洗脫(梯度從95∶5-3∶2)，制得目標產(chǎn)物(0.727g，69％)，該產(chǎn)物通過聲處理從己烷-乙醇中結(jié)晶為黃白色固體，熔點為183-185℃。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 4.16 and 5.45(dd，2H，CONCH2)，6.52(m，1H)，6.78(m，2H)，7.01(m，2H)，7.04(m，1H，吡唑 CH)，7.26(m，1H)，7.61(m，1H)，7.74-7.84(2m，2H)，8.12(m，1H)，8.74(m，1H，吡唑 CH)，9.58(s，1H，NH)MS(EI，m/z)469/471[M]+，273/275，196元素分析，計算值C23H15ClF3N5OC 58.80，H 3.22，N，14.91.實測值C 58.67，H3.14，N 14.83實施例18[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)-甲酮步驟A.2-氯-4-(3-二甲基氨基丙炔-1-基)-苯甲酸甲酯在氮氣氣氛中，在60℃下加熱含有4-溴-2-氯苯甲酸甲酯(25.13g，101mmol)、1-二甲基氨基-2-丙炔(16mL，150mmol)、氯化二(三苯基膦)鈀(II)(1.0g)和碘化亞銅(I)(0.15g)的100mL三乙胺混合物2小時。通過Solka floc過濾冷卻的反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯洗滌濾餅。濾液在乙酸乙酯和稀硫代硫酸鈉中分配。有機層用水和鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。通過Merck-60硅膠塞過濾該深色溶液，并在真空下濃縮濾液得到橙色油狀的標題化合物，該油狀物可以直接用于下一步。NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 2.25(s，6H，NCH3)，3.475(s，2H，CCH2N)，3.84(s，3H，OCH3)，7.5(dd，1H)，7.62(s，1H)，7.8(d，1H).
步驟B.2-氯-4-(3-二甲基氨基-2-丙烯-1-基)-苯甲酸甲酯在氮氣氣氛中和-10℃下，向含有步驟A中的2-氯-4-(3-二甲基氨基丙炔-1-基)-苯甲酸甲酯(23.5g，93.4mmol)的200mL二氯甲烷的攪拌溶液中，分批加入純化的間氯過苯甲酸(16.0g，93mmol)。加完之后，將溶液在降低的溫度下攪拌30分鐘，然后通過裝有二氯甲烷-甲醇(9∶1，v/v)的堿性氧化鋁(400g，Brockman活性I)柱過濾。用上述溶劑體系洗脫出中間體N-氧化物。然后在室溫或低于室溫的溫度下，通過蒸發(fā)小心地用甲醇取代二氯甲烷，注意混合物決不可以蒸發(fā)至干。甲醇溶液在60℃下加熱過夜，然后真空濃縮。將殘余物通過快速色譜法(Merck-60硅膠，己烷-乙酸乙酯1∶1)純化得到12.1g基本純的產(chǎn)物。用乙醚研制制得橙色固體的純標題化合物(6.15g，48％)。NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 2.98(s，3H，NCH3)，3.2(s，3H，NCH3)，3.83(s，3H，OCH3)，5.85(d，1H，乙烯基H)，7.75-8.0(m，4H，乙烯基H+ArH).
步驟C.2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯在90℃下將含有步驟B中的2-氯-4-(3-二甲基-2-丙烯-1-基)-苯甲酸甲酯(6.13g，22.9mmol)和無水肼(1.44mL，45.8mmol)的15mL冰乙酸溶液加熱30分鐘。真空下濃縮反應(yīng)混合物，殘余物分成乙酸乙酯層和水層。有機層用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，將殘余物固體用乙醚-己烷研制制得橙色固體的標題化合物(5.1g，94％)。NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 3.85(s，3H，OCH3)，6.9(d，1H)，7.9(m，3H)，8.0(d，1H)，13.15(broad，1H，NH).
步驟D.2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯在氮氣氣氛中，向含有用己烷洗滌的氫化鈉(0.51g，21.1mmol)的5mL無水二甲基甲酰胺的攪拌混合物中，滴加含有步驟C中2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(5.0g，21.1mmol)的50mL無水二甲基甲酰胺溶液。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，向制得的溶液中加入碘代甲烷(2.7mL，42.2mmol)，室溫下連續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有機層用水和鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。真空下除去溶劑獲得4.8g橙色油。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(硅膠Merck-60，己烷-乙酸乙酯，4∶1)，制得2.9g(55％)所需的1-甲基吡唑區(qū)域異構(gòu)體。NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 3.84(s，3H，CH3)，3.9(s，3H CH3)，6.875(d，1H)，7.8(d，1H)，7.85(s，2H)，7.95(s，1H).
