專利名稱：三環(huán)后葉加壓素激動劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的具有后葉加壓素激動劑活性的化合物，以及使用該化合物的治療方法和藥物組合物。
背景技術：
后葉加壓素(抗利尿激素，ADH)，一種九氨基酸肽激素和神經(jīng)遞質(zhì)，是在大腦的丘腦下部中合成，并通過視上核垂體束傳遞至用于儲存它們的垂體后葉中。當由大腦滲壓感受器感覺到血漿克分子滲透濃度增加或通過壓力感受器和體積感受器檢測血量或血壓降低時，后葉加壓素被釋放到血循環(huán)中并激活血管上的加壓素V1a受體，引起血管收縮血壓升高，并激活腎單位中的后葉加壓素V2受體，使之主要保留水分和較小濃度的電解質(zhì)，從而增大血量(Cervoni P.和Chan P.S.，“利尿劑”In Kirk-Othmer，“化學技術百科全書”，Wiley，volume8，398-432，1993)。早在1895年，人們就知道腦垂體中后葉加壓素的存在(Oliver，H.和Schaefer，“生理學雜志”(London)，18，277-279，1895)。du Vigneaud和同事在1954年完成了后葉加壓素的結構測定和全部合成(du Vigneaud，V.，Gish.D.T.和Katsoyannis，“美國化學會志”，764751-4752，1954)。
后葉加壓素V1a受體是通過磷脂酰肌醇途徑介導的。后葉加壓素V1a受體的激活引起血管平滑肌收縮、使得血壓升高。后葉加壓素V2受體是由激活腺苷酸環(huán)化酶體系和細胞內(nèi)cAMP的濃度升高介導的。通過后葉加壓素或后葉加壓素類(肽或非肽)化合物激活后葉加壓素V2受體，增加腎收集管的水滲透力并使得大量游離水重吸收。最后結果形成濃縮尿并排出，并伴隨尿量減少和尿的同滲重量摩爾濃度增加。
通過在腎收集管位置處濃縮尿，后葉加壓素在保存水方面起到重要作用。受體中沒有后葉加壓素時，腎收集管幾乎不滲透水，因此在通過腎小球過濾、經(jīng)過鄰近的腎曲小管、漢勒氏袢和遠側的腎曲小管后形成的低滲流體將作為稀釋尿液排泄出。然而，在脫水、體液流失或失血過程中，從大腦中釋放出后葉加壓素并激活腎收集管中的后葉加壓素V2受體，使得該管對水的滲透力加大；因此重吸收水并排泄?jié)饪s尿液。在患有中樞性或神經(jīng)性尿崩癥的病人和動物身上，大腦中后葉加壓素的合成欠缺，因此他們不會產(chǎn)生或產(chǎn)生很少的后葉加壓素，但是他們腎中的后葉加壓素受體是正常的。由于他們不能濃縮尿液，會產(chǎn)生健康人十倍的尿量，而且對后葉加壓素和后葉加壓素激動劑的作用非常敏感。后葉加壓素和去氨加壓素(天然后葉加壓素的肽類似物)可用于中樞性尿崩癥的病人。當需要時，后葉加壓素V2激動劑也可用于治療夜間遺尿、夜尿癥、尿失禁和提供給接受者暫時延遲排尿的能力。
通過激活其V1a受體，后葉加壓素起著使血管收縮的作用使得血壓升高。后葉加壓素V1a受體激動劑將抵消該效果。后葉加壓素和后葉加壓素激動劑釋放出VIII因子和維勒布蘭德因子，這樣它們可用于治療出血癥如血友病。后葉加壓素和后葉加壓素類激動劑也釋放出組織型纖維蛋白溶原活化劑(t-PA)至血循環(huán)中，這樣它們可用于溶解如心肌梗塞和其他血栓栓塞癥的病人身上的血塊(Jackson，E.K.，“使腎保留水分的后葉加壓素和其它藥劑”InGoodman’s和Gilman’s，“治療藥物基礎”第九版，Eds.Hardman，Limbird，Molinoff，Ruddon和Gilman，McGraw-hill，New York，pp.715-731，1996，Lethagen.S.，“血液學年報”69期、173-180(1994)；Cash，J.D.等人，“不列顛血液學雜志”，27，363-364，1974；Dayid，J-L.，“調(diào)節(jié)肽”，45，311-317，1993和Burggraaf.J.等人，“臨床學”86期497-503(1994)。
下面的現(xiàn)有技術文獻中描述了肽的后葉加壓素拮抗劑M.Manning等人?！搬t(yī)藥化學雜志”35，382(1992)；M.Manning等人，“醫(yī)藥化學雜志”35，3895(1992)；H.Gavras和B.Lammek，美國專利5070187(1991)；M.Manning和W.H.Sawyer，美國專利5055448(1991)；F.E.Ali，美國專利4766108(1998)；R.R.Ruffolo等人，“藥物最新報道和展望”，4(4)，217(1991，5月)。P.D.Williams等人報道過有效的六肽催產(chǎn)素拮抗劑[“醫(yī)藥化學雜志”，35，3905(1992)]，與V1和V2受體結合也顯示出較弱的后葉加壓素對抗活性。肽后葉加壓素拮抗劑缺點在于缺少口服活性，且許多這樣的肽不是選擇過的拮抗劑，因為它們也顯示部分激動劑活性。
最近已經(jīng)有人公開了非肽的后葉加壓素對抗劑。Albright等人在美國專利5516774(1996年5月14)中描述了三環(huán)二氮雜用作后葉加壓素和催產(chǎn)素拮抗劑；J.P.0801460-A(1996年3月26)中公開了四氫苯并二氮雜衍生物用作后葉加壓素拮抗劑；Ogawa等人在WO 9534540-A中公開了苯并雜環(huán)衍生物用作后葉加壓素和催產(chǎn)素對抗劑，以及用作后葉加壓素激動劑；Albright等人在美國專利5512563(1996年4月30)中公開了三環(huán)苯并氮雜衍生物用作后葉加壓素拮抗劑；Venkatesan等人在美國專利5521173(1996年5月28)中公開了三環(huán)苯并氮雜衍生物用作后葉加壓素和催產(chǎn)素拮抗劑。
如上所述，去氨加壓素(1-脫氨-8-D-精氨酸后葉加壓素)(Huguenin and Boissonnas，Helv.Chim.Acta，49，695(1996))是一種后葉加壓素激動劑。該化合物是具有可變生物利用率的合成肽。鼻內(nèi)途徑服藥較難忍受，而用于治療夜間遺尿的口服藥劑需要比鼻內(nèi)服藥多10-20倍的劑量。
本發(fā)明的化合物為非肽并具有較好的口服生物利用率。它們是特定的后葉加壓素V2激動劑并且沒有V1a激動劑效果，因此不會升高血壓。相反，現(xiàn)有技術(Ogawa，H.等人的WO9534540-A)的化合物是后葉加壓素/催產(chǎn)素拮抗劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及選自通式(I)的新化合物或其藥物學上可接受的鹽、酯或前藥形式
其中
A、B、E和G分別各自是CH或氮；D獨自是C-W或氮；R1是2-7個碳原子的鏈烷?；?，選自CN、COOH、CONH2、
的基團，或選自如下基團
或
R2、R3和R5分別各自是氫，1-6個碳原子的直鏈烷基，3-7個碳原子的支鏈烷基，3-7個碳原子的環(huán)烷基或1-6個碳原子的全氟烷基；R4是氫，1-6個碳原子的直鏈烷基，3-7個碳原子的支鏈烷基，3-7個碳原子的環(huán)烷基，2-7個碳原子的烷氧基烷基，或選自2-7個碳原子的鏈烷?；?、3-7個碳原子的鏈烯酰基、3-7個碳原子的環(huán)烷酰基、芳酰基或芳烷?；孽；〈?；X和Y分別各自是氫，1-6個碳原子的直鏈烷基，3-7個碳原子的支鏈烷基，3-7個碳原子的環(huán)烷基，1-6個碳原子的全氟烷基，2-7個碳原子的烷氧基烷基，鹵素(包括氯、溴、氟和碘)，1-6個碳原子的烷氧基，羥基，CF3或2-6個碳原子的全氟烷基；W是氫，鹵素(優(yōu)選氯、溴或碘)，烷基，2-7個碳原子的烷氧基烷基，1-6個碳原子的羥基烷基或CH2NR6R7；R6和R7分別各自是氫，1-6個碳原子的直鏈烷基，3-7個碳原子的支鏈烷基；或R6和R7與CH2NR6R7中的氮原子一起形成五元或六元環(huán)，該環(huán)任意含有一個或多個其他雜原子，例如(但不局限于)如下基團
或
R8是1-6個碳原子的直鏈烷基；R9分別是氫，三甲基甲硅烷基或1-6個碳原子的直鏈烷基；E和G優(yōu)選為CH；D優(yōu)選為N或C-W，其中W是氫、烷基、CH2NR6R7或鹵素，更優(yōu)選其中W是氫、甲基、CH2NMe2或溴。
R2、R3和R5各自優(yōu)選為氫，1-6個碳原子的直鏈烷基，3-7個碳原子的環(huán)烷基或1-6個碳原子的全氟烷基，更優(yōu)選為氫或1-6個碳原子的直鏈烷基，最優(yōu)選為氫或甲基。
R4優(yōu)選是氫，1-6個碳原子的直鏈烷基或?；〈?，更優(yōu)選是氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基、甲氧基甲基、乙?；h(huán)丙基羰基、正丙基羰基、2-噻吩基羰基、2-甲基、5-氟苯基羰基、2-甲基苯基羰基、2-氯-4-氟苯基羰基、2，4-二氟苯基羰基或2，4-二氟芐基羰基。
X和Y各自優(yōu)選是氫，1-6個碳原子的全氟烷基，鹵素，1-6個碳原子的烷氧基或羥基，更優(yōu)選是氫、三氟甲基、氯、溴、氟、甲氧基或羥基。最優(yōu)選X和Y中至少一個是氫。
R6和R7優(yōu)選均為甲基。
R1的優(yōu)選基團包括CN、CONH2、乙?；蛉缦禄鶊F中的一種-基團a，其中R2、R3和R5分別各自是氫或1-6個碳原子的直鏈基團，更優(yōu)選其中烷基是甲基；
-基團a，其中R2、R3和R5中的兩個是氫，第三個是3-7個碳原子的環(huán)烷基或1-6個碳原子的全氟烷基，更優(yōu)選其中第三個是環(huán)丙基或三氟甲基；-基團b，c，d或i，其中R2是氫或1-6個碳原子的直鏈烷基，更優(yōu)選其中烷基為甲基；-基團f，其中R2是氫和/或R4是氫，1-6個碳原子的直鏈烷基或選自2-7個碳原子的鏈烷酰基、3-7個碳原子的鏈烯?；?、3-7個碳原子的環(huán)烷?；⒎减；蚍纪轷；孽；〈?；更優(yōu)選其中R4是氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基、甲氧基甲基或乙酰基、環(huán)丙基羰基、正丙基羰基、2-噻吩基羰基、2-甲基、5-氟苯基羰基、2-甲基苯基羰基、2-氯-4-氟苯基羰基、2，4-二氟苯基羰基或2，4-二氟芐基羰基；-基團f或g，其中R4是氫和/或R2是1-6個碳原子的直鏈烷基，更優(yōu)選其中烷基是甲基；-基團k或h，其中R2是甲基；-基團m，其中R2是氫。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物為下式化合物或其藥物學上可接受的鹽
其中A和B分別是CH或氮；D是C-W或氮；R1是2-7個碳原子的鏈烷酰基或選自如下基團
或
R2、R3和R5分別各自是氫，1-6個碳原子的直鏈烷基，3-7個碳原子的支鏈烷基，3-7個碳原子的環(huán)烷基或1-6個碳原子的全氟烷基；R4、X、Y、W、R6、R7和R8定義同上；這里使用的作為基團或基團一部分的術語烷基，如烷氧基，包括直鏈或支鏈的烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基。這里使用的術語環(huán)烷基包括飽和和不飽和的環(huán)基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基。優(yōu)選飽和的環(huán)烷基。
用于上述化合物定義和本文所指的芳酰基，除非另有說明，均包括可以分別被一個或多個取代基取代的苯甲?；洼良柞；鋈〈x自氫、鹵素、氰基、1-6個碳原子的直鏈烷基、3-7個碳原子的支鏈烷基、1-6個碳原子的烷氧基、CF3或苯基(該苯基本身可以被任意取代)。這里提到的雜芳?；侵概c五元雜環(huán)的碳原子直接連接的羰基，其中雜環(huán)含有一個或兩個選自氮、氧或硫的雜原子，例如2-噻吩羰基。雜芳?；碾s環(huán)還可以包括，(但不局限于)其中雜芳基部分是呋喃、吡咯、2H-吡咯、咪唑、吡唑、異噻唑、異噁唑、噻吩、吡唑啉、咪唑烷或吡唑烷的基團。這里的雜芳基可以單獨被一個或多個取代基取代，所述取代基選自氫、鹵素、氰基、1-6個碳原子的直鏈烷基或3-7個碳原子的支鏈烷基。
這里所述的芳基烷?；?，是指與1-6個碳原子的烷基直接連接的羰基，其中烷基末端被芳基取代，例如苯乙酸。芳基可以單獨被一個或多個取代基取代，所述取代基選自氫、鹵素、氰基、1-6個碳原子的直鏈烷基、3-7個碳原子的支鏈烷基、1-6個碳原子的烷氧基、CF3或苯基或取代的苯基，其中苯基中的取代基選自鹵素、氰基、1-6個碳原子的直鏈烷基、3-7個碳原子的支鏈烷基、1-6個碳原子的烷氧基或CF3。
如上文所定義。
這里提到的鹵素，除非另有說明，可以選自氟、氯、溴或碘。
本領域?qū)嵤┤藛T可以理解，當R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X或Y含有不對稱碳原子時，定義的式(I)化合物包括所有可能的具有如下所述活性的其立體異構體和混合物。具體講，包括任何旋光異構體和非對映異構體；以及外消旋體和拆分出的對映異構純的R和S立體異構體；以及具有所述活性的其它R和S立體異構體的混合物和其藥物上可接受的鹽。按照常規(guī)的分離技術可以獲得純的旋光異構體。同樣可以理解的式(I)化合物中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X或Y的定義包括了所有可能的具有所述活性的區(qū)域異構體(regioisomers)，及其混合物。按照本領域技術人員熟知的常規(guī)分離方法可以獲得純的該區(qū)域異構體。
同樣優(yōu)選的本發(fā)明化合物是如下一類a)下式化合物
其中A、B、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X和Y定義同上；b)下式化合物
其中A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R9、X和Y定義同上；及c)下式化合物
其中A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R9、X和Y定義同上。
可以理解上述亞類化合物a)-c)還包括如下述亞類化合物，其中A和B分別是CH或氮；R1是2-7個碳原子的鏈烷酰基或選自如下基團
R2、R3和R5分別是氫、1-6個碳原子的直鏈烷基、3-7個碳原子的支鏈烷基、3-7個碳原子的環(huán)烷基或1-6個碳原子的全氟烷基；R4、X、Y、W、R6、R7和R8定義同上；或其藥物上可接受的鹽。
上述化合物a)中，特別優(yōu)選的是其中W是H，A和B分別是CH，R1是2-7個碳原子的鏈烷酰基或選自上面列出的基團(a)，(b)，(e)，(f)，(g)，(h)，(i)或(k)。
藥物上可接受的鹽包括由如下有機酸和無機酸衍生出的那些鹽檸檬酸、乳酸、乙酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、丙二酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸和已知類似可接受的酸。
本發(fā)明還提供了治療需要后葉加壓素激動劑活性的疾病、癥狀或紊亂的方法，該方法包括給需要這種治療的人或其它哺乳動物服用有效量的本發(fā)明化合物或藥物組合物。這些治療方法包括那些用于希望釋放出VIII因子和維勒布蘭德因子至循環(huán)體系中，釋放出組織型纖維蛋白溶原活化劑(t-PA)至血循環(huán)中，或使腎保持水和尿的濃度從而治療疾病、癥狀和紊亂的方法。這種治療方法包括，但不局限于治療人或其它哺乳動物的尿崩癥、夜間遺尿、夜尿癥、尿失禁或出血和血凝固紊亂。
這里的方法包括促進人或其它哺乳動物暫時延遲排尿，這也可以被理解為無論何時需要，對不能暫時延遲排尿的情況進行控制或治療。這種方法可以被理解為包括不同于和不包括稱為夜間遺尿癥癥狀治療在內(nèi)的促進暫時延遲排尿治療法。
相應地，本發(fā)明提供了用于治療上述疾病、癥狀或紊亂的藥物組合物，藥物組合物包括一個或多個本發(fā)明的化合物或其藥物上可接受的鹽，并與藥物上可接受的載體相結合。
該組合物優(yōu)選適用于口服。然而，它們也適合其它服用方式，例如，用于患有心力衰竭病人的腸胃外用藥。
為了達到連續(xù)服藥，本發(fā)明的組合物優(yōu)選單位劑量形式。合適的單位劑量形式包括片劑、膠囊劑和裝在小藥囊或小瓶中的粉末。這樣的單位劑量可以含有0.1-1000mg本發(fā)明的化合物，優(yōu)選含有2-50mg。更優(yōu)選的單位劑量含有5-25mg的本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物的口服劑量范圍可以是0.01-100mg/Kg或優(yōu)選為0.1-10mg/Kg。該組合物一天可以服用1-6次，更通常為一天1-4次。
本發(fā)明的組合物可以用常用的載體和賦形劑配制，如填料、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、調(diào)味劑等。它們可以按照常用的方法進行配制，例如按照類似于用于配制已知抗高血壓藥劑、利尿劑和β-抑制劑的方法。
本發(fā)明還提供了用于制備本發(fā)明化合物的方法。
發(fā)明方法本發(fā)明的化合物可以按照如下列出的一般方法中的一種進行制備。
按照反應路線I所示的方法，在-40℃至50℃的溫度下，在堿，如吡啶或三烷基胺如三乙胺存在下、在非質(zhì)子傳遞有機溶劑，如二氯甲烷或四氫呋喃中，用合適取代的乙酰芳?；?雜芳酰基)鹵，優(yōu)選式(2)的芳酰(雜芳酰)氯處理式(1)的三環(huán)苯并二氮雜制得?；难苌锸?3)。按照Lin等人在“雜環(huán)化學雜志”14，345(1977)中的方法，在0℃-溶劑回流溫度范圍內(nèi)，在非質(zhì)子傳遞有機溶劑，如二氯甲烷中，用二烷基酰胺二烷基縮醛(4)處理(3)制得烯酮(5)。在室溫-溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，在乙酸中用羥胺或取代的肼(6)處理(5)制得目標化合物式(I)，其中A、B、D、E、G、X、Y、R2和R4定義如上，R1是選自上述定義的雜環(huán)基團(f)，(g)或(j)。
在室溫-溶劑回流溫度的范圍內(nèi)用亞硫酰氯處理相應的羧酸，或在0℃-40℃的溫度范圍內(nèi)、在催化量的二甲基甲酰胺存在下、在非質(zhì)子傳遞溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中用草酰氯處理相應的羧酸，可以方便地制備優(yōu)選的反應路線I中的取代的乙?；减；?雜芳?；?氯(2)。
優(yōu)選的二烷基酰胺二烷基乙縮醛可以購買到，或是本領域已知的，或者可以按照文獻中的類似方法方便地制備出(參見Kantlehner，W.Chem.Ber.，105，1340(1972))。
優(yōu)選的式(1)三環(huán)苯并二氮雜是10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(Albright et al.，美國專利5536718，1996年7月16公開)，10，11-二氫-5H-吡唑[5，1-c][1，4]苯并二氮雜(Cecchi，L.等人的“雜環(huán)化學雜志”，20，871(1983))和10，11-二氫-5H-四唑[5，1-c][1，4]苯并二氮雜(Klaubert，D.H.，“雜環(huán)化學雜志”，22，333(1985))。
反應路線I
下面反應路線II中描述了另一種制備中間體式(3)的方法。反應路線II
這樣，在-40℃至50℃的溫度下，在有機堿，如吡啶，或三烷基胺，如三乙胺存在下、在非質(zhì)子傳遞有機溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中，用合適取代的溴代芳?；?雜芳酰基)鹵，優(yōu)選是式(8)的芳酰(雜芳酰)氯處理式(1)的三環(huán)苯并二氮雜制得乙?；虚g體式(9)。隨后主要按照Martinez等人，“醫(yī)藥化學雜志”，35，620(1992)中的方法，在室溫-100℃的溫度范圍內(nèi)，在密封的耐壓管中，以有機堿，如三乙胺作為溶劑，在吡啶和催化劑，如氯化二(三苯基膦)鈀(II)和碘化亞銅存在下，將中間體(9)與單取代的、用三甲基甲硅烷基或1-6個碳原子的直鏈烷基等封端的乙炔偶合。然后主要按照Reed等人在“有機化學雜志”，52，3491(1987)中的方法，在室溫下，在非質(zhì)子傳遞有機溶劑，如硫酸汞(II)飽和的四氫呋喃中，用1％的硫酸水合得到的乙炔中間體式(10)，制得所需的?；衔锸?3)，其中A、B、D、E、G、X和Y定義如上，R9是氫或1-6個碳原子的直鏈烷基。另外，在醚溶劑，如四氫呋喃中，用氟化四丁基銨處理化合物9(其中R9是三甲基甲硅烷基)，得到化合物(10)，其中R9是氫。
在室溫-溶劑回流溫度的范圍內(nèi)用亞硫酰氯，或在0℃-40℃的溫度范圍內(nèi)、在催化量的二甲基甲酰胺存在下、在非質(zhì)子傳遞溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中用草酰氯處理合適取代的芳基(雜芳基)羧酸式(7)，可以方便地制備優(yōu)選的反應路線II中式(8)的?；瘎?。
反應路線II中保護的乙炔中間體可以市購，或是本領域已知的，或者可以按照文獻中的類似方法容易地制備出。
如反應路線III中所示，在室溫-溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，在催化量的氯化二(三苯基膦)鈀(II)存在下，在非質(zhì)子傳遞有機溶劑如甲苯中，將反應路線II中式(9)溴代芳基(雜芳基)化合物與(α-乙氧基乙烯基)三烷基錫、優(yōu)選(α-乙氧基乙烯基)三丁基錫進行Stille偶合反應，也可以制備反應路線I中間體乙?；衔?3)，即主要按照Kosugi等人在“日本化學會公告”，(Bull.Chem.Soc.Jpn.)，60，767(1987)中所述方法。
反應路線III
也可以按照Cabri等人，在“四面體通訊”，32，1753(1991)中的方法，通過用芳基鹵中間體式(9)與乙烯基烷基醚，如乙烯基丁基醚進行鈀催化的芳基化反應，完成乙?；衔?3)的制備。
反應路線III中(α-烷氧基乙烯基)三烷基錫中間體可以購買到，或是本領域已知的，或者可以按照文獻中的類似方法容易地制備出。
當反應路線I中的R4是氫時，雜環(huán)氮原子可以按照反應路線IV中列出的反應進行烷基化或?；?br> 反應路線IV
這樣，通過在0℃-80℃的溫度范圍內(nèi)，在非質(zhì)子傳遞有機溶劑，如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，用強堿，如氫化鈉或氫化鉀和烷基化劑，如烷基鹵、優(yōu)選烷基氯(溴或碘)處理，將吡唑化合物式(I，R4是H)烷基化，制得化合物式(I，R1＝(f)或(g))，其中A、B、D、E、G、X、Y和R2定義如上，R4是烷基或?；糠帧４送?，通過在-40℃至室溫的范圍內(nèi)，在胺堿，如吡啶或三烷基胺、優(yōu)選三乙胺存在下，在非質(zhì)子傳遞有機溶劑，如二氯甲烷或四氫呋喃中，或者如果使用吡啶作為堿時不加溶劑，用羧酰鹵、優(yōu)選羧酰氯或羧酸酐處理，將化合物(I)?；?，制得化合物(I)，其中A、B、D、E、G、X、Y和R2定義如上，R4是烷基或酰基部分?；衔锸?I，R4是H)的烷基化或酰化產(chǎn)生區(qū)域異構體混合物，其中R2是氫，R1分別選自上面定義的雜環(huán)基團(f)或(g)的雜環(huán)部分且如下所示。
按照反應路線V中列出的一般方法可以制備出反應路線I中的通式(I)化合物，其中A和B是碳，R2是H，R1是選自上面定義的雜環(huán)基團(g)的雜環(huán)部分。
這樣，在室溫-80℃的溫度范圍內(nèi)，在催化劑如氯化二(三苯基膦)鈀(II)和碘化亞銅(I)存在下，在有機堿，如三乙胺的溶劑中用二烷基氨基丙炔、優(yōu)選1-二甲基氨基丙炔偶合合適取代的鹵代芳基(雜芳基)羧酸酯，優(yōu)選其溴代(或碘代)甲基酯式(11)，主要按照Alami等人在，“四面體通訊”，34，6403(1993)和Sanogashira等人在，“四面體通訊”，4467(1975)中的方法，制得取代的乙炔中間體通式(12)。接著在低于室溫的溫度下，在非質(zhì)子傳遞有機溶劑如二氯甲烷中，采用任一種標準的氧化方法(Albini，A.，“合成”，263(1993))用氧化劑或用二環(huán)氧乙烷試劑(Murray，R.W.，“化學綜述”，1187(1989))處理，將中間體(12)轉(zhuǎn)化為其N-氧化物。中間體N-氧化物未經(jīng)分離，通過處理、優(yōu)選在羥基溶劑中加熱就地重排形成通式(13)的烯酮(enone)，其中所述的羥基溶劑包括含有水、任意的C1-C8直鏈或支鏈烷基醇、乙二醇、聚乙二醇、1，2-丙二醇、聚丙二醇、丙三醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、2，2，2-三氟乙醇、芐醇、酚或本領域技術人員已知的含有一個或多個游離羥基(-OH)取代基的任意相當溶劑中的一種溶劑或這些溶劑的混合物。
含有一種或多種助溶劑，以及一種或多種溶劑的溶劑體系，也可以用于將N-氧化物重排至所需烯氨酮(enaminone)的方法中。這里提到的助溶劑可以定義為稀釋的主溶劑，可以選自烴，如戊烷、己烷或庚烷；芳烴，如苯、甲苯或二甲苯；醚，如乙醚、四氫呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；氯代烴，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或四氯乙烷；或其他常用的溶劑，如乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、二甲亞砜或丙酮等。
通過在約室溫-溶劑回流的溫度下，將胺的N-氧化物導入合適的羥基溶劑中并優(yōu)選攪拌，可以完成胺的N-氧化物至烯胺酮的轉(zhuǎn)化。其他情況下，在可接受的催化劑如鈀(II)催化劑或銅(I)催化劑存在下，在室溫-溶劑回流的溫度下可以將胺的N-氧化物導入合適的羥基溶劑中，并優(yōu)選攪拌。
該方法提供了一種新的在羥基溶劑中由炔丙基胺或其N-氧化物合成烯胺酮(enamineone)的方法，其中溶劑影響了反應的最終結果。這種新的烯胺酮(enaminone)的合成方法成為已知方法的一種方便的替代方法，此外擴大了可轉(zhuǎn)化為烯胺酮產(chǎn)物的原料范圍。
盡管目前還沒有精確地確定炔丙基胺N-氧化物轉(zhuǎn)化為烯胺酮(enaminone)產(chǎn)物的確切機理，但可能類似于兩種已知的方法；炔丙基胺N-氧化物的熱[2，3]-σ遷移重排(Craig等人“四面體通訊”，4025，1979；Hallstrom等人“四面體通訊”，667，1980；Khuthier，A-H等人“化學會志化學通訊”，9，1979)和特定異噁唑至烯胺酮(enaminone)的轉(zhuǎn)化(Liguori等人“四面體”，44，1255(1988))。
在室溫-回流的溫度范圍內(nèi)，在乙酸中，用取代的肼(6)處理(13)，產(chǎn)生可變比例的通式(14)和(15)區(qū)域異構體化合物的混合物。通過色譜法和/或結晶法分離出較多量的異構體式(14)，接著水解成所需的羧酸式(16)。
然后通過類似上文描述的那些方法將中間體(16)轉(zhuǎn)化為酰化劑，優(yōu)選是酰氯(溴或碘)或式(17)的混合酐。然后按照上文描述的任一種方法，使用?；瘎?17)將式(1)三環(huán)苯并二氮雜進行酰化制得目標化合物式(I)，其中A和B是CH，D、E、G、X、Y和R4定義如上，R2是氫，R1是選自雜環(huán)基團(g)的雜環(huán)部分，且如下所示。
同樣，在室溫-溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，在乙酸中用未取代的肼(6，R4是H)處理(13)制得式(18)中間體吡唑酯。在此情況下，雜環(huán)氮可以按照反應路線VI中所示的方法被烷基化或?；?，制得式(I)化合物，其中R2是氫，R1是選自上述定義的雜環(huán)基團(f)的雜環(huán)部分。
反應路線VI
這樣，通過在0℃-80℃的溫度范圍內(nèi)，在非質(zhì)子傳遞溶劑，如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，用強堿，如氫化鈉或氫化鉀和烷基化劑，如烷基鹵、優(yōu)選烷基氯(溴或碘)處理，將中間體酯式(18)烷基化制得可變比例的通式(14)和(15)區(qū)域異構體的混合物。通過色譜法和/或結晶法分離出較多量的異構體(15)，接著水解成所需的羧酸式(19)，然后通過類似上文描述的那些方法轉(zhuǎn)化為?；瘎?，優(yōu)選是酰氯或混合酐。然后使用?；瘎┦?20)將式(1)三環(huán)苯并二氮雜進行?；频媚繕嘶衔锸?I)，其中A、B、D、E、G、X、Y和R4定義如上，R2是氫，R1是選自上述定義的雜環(huán)基團(f)的雜環(huán)部分。
按照反應路線VII中列出的方法可以制備通式(I)化合物，其中R1是選自上述定義的雜環(huán)基團(h)的雜環(huán)部分。
反應路線VII
(23)J＝?；糠质紫仍谑覝?溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，在乙酸中用肼處理合適取代的丙二醛式(21)，然后在室溫-溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，在堿性水溶液中用高錳酸鉀氧化中間體吡唑，制得羧酸中間體式(22)。通過類似上文描述的那些方法將酸(22)轉(zhuǎn)化為酰化劑，優(yōu)選是酰氯(溴或碘)或混合的酐。最后將酰化劑式(23)與式(1)的三環(huán)苯并二氮雜進行反應制得通式(I)化合物，其中A、B、D、E、G、X、Y和R4定義如上，R1是選自上述定義的雜環(huán)基團(h)的雜環(huán)部分。
當反應路線VII中的R4是氫時，可以按照上文中列出的方法將雜環(huán)氮烷基化或?；?。
優(yōu)選的丙二醛式(21)和反應路線VII中的肼可以購買到，或是本領域已知的，或者可以按照文獻中用于制備已知化合物的類似方法容易地制備出，例如Knorr等人，在“有機化學雜志”，49，1288(1984)和Coppola等人，在雜環(huán)化學雜志，51(1974)中所述。
反應路線VIII中列出了另一種制備反應路線VII中的式(22)中間體羧酸的方法，其中Y定義如上，R4是氫以外的其它基團。
反應路線VIII
在室溫-150℃的溫度范圍內(nèi)，在催化劑，如四(三苯基膦)鈀(O)和碘化亞銅(I)存在下，在有機非質(zhì)子傳遞溶劑，如二甲基甲酰胺中，將有機錫試劑式(25)與合適取代的芳基(雜芳基)鹵，優(yōu)選式(28)的溴化物或碘化物進行Stille偶合反應，主要按照類似于Farina等人在“有機化學雜志”，59，5905(1994)中描述的那些方法。在室溫-溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，用氫氧化鈉或氫氧化鋰在含水的醇或四氫呋喃中堿性水解得到的式(26)的酯，制得所需的羧酸式(22)。
反過來，按照類似于Martina等人在“合成”，8，613(1991)中的那些方法，在-40℃至室溫的溫度范圍內(nèi)，在非質(zhì)子傳遞有機溶劑如乙醚中，在金屬化試劑如烷基鋰，例如正丁基鋰、仲丁基鋰或叔丁基鋰存在下，通過用三烷基錫鹵化物、優(yōu)選氯化三丁基錫(或溴化三丁基錫)金屬化4-溴-N-烷基吡唑式(24)，可以方便地制備式(25)的有機錫試劑，其中R優(yōu)選是烷基。
通過在0℃-80℃的溫度范圍內(nèi)，在非質(zhì)子傳遞有機溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在強堿如氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀存在下，用烷基鹵、優(yōu)選烷基氯(溴或碘)將4-溴吡唑烷基化，可以方便地制備優(yōu)選的N-烷基取代的4-溴吡唑式(24)。另外，可以用上述烷基化試劑和強堿如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，在相轉(zhuǎn)移催化劑(Jones，R.A.Aldrichimica Acta，9(3)，35，1976)如氯化芐基二甲基十四烷基銨或氯化芐基三甲基銨存在下，進行4-溴吡唑的烷基化反應。
優(yōu)選的芳基(雜芳基)碘化物式(28)可以通過如下方法方便地制備將相應的取代的苯胺式(27)重氮化，隨后將相應的重氮鹽與碘或碘化鉀在酸性含水的介質(zhì)中反應，主要按照Street等人在“醫(yī)藥化學雜志”，36，1529(1993)和Coffen等人在“有機化學雜質(zhì)”，49，296(1984)中的方法進行。
反應路線IX中列出了另一種制備通式(I)化合物的方法。
反應路線IX
在-40℃至溶劑回流溫度下，在堿，如三乙胺或二異丙基乙胺存在下、在非質(zhì)子傳遞有機溶劑，如二氯甲烷或四氫呋喃中，用合適取代的鹵代芳?；?雜芳?；?鹵，優(yōu)選氟代芳?；蚍?或氯代)雜芳酰氯式(29)處理式(1)的三環(huán)苯并二氮雜，制得?；闹虚g體式(30)。
另外，酰基化部分可以是上述羧酸的混合酐，例如按照Inanaga等人，“日本化學會志公告”(Bull.Chem.Soc.Jpn.)，52，1989(1979)中的方法，使用2，4，6-三氯苯甲酰氯在溶劑，如二氯甲烷中反應而制備出的混合酐。在0℃-溶劑的回流溫度范圍內(nèi)，在有機堿，如4-二甲基氨基吡啶存在下，在溶劑，如二氯甲烷中，用式(1)三環(huán)苯并二氮雜處理所述的通式(29)的混合酐，制得反應路線IX中的中間體?；苌?30)。
然后在室溫-溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，在極性非質(zhì)子傳遞有機溶劑，如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，用式(31)的合適取代的雜環(huán)鋰、鈉或鉀鹽處理式(30)化合物，制得通式(I)化合物，其中A、B、D、E、G、X、Y、R2、R3和R5定義如上，R1選自上述定義的雜環(huán)基團(a)，(b)，(c)，(d)，(l)，(n)或(o)。
式(30)中間體與式(31)的中間體鹽縮合產(chǎn)生可變比例的通式(I)的區(qū)域異構體，該異構體通過色譜法和/或結晶法分離。
優(yōu)選取代的氟代芳?；头?或氯代)雜芳?；仁?29)可以購買到，或是本領域已知的，或者可以按照文獻中用于制備已知化合物的類似方法容易地制備出。
在-40℃至室溫的范圍內(nèi)，在非質(zhì)子傳遞有機溶劑，如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，用強堿，如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀或金屬醇化物處理所述的雜環(huán)，制備雜環(huán)式(31)的鋰、鈉或鉀鹽。
此外，反應路線IX中所述的通式(I)化合物可以按照反應路線X中列出的方法進行制備。
反應路線X
這樣，使用本領域已知的方法，將合適取代的氟代芳基或氟代(或氯代)雜芳基羧酸式(32)進行酯化，例如在催化量的二甲基甲酰胺存在下，在醇溶劑，如甲醇中用草酰氯(或亞硫酰氯)處理；或者通過在室溫-回流溫度的范圍內(nèi)，在酸催化劑，如對甲苯磺酸存在下與甲醇進行縮合。