步驟E.2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酸室溫下將步驟D中的2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(2.9g，11.6mmol)含5mL 2.5N氫氧化鈉的20mL甲醇溶液攪拌過夜。再加入2.0mL 2.5N的氫氧化鈉，將溶液緩慢加熱30分鐘。真空下濃縮反應(yīng)混合物，用水洗滌并用2N鹽酸酸化。收集沉淀并徹底干燥得到2.55g(93％)的標題化合物。NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 3.9(s，3H，NCH3)，6.85(d，1H)，7.82(m，3H)，7.95(s，1H)，13.3(broad，1H，COOH).
步驟F.[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)-甲酮在無水條件下，用2，4，6-三氯苯甲酰氯(1.48mL，9.2mmol)一次處理步驟E中2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酸(2.1g，8.88mmol)和三乙胺(1.3mL，9.2mmol)的75mL二氯甲烷溶液，并在室溫下攪拌2小時。向該溶液中加入實施例1步驟B中的6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜(1.74g，8.9mmol)，隨后加入4-二甲基氨基吡啶(1.1g，8.9mmol)并連續(xù)攪拌18小時。反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉和鹽水依次洗滌。硫酸鈉干燥后，濃縮溶液至較小體積，并吸附在二氧化硅Merck-60上。用乙酸乙酯-己烷洗脫(梯度從4∶3-2∶1)，得到糖漿狀的純標題化合物，從乙醚中結(jié)晶。白色固體(0.78g，基于回收的原料產(chǎn)率為23％)熔點為196-197℃。NMR(DMSO-d6，400Mhz)δ 3.831(s，3H，NCH3)，4.13(d，1H)，5.43(d，1H)，6.497(t，1H)，6.71(d，1H)，6.76(m，2H)，6.97(t，1H)，7.24(d，1H)，7.6(m，3H)，7.705(d，1H)，8.10(dd，1H)，9.544(s，1H，NH).MS(EI，m/z)415/417[M]+，219/221元素分析，計算值C23H18ClN5OC 66.42，H 4.36，N 16.84.實測值C 66.20，H 4.49，N16.59.
實施例19[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)-甲酮在無水條件和室溫下，攪拌實施例18步驟E中的2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酸(1.9g，8.05mmol)和草酰氯(0.79mL，9.0mmol)的含催化量的二甲基甲酰胺的20mL二氯甲烷的混合物1小時。蒸發(fā)溶劑，將固體酰氯溶解于5mL二甲基甲酰胺中，并直接加入實施例1步驟B中6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜(1.59g，8.05mmol)和碳酸鉀(1.25g，9.0mmol)的混合物中。室溫下攪拌2小時后，反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水中分配。有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮至較小體積。將殘余物通過快速色譜法(二氧化硅Merck 60，乙酸乙酯-己烷，梯度從4∶3-2∶1)得到糖漿狀產(chǎn)物，從乙醚中結(jié)晶出白色固體(1.8g，61％產(chǎn)率，以回收的原料為基礎(chǔ)計)，熔點為196-197℃。從乙醇-乙醚中再重結(jié)晶制得較高熔點的多形體，通過差示掃描量熱法測定熔點為202℃。MS(+FAB，m/z)416/418(M+H)+.元素分析，計算值C23H18ClN5OC 66.42，H 4.36，N 16.84.實測值C 66.20，H 4.42，N16.80.
實施例20[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5-甲基-5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)-甲酮在無水條件下，將含有實施例19中的[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(0.382g，0.92mmol)的10mL四氫呋喃溶液，滴加到含有己烷洗滌過的氫化鈉(0.025g，1.02mmol)的2mL四氫呋喃的攪拌漿狀物中。停止放出氣體后加入碘代甲烷(1mL)并連續(xù)攪拌2小時。反應(yīng)混合物在乙酸乙酯層和水層中分配。有機層用鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。除去溶劑，將該粗產(chǎn)物通過快速色譜法(二氧化硅Merck 60，二氯甲烷-乙酸乙酯2∶1)純化得到標題化合物(0.18g，47％)。從乙醚中結(jié)晶制得淺黃色固體(0.16g)，熔點為249-250℃。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 3.491(s，3H NCH3)，3.835(s，3H，NCH3)，4.18(寬峰，1H)，5.7(寬峰，1H)，6.497(t，1H)，6.72(d，1H)，6.88(m，2H)，7.08(d，1H)，7.19(m，2H)，7.25(d，1H)，7.6(m，2H)，7.69(d，1H)，7.71(d，1H)，8.215(dd，1H).MS(EI，m/z)429/431[M]+，219/221.