在室溫-150℃的溫度范圍內(nèi)，在極性非質(zhì)子傳遞有機溶劑，如二甲基甲酰胺中，將制得的式(33)的酯，與合適取代的雜環(huán)式(31)的鋰、鈉或鉀鹽反應，制得式(34)的中間體酯。(33)與(31)的縮合產(chǎn)生可變比例的式(34)的區(qū)域異構體，該異構體通過色譜法和/或結晶法分離。
隨后將式(34)的中間體酯與堿溶液，如氫氧化鈉或氫氧化鋰的甲醇溶液或四氫呋喃溶液進行水解，得到式(35)的羧酸。
然后使用上文中描述的任意方法將中間體羧酸(35)轉(zhuǎn)化為?；瘎?，優(yōu)選通式(36)的酰基氯或混合酐。
隨后按照上文描述的任意方法將式(1)的三環(huán)苯并二氮雜與式(36)的中間體酰化劑進行反應，制得反應路線IX中的目標化合物式(I)。
此外，反應路線X中所述的式(35)的取代羧酸可以按照反應路線XI中列出的方法進行制備。
反應路線XI
這樣，在室溫-150℃的溫度范圍內(nèi)，在極性非質(zhì)子傳遞溶劑，如二甲基甲酰胺中，將式(37)的氟代芳基或氟代(氯代)雜芳基腈與取代的雜環(huán)式(31)的理、鈉或鉀鹽反應，制得通式(38)的中間體。(37)與(31)的反應產(chǎn)生可變比例的式(38)的區(qū)域異構體，該異構體通過色譜法和/或結晶法分離。中間體式(38，Y≠CF3)腈的水解優(yōu)選在室溫-60℃的溫度范圍內(nèi)，與無機酸，如硫酸進行。
此外，腈(38)的水解可以通過在乙醇中，在強堿，如氫氧化鈉存在下進行，其中含有或不含相轉(zhuǎn)移催化劑(Jones，R.A.Aldrichimica，9(3)，35，1976)，如氯化芐基二甲基十四烷基銨。
然后按照類似上文描述的那些方法將制得的羧酸式(35)轉(zhuǎn)化為反應路線IX中目標化合物式(I)。
此外，反應路線X中取代的羧酸式(35)，可以按照反應路線XII中描述的方法進行制備，即用堿性過氧化氫在二甲亞砜中連續(xù)處理式(38)的腈，其中A和B是CH，R1不是2-7個碳原子的鏈烷?；⑷不?b)或(d)，主要按照Katritzky等在“合成”，949(1989)中所述方法，隨后水解制得式(38)的酰胺，優(yōu)選按照Hales等人，“四面體”，51，7403(1995)中所述方法，用稀硫酸和硝酸鈉進行處理。
反應路線XII
其中R1不是(b)或(d)反應路線XIII中列出了制備反應路線X中的中間體，取代的羧酸式(35)的優(yōu)選方法，其中R1是選自上述定義的R1雜環(huán)基團(a)的雜環(huán)部分。
反應路線XIII
將合適取代的式(40)的苯胺重氮化，然后按照Street等人在“醫(yī)藥化學雜志”，36，1529(1993)中的方法，在濃鹽酸中用氯化錫(II)還原制得的重氮鹽式(41)，得到中間體肼的鹽酸鹽式(42)。隨后在室溫-100℃的溫度范圍內(nèi)，在溶劑，如含水的甲醇中，將(42)與醛衍生物式(47，其中R2定義如上，R3和R5是H，P是二烷基乙縮醛)，如乙?；胰┒谆铱s醛或酮式(47，其中R2、R3和R5定義如上，P＝O或(O-烷基)2)進行縮合，結晶后得到目標中間體酯式(34，R1是(a)，R5是H)，然后再按照上文反應路線X列出的方法將其轉(zhuǎn)化為化合物式(I)。
當Y是OCH3時，按照反應路線XIV列出的方法，可以方便地將反應路線I中的通式(I)化合物去甲基化。
反應路線XIV
這樣，將化合物(I)(其中Y是OCH3)與三溴化硼在有機溶劑，如二氯甲烷中反應，制得式(I)相應的酚，其中Y是OH，而A、B、D、E、G、X、R2和R3定義如上，R1選自上述定義的雜環(huán)基團(a)且如下所示。
按照反應路線XV制備其中R1含有3個雜原子的化合物。
反應路線XV
這樣，在-40℃至80℃的溫度范圍內(nèi)，在非質(zhì)子傳遞有機溶劑，如二氯甲烷或四氫呋喃中，在堿存在下，用合適取代的氰基芳?；?雜芳?；?鹵、優(yōu)選芳酰(雜芳酰)氯式(43)處理式(1)的三環(huán)苯并二氮雜，制得中間體腈式(46，反應路線XVI)，隨后在室溫-50℃的溫度范圍內(nèi)，通過用無機酸，如硫酸將其水解為通式(44)的酰胺中間體。在0℃-80℃的溫度范圍內(nèi)，在非質(zhì)子傳遞有機溶劑，如二氯甲烷或四氫呋喃中，用二烷基酰胺二烷基縮醛式(4)處理酰胺(44)，制得中間體式(45)。在室溫-回流溫度的范圍內(nèi)，在乙酸中用羥胺或肼式(6)處理(45)，制得所需的目標化合物式(I)，其中A、B、D、E、G、X、Y、R2和R4定義如上，R1是選自上述定義的雜環(huán)基團(e)，(i)或(k)。
反應路線XVI中列出了另一種用于制備中間體酰胺式(44)(參見反應路線XV)的優(yōu)選方法，其中A和B是CH，D不是CH。該方法包括用堿性過氧化氫在二甲亞砜中處理腈式(46)，主要按照Katritzky等人在“合成”，949(1989)中所述的方法。
反應路線XVI
反應路線XVII中列出了用于制備通式(I)化合物的優(yōu)選方法，其中R1含有4個雜原子，R4是氫。
反應路線XVII
在室溫-溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，在非質(zhì)子傳遞有機溶劑，如二甲基甲酰胺中，用疊氮化鈉和氯化銨處理反應路線XVI中腈中間體式(46)，制得目標化合物式(I)，其中A、B、D、E、G、X和Y定義如上，R4是氫，R1是選自上述定義的雜環(huán)基團(m)的雜環(huán)部分。
如反應路線XVIII中所示，通式(I)化合物可以進行Mannich縮合反應，其中D是CW，W是氫。
反應路線XVIII
這樣，在室溫-回流的溫度范圍內(nèi)，將化合物式(I，D是CH)與含水的甲醛或低聚甲醛、取代的胺式(47)和冰醋酸，在醇溶劑，如甲醇中進行反應，制得通式(I)相應的Mannich堿，其中A、B、E、G、X、Y、R2、R3、R5、R6和R7定義如上；D是CW；W是二烷基氨基烷基殘基、優(yōu)選為二甲基氨基甲基殘基，R1是選自上述定義的基團(a)，(c)，(e)，(f)，(g)，(h)，(i)，(j)，(k)，(l)，(m)，(n)和(o)的雜環(huán)基。
同樣，如反應路線XIX所示，通式(I)化合物(其中D是CH)可以進行鹵化反應。
反應路線XIX
這樣，在-80℃至室溫的溫度范圍內(nèi)，在極性非質(zhì)子傳遞有機溶劑，如二氯甲烷中，將(I，D是CH)與N-鹵代丁二酰亞胺，如N-氯(溴或碘)代丁二酰亞胺反應，制得通式(I)相應的鹵代衍生物，其中A、B、E、G、X、R2、R3和R5定義如上，D是CW，W是鹵素如氯(溴或碘)，R1是選自上述定義的基團(a)，(c)，(e)，(f)，(g)，(h)，(i)，(j)，(k)，(l)，(m)，(n)和(o)的雜環(huán)基。
按照下面方法測試本發(fā)明主題化合物的生物活性。
試驗化合物對正常神志清醒喂過水的大鼠作為后葉加壓素V2激動劑的效果給350-500克體重的雄性或雌性的正常血壓的Sprague-Dawley鼠(Charles River，Laboratories，inc.，Kingston，NY)提供標準嚙齒動物的食物(Purina Rodent lab.Chow 5001)和任意的水。在實驗當天，將鼠單獨放置在裝有分離糞便和尿的裝置及收集尿的容器的代謝測定籠中。將試驗化合物或參照劑按照10mg/Kg、體積為10ml/Kg的劑量給鼠口服。使用的賦形劑為含20％二甲亞砜(DMSO)的2.5％事先煮沸的玉米淀粉。服用試驗化合物30分鐘后，用喂食針給鼠喂入30ml/Kg的水至胃中。在實驗過程中不提供水或食物。服用試驗化合物后收集尿4小時。4小時后測量尿的體積。使用Fiske One-Ten滲透壓力計(Fiske Associates，Norwood，MA，02062)或先進的3C2型CRYOMATIC滲透壓力計(Advanced Instruments，Norwood，MA)測量尿的滲透性。使用Beckman SYNCHRON EL-ISE電解質(zhì)系統(tǒng)分析器中的離子特異性電極測量Na+、K+和Cl-。尿的滲透性應當成比例地增加。在篩選實驗中，每種化合物分別使用兩只鼠。如果兩只鼠的尿體積之差大于50％，則要使用第三只鼠。
試驗化合物對正常神志清醒的患有中樞性尿崩癥的純合brattleboro鼠作為后葉加壓素V2激動劑的效果給250-350克體重的雄性或雌性的純合Brattleboro鼠(HarlanSprague Dawley，Inc.，Indianapolis，IN)提供標準嚙齒動物的食物(Purina Rodent lab.Chow 5001)和任意的水。在實驗當天，將鼠單獨放置在裝有分離糞便和尿的裝置及收集尿的容器的代謝測定籠中。將試驗化合物或參照劑按照1-10mg/Kg、體積為10ml/Kg的劑量給鼠口服。使用的賦形劑為含20％二甲亞砜(DMSO)的2.5％事先煮沸的玉米淀粉。在實驗過程中給鼠提供任意量的水。服用試驗化合物后收集尿6小時。6小時后測量尿的體積。使用Fiske One-Ten滲透壓力計(Fiske Associates，Norwood，MA，02062)或先進的3C2型CRYOMATIC滲透壓力計(Advanced Instruments，Norwood，MA)測量尿的滲透性。使用Beckman SYNCHRON EL-ISE電解質(zhì)系統(tǒng)分析器中的離子特異性電極測量Na+、K+和Cl-。這種動物模型主要用于估價活性化合物作用的效力和持續(xù)時間。該實驗的結果見表I。
表1實施例# 尿體積 滲透性 鼠型(％ 減少)a(％ 增加)b2 80％(1mg/kg) 306％(1mg/kg) CD3 58％ 240％ CD4 57％ 225％ CD5 56％ 231％ CD6 58％ 270％ CD7 13％ 137％ CD9A 70％ 325％ CD9B 21％ 168％ CD11 70％ 285％ CD12 69％ 330％ CD13 50％ 229％ CD14 86％ 406％ CD15 47％ 38％ CD16 88％ 400％ CD18 52％ 214％ CD20 25％(1mg/kg) 152％(lmg/kg) CD21 49％ 181％ CD22 80％ 322％ CD24 47％ 159％ CD25 87％ 979％ CD26 54％ 279％ CD27 76％ 183％ CD28 75％ 37％ CD29 66％ 305％ CD30 81％ 334％ BB31 72％ 298％ CD32 77％ 373％ CD33 68％ 362％ CD34 76％ 407％ BB35 63％ 308％ CD36 66％ 164％ BB37 71％ 370％ CD38 66％ 256％ BB39 69％ 253％ CD40 46％ 183％ CD41 69％ 240％ CD49 74％ 221％ BB50 53％ 223％ CD實施例# 尿體積 滲透性鼠型(％ 減少)a(％ 增加)b51 72％ CD52 66％ 261％CD55 80％ 164％CD57 77％ 288％CD58 49％ 324％CD59 80％ 607％CD60 54％ 165％CD61 59％ 245％CD62 22％ 150％CD63 27％ 214％CD64 79％ 349％CD71 84％ 264％CD77 13％ 90％ CD78 21％ 115％CD79 38％ 123％CD81 82％ 490％CD83 85％ 442％CD84 56％ 291％CD85 76％ 436％CD86 5％ 86％ CD87 71％ 214％CD88 68％ 226％CD90 61％ 413％CD91 22％ 69％ CD92 69％ 454％CD95 68％ 300％CD97 3％ 106％CD99 43％ 205％CD10024％ 248％CD10176％ 376％CD10731％ 125％CD10830％ 145％CD10921％ 95％ CD11566％ 229％CD11666％ 256％CD11768％ 311％CD120A 66％ 269％CD120B 67％ 272％CD12122％ 155％CD12388％ 663％CDa除非另有說明均按10mg/Kg給藥后，與對照試樣相比，尿體積減少百分比。
b除非另有說明，均按10mg/Kg給藥后與對照試樣相比滲透性。
c使用的鼠型Sprague-Dawley(CD)或Brattleboro(BB)。
下面給出的實施例用于舉例說明，但不限制本發(fā)明的范圍。
實施例1
(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮將草酰氯(2.0g)加入到含有4-氟-2-三氟甲基苯甲酸(2.0g)的二氯甲烷(25mL)懸浮液中。加入2滴二甲基甲酰胺，室溫下攪拌混合物18小時。將得到的溶液蒸發(fā)至干制得粗酰氯。將粗酰氯再溶解于二氯甲烷中并過濾。蒸發(fā)該物質(zhì)得到液體，然后再溶解于己烷中，過濾并蒸發(fā)得到酰氯，為淺黃色粘稠液體，無需進一步純化直接使用。
將含有酰氯(2.26g)的二氯甲烷(25mL)分批加入到含有10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(1.66g)、二氯甲烷(10mL)和二異丙基乙胺(1.30g)的混合物中，冰浴冷卻。室溫下保持18小時后，反應混合物用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉干燥并通過水合硅酸鎂鈉短柱過濾，再用幾倍體積的二氯甲烷洗脫。在電熱板上濃縮合并的有機相并逐漸加入己烷直至開始結晶。冷卻后，過濾收集晶體得到2.57g標題化合物，熔點為154-155℃。
實施例2[4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c]-[1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮將油(0.15g)中60％氫化鈉用己烷洗滌，并加入二甲基甲酰胺(25mL)，隨后加入3-甲基吡唑(0.25g)。氫氣停止放出后，加入(4-氟-2-三氟甲基-苯基)(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(1.0g)。在沙浴中110℃下加熱反應混合物15小時。將反應混合物倒入冰中并加入飽和鹽水溶液。過濾收集沉淀。將粗反應產(chǎn)物溶解于二氯甲烷中并通過水合硅酸鎂鈉短柱過濾，再用幾倍體積的二氯甲烷洗脫。在電熱板上濃縮合并的有機相并逐漸加入己烷。冷卻后，過濾收集晶體得到0.77g粗產(chǎn)物。再通過水合硅酸鎂鈉短柱過濾來進一步純化，然后加入己烷，制得標題化合物，為結晶固體(0.66g)，熔點為194-195℃。
實施例3[4-(4-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮按照實施例2中的方法，使用(4-氟-2-三氟甲基-苯基)(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(0.8g)、含有60％氫化鈉的油(0.15g)、4-甲基吡唑(0.20g)和二甲基甲酰胺(25mL)，得到產(chǎn)物(0.47g)，為無色無定形固體，MS，m/z437.3(M+H)+，873.2(2M+H)+。
實施例4(4-吡唑-1-基-2-三氟甲基-苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮按照實施例2中的方法，使用(4-氟-2-三氟甲基-苯基)(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(1.0g)、含有60％氫化鈉的油(0.20g)、吡唑(0.25g)和二甲基甲酰胺(35mL)。得到產(chǎn)物(0.62g)，為無色無定形固體，MS，m/z423.2(M+H)+，445.2(M+Na)+，845.3(2M+H)+。
實施例5[4-(3-環(huán)丙基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮按照實施例2中的方法，使用(4-氟-2-三氟甲基-苯基)(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(1.42g)、含有60％氫化鈉的油(0.20g)、3-環(huán)丙基吡唑(0.43g)和二甲基甲酰胺(50mL)，得到產(chǎn)物(1.22g)，為結晶固體，熔點為163-164℃。
實施例6[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮按照實施例2中的方法，使用(4-氟-2-三氟甲基-苯基)(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(1.0g)、含有60％氫化鈉的油(0.20g)、4-甲基咪唑(0.25g)和二甲基甲酰胺(25mL)，得到標題化合物(0.66g)，為無定形固體，MS，m/z437.2(M+H)+，873.2(2M+H)+。
實施例7(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-(4-[1，2，4]三唑-1-基-2-三氟甲基苯基)-甲酮按照實施例2中的方法，使用(4-氟-2-三氟甲基-苯基)(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(1.0g)、含有60％氫化鈉的油(0.20g)、1，2，4-三唑(0.20g)和二甲基甲酰胺(25mL)，得到標題化合物(0.36g)，為無色無定形固體，MS，m/z424.2(M+H)+，847.3(2M+H)+。
實施例8(2-氯-4-氟苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮將草酰氯(2.60g)加入到含有2-氯-4-氟苯甲酸(3.44g)的二氯甲烷(50mL)的懸浮液中。加入2滴二甲基甲酰胺，室溫下攪拌混合物18小時。將得到的溶液蒸發(fā)制得粗2-氯-4-氟苯甲酰氯，為粘稠油狀物(3.72g)。