實施例21[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮步驟A.2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯甲酸甲酯在無水條件下，用3-甲基吡唑(0.85mL，10.6mmol)一次性處理含有用己烷洗滌過的氫化鉀(0.424g，10.6mmol)的5mL二甲基甲酰胺攪拌懸浮液。氣體停止放出后，向該清澈溶液中加入2-氯-4-氟苯甲酸甲酯(2.0g，10.6mmol)。混合物在130℃下加熱15分鐘，冷卻并在乙酸乙酯和鹽水中分配。有機層用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。除去溶劑獲得2.2g由3-甲基和5-甲基吡唑區(qū)域異構(gòu)體混合物組成的黃色油狀物。另外，通過粗產(chǎn)物的NMR譜圖分析，檢測到約20％衍生自酯水解的酸。通過快速色譜法(二氧化硅Merck-60，二氯甲烷-己烷2∶1)從實施例22的5-甲基異構(gòu)體中分離所需的3-甲基吡唑區(qū)域異構(gòu)體，為白色固體(1.55g，56％)。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 2.264(s，3H，CCH3)，3.845(s，3H，OCH3)，6.40(d，1H)，7.865(dd，1H)，7.93(d，1H)，8.00(s，1H)，8.535(d，1H).MS(EI，m/z)250/252[M]+，219步驟B.2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯甲酸室溫下將含有步驟A中2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯甲酸甲酯(1.42g，5.6mmol)的20mL含6mL1M氫氧化鋰溶液的四氫呋喃溶液攪拌過夜。反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和1N鹽酸中分配。有機層用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑獲得標題化合物(1.05g，78％)，熔點為192-193℃。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 2.268(s，3H，CCH3)，6.40(d，1H)，7.84(dd，1H)，7.92(d，1H)，8.00(s，1H)，8.53(d，1H)，13.32(寬峰，1H，COOH).MS(EI，m/z)236/238[M]+，219元素分析，計算值C11H9ClN2O2C，55.83，H 3.83，N 11.84.實測值C 55.79，H 3.98，N 11.73步驟C.[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮按照實施例5步驟D的方法，使用步驟B中的2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯甲酸(0.971g，4.1mmol)、三乙胺(0.57mL，4.1mmol)、1，3，5-三氯苯甲酰氯(0.63mL，4.0mmol)、實施例1步驟B中的6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜(0.67g，3.4mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.42g，3.4mmol)的二氯甲烷(20mL)，獲得與實施例1相同的化合物。
實施例222-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯甲酸甲酯按照實施例21步驟A中描述的方法制備標題化合物，并通過快速色譜法(二氧化硅Merck-60，洗脫劑二氯甲烷)，從實施例21的3-甲基吡唑異構(gòu)體中分離出。獲得白色固體(0.20g，7.5％)。NMR(DMSO-d6，400Mhz)δ 2.425(s，3H，CCH3)，3.875(s，3H，OCH3)，6.33(s，1H)，7.65(m，2H)，7.79(s，1H)，7.95(d，1H).MS(EI，m/z)250/252[M]+，219.
實施例23(2-氯-4-氟苯基)-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮向?qū)嵤├?步驟B中的6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜(0.100g，0.51mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中，加入4-二甲基氨基吡啶(0.190g，1.55mmol)，隨后加入2-氯-4-氟苯甲酰氯(0.100mL，0.76mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜，然后蒸發(fā)至干。殘余物在飽和氯化銨水和二氯甲烷間分配。有機層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干，制得與實施例1步驟D中所述物質(zhì)相同的標題化合物。
實施例24[2-氯-4-(5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮步驟A.2-氯-對氨甲酰苯甲酸甲酯在冷卻下滴加30％過氧化氫(7.6mL)處理含有2-氯-4-氰基苯甲酸甲酯(12.4g，63.4mmol)和碳酸鉀(1.3g，9.4mmol)的二甲亞砜(40mL)混合物。將混合物加熱至室溫并攪拌過夜。用水驟冷該溶液，并通過過濾收集得到的沉淀。將粗物質(zhì)溶解于二氯甲烷中，并吸附在硅膠Merck-60快速色譜柱中。用二氯甲烷-甲醇梯度液洗脫(從98∶2-90∶10)制得白色固體的標題化合物(10g，74％)，熔點為154-156℃。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 3.87(s，3H)，7.67(s，1H，NH)，7.86-7.91(m，2H)，8.00-8.01(m，1H)，8.20(s，1H，NH)MS(EI，m/z)213[M]+元素分析，計算值C9H8ClNO3C 50.60，H 3.77，N 6.56.實測值C 50.36，H 3.66，N6.44步驟B.2-氯-N-(1-二甲基氨基亞乙基)-對氨甲酰苯甲酸甲酯在氮氣中，將含有步驟A中的2-氯-對氨甲酰苯甲酸甲酯(1.02g，4.8mmol)和N，N-二甲基乙酰胺二甲基縮醛(3.5mL，23.9mmol)的混合物在90℃下加熱30分鐘。冷卻該溶液并在高真空下除去過量的試劑，制得棕色油狀物，可以直接用于下一步。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 2.29(s，3H)，3.14(s，3H)，3.16(s，3H)，3.87(s，3H)，7.83-7.85(m，1H)，8.00-8.06(m，2H)MS(EI，m/z)282[M]+步驟C.2-氯-4-(5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯甲酸甲酯在氮氣氣氛中，將無水肼(0.30mL，9.6mmol)通過注射器加入到步驟B中間體(4.8mmol)的冰醋酸(6mL)溶液中。反應(yīng)在90℃下加熱30分鐘，然后冷卻并在真空下濃縮至淺棕色固體。將該固體再溶解于含水的甲醇中，并將該溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液中和?；旌衔镉枚燃淄楹鸵宜嵋阴ポ腿?，合并萃取液并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑得到固體，用乙醚研制得黃白色固體的標題產(chǎn)物(0.81g，67％)，熔點為196-198℃。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 2.41(s，3H)，3.86(s，3H)，7.90-8.05(m，3H)，13.94(s，1H)MS(EI，m/z)251[M]+元素分析，計算值C11H10ClN3O2C 52.50，H 4.01，N，16.70.實測值C 52.68，H 3.83，N 16.50步驟D.2-氯-4-[1-(4-甲氧基-芐基)-5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲酸甲酯與二氯甲烷0.03溶劑化物在氮氣氣氛中用己烷洗滌氫化鈉(60％的油懸浮液，0.30g，7.5mmol)，并再懸浮在無水二甲基甲酰胺(20mL)中。加入步驟C中的三唑中間體(1.36g，5mmol)，并將混合物攪拌1小時。加入對甲氧基芐基氯(0.75mL，5.5mmol)，攪拌3小時后，用水驟冷反應(yīng)物并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物溶解在二氯甲烷中，并吸附在二氧化硅merck-60快速色譜柱中。用3％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脫，制得白色固體的標題化合物(1.23g，666.2％)，熔點為102-104℃。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 2.48(s，3H)，3.72(s，3H)，3.86(s，3H)，5.35(s，2H)，6.90-6.92(m，2H)，7.23-7.25(m，2H)，7.89-8.02(m，3H)MS(EI，m/z)371[M]+元素分析，計算值C19H18ClN3O3+0.03CH2Cl2C 61.05，H 4.86，N 11.22.實測值C 60.83，H 4.96，N，11.18步驟E.2-氯-4-[1-(4-甲氧基-芐基)-5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲酸0.10水合物與乙酸乙酯0.04溶劑化物在氮氣氣氛中，用2.5N氫氧化鈉水溶液(3.5mL，8.8mL)處理含有步驟D酯中間體的甲醇(15mL)溶液?；旌衔锘亓?小時，冷卻并真空濃縮。殘余物在乙酸乙酯和水中分配。水層用1N的HCl溶液酸化。過濾收集沉淀，制得白色固體的標題化合物(1.25g，81.2％)，熔點為154-156℃。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 2.47(s，3H)，3.72(s，3H)，5.34(s，2H)，6.90-6.93(m，2H)，7.23-7.25(m，2H)，7.87-7.99(m，3H)，13.40(s，1H)MS(EI，m/z)357[M]+元素分析，計算值C18H16ClN3O3+0.10H2O+0.04C4H8O2C 60.07，H 4.59，N11.57.實測值C 59.75，H 4.41，N 11.43步驟F.2-氯-4-[1-(4-甲氧基-芐基)-5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲酰氯在氮氣氣氛中，滴加草酰氯(0.30mL，3.4mmol)處理步驟E中酸(1g，2.8mmol)的含幾滴二甲基甲酰胺的二氯甲烷的懸浮液。停止放出氣體后，反應(yīng)混合物再回流15分鐘，然后在真空下蒸發(fā)至干，制得標題化合物，可以直接用于下一步。
步驟G.{2-氯-4-[1-(4-甲氧基-芐基)-5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯基}-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮0.06二氯甲烷溶劑化物在氮氣中，向?qū)嵤├?步驟B中的6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜(0.55g，2.8mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入固體碳酸鉀(0.39g，2.8mmol)。滴加含有步驟F中的粗酰氯(2.8mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液處理該混合物。室溫下攪拌90分鐘后，將反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。合并有機萃取液，并用1N氫氧化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉干燥蒸發(fā)至干。將殘余物溶解于二氯甲烷中，并吸附在二氧化硅Merck-60快速柱中。用1∶1乙酸乙酯-己烷洗脫較小極性的雜質(zhì)。