將含有粗2-氯-4-氟苯甲酰氯(3.68g)的二氯甲烷(25mL)分批加入到含有10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(2.76g)、二異丙基乙胺(2.47g)和二氯甲烷(50mL)的攪拌且冰冷卻的溶液中。室溫下保持18小時后，反應混合物用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉干燥并通過水合硅酸鎂鈉短柱過濾，再用幾倍體積二氯甲烷洗脫。在電熱板上濃縮合并的有機相，并逐漸加入己烷直至開始結晶。冷卻后，過濾收集晶體得到標題化合物(3.85g)，熔點為110-112℃。
實施例9[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(異構體A)和[2-氯-4-(5-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(異構體B)方法1向含有60％氫化鈉的油(0.3g，用己烷去脂)的二甲基甲酰胺(25mL)中加入3-甲基吡唑(0.55g)。當氫氣停止放出后，加入(2-氟-4-氟苯基)(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(1.70g)。在沙浴中(內(nèi)部溫度為125℃)加熱反應混合物18小時。然后將反應混合物倒入冰中，再用飽和鹽水溶液稀釋。過濾回收沉淀出的固體。將粗產(chǎn)物溶解于二氯甲烷中，無水硫酸鈉干燥，然后通過水合硅酸鎂鈉短柱過濾，再用幾倍體積二氯甲烷洗脫。在電熱板上回流合并的洗脫液并逐漸加入己烷，直至觀察到溶液渾濁。冷卻后，得到無定形固體。將該物質(zhì)通過第二根水合硅酸鎂鈉柱，真空下蒸發(fā)溶劑，得到區(qū)域異構體9A和9B約9∶1的混合物，為無定形玻璃(1.11g)，MS，m/z403.2(M+H)+。
方法2在0℃下和氮氣中，向預冷卻和攪拌的含有己烷洗滌的60％氫化鈉(3.00g)的無水二甲基甲酰胺(250mL)的懸浮液中滴加3-甲基吡唑(5.50g)。將混合物加熱至室溫。停止放出氣體后，加入(2-氟-4-氟苯基)(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲基酮固體(17.0g)，混合物加熱至130℃1小時。將反應混合物倒入冰水中，過濾收集沉淀并風干。將沉淀溶解于二氯甲烷中，無水硫酸鈉干燥，通過硅膠短柱過濾，用乙酸乙酯洗脫。真空下蒸發(fā)合并的濾液得到殘余的泡沫狀物(18.5g)。通過低壓硅膠柱色譜法純化和分離區(qū)域異構體，乙酸乙酯-己烷(10∶90-25∶75)混合物梯度洗脫，制得兩種純化的區(qū)域異構體異構體A，[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(13.5g)，為無色無定形固體；MS(EI)，m/z402(M)+。將試樣(0.5g)在乙醚中結晶，隨后在乙醇中重結晶得到區(qū)域異構體A(0.275g)，為無色結晶固體，熔點為141-143℃；異構體B，[2-氯-4-(5-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(1.93g)，為無色無定形固體。將試樣在乙醚中結晶，隨后在甲醇中重結晶得到區(qū)域異構體B，為無色針狀(1.4g)，熔點為160-163℃；MS(EI)，m/z402(M)+，MS(+FAB)，m/z403(M+H)+。
實施例10[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮步驟a)2-氯-4-(3-甲基吡唑-1-基)芐腈向冷卻(0℃)的含有氫化鈉(油中60％；2.0g)的二甲基甲酰胺(50mL)的懸浮液中，分批加入3-甲基吡唑(3.39g)。氫氣停止放出后，加入2-氯-4-氟芐腈(5.17g)并使混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物倒入冰中并用鹽水洗滌，過濾收集得到的沉淀。將粗產(chǎn)物溶解于二氯甲烷中，通過無水硅酸鎂鈉柱過濾，并加入己烷使之結晶。在乙醇中重結晶得到4.42g產(chǎn)物，熔點為148-150℃。
步驟b)2-氯-4-(3-甲基吡唑-1-基)苯甲酰胺在冰浴中冷卻含有步驟a)的2-氯-4(3-甲基吡唑-1-基)芐腈(4.35g)的含碳酸鉀(0.40g)的二甲亞砜(20mL)懸浮液。加入過氧化氫(30％，2.4mL)并在1小時內(nèi)將混合物加熱至室溫。過濾回收得到的沉淀并在乙醇中重結晶制得2.44g細針狀產(chǎn)物，熔點為159-160℃；MS，m/z235.9(M+H)+。
步驟c)2-氯-4-(3-甲基吡唑-1-基)苯甲酸在冰浴中冷卻含有步驟b)的2-氯-4-(3-甲基吡唑-1-基)苯甲酰胺(1.09g)的75％硫酸水溶液(25mL)并加入硝酸鈉(1.73g)。在1小時內(nèi)將混合物加熱至室溫并倒入冰中。過濾收集沉淀并直接用于下一步。
步驟d)[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮將含有步驟c)的2-氯-4-(3-甲基吡唑-1-基)苯甲酸(0.69g)、二氯甲烷(25mL)、草酰氯(1.0g)和1滴二甲基甲酰胺的混合物在室溫下攪拌18小時。濃縮混合物并溶解于二氯甲烷(25mL)中，加入到含有10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.51g)的含二異丙基乙胺(0.76g)的二氯甲烷(25mL)混合物中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8小時并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥并通過無水硅酸鎂鈉短柱過濾。濃縮溶液并將得到的物質(zhì)在乙醚中結晶，制得0.67g產(chǎn)物，熔點為137-138℃MS，m/z403.2(M+H)+，805.8(2M+H)+。
實施例11[2-氯-4-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮按照實施例9的方法1，使用(2-氯-4-氟-苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(1.0g)、60％氫化鈉的油(0.3g，用己烷去脂)、4-甲基吡唑(0.48g)和二甲基甲酰胺(25mL)，制得標題化合物(0.74g)，為無定形固體，MS，m/z403.2(M+H)+，425.2(M+Na)+，805.3(2M+H)+。
實施例12[2-氯-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10基)-甲酮按照實施例9的方法1，使用(2-氯-4-氟-苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(1.0g)、60％氫化鈉的油(0.3g，用己烷去脂)、4-甲基咪唑(0.48g)和二甲基甲酰胺(25mL)，制得標題化合物(0.38g)，為無定形固體，MS，m/z403.3(M+H)+。
實施例13[2-氯-4-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮按照實施例9的方法1，使用(2-氯-4-氟-苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(0.8g)、60％氫化鈉的油(0.25g，用己烷去脂)、3-三氟甲基吡唑(0.61g)和二甲基甲酰胺(25mL)，制得標題化合物(0.74g)，為無定形固體，MS，m/z457.2(M+H)+。
實施例14[2-氯-4-(1，2，4-三唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10基)-甲酮按照實施例9的方法1，使用(2-氯-4-氟-苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(1.7g)、60％氫化鈉的油(0.5g，用己烷去脂)、1，2，4-三唑(0.70g)和二甲基甲酰胺(50mL)，制得標題化合物(0.51g)，為無定形固體，MS，m/z309.3(M+H)+，779.3(2M+H)+。
實施例15(2-氯-4-吡咯-1-基-苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮按照實施例9的方法1，使用(2-氯-4-氟-苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(1.7g)、60％氫化鈉的油(0.3g，用己烷去脂)、吡咯(0.42g)和二甲基甲酰胺(25mL)，制得標題化合物(0.60g)，為無定形固體，MS，m/z388.2(M+H)+。
實施例16(2-氯-4-吡唑-1-基-苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮按照實施例9的方法1，使用(2-氯-4-氟-苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(1.0g)、60％氫化鈉的油(0.2g，用己烷去脂)、吡唑(0.20g)和二甲基甲酰胺(25mL)，制得標題化合物(0.60g)，為無定形固體，MS，m/z389.2(M+H)+，777.1(2M+H)+。
實施例17[2-氯-4-(1H-咪唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮按照實施例9的方法1，使用(2-氯-4-氟-苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(2.0g)、60％氫化鈉的油(0.50g，用己烷去脂)、咪唑(0.50g)和二甲基甲酰胺(25mL)，制得標題化合物(0.57g)，為黃褐色無定形固體，MS，m/z389(M+H)+。
實施例18[2-氯-4-(3-甲基吡唑-1-基)-苯基]-(3-甲基-5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮步驟a)1-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-2，2，2-三氟乙基酮向含有10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(5.62g)和二異丙基乙胺(4.0g)的二氯甲烷(75mL)的冰冷卻的溶液中，滴加含有三氟乙酐(7.0g)的二氯甲烷。混合物在室溫下攪拌18小時，用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥并通過無水硅酸鎂鈉短柱過濾。在電熱板上濃縮合并的有機相，并逐漸加入己烷直至開始結晶。冷卻后，過濾收集晶體得到細針狀的產(chǎn)物7.70g，熔點為134-135℃，MS，m/z281(M+H)+。
步驟b)1-(3-二甲基氨基甲基-5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-2，2，2-三氟乙酮將含有步驟a)的1-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-2，2，2-三氟乙酮(2.80g)、雙-二甲基氨基甲烷(2.04g)、低聚甲醛(2.70g)和乙酸(1.20g)與四氫呋喃(50mL)和甲醇(50mL)的混合物在室溫下攪拌18小時。真空下濃縮混合物，加入水，用二氯甲烷萃取含水的混合物。合并的萃取液用無水硫酸鈉干燥并通過無水硅酸鎂鈉短柱過濾。真空下濃縮該溶液，并將殘余物在己烷中結晶，得到2.05g產(chǎn)物，為無色固體，熔點為109-110℃，MS，m/z338.3(M+H)+。
步驟c)碘化三甲基-(10-三氟乙?；?10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基-甲基)銨將含有步驟b)的1-(3-二甲基氨基甲基5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-2，2，2-三氟乙酮(1.83g)和碘甲烷(1.0g)的二氯甲烷(20mL)的混合物在室溫下攪拌18小時。加入乙醚，過濾收集得到的沉淀，制得2.54g產(chǎn)物，為無色固體，熔點為140-155℃(分解)。
步驟d)10，11-二氫-3-甲基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜將硼氫化鈉(2.6g)分兩批加入到含有步驟c)的碘化三甲基-(10-三氟乙酰基-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基-甲基)銨(2.60g)的乙醇回流混合物中。4小時后，真空下濃縮混合物。將水加入到殘余物中并用二氯甲烷萃取該混合物。合并的萃取液用無水硫酸鈉干燥，并通過無水硅酸鎂鈉短柱過濾。真空下濃縮該溶液并將殘余物在己烷中結晶，得到1.14g產(chǎn)物，熔點為150-151℃，MS，m/z199.1(M+H)+。
步驟e)[2-氯-4-(3-甲基吡唑-1-基)-苯基]-(3-甲基-5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮將含有實施例10步驟c)的2-氯-4-(3-甲基吡唑-1-基)苯甲酸(0.18g)、草酰氯(0.18g)和一滴二甲基甲酰胺的二氯甲烷(10mL)的混合物在室溫下攪拌18小時。真空下濃縮混合物，并將殘余物再溶解于二氯甲烷中，再濃縮得到2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯甲酰氯。將含有酰氯的二氯甲烷(25mL)漿狀物滴加到含有10，11-二氫-3-甲基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.12g)和二異丙基乙胺(0.10g)的二氯甲烷(25mL)溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8小時并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥并通過無水硅酸鎂鈉短柱過濾。真空下濃縮該溶液，并用乙醚研碎制得0.115g產(chǎn)物，為無色晶體，熔點為178-180℃；MS，m/z417.3(M+H)+，833.3(2M+H)+。
實施例19(2-氯-4-三氟甲基-嘧啶-5-基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮將2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-碳酰氯(2.57g)逐漸加入到含有10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(1.84g)和二異丙基乙胺(1.37g)的二氯甲烷(50mL)的冰冷卻溶液中。室溫下攪拌18小時后，反應混合物用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉干燥并通過水合硅酸鎂鈉短柱過濾，再用幾倍體積二氯甲烷洗脫。在電熱板上濃縮合并的有機相，并逐漸加入己烷直至開始結晶。冷卻后，過濾收集晶體得到標題化合物(3.22g)，熔點為221-223℃。
實施例20[2-(3-甲基-吡唑-1-基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-基)-(5H，11H-吡咯并[2.1-c][1.4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮向含有60％氫化鈉的油(0.15g，用己烷去脂)的二甲基甲酰胺(25mL)中加入3-甲基吡唑(0.25g)。當氫氣停止放出后，加入(2-氯-4-三氟甲基-嘧啶-5-基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(0.98g)。在沙浴中(內(nèi)部溫度為110℃)加熱反應混合物18小時。然后將反應混合物倒入冰中，再用飽和鹽水溶液稀釋。過濾沉淀，再溶解于二氯甲烷中，無水硫酸鈉干燥。通過水合硅酸鎂鈉短柱過濾進行純化，再用幾倍體積二氯甲烷洗脫。在電熱板上濃縮合并的洗脫液并逐漸加入己烷直至開始結晶。冷卻后，過濾收集固體，制得標題化合物(0.54g)，為無色晶體，熔點為202-204℃。
實施例21[2-(4-甲基-吡唑-1-基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮按照實施例9的方法1，使用(2-氯-4-三氟甲基-嘧啶-5-基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(0.98g)、60％氫化鈉的油(0.15g)、4-甲基吡唑(0.42g)和二甲基甲酰胺(25mL)，制得標題化合物(0.73g)，為結晶固體，熔點為214-217℃。
實施例221-[4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯基]-乙酮在氬氣中將4-乙?；郊姿?5.0g)和亞硫酰氯(10mL)在蒸汽浴上加熱0.75小時，減壓下除去揮發(fā)物。加入甲苯并再次除去揮發(fā)物得到橙紅色油狀的粗酰氯。該化合物易于固化，可以直接用于進一步轉(zhuǎn)化。