再用2％甲醇的二氯甲烷洗脫，制得白色固體的標題化合物(0.57g，38％)，熔點為218-221℃。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 2.42(s，3H)，3.71(s，3H)，4.14 and 5.44(dd，2H)，5.29(s，2H)，6.49(m，1H)，6.74-6.80(m，2H)，6.88-6.99(m，3H)，7.18-7.26(m，4H)，7.60(m，1H)，7.65-7.75(m，2H，ArH)，8.11(m，1H)，9.55(s，1H)MS(ESI，m/z)537[M+H]+元素分析，計算值C30H25ClO2+0.06CH2Cl2C 66.60，H 4.67，N 15.50.實測值C66.24，H 4.85，N 15.23步驟H.[2-氯-4-(5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮在氮氣氣氛中，將含有步驟G中的三唑中間體(0.54g，1.01mmol)的三氟乙酸(15mL)溶液回流下加熱7天。冷卻混合物并真空下除去三氟乙酸。將殘余物溶解于水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉干燥萃取液并真空濃縮，制得淺黃色固體。將該殘余物溶解于乙酸乙酯-甲醇中，并吸附在二氧化硅Merck-60快速色譜柱中。用溶劑梯度洗脫(從100％乙酸乙酯-5％甲醇的乙酸乙酯)，制得白色固體的標題化合物(0.23g，54.6％)，熔點＞270℃。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 2.36(s，3H)，4.15 and 5.45(dd，2H，CONCH2)，6.50(m，1H)，6.75-6.80(m，2H)，6.98(m，1H)，7.19-7.27(m，2H)，7.60(m，1H)，7.70-7.79(m，2H)，8.11(m，1H)，9.54(s，1H)，13.78(s，1H)MS(+FAB，m/z)417[M+H]+元素分析，計算值C22H17ClN6OC 63.39，H 4.11，N 20.16.實測值C 63.14，H 4.13，N，19.90實施例25[2-溴-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(11H-5-氧雜-4，10-二氮雜-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基)-甲酮該標題化合物可以按照類似于制備實施例16中2-氯類似物的方法制備，即將實施例16步驟A中的6H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并氧氮雜與實施例3步驟A中的2-溴-4-氟苯甲酰氯反應(yīng)。隨后按照類似實施例16步驟C中的方法，將中間體(2-溴-4-氟-苯基)-(11H-5-氧雜-4，10-二氮雜-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基)-甲酮與3-甲基吡唑的鈉鹽反應(yīng)制得標題化合物。
實施例26[4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基]-(11H-5-氧雜-4，10-二氮雜-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基)-甲酮該標題化合物可以按照類似于制備實施例16中2-氯類似物的方法制備，將實施例16步驟A中的6H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并氧氮雜與實施例4步驟A中的2-三氟甲基-4-氟苯甲酰氯反應(yīng)。隨后按照類似實施例16步驟C中的方法，將中間體(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-(11H-5-氧雜-4，10-二氮雜-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基)-甲酮與3-甲基吡唑的鈉鹽反應(yīng)制得標題化合物。
實施例27[2-氟-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(11H-5-氧雜-4，10-二氮雜-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基)-甲酮該標題化合物可以按照類似于制備實施例16中2-氯類似物的方法制備，即通過將實施例16步驟A中的6H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并氧氮雜與實施例9步驟A中的2，4-二氟苯甲酰氯反應(yīng)。隨后按照類似實施例16步驟C中的方法，將中間體(2，4-二氟-苯基)-(11H-5-氧雜-4，10-二氮雜-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基)-甲酮與3-甲基吡唑的鈉鹽反應(yīng)制得標題化合物。
實施例28[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(11H-5-氧雜-4，10-二氮雜-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基)-甲酮該標題化合物可以按照類似于制備實施例19中吡唑類似物的方法制備，即通過將實施例19中的中間體2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰氯與實施例16步驟A中的6H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并氧氮雜反應(yīng)。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物和其藥物學(xué)上可接受的鹽
W是O或NR6A和B分別是碳或氮；R1是-C≡C-R9，2-7個碳原子的鏈烷?；蜻x自如下基團
R2、R3和R5分別各自是氫，1-6個碳原子的直鏈烷基，3-7個碳原子的支鏈烷基，3-7個碳原子的環(huán)烷基或1-6個碳原子的全氟烷基；R4是氫，1-6個碳原子的直鏈烷基，3-7個碳原子的支鏈烷基，3-7個碳原子的環(huán)烷基，2-7個碳原子的烷氧基烷基，任意取代的7-12個碳原子的芳烷基，或選自2-7個碳原子的鏈烷?；?、3-7個碳原子的鏈烯?；?、3-7個碳原子的環(huán)烷酰基、含有1-6個碳原子烷烴鏈的芳基烷酰基、7-13個碳原子的芳酰基或雜芳?；孽；〈?；R6是氫，2-6個碳原子的?；?-6個碳原子的直鏈烷基或3-7個碳原子的支鏈烷基；X和Y分別各自是氫，1-6個碳原子的直鏈烷基，3-7個碳原子的支鏈烷基，3-7個碳原子的環(huán)烷基，2-7個碳原子的烷氧基烷基，鹵素，1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，CF3或2-6個碳原子的全氟烷基；Z是氫或1-6個碳原子的直鏈烷基，3-7個碳原子的支鏈烷基，3-7個碳原子的環(huán)烷基，鹵素，2-7個碳原子的烷氧基烷基或1-6個碳原子的羥基烷基或CH2NR7R8；R7和R8分別各自是氫，1-6個碳原子的直鏈烷基，3-7個碳原子的支鏈烷基，芳基或芳烷基；或與氮一起形成五元或六元環(huán)，該環(huán)任意含有一個或多個其他雜原子；R9獨自是氫，含甲硅烷基的基團，或1-6個碳原子的低級烷基；以及R10是1-6個碳原子的直鏈烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中的化合物，其中R7和R8連在一起形成選自如下的五元或六元環(huán)
或所述化合物藥物學(xué)上可接受的鹽。
3.選自式(Ia)的化合物
其中R1是2-7個碳原子的鏈烷?；蜻x自如下基團
R2、R3和R5分別各是氫，1-6個碳原子的直鏈烷基，3-7個碳原子的支鏈烷基，3-7個碳原子的環(huán)烷基或1-6個碳原子的全氟烷基；R4是氫，1-6個碳原子的直鏈烷基，3-7個碳原子的支鏈烷基，3-7個碳原子的環(huán)烷基，2-7個碳原子的烷氧基烷基，任意取代的7-12個碳原子的芳烷基或選自2-7個碳原子的鏈烷?；?-7個碳原子的鏈烯?；?-7個碳原子的環(huán)烷?；?、7-12個碳原子的芳酰基或雜芳?；?，可以任意被一個或兩個1-6個碳原子烷基取代、或1-6個碳原子的芳基烷?；孽；〈?；R6是氫，2-6個碳原子的酰基、1-6個碳原子的直鏈烷基或3-7個碳原子的支鏈烷基；X和Y分別各自是氫，1-6個碳原子的直鏈烷基，3-7個碳原子的支鏈烷基，3-7個碳原子的環(huán)烷基，2-7個碳原子的烷氧基烷基，鹵素(包括氯、溴、氟和碘)，1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，CF3或2-6個碳原子的全氟烷基；Z是氫或1-6個碳原子的直鏈烷基，3-7個碳原子的支鏈烷基，3-7個碳原子的環(huán)烷基，鹵素，2-7個碳原子的烷氧基烷基或1-6個碳原子的羥烷基或CH2NR7R8；R7和R8分別各自是氫，1-6個碳原子的直鏈烷基，3-7個碳原子的支鏈烷基或二者與氮一起形成五元或六元環(huán)，該環(huán)任意含有一個或多個其他雜原子；以及R10是1-6個碳原子的直鏈烷基；或所述化合物藥物學(xué)上可接受的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3中的化合物，其中R7和R8連在一起形成選自如下的五元或六元環(huán)
或所述化合物藥物學(xué)上可接受的鹽。
5.選自式(Ib)的化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽
其中R1是2-7個碳原子的鏈烷?；蜻x自如下基團
R2、R3和R5分別各自是氫，1-6個碳原子的直鏈烷基，3-7個碳原子的支鏈烷基，3-7個碳原子的環(huán)烷基或1-6個碳原子的全氟烷基；R4是氫，1-6個碳原子的直鏈烷基，3-7個碳原子的支鏈烷基，3-7個碳原子的環(huán)烷基，2-7個碳原子的烷氧基烷基，任意取代的7-12個碳原子的芳烷基或選自2-7個碳原子的鏈烷酰基、3-7個碳原子的鏈烯酰基、3-7個碳原子的環(huán)烷?；?、7-12個碳原子的芳酰基或雜芳?；?，可以任意被一個或兩個1-6個碳原子烷基取代、或1-6個碳原子的芳基烷?；孽；〈?；R6是氫，2-6個碳原子的酰基、1-6個碳原子的直鏈烷基或3-7個碳原子的支鏈烷基；X和Y分別各自是氫，1-6個碳原子的直鏈烷基，3-7個碳原子的支鏈烷基，3-7個碳原子的環(huán)烷基，2-7個碳原子的烷氧基烷基，鹵素(包括氯、溴、氟和碘)，1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，CF3或2-6個碳原子的全氟烷基；Z是氫或1-6個碳原子的直鏈烷基，3-7個碳原子的支鏈烷基，3-7個碳原子的環(huán)烷基，鹵素，2-7個碳原子的烷氧基烷基或1-6個碳原子的羥基烷基或CH2NR7R8；R7和R8分別各自是氫，1-6個碳原子的直鏈烷基，3-7個碳原子的支鏈烷基或二者與氮一起形成五元或六元環(huán)，該環(huán)任意含有一個或多個其他雜原子；以及R10是1-6個碳原子的直鏈烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5中的化合物，其中R7和R8連在一起形成選自如下的五元或六元環(huán)
或所述化合物藥物上可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1中的化合物是[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮；[2-氯-4-(5-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮；[2-溴-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)-甲酮；(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-甲酮；(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-[4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基)-甲酮；(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-[4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基)-甲酮與甲磺酸1∶1的鹽；(