將含有酰氯(4.56g)的二氯甲烷(25mL)分批加入到含有10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(3.68g)和二異丙基乙胺(3.25g)的二氯甲烷(100mL)的冰冷卻的溶液中。室溫下攪拌18小時后，反應混合物用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉干燥并通過水合硅酸鎂鈉短柱過濾，再用幾倍體積二氯甲烷洗脫。在電熱板上濃縮合并的有機相，并逐漸加入己烷直至開始結晶。冷卻后，過濾收集晶體，得到標題化合物(1.75g)，熔點為135-137℃。
實施例233-二甲基氨基-1-[4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯基]-2-丙烯-1-酮將含有1-[4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯基]-乙酮(1.40g)、叔丁氧基-雙-二甲基氨基甲烷(5.0mL)和二氯甲烷(10mL)的反應混合物攪拌18小時。過濾橙紅色的沉淀制得標題化合物(1.22g)，熔點為203-205℃。通過濃縮從反應混合物中分離出另外的產(chǎn)物(0.18g)。
實施例24[4-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮將含有3-二甲基氨基-1-[4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯基]-2-丙烯-1-酮(1.0g)、無水肼(0.20g)和冰乙酸(20mL)的反應混合物回流7小時，并蒸發(fā)至干。將粗殘余物溶解于二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥。將該溶液通過水合硅酸鎂鈉短柱過濾，用幾倍體積二氯甲烷洗脫。在電熱板上濃縮合并的有機相并逐漸加入己烷直至開始結晶。冷卻后，過濾收集晶體。重復上述柱過濾法制得標題化合物(0.65g)，熔點為219-221℃。
實施例25[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮向含有60％氫化鈉的油(0.35g，用己烷去脂)和二甲基甲酰胺(20mL)的混合物中加入[4-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(0.98g)，幾分鐘后再加入碘甲烷(0.50g)。反應混合物在室溫下攪拌18小時，然后倒入水中并用二氯甲烷萃取。干燥后，將有機層通過水合硅酸鎂鈉短柱過濾，用幾倍體積二氯甲烷洗脫。在電熱板上濃縮合并的有機相并逐漸加入己烷直至開始結晶。冷卻后，過濾收集晶體制得標題化合物(0.70g)，熔點為194-195℃。
實施例26[4-(1-乙基-1H-吡唑-3基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮按照實施例25的方法，使用[4-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(1.0g)、60％氫化鈉的油(0.27g)、二甲基甲酰胺(25mL)和碘乙烷(0.87g)，制得標題化合物(0.69g)，為結晶固體，熔點為180-183℃。
實施例27[4-(1-丙基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮按照實施例25的方法，使用[4-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲基酮(0.98g)、60％氫化鈉的油(0.30g)、二甲基甲酰胺(25mL)和1-碘丙烷(0.60g)，制得標題化合物(0.32g)，為結晶固體，熔點為159-161℃。
實施例28[4-(1-丁基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮按照實施例25的方法，使用[4-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲基酮(0.98g)、60％氫化鈉的油(0.30g)、二甲基甲酰胺(25mL)和1-碘丁烷(0.60g)，制得標題化合物(0.32g)，為結晶固體，熔點為122-123℃。
實施例29[4-(1-甲氧基甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮按照實施例25的方法，使用[4-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(1.0g)、60％氫化鈉的油(0.15g)、二甲基甲酰胺(25mL)和碘代甲基甲基醚(0.50g)，制得標題化合物(0.26g)，為無定形固體，MS，m/z399.2(M+H)+，797.2(2M+H)+。
實施例301-{3-[4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯基]-吡唑-1-基}-乙酮向含有[4-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(0.50g)的無水吡啶(10mL)溶液中加入乙酐(0.20g)。室溫下攪拌18小時后，將反應混合物倒入水中并通過過濾收集沉淀。將粗產(chǎn)物溶解于二氯甲烷中，用無水硫酸鈉干燥。將該溶液通過水合硅酸鎂鈉短柱過濾，用幾倍體積二氯甲烷洗脫。在電熱板上濃縮合并的洗脫液，并逐漸加入己烷直至開始結晶。冷卻后，過濾收集晶體，制得標題化合物(0.46g)，熔點為192-194℃。
實施例311-{3-[4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯基]-吡唑-1-基}-丙-1-酮按照實施例30的方法，使用[4-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(0.16g)的無水吡啶(10mL)和丙酸酐(0.10g)，制得標題化合物(0.17g)，為結晶固體，熔點為150-152℃。
實施例32[4-(1-環(huán)丙烷羰基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2.1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮向含有[4-(1H吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(1.0g)的無水吡啶(10mL)溶液中加入環(huán)丙烷碳酰氯(0.44g)。室溫下攪拌18小時后，將反應混合物倒入水中，并過濾收集沉淀。將粗產(chǎn)物溶解于二氯甲烷中，以無水硫酸鈉干燥。將該溶液通過水合硅酸鎂鈉短柱過濾，用幾倍體積二氯甲烷洗脫。在電熱板上濃縮合并的洗脫液，并逐漸加入己烷直至開始結晶。冷卻后，過濾收集晶體，制得標題化合物(0.88g)，為結晶固體，熔點為197-199℃。
實施例331-{3-[4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯基]-吡唑-1-基}-丁-1-酮按照實施例32的方法，使用[4-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(0.71g)的無水吡啶(10mL)和丁酰氯(0.32g)液，制得標題化合物(0.54g)，為固體，熔點為105-110℃；MS，m/z424(M)+。
實施例34(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-{4-[1-(噻吩-2-羰基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-甲酮按照實施例32的方法，使用[4-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲基酮(0.5g)的無水吡啶(10mL)和噻吩-2-碳酰氯(0.25g)液，制得標題化合物(0.41g)，為結晶固體，熔點為195-197℃；MS，m/z464(M)+。
實施例35{4-[1-(5-氟-2-甲基-苯甲?；?-1H-吡唑-3-基]-苯基}-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮按照實施例32的方法，使用[4-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(0.35g)的無水吡啶(10mL)和2-甲基-5-氟苯甲酰氯(0.22g)液，制得標題化合物(0.11g)，為無定形淺黃色固體，MS，m/z490(M)+。
實施例36{4-[1-(2-甲基-苯甲?；?-1H-吡唑-3-基]-苯基}-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮按照實施例32的方法，使用[4-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(0.71g)的無水吡啶(20mL)和鄰-甲苯酰氯(0.39g)液，制得標題化合物(0.59g)，為結晶固體，熔點為170-173℃；MS，m/z472(M)+。
實施例37{4-[1-(2-氯-4-氟-苯甲酰基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮將2-氯-4-氟苯甲酰氯(0.82g)分批加入含有[4-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(1.0g)和二異丙基胺(0.55g)的二氯甲烷(25mL)的用冰浴冷卻的溶液中。反應混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。將二氯甲烷溶液通過水合硅酸鎂鈉短柱過濾，再用幾倍體積二氯甲烷洗脫。蒸發(fā)洗脫液至干得到1.06g固體產(chǎn)物，熔點為150-157℃；MS，m/z510(M)+。
實施例38{4-[1-(2，4-二氯-苯甲酰基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮按照實施例32的方法，使用[4-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(0.71g)的無水吡啶(20mL)和2，4-二氯苯甲酰氯(0.52g)液，制得標題化合物(0.66g)，為結晶固體，熔點為180-182℃；MS，m/z528(M)+。
實施例392-(2，4-二氯-苯基)-1-{3-[4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯基]-吡唑-1-基}-乙酮按照實施例32的方法，使用[4-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲基酮(0.71g)的無水吡啶(25mL)和2，4-二氯苯乙酰氯(0.56g)液，制得標題化合物(0.20g)，為結晶固體，熔點為130-140℃，再固化，熔點為180-182℃。
實施例40{4-[1-(二苯基-2-羰基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮按照實施例32的方法，使用[4-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(0.71g)的無水吡啶(20mL)和2-二苯基碳酰氯(0.65g)液，制得標題化合物(0.49g)，為無定形固體，MS，m/z534(M)+。
實施例41{4-[1-(4’-三氟甲基-二苯基-2-羰基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮按照實施例32的方法，使用[4-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(0.71g)的無水吡啶(20mL)和4’-三氟甲基-2-二苯基碳酰氯(0.71g)，制得標題化合物(0.59g)，為無定形固體，MS，m/z602(M)+。
實施例423-二甲基氨基-1-[4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯基]-2-丁烯-1-酮在惰性氣氛中將含有1-[4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯基]-乙酮(2.0g)和二甲基乙酰胺二甲基乙縮醛(15mL)的混合物回流15小時，減壓下除去揮發(fā)物。將粗產(chǎn)固體溶解于二氯甲烷中，通過水合硅酸鎂鈉短柱過濾，然后用幾倍體積二氯甲烷洗脫。濃縮合并的洗脫液，并逐漸加入己烷直至開始結晶。過濾冷卻的溶液回收標題化合物(1.03g)，為結晶固體，熔點為183-185℃。
實施例43[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮將無水肼加入到含有3-二甲基氨基-1-[4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯基]-2-丁烯-1-酮(0.50g)的冰醋酸(25mL)溶液中。反應混合物回流18小時然后真空濃縮。用二氯甲烷萃取出固體并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉干燥，并通過水合硅酸鎂鈉短柱過濾，再用幾倍體積二氯甲烷洗脫。在蒸汽浴上濃縮合并的有機相，并逐漸加入己烷得到渾濁溶液。冷卻后，過濾回收無定形固體，制得產(chǎn)物(0.33g)，MS，m/z368(M)+。
實施例444-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-芐腈將4-氰基苯甲酸(5.0g)和亞硫酰氯(5.0mL)在蒸汽浴上加熱1小時，減壓下除去所有揮發(fā)物。加入己烷，過濾回收粗結晶的酰氯(5.30g)，無需進一步分離直接使用。
向含有10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(3.68g)、二氯甲烷(100mL)和二異丙基乙胺(2.80g)的反應混合物中加入4-氰基苯甲酰氯(2.97g)。反應混合物在室溫下保持18小時后，用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉干燥并通過無水硅酸鎂鈉短柱過濾，再用幾倍體積二氯甲烷洗脫。在電熱板上濃縮合并的有機相，并逐漸加入己烷直至開始結晶。冷卻后，過濾收集晶體得到標題化合物(5.05g)，熔點為184-186℃。
實施例454-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯甲酰胺將實施例44中的4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-芐腈(0.5g)加入到濃硫酸(5mL)中，混合物在室溫下攪拌18小時得到嫩黃色的溶液。將溶液倒入水中并加入濃氨水使之呈堿性。過濾得到的固體，溶解于二氯甲烷中，并通過無水硅酸鎂鈉短柱過濾，再用幾倍體積二氯甲烷洗脫。在電熱板上濃縮合并的有機相，并逐漸加入己烷直至開始結晶。冷卻后，過濾收集晶體得到標題化合物(5.05g)，熔點為226-228℃。
實施例46
N-(二甲基氨基亞甲基)-4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯甲酰胺將含有實施例45的4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯甲酰胺(1.25g)和二甲基甲酰胺二甲基縮醛(20mL)的混合物回流4小時，真空下除去揮發(fā)物得到固體。將固體溶解于二氯甲烷中，通過水合硅酸鎂鈉短柱過濾，再用幾倍體積二氯甲烷洗脫。在蒸汽浴上濃縮合并的有機相，并逐漸加入己烷直至開始結晶。冷卻后，過濾收集晶體，制得標題化合物(1.40g)，熔點為232-234℃。
實施例47N-(1-二甲基氨基亞乙基)-4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯甲酰胺將含有實施例45的4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯甲酰胺(1.24g)和二甲基乙酰胺二甲基縮醛(5.0mL)的混合物在蒸汽浴上加熱4小時。冷卻18小時后，沉淀出結晶固體，通過過濾回收。將該固體用己烷洗滌制得產(chǎn)物(1.54g)。熔點為210-212℃；MS，m/z400(M)+。
實施例48(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-甲酮將含有實施例46中的N-(二甲基氨基亞甲基)-4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯甲酰胺(1.0g)、冰醋酸(15mL)和無水肼(0.16g)的混合物回流15小時，真空除去揮發(fā)物。加入飽和碳酸氫鈉溶液并過濾回收得到的固體。將固體回流4小時并在真空中除去揮發(fā)物得到固體。將固體溶解于二氯甲烷中，通過水合硅酸鎂鈉短柱過濾，再用幾倍體積二氯甲烷洗脫。在蒸汽浴上濃縮合并的有機相，并逐漸加入己烷直至開始結晶。冷卻后，過濾收集晶體制得標題化合物(0.39g)，熔點為225-227℃；MS，m/z355(M)+。