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-[4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基)-甲酮與鹽酸1∶1的鹽；4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯；4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯甲酸或其藥物上可接受的鹽或酯；(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)-[4-(5-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基]-甲酮；(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-[2-三氟甲基-4-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯基]-甲酮；(5-甲基-5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)-[4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基)-甲酮；(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)-[2-氟-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基)-甲酮；(2，4-二氟-苯基)-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)-甲酮；(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)-[4-氟-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基)-甲酮；[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5-甲基-5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)-甲酮；(2-氯-4-氟-苯基)-(5-甲基-5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)-甲酮；(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)-[2-甲基-5-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基)-甲酮；(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-(5-氟-2-甲基-苯基)-甲酮；[4-(3-叔丁基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基]-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)-甲酮；[2-氯-4-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮；[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)-甲酮；[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5-甲基-5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-10-基)-甲酮；6，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-5-酮；[2-氯-4-(5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮；[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5，11-二氫-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜-6-基)-甲酮；[2-溴-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(11H-5-氧雜-4，10-二氮雜-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基)-甲酮；[4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基]-(11H-5-氧雜-4，10-二氮雜-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基)-甲酮；[2-氟-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(11H-5-氧雜-4，10-二氮雜-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基)-甲酮；或[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(11H-5-氧雜-4，10-二氮雜-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基)-甲酮。
8.一種借助后葉加壓素激動劑活性可以醫(yī)治或減輕哺乳動物疾病的治療方法，該方法包括給需要這種治療的哺乳動物服用有效藥用量的權(quán)利要求1-7中任一項的化合物或其藥物上可接受的鹽、酯或前藥形式，以及合適的藥物載體。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中借助后葉加壓素激動劑活性可以醫(yī)治或減輕的疾病選自尿崩癥、夜間遺尿、夜尿癥、尿失禁、出血和血凝固紊亂或不能暫時延遲排尿。
10.一種通過后葉加壓素激動劑活性可以用于醫(yī)治或減輕哺乳動物疾病的藥物組合物，包括有效藥用量的權(quán)利要求1-7中任一項的化合物，并結(jié)合藥物上可接受的載體。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，借助后葉加壓素激動劑活性可以醫(yī)治或減輕的哺乳動物疾病選自尿崩癥、夜間遺尿、夜尿癥、尿失禁、出血和血凝固紊亂或不能暫時延遲排尿。