實施例49[4-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮按照實施例48的同樣方法，使用實施例46中的N-(二甲基氨基亞甲基)-4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯甲酰胺(1.56g)的冰醋酸(75mL)和甲基肼(0.32g)液，制得標題化合物(0.10g)，為固體，熔點為155-158℃；MS，m/z369(M)+。
實施例50[4-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮按照實施例48的同樣方法，使用實施例47中的N-(1-二甲基氨基亞乙基)-4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯甲酰胺(1.00g)的冰醋酸(75mL)和無水肼(0.25g)液，制得標題化合物(0.20g)，為無定形固體，MS，m/z369(M)+。
實施例51[4-(2，5-二甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮按照實施例48的方法，使用實施例47中的N-(1-二甲基氨基亞乙基)-4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯甲酰胺(1.18g)的冰醋酸(75mL)和甲基肼(0.30g)液，制得標題化合物(0.33g)，為固體，熔點為193-195℃；MS，m/z383(M)+。
實施例52[4-(3-甲基-[1，2，4]氧二唑-5-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮將含羥胺鹽酸鹽(0.40g)和乙酸鉀(1.0g)的實施例47的N-(1-二甲基氨基亞乙基)-4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯甲酰胺(1.15g)的冰醋酸(50mL)溶液回流2小時。減壓下除去所有揮發(fā)物并加入飽和碳酸氫鈉水溶液。混合物用二氯甲烷萃取，萃取液用無水硫酸鈉干燥。將該溶液通過水合硅酸鎂鈉短柱過濾，再用幾倍體積二氯甲烷洗脫。在蒸汽浴上濃縮合并的有機相，并逐漸加入己烷直至開始結晶。冷卻后，過濾收集晶體制得標題化合物(0.38g)，熔點為177-179℃；MS，m/z371.3(M)+，741.3(2M)+。
實施例531-甲基-4-(4-甲基苯基)-1H-吡唑?qū)⒑?-(4-甲基苯基)-丙二醛(3.05g)、無水乙醇(40mL)和甲基肼(1.09g)的混合物在室溫下攪拌18小時，室溫下除去揮發(fā)物。加入水并用二氯甲烷萃取混合物。無水硫酸鈉干燥后，將該溶液通過水合硅酸鎂鈉短柱過濾，再用幾倍體積二氯甲烷洗脫。在蒸汽浴上濃縮合并的有機相，并逐漸加入己烷直至開始結晶。冷卻后，過濾收集晶體，制得標題化合物(2.91g)，熔點為107-108℃。
實施例544-(1-甲基-1H-吡唑-4基)-苯甲酸將含有1-甲基-4-(4-甲基苯基)-1H-吡唑(1.70g)、高錳酸鉀(9.70g)和1N氫氧化鈉(100mL)的混合物回流18小時。將懸浮液通過硅藻土過濾并冷卻。水溶液用二氯甲烷萃取然后丟棄二氯甲烷液。水溶液酸化至pH5.5。得到的沉淀很難過濾，因此用二氯甲烷萃取。蒸發(fā)溶劑后，將得到的固體在丙酮中重結晶，制得標題化合物(0.60g)，熔點為274-275℃；MS，m/z202(M)+。
實施例55[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮將草酰氯(0.30g)加入到含有4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酸(0.46g)的二氯甲烷(25mL)的懸浮液中。加入2滴二甲基甲酰胺，室溫下攪拌混合物18小時。將得到的溶液蒸發(fā)至干，制得粗酰氯(0.57g)，無需進一步純化直接使用。
將酰氯加入到含有10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.37g)和二異丙基乙胺(0.58g)的二氯甲烷(50mL)的溶液中。室溫下保持18小時后，反應混合物用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉干燥并通過水合硅酸鎂鈉短柱過濾，再用幾倍體積二氯甲烷洗脫。在電熱板上濃縮合并的有機相并逐漸加入己烷直至開始結晶。冷卻后，過濾收集晶體，得到標題化合物(0.38g)，熔點為200-201℃；MS，m/z368(M)+。
實施例566-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-羧酸將含有6-(1-甲?；?2-羥基乙烯基)吡啶-3-羧酸(1.93g)(Eastman Chemicals)的無水乙醇(50mL)和甲基肼(0.50g)的懸浮液在室溫下攪拌18小時。過濾反應混合物得到產(chǎn)物(1.30g)。蒸發(fā)濾液得到固體，在乙酸乙酯中重結晶，制得標題化合物的分析樣品(0.55g)。熔點為262-264℃。
實施例57[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮將含有6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-羧酸(0.48g)的亞硫酰氯(5.0mL)的懸浮液在室溫下攪拌2小時。減壓下除去揮發(fā)物得到6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-碳酰氯固體，無需進一步純化直接使用。
將含有10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.37g)和二異丙基乙胺(0.61g)的二氯甲烷(25mL)溶液冷卻到0℃，分批加入含有6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-碳酰氯的二氯甲烷(25mL)溶液。室溫下保持18小時后，反應混合物用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉干燥并通過水合硅酸鎂鈉短柱過濾，再用幾倍體積二氯甲烷洗脫。在電熱板上濃縮合并的有機相，并逐漸加入己烷直至開始結晶。冷卻后，過濾收集晶體得到標題化合物(0.31g)，熔點為173-175℃；MS，m/z370.3(M+H)+。
實施例58[4-(吡唑-1基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮將草酰氯(1.04g)和1滴二甲基甲酰胺加入到含有4-(吡唑-1-基)-苯甲酸(1.56g)的二氯甲烷(25mL)的懸浮液中。室溫下攪拌混合物18小時得到一透明溶液。減壓下除去揮發(fā)物得到4-(吡唑-1-基)苯甲酰氯，為淺黃色固體(1.58g)，無需進一步純化直接使用。
將4-(吡唑-1-基)苯甲酰氯(0.75g)加入到含有10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.61g)和二異丙基乙胺(0.47g)的二氯甲烷(25mL)溶液中。室溫下保持18小時后，反應混合物用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉干燥并通過水合硅酸鎂鈉短柱過濾，再用幾倍體積二氯甲烷洗脫。在電熱板上濃縮合并的有機相，并逐漸加入己烷直至開始結晶。冷卻后，過濾收集晶體得到標題化合物(0.90g)，熔點為179-181℃。
實施例59[4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮將草酰氯(1.16g)和1滴二甲基甲酰胺加入到含有4-(3-甲基吡唑-1-基)-苯甲酸(1.84g)的二氯甲烷(25mL)的懸浮液中。室溫下攪拌混合物18小時，減壓下除去揮發(fā)物。加入二氯甲烷，過濾溶液，減壓下蒸發(fā)溶劑，得到4-(3-甲基吡唑-1-基)苯甲酰氯，為黃色油(1.76g)，無需進一步純化直接使用。
將4-(3-甲基吡唑-1-基)苯甲酰氯加入到含有10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.55g)和二異丙基乙胺(0.44g)的二氯甲烷(25mL)冰冷卻溶液中。室溫下攪拌18小時后，反應混合物用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉干燥，并通過水合硅酸鎂鈉短柱過濾，再用幾倍體積二氯甲烷洗脫。在電熱板上濃縮合并的有機相，并逐漸加入己烷直至開始結晶。冷卻后，得到標題化合物(0.90g)，為無定形固體，MS，m/z369(M+H)+。
實施例60[4-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮將草酰氯(0.50g)和1滴二甲基甲酰胺加入到含有4-(4-甲基吡唑-1-基)-苯甲酸(0.75g)的二氯甲烷(15mL)的懸浮液中。室溫下攪拌混合物18小時，減壓下除去揮發(fā)物。將殘余物溶解于己烷中，通過硅藻土過濾。真空下蒸發(fā)溶劑得到4-(4-甲基吡唑-1-基)苯甲酰氯(0.77g)，無需進一步純化直接使用。
將4-(4-甲基吡唑-1-基)苯甲酰氯(0.72g)加入到含有10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.60g)和二異丙基乙胺(0.48g)的二氯甲烷(25mL)冰冷卻溶液中。室溫下攪拌18小時后，反應混合物用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉干燥，并通過水合硅酸鎂鈉短柱過濾，再用幾倍體積二氯甲烷洗脫。在電熱板上濃縮合并的有機相，逐漸加入己烷直至開始結晶。冷卻后，過濾收集晶體得到標題化合物(0.75g)，熔點為179-181℃，MS，m/z369(M+H)+。
實施例61[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮將草酰氯(1.0g)和1滴二甲基甲酰胺加入到含有4-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-苯甲酸(1.34g)的二氯甲烷(25mL)懸浮液中。室溫下攪拌混合物18小時，減壓下除去揮發(fā)物。將殘余物溶解于己烷中，通過硅藻土過濾。真空下蒸發(fā)溶劑，得到4-(3，5-二甲基吡唑-1-基)苯甲酰氯(0.80g)，無需進一步純化直接使用。
將4-(3，5-二甲基吡唑-1-基)苯甲酰氯(0.75g)加入到含有10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.55g)和二異丙基乙胺(0.42g)的二氯甲烷(25mL)的冰冷卻溶液中。室溫下攪拌18小時后，反應混合物用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉干燥，并通過水合硅酸鎂鈉短柱過濾，再用幾倍體積二氯甲烷洗脫。在電熱板上濃縮合并的有機相，并逐漸加入己烷直至開始結晶。冷卻后，得到標題化合物(0.79g)，為無定形固體，MS，m/z383(M+H)+。
實施例62(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯基]-甲酮將含有4-(3-三氟甲基吡唑-1-基)-苯甲酸(1.45g)的亞硫酰氯(5.0mL)的懸浮液在回流下加熱3小時。減壓下除去揮發(fā)物，將殘余物溶解于二氯甲烷中，通過硅藻土過濾。真空下蒸發(fā)溶劑，得到4-(3-三氟甲基吡唑-1-基)苯甲酰氯(1.45g)，無需進一步純化直接使用。
將4-(3-三氟甲基吡唑-1-基)苯甲酰氯(1.40g)加入到含有10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.88g)和二異丙基乙胺(0.66g)的二氯甲烷(50mL)溶液中。室溫下攪拌18小時后，反應混合物用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉干燥，并通過水合硅酸鎂鈉短柱過濾，再用幾倍體積二氯甲烷洗脫。在電熱板上濃縮合并的有機相，并逐漸加入己烷直至開始結晶。冷卻后，過濾收集晶體，得到標題化合物(1.70g)，熔點為166-167℃，MS，m/z423.3(M+H)+，845.4(2M+H)+。
實施例63[4-(咪唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮在氬氣中將含有4-(咪唑-1-基)-苯甲酸(0.90g)的亞硫酰氯(2.0mL)的懸浮液在蒸汽浴中加熱1小時。減壓下蒸發(fā)去揮發(fā)物得到殘余物，加入己烷使之結晶得到4-(咪唑-1-基)苯甲酰氯的鹽酸鹽(1.17g)，熔點為242-247℃。
將4-(咪唑-1-基)苯甲酰氯鹽酸鹽(1.12g)加入到含有10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.75g)、二異丙基乙胺(1.20g)和4-二甲基氨基吡啶(0.1g)的二氯甲烷(50mL)的溶液中。室溫下攪拌18小時后，反應混合物用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉干燥，并通過水合硅酸鎂鈉短柱過濾，再用幾倍體積二氯甲烷洗脫。在電熱板上濃縮合并的有機相，并逐漸加入己烷直至開始結晶。冷卻后，過濾收集晶體得到標題化合物(0.57g)，熔點為171-172℃；MS，m/z354(M+H)+。
實施例64[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮將草酰氯(0.50g)和1滴二甲基甲酰胺加入到含有4-(4-甲基咪唑-1-基)-苯甲酸(0.80g)的二氯甲烷(25mL)懸浮液中。混合物在室溫下攪拌18小時，減壓下除去揮發(fā)物，得到4-(4-甲基咪唑-1-基)苯甲酰氯(1.02g)，無需進一步純化直接使用。
將4-(4-甲基咪唑-1-基)苯甲酰氯(0.99g)加入到含有10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.64g)和二異丙基乙胺(0.60g)的二氯甲烷(25mL)冰冷卻溶液中。室溫下攪拌18小時后，反應混合物用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉干燥并通過水合硅酸鎂鈉短柱過濾，再用幾倍體積二氯甲烷洗脫。在電熱板上濃縮合并的有機相并逐漸加入己烷直至開始結晶。冷卻后，得到標題化合物(0.52g)固體，熔點為140-145℃，MS，m/z369(M+H)+。
實施例654-溴-2-氯-苯甲酸甲酯將亞硫酰氯(1.64mL)滴加到含有4-溴-2-氯苯甲酸(6.92g)的甲醇懸浮液中，加熱至60℃2小時。真空下除去溶劑，將殘余物再溶解于乙酸乙酯中，用0.5N氫氧化鈉(2x)、水和鹽水依次洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥，真空除去溶劑，制得標題化合物(7.8g)。1HNMR(300MHz)，(DMSO-d6)δ3.87(s，3H)，7.68-7.9(m，3H)。
實施例662-氯-4-(3-二甲基氨基-丙炔-1-基)苯甲酸甲酯向含有4-溴-2-氯苯甲酸甲酯(18.69g)的三乙胺(110mL)的攪拌溶液中，加入1-二甲基氨基-2-丙炔(12.1mL)、氯化二(三苯基膦)鈀(II)(1.26g)和碘化亞銅(I)(0.136g)?；旌衔锞徛訜嶂?0℃，在該溫度下保持1小時。反應冷卻至室溫，通過硅藻土過濾，收集的固體用乙酸乙酯洗滌。真空下除去溶劑，將得到的殘余物再溶解于乙酸乙酯中，用水洗滌(3x)。用無水硫酸鈉干燥合并的有機萃取液，真空下除去溶劑得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過硅膠(225g)柱色譜法純化，用40％乙酸乙酯/己烷洗脫。真空下除去溶劑后，制得標題化合物，為粘稠油(17.7g)，MS(FAB)，m/z252(M+H)+。
實施例672-氯-4-(3-二甲基氨基-2-丙烯-1-酮-1-基)苯甲酸甲酯以保持反應混合物為-20℃的加入速率，將3-氯過苯甲酸(10.76g)逐漸加入到含有2-氯-4-(3-二甲基氨基-丙炔-1-基)-苯甲酸甲酯(15.07g)的二氯甲烷(40mL)的溶液中。攪拌混合物10-15分鐘。將得到的N-氧化物通過活性I級堿性氧化鋁(215g)色譜柱純化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脫。在12-18℃下真空蒸發(fā)溶劑。將得到的殘余物溶解于甲醇(100mL)中，并在60-65℃及攪拌下加熱18小時。真空除去溶劑后，將產(chǎn)物通過硅膠(190g)色譜柱純化，用70％乙酸乙酯/己烷洗脫。用含有一些己烷的乙醚研碎，得到標題化合物固體(5.68g)，熔點為92-96℃。
實施例682-氯-4-(1H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯向含有2-氯-4-(3-二甲基氨基-2-丙烯-酮-1-基)-苯甲酸甲酯(13.67g)的乙醇(53mL)懸浮液中，加入肼的單鹽酸鹽(7.0g)。在油浴中75-80℃下加熱混合物1小時。真空下除去溶劑。將得到的殘余物溶解于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空除去溶劑，制得粗固體的標題化合物(12g)。純化的樣品的熔點為130-131℃。