12.權(quán)利要求1-7中任一項的化合物作為藥物的用途。
13.權(quán)利要求1-7中任一項的化合物用于制備治療尿崩癥、夜間遺尿、夜尿癥、尿失禁、出血和血凝固紊亂或不能暫時延遲排尿的藥物方面的用途。
14.制備式I化合物的方法，包括a)將下式化合物
其中W、A、B、X、Y和Z分別如權(quán)利要求1所定義，與合適的式R1H化合物反應(yīng)，其中R1選自權(quán)利要求1中所定義的a，b，c，d，l，n和o雜環(huán)基團，由此制得式I的目標化合物，其中R1選自權(quán)利要求1中所定義的a，b，c，d，l，n和o雜環(huán)基團，b)將下式化合物
其中W、X和Z分別如權(quán)利要求1所定義，與式9的?；瘎┓磻?yīng)，
其中A和B如權(quán)利要求1所定義，J是?；糠?，R1選自權(quán)利要求1中所定義的a，b，c，d，l，n和o的雜環(huán)基團；由此制得式I的目標化合物，其中R1選自權(quán)利要求1中所定義的a，b，c，d，l，n和o雜環(huán)基團；c)將下式化合物
其中W是氧或NH，X和Z如權(quán)利要求1所定義，與下式化合物反應(yīng)，
其中A和B均為碳，J是酰化基團，R1選自權(quán)利要求1中所定義的g，f和h雜環(huán)基團，由此制得式I化合物，其中W是氧或NH，A和B均為碳，R1選自權(quán)利要求1中所定義的g，f和h雜環(huán)基團；d)將式40化合物
其中W、A、B、X、Z和R2分別各自如權(quán)利要求1所定義，與羥胺或合適取代的式R4-NHNH2的肼反應(yīng)，其中R4如權(quán)利要求1所定義，由此制得式I的目標化合物，其中W、A、B、X、Y和Z分別各自如權(quán)利要求1所定義，R1是選自權(quán)利要求1中所定義的f，g和j雜環(huán)基團；e)將式48化合物
其中W是氧或NH，A、B、X、Y和Z分別各自如權(quán)利要求1所定義，與羥胺或合適取代的式R4-NHNH2的肼反應(yīng)，其中R4如權(quán)利要求1所定義，由此制得式I的目標化合物，其中W是氧或NH，A、B、X、Y和Z分別各自如權(quán)利要求1所定義，R1選自權(quán)利要求1中所定義的e，i和k雜環(huán)基團；f)將下式化合物
其中W是氧或NH，X和Z分別各自如權(quán)利要求1所定義，與下式化合物反應(yīng)，
其中J是酰化基團，R1是選自權(quán)利要求1中所定義的e和i的雜環(huán)部分，R4是氫以外的其它基團，由此制得式I化合物，其中W是氧或NH，R1選自權(quán)利要求1中所定義的e和i雜環(huán)基團，R4是氫以外的其它基團；g)將式I化合物，其中W是氧或NH，A、B、X、Y、Z和R2分別各自如權(quán)利要求1所定義，R1選自權(quán)利要求1中所定義的e和i雜環(huán)基團，R4是任意取代的芳烷基，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式I化合物，其中W是氧或NH，A、B、X、Y、Z和R2分別各自如權(quán)利要求1所定義，R1選自權(quán)利要求1中所定義的e和i雜環(huán)基團，R4是氫；h)將式54化合物
其中W、A、B、X、Y和Z分別各自如權(quán)利要求1所定義，轉(zhuǎn)化為式I的目標化合物，其中W、A、B、X、Y和Z分別各自如權(quán)利要求1所定義，R1是權(quán)利要求1中定義的雜環(huán)基m；i)將式I化合物烷基化或酰化，其中W是NR6，R6是氫，X、Y和Z分別各自如權(quán)利要求1所定義，A和B均為碳，R1選自權(quán)利要求1中所定義的e，f，g，h，i，j和k雜環(huán)基團，由此制得相應(yīng)的式I化合物，其中W是NR6，而R6是氫以外的其它基團；j)將式63化合物
其中A、B、X和Z各自如權(quán)利要求1所定義，而R6是氫以外的其它基團，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式I化合物，其中A、B、X和Z各自分別如權(quán)利要求1所定義，W是NR6，R6是氫以外的其它基團，而R1是權(quán)利要求1定義的雜環(huán)基m；k)將式64化合物
其中A、B、X和Z分別各自如權(quán)利要求1所定義，而R6是氫以外的其它基團，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式I化合物，其中A、B、X和Z分別各自如權(quán)利要求1所定義，W是NR6，R6是氫以外的其它基團，R1選自權(quán)利要求1中所定義的e，i和k的雜環(huán)基團；l)將式I化合物
其中W、X和Z如權(quán)利要求1所定義，與下式化合物反應(yīng)
其中A、B和Y如權(quán)利要求1所定義，J是酰化基團，R10是烷基，由此制得式I化合物，其中W、A、B、X和Z分別各自如權(quán)利要求1所定義，R1是鏈烷?；?；m)將下式化合物
其中W、A、B、X和Z分別各自如權(quán)利要求1所定義，與式53化合物反應(yīng)，HC≡C-R9(53)其中R9如權(quán)利要求1所定義，由此制得式I化合物，其中W、A、B、X和Z分別各自如權(quán)利要求1所定義，R1是-C≡C-R9，R9如權(quán)利要求1所定義；或n)將游離堿的式I化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的藥物上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了通式(Ⅰ)化合物:其中W是O或NH,可以被任意取代,以及利用這些化合物通過其后葉加壓素激動劑活性,治療或減輕有關(guān)疾病的方法和其藥物組合物,其中所述病癥包括尿崩癥、夜間遺尿、夜尿癥、尿失禁、出血和血凝固紊亂或不能暫時延遲排尿。
文檔編號A61P13/00GK1272110SQ9880964
公開日2000年11月1日 申請日期1998年7月24日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月30日
發(fā)明者A·A·費利, J·S·舒姆斯基, R·J·斯特范 申請人:美國家用產(chǎn)品公司