實施例692-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯在氮氣中向含有己烷洗滌的氫化鈉(3.05g，60％分散液)的二甲基甲酰胺(6mL)的懸浮液中，用15分鐘時間加入含有2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯(12.0g)的二甲基甲酰胺(30mL)溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘。用15分鐘滴加碘甲烷(9.5mL)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?5分鐘。再加入碘甲烷(5.16mL)，反應再攪拌75分鐘。用少量水稀釋反應物并真空濃縮。將殘余物用水(500mL)稀釋并用少量乙酸乙酯萃取(5x)。真空濃縮合并的有機相得到粗產(chǎn)物(13.48g)。將粗產(chǎn)物通過硅膠(195g)色譜柱純化，用15％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到純的1-甲基區(qū)域異構體(4.29g)，然后是1-甲基和2-甲基區(qū)異域構體的混合物(4.6g)。用己烷研磨異構體混合物三次，再得到一些純的1-甲基區(qū)域異構體的樣品(2.55g)，熔點為66.5-67℃；MS(+FAB)，m/z251(M+H)+。
實施例702-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酸向含有2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(6.85g)的甲醇(32mL)溶液中，加入2.5N氫氧化鈉溶液(15.3mL)。反應加熱至50℃1小時。真空除去溶劑，將殘余物溶解于水(250mL)中，冰浴中冷卻，用2N鹽酸(24mL)酸化。過濾得到的沉淀，干燥制得無色固體(6.3g)，熔點為232-233℃；MS(+FAB)，m/z236(M+H)+。
實施例71[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮在氮氣中，將粉碎好的2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酸(6.3g)和二甲基甲酰胺(2.16mL)懸浮在四氫呋喃(70mL)和二氯甲烷(15mL)的混合物中。滴加含有草酰氯(2.43mL)的二氯甲烷(5ml)溶液，反應物攪拌1小時。得到的2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰氯懸浮液無需進一步純化直接使用。
向含有10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(4.93g)的二氯甲烷(15mL)懸浮液中，加入二異丙基乙胺(7mL)。在正向氮氣流中，用15分鐘逐漸加入新制備好的酰氯懸浮液。微溫的反應混合物在氮氣中攪拌50分鐘。攪拌1小時后，真空濃縮混合物。將殘余物溶解于二氯甲烷中，用水、5％碳酸氫鈉和水洗滌。有機相用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，真空除去溶劑得到粗產(chǎn)物(10.95g)。將粗產(chǎn)物通過硅膠(200g)色譜柱純化，柱中裝載25％乙酸乙酯/己烷。用25-30％乙酸乙酯/己烷洗脫極性較小的雜質(zhì)。產(chǎn)物用30-40乙酸乙酯/己烷洗脫得到純樣品(7.42g)；用晶體種晶后，用含有一些己烷的乙醚研磨24小時。過濾得到標題化合物，為結晶固體(6.88g)，熔點為148.5-150℃；MS，m/z402(M)+。
實施例722-氯-4-(2-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯按照實施例68中描述的同樣方法制備標題化合物，使用2-氯-4-(3-二甲基氨基-2-丙烯-1-酮)-苯甲酸甲酯(0.8g)和甲基肼(0.319mL)。通過硅膠柱色譜分離出較多量的2-甲基區(qū)域異構體，1H NMR(300MHz)，(DMSO-d6)δ3.87(s，3H)，3.89(s，3H)，6.58(d，1H)，7.5(d，1H)，7.62-7.93(m，3H)。
實施例732-氯-4-(2-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酸按照實施例70中描述的同樣方法制備標題化合物，使用2-氯-4-(2-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(0.464g)和2.5N氫氧化鈉(1.04mL)1HNMR(300MHz)，(DMSOd6)δ3.89(s，3H)，6.56(d，1H)，7.49(d，1H)，7.59-7.90(m，3H)。
實施例74[2-氯-4-(2-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮按照實施例71中同樣方法制備標題化合物，使用2-氯-4-(2-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酸(3.98g)制得相應的酰氯，與10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.293g)?；?，制得泡沫狀的標題化合物，熔點為78-79℃；MS(EI)，m/z402(M)+。
實施例752-氯-4-氰基苯甲酸甲酯將2-氯-4-氨基苯甲酸甲酯(13.95g)懸浮在水(65mL)和濃鹽酸(15.7mL)的混合物中。室溫下攪拌10分鐘后，將懸浮液冷卻至0℃。用20分鐘時間逐漸加入硝酸鈉(5.71g)的水(37mL)溶液，保持反應溫度為0℃。在0℃下攪拌35分鐘后，通過加入固體碳酸鈉(3.16g)部分中和反應混合物，得到重氮鹽的冷溶液。
用45-50分鐘的時間，向事先冷卻好的含有氰化銅(I)(8.4g)和氰化鈉(9.19g)的水(112mL)溶液中，逐漸加入上述重氮鹽溶液。在添加過程中，重氮鹽溶液保持0℃。得到的混合物在室溫下攪拌18小時。過濾沉淀，風干并溶解于乙酸乙酯(250mL)中，過濾除去不溶物質(zhì)。以無水硫酸鎂干燥有機相，真空下除去溶劑得到粗產(chǎn)物，為褐色固體(13.2g)。將粗產(chǎn)物通過硅膠(250g)柱色譜法純化，用5-10％乙酸乙酯/己烷洗脫，制得標題化合物固體(10.9g)。熔點為90-92℃；MS(EI)，m/z195(M)+。
實施例762-氯-4氰基苯甲酸向含有2-氯-4-氰基苯甲酸甲酯(24.3g)的甲醇(150mL)攪拌溶液中，加入2.5N氫氧化鈉溶液(54.5mL)。室溫下攪拌45分鐘后，真空除去溶劑。將殘余物溶解于水中，冰浴冷卻，用2N鹽酸(14mL)酸化。將過濾得到的沉淀真空干燥，制得標題化合物固體(22.55g)，熔點為154-158℃。
實施例773-氯-4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-芐腈0℃下，向含有2-氯-4-氰基苯甲酸(9.1g)的二氯甲烷(40ml)和二甲基甲酰胺(3.88ml)混合物的冷卻的懸浮液中，滴加含有草酰氯(4.6mL)的二氯甲烷(10mL)溶液。用1小時時間將攪拌反應物加熱至室溫。渾濁的2-氯-4-氰基苯甲酰氯溶液無需進一步分離直接使用。
在氮氣中，向含有10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(7.32g)和二異丙基乙胺(13.6ml)的二氯甲烷(35mL)攪拌懸浮液中，加入渾濁的2-氯-4-氰基苯甲酰氯溶液。反應混合物在室溫下保持1小時后，用二氯甲烷稀釋，用水、5％的碳酸氫鈉和50％的飽和鹽水依次洗滌。以無水硫酸鈉干燥后，真空除去溶劑，得到粗產(chǎn)物(18.0g)。將粗產(chǎn)物通過硅膠(250g)柱色譜法純化，用20％乙酸乙酯/己烷、然后用25％乙酸乙酯/己烷進行洗脫，制得標題化合物(13.56g)，為淡黃色泡沫狀物；MS(EI)，m/z347(M)+。
實施例783-氯-4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯甲酸向含有3-氯-4-(5H，11H-咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-芐腈(90.72g)的乙醇懸浮液中，加入10N氫氧化鈉溶液(1.02mL)，混合物在回流下加熱2小時。真空除去溶劑，將殘余物溶解于水(250mL)中，用2N鹽酸(4.7mL)酸化。得到的沉淀用乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉干燥有機相。真空除去溶劑后，泡沫狀物用乙醚研磨18小時，過濾得到粗產(chǎn)物(0.69g)。將粗產(chǎn)物通過用含有活性炭的甲醇處理進行純化。在甲醇/乙醚中結晶得到標題化合物，為純化的固體(0.29g)，熔點為198-199℃；MS(EI)，m/z366(M)+。
實施例793-氯-4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯甲酰胺將濃硫酸(70mL)加入到3-氯-4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-芐腈(12.85g)中?；旌衔镌?0℃下攪拌3小時，然后在室溫下攪拌18小時。將反應混合物倒入冰中，并在0℃下用30％氫氧化銨(184ml)中和。得到的懸浮液用乙酸乙酯萃取。過濾含水的混合物，再用乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鈉干燥合并的有機相，并在真空下除去溶劑。將殘余物用乙醚(50-60ml)和少量乙酸乙酯的混合物研磨。過濾沉淀得到標題化合物為結晶固體(10.44g)，熔點為211-212℃；MS(EI)，m/z365(M)+。
實施例80N-(1-二甲基氨基亞乙基)-3-氯-4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯甲酰胺將含有3-氯-4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯甲酰胺(5.48g)和二甲基乙酰胺二甲基縮醛(10.97ml)的懸浮液在90℃下加熱20分鐘。減壓下除去過量的反應物，得到的標題化合物無需進一步純化直接使用，MS(EI)，m/z434(M)+。
實施例81[2-氯-4-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-甲酮向含有N-(1-二甲基氨基亞乙基)-3-氯-4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯甲酰胺(3.01g)的乙酸(4ml)溶液中，加入含有無水肼(0.435ml)的乙酸(4ml)溶液。反應混合物在85-90℃下攪拌45分鐘。真空下除去乙酸后，反應混合物用水(35-40ml)稀釋，用碳酸氫鈉水溶液中和至pH7.0，再用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，真空除去溶劑得到粗產(chǎn)物(2.68g)。將粗產(chǎn)物通過硅膠(45g)柱色譜法純化，用70％乙酸乙酯/己烷洗脫，制得純化的產(chǎn)物(2.5g)，用乙醚研磨后制得標題化合物固體(2g)，熔點為211-212℃；MS(EI)，m/z403(M)+。
實施例82N-(二甲基氨基亞甲基)-3-氯-4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯甲酰胺按照實施例80中描述的同樣方法制備標題化合物，使用3-氯-4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯甲酰胺(1.83g)和二甲基甲酰胺二甲基縮醛(5.3ml)，MS(EI)，m/z420(M)+。
實施例83[2-氯-4-(2H-1，2，4三唑-3-基)苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮按照實施例81中描述的同樣方法制備標題化合物，使用N-(二甲基氨基亞甲基)-3-氯-4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯甲酰胺(2.53g)和無水肼(0.38ml)，熔點為174-177℃；MS(EI)，m/z389(M)+。
實施例84[2-氯-4-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-甲酮按照實施例48中描述的同樣方法制備標題化合物，使用N-(二甲基氨基亞甲基)-3-氯-4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯甲酰胺(0.572g)和甲基肼(0.149ml)，熔點為141-143℃；MS(EI)403(M)+。
實施例854-[(2，5-二甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-氯-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-甲酮按照實施例48中描述的同樣方法制備標題化合物，使用N-(1-二甲基氨基亞乙基)-3-氯-4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯甲酰胺(0.51g)和甲基肼(0.125ml)，熔點為197-199℃；MS(EI)417(M)+。
實施例86[2-氯-4-(1H-四唑-5-基)苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮向含有3-氯-4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-芐腈(0.348g)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中，加入疊氮化鈉(0.078g)和氯化銨(0.065g)。混合物加熱至100℃18小時。
真空除去大部分二甲基甲酰胺。將殘余物溶解與水(約8ml)中，用2.5N氫氧化鈉(0.6ml)堿化至pH為9.0，用乙酸乙酯萃取。含水的萃取液用2N鹽酸(1.1ml)酸化，再用乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉干燥，真空除去溶劑得到油狀的粗產(chǎn)物(0.350g)。將該油狀的粗產(chǎn)物用乙醚研磨，通過酸處理過的硅膠過濾，用40％乙酸乙酯/己烷洗脫得到較純的樣品。該樣品再用乙醚研磨，過濾得到樣品(0.88g)。熔點為218-220℃。MS(+FAB)391(M+H)+。
實施例87-(3-二甲基氨基甲基-5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮向含有[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(1.61g)、N，N，N’，N’-四甲基二氨基甲烷(0.82g)和冰醋酸(0.48g)的甲醇(25ml)攪拌溶液中，加入37％的甲醛水溶液(4ml)。將混合物加熱至40℃持續(xù)10分鐘。室溫下攪拌1小時后，真空濃縮反應物，再溶解于二氯甲烷中，依次用碳酸氫鈉水溶液和水萃取(4x)。有機相用無水硫酸鈉干燥，通過硅膠塞過濾，用乙酸乙酯洗脫。真空蒸發(fā)溶劑得到油狀物，用己烷研磨制得0.36g標題化合物，為無色粉末，熔點為100-102℃；MS(+FAB)，m/z482(M+Na)+，460(M+H)+。
實施例88(3-溴-5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-甲酮在-78℃下，10分鐘內(nèi)向含有[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(1.61g)的二氯甲烷(25ml)的預冷卻攪拌溶液中，加入固體N-溴丁二酰亞胺(0.712g)。30分鐘內(nèi)將反應升溫至-40℃?；旌衔镉枚燃淄橄♂?，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×100ml)和水(100ml)萃取。有機相用無水硫酸鈉干燥，通過硅膠塞過濾，真空蒸發(fā)得到殘余物。在乙醚中結晶，制得1.47g標題化合物，為無色固體，熔點為148-149℃(分解)；MS(EI)，m/z480(M)+。
實施例89(4-溴-2-氯苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮將二甲基甲酰胺(1滴)加入到含有4-溴-2-氯苯甲酸(2.20g)的無水四氫呋喃(20mL)溶液中。加入草酰氯(1.46g)，將混合物加熱至回流。將得到的溶液冷卻至室溫，然后蒸發(fā)至干，得到粗4-溴-2-氯苯甲酰氯，為金色粘稠液體，無需進一步純化直接使用。
將4-溴-2-氯苯甲酰氯(2.42g)的二氯甲烷(20ml)溶液滴加到含有10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(1.44g)和三乙胺(0.95g)的二氯甲烷(40mL)冰浴冷卻的混合物中。除去冰浴，攪拌22小時后，反應混合物依次用水、飽和碳酸氫鈉溶液、0.5N鹽酸和水洗滌。二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉干燥，過濾，然后真空蒸發(fā)至干得到黃白色泡沫狀物。通過硅膠快速色譜法純化，用己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脫，制得白色泡沫狀物(3.02g)，熔點為77-80℃，MS，m/z400(M)+。
實施例90[2-溴-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮步驟a)4-氟-2-溴苯甲酰氯將二甲基甲酰胺(2滴)加入到含有4-氟-2-溴苯甲酸(4.91g)的無水四氫呋喃(55mL)溶液中。加入草酰氯(3.41g)，將混合物加熱至回流。將得到的溶液冷卻至室溫，真空蒸發(fā)得到粗酰氯，為金色粘稠液體，無需進一步純化直接使用。
步驟b)(4-氟-2-溴苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮將步驟a)的4-氟-2-溴苯甲酰氯(5.32g)的二氯甲烷(35ml)溶液，滴加到含有10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(3.44g)和三乙胺(2.27g)的二氯甲烷(80mL)冰浴冷卻的溶液中。除去冰浴，攪拌16小時后，反應混合物依次用水、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉干燥，過濾，然后真空蒸發(fā)得到淺紫色泡沫狀物。通過硅膠快速色譜法純化，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脫，制得中間體(4-氟-2-溴苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮褐色泡沫狀物(6.91g)，MS，m/z384(M)+。該物質(zhì)無需進一步純化直接用于下一步。
步驟c)[2-溴-4-(3-甲基吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮將60％氫化鈉的油(0.20g)用己烷洗滌，然后懸浮在二甲基甲酰胺(15ml)中。向該懸浮液中加入3-甲基吡唑(0.41g)。當氫氣停止放出后，加入步驟b)的(4-氟-2-溴苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(1.74g)。反應混合物加熱至130℃6小時。反應混合物冷卻至室溫后，倒入50％的飽和氯化鈉水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液用無水硫酸鎂干燥，過濾，真空蒸發(fā)得到褐色油狀物。通過硅膠快速色譜法純化，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脫得到無色固體(0.75g)。在乙醇中重結晶得到黃白色結晶固體(0.53g)，熔點為141-142.5℃，MS，m/z446(M)+。
實施例91(2，4-二氟-苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮步驟a)2，4-二氟苯甲酰氯在氮氣中，滴加草酰氯(2.4ml)，處理含有幾滴二甲基甲酰胺的2，4-二氟苯甲酸(3.6g)的二氯甲烷(40mL)懸浮液。停止放出氣體后，將反應混合物再回流15分鐘。將該溶液真空蒸發(fā)至干，殘余物無需進一步純化直接使用。
步驟b)(2，4-二氟苯基)-(5H，11H-二氫-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮在氮氣中，向含有步驟a)中的粗2，4-二氟苯甲酰氯的二氯甲烷溶液中加入固體10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜胺(2.0g)和二異丙基乙胺(3.4ml)。反應混合物變?yōu)槌赛S色。室溫下攪拌10分鐘后，反應混合物用水、1N鹽酸、1N氫氧化鈉和鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干，得到褐色固體。將該粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜(Merck-60)純化，用20％的乙酸乙酯-己烷洗脫制得2.9g白色泡沫狀的標題化合物。MS(EI，m/z)324(M)+。
實施例92[2-氟-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮在室溫下，氮氣中通過滴加3-甲基吡唑(0.62ml)處理含有用己烷洗滌過的60％氫化鈉(0.31g)的無水二甲基甲酰胺懸浮液。連續(xù)攪拌直至停止放出氣體(10分鐘)。一次性加入實施例91步驟b)中的(2，4-二氟苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(2.5g)，繼續(xù)攪拌直至溶液澄清。將該混合物放置在預加熱至130℃的油浴中加熱1小時。冷卻后混合物分為水層和乙酸乙酯層。用無水硫酸鈉干燥有機萃取液，并蒸發(fā)至干。將該粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜柱(Merck-60)純化，用20％乙酸乙酯-己烷洗脫，制得0.82g泡沫狀的標題產(chǎn)物，通過超聲處理在乙醇/己烷中結晶，熔點為192-193℃。MS(EI)m/z386(M)+。
實施例934-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯步驟a)4-氟-2-三氟甲基苯甲酸甲酯在氮氣中，滴加草酰氯(11.3ml)處理含有4-氟-2-三氟甲基苯甲酸(25.6g)和幾滴二甲基甲酰胺的二氯甲烷(250ml)懸浮液。停止放出氣體后，將反應混合物再回流15分鐘。冷卻反應并加入甲醇(50ml)。攪拌2小時后，真空濃縮反應物，殘余物分成乙酸乙酯層和水層。有機相用飽和碳酸氫鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干得到18.0g標題化合物，為金色油狀物。MS，(EI)m/z222(M)+。
水層用2N鹽酸酸化得到無色固體，過濾收集得到7.5g原料苯甲酸。
步驟b)4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯在室溫下，氮氣中通過滴加3-甲基吡唑(7.75ml)的二氯甲烷(50ml)溶液處理含有用己烷洗滌過的60％氫化鈉(3.85g)的無水二甲基甲酰胺(150ml)懸浮液。連續(xù)攪拌直至停止放出氣體(10分鐘)。向該澄清溶液中滴加含有步驟a)中的4-氟-2-三氟甲基苯甲酸甲酯(17.8g)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液。攪拌30分鐘后，室溫下將反應物用飽和氯化銨驟冷，并用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉干燥有機萃取液(3x)，并蒸發(fā)至干。將該粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜柱(Merck-60)純化，用二氯甲烷-己烷梯度液洗脫(50％-75％)，制得13.6g標題產(chǎn)物，為無色固體，熔點為59-61℃。MS(EI)m/z284(M)+。
實施例944-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯甲酸將實施例93步驟b)中的4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1.19g)溶解于甲醇(10ml)中，并加入2.5N的氫氧化鈉(3.3ml)溶液。反應在回流下加熱90分鐘，冷卻至室溫并真空濃縮至干。殘余物分成乙酸乙酯層和1N鹽酸層。以無水硫酸鈉干燥合并的有機萃取液并真空濃縮，得到1.14g標題化合物，為無色固體。MS(FAB)m/z271(M+H)+。
實施例95-(5H，11H-吡咯并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮將含有實施例94中的4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯甲酸(0.26g)的四氫呋喃(5ml)溶液，用二甲基甲酰胺(0.020ml)處理，然后用草酰氯(0.090ml)處理。溶液在室溫下攪拌直至氣體停止放出，然后將溶液加熱回流10分鐘。將樣品冷卻至室溫，濃縮為固體，該固體溶解于四氫呋喃(25mL)中。將該溶液加入到含有(5H-10，11-二氫-吡咯并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.143g)和三乙胺(0.150ml)的四氫呋喃(20ml)溶液中。室溫下將該溶液攪拌過夜。形成沉淀。將該樣品用二氯甲烷稀釋，溶解沉淀，然后真空濃縮樣品至起始體積的1/3。該樣品分成二氯甲烷層和飽和氯化銨水層。用二氯甲烷萃取該樣品，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮為油狀物。將該油通過快速硅膠色譜柱，使用40％乙酸乙酯/己烷-100％乙酸乙酯進行梯度洗脫，得到泡沫狀的標題化合物(0.30g)。將一部分該物質(zhì)在丙酮/己烷中重結晶得到重質(zhì)板狀晶體，熔點為100-102℃，MS m/z437(M)+。
實施例962-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯甲酸甲酯和2-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯甲酸甲酯在攪拌下一次加入3-甲基吡唑(0.85ml)，處理含有己烷洗滌過的氫化鉀(0.424g)的二甲基甲酰胺(5ml)懸浮液。停止放出氣體后，向該澄清溶液中加入2-氯-4-氟苯甲酸甲酯(2.0g，10.6)，并在130℃下加熱15分鐘。反應混合物冷卻至室溫并分成乙酸乙酯層和鹽水層。有機相用水和鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑得到2.2g黃色油狀物。(注通過粗產(chǎn)物的NMR譜圖分析檢測到酯水解20％)。通過快速硅膠(merck 60)色譜法，從其他異構體(如下所述)中分離出所需的區(qū)域異構體2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯甲酸甲酯，用二氯甲烷-己烷(2∶1)洗脫，得到1.55g標題化合物，為無色固體。MS(EI)m/z250-252(M)+。
5-區(qū)域異構體，即2-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯甲酸甲酯，再用二氯甲烷-己烷2∶1洗脫從上述硅膠(Merck 60)快速色譜柱中分離出來，得到0.20g產(chǎn)物，為無色固體。MS(EI)，m/z250/252(M)+。
實施例972-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯甲酸室溫下，將含有實施例96中的2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯甲酸甲酯(1.42g)和6ml 1M含水氫氧化鋰的四氫呋喃(20ml)的溶液攪拌18小時。反應混合物分成乙酸乙酯層和1N鹽酸層。有機層用水和鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到1.05g標題化合物，為無色固體。熔點為192-193℃。MS(EI)，m/z236/238(M)+。
實施例98(2，6-二氯吡啶-3-基)(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮室溫下，將含有2，6-二氯煙酸(3.84g)、草酰氯(2.0g)和1滴二甲基甲酰胺的二氯甲烷(25ml)溶液攪拌18小時。真空濃縮溶液，得到3.50g 2，6-二氯煙酰氯，將含有酰氯的二氯甲烷(25ml)分批加入到含有10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(2.15g)和二異丙基乙胺(2.03g)的二氯甲烷(50ml)的冰冷卻溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8小時，并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥，并通過無水硅酸鎂鈉短柱過濾。在電熱板上濃縮合并的有機相，并逐漸加入己烷直至開始結晶。冷卻后，過濾收集晶體，得到2.65g標題化合物，為無定形固體，熔點為115-130℃；MS，m/z358.1(M+H)+。
實施例99(2-氯-6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮向含有60％氫化鈉的油(0.1g)的二甲基甲酰胺(25ml)懸浮液中滴加吡唑(0.15g)。停止放出氫氣后，加入(2，6-二氯吡啶-3-基)(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(0.67g)。在沙浴中110℃下加熱反應混合物18小時。將混合物倒入冰中并用鹽水稀釋，用二氯甲烷萃取。以無水硫酸鈉干燥合并的萃取液，并通過無水硅酸鎂鈉短柱過濾。真空濃縮該溶液，用乙醚研磨得到0.18g標題化合物，為無色固體。熔點為133-135℃。MSm/z390.8(M+H)+，779.1(2M+H)+。
實施例100[2-氯-6-(3-甲基吡唑-1-基)-吡啶-3-基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮向含有60％氫化鈉的油(0.1g)的二甲基甲酰胺(25ml)懸浮液中滴加3-甲基吡唑(0.15g)。停止放出氫氣后，加入(2，6-二氯吡啶-3-基)(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(0.67g)，在沙浴中110℃下加熱反應混合物18小時。將混合物倒入冰中并用鹽水稀釋，用二氯甲烷萃取。無水硫酸鈉干燥合并的萃取液，并通過無水硅酸鎂鈉短柱過濾。將粗產(chǎn)物通過制備型hplc(Dynamax c60二氧化硅筒)柱純化，用含40％乙酸乙酯的己烷洗脫得到0.21g無色晶體。熔點為171-172℃。MSm/z404.2(M+H)+，807.1(2M+H)+。
實施例101[2-氯-6-(4-甲基吡唑-1-基)-吡啶-3-基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮向含有60％氫化鈉的油(0.1g)的二甲基甲酰胺(25ml)懸浮液中滴加3-甲基吡唑(0.45g)。停止放出氫氣后，加入(2，6-二氯吡啶-3-基)(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(1.79g)，在沙浴中110℃下加熱反應混合物18小時。將混合物倒入冰中并用鹽水稀釋，用二氯甲烷萃取。無水硫酸鈉干燥合并的萃取液，并通過無水硅酸鎂鈉短柱過濾。將粗產(chǎn)物通過制備型hplc(Dynamax c60二氧化硅筒)柱純化，用含40％乙酸乙酯的己烷洗脫得到0.26g無色晶體。熔點為155-156℃。MSm/z404.2(M+H)+，807.0(2M+H)+。
實施例102[2-氯-4-(3-甲基-1，2，4三唑-1-基)-苯基](5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮向含有60％氫化鈉的油(0.3g)的二甲基甲酰胺(50ml)懸浮液中滴加3-甲基-1，2，4-三唑(0.45g)。停止放出氫氣后，加入2-氯-4-氟苯基-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(1.70g)，在沙浴中110℃下加熱反應混合物18小時。將混合物倒入冰中并用鹽水稀釋，用二氯甲烷萃取。以無水硫酸鈉干燥合并的萃取液，并通過無水硅酸鎂鈉短柱過濾。真空濃縮該溶液，用乙醚研磨殘余物，得到1.25g標題化合物，為無色晶體。熔點為191-193℃。MS m/z404.1(M+H)+。
實施例103[4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基](5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮向含有60％氫化鈉的油(0.3g)的二甲基甲酰胺(50ml)懸浮液中滴加3-甲基-1，2，4-三唑(0.45g)。停止放出氫氣后，加入4-氟-2-三氟甲基-苯基-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(1.76g)，在沙浴中110℃下加熱反應混合物18小時。將混合物倒入冰中并用鹽水稀釋，用二氯甲烷萃取。無水硫酸鈉干燥合并的萃取液，并通過無水硅酸鎂鈉短柱過濾。真空濃縮該溶液，用乙醚研磨殘余物，得到0.81g標題化合物，為無色晶體。熔點為148-150℃。MS m/z438.2(M+H)+，875.8(2M+H)+。
實施例1044-肼基-2-甲氧基苯甲酸甲酯鹽酸鹽(1∶1)，水合物(2∶1)以保持反應溫度低于0℃所需的速率，用預冷卻的硝酸鈉(8.5g)的水(45ml)溶液處理含有4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(21.74g)的濃鹽酸(110ml)攪拌懸浮液。添加完后，將反應混合物在-2℃下攪拌10分鐘。在-10℃下，將渾濁的橙色溶液滴加到含有氯化錫(II)二水合物(101g)的濃鹽酸(67ml)的劇烈攪拌預冷卻的溶液中。控制添加速率，以保持反應溫度低于-5℃。加完后，將乳油色的懸浮液加熱至室溫并過濾出固體。固體用乙醚洗滌，無水硫酸鈉干燥，制得52g粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物(20g)在2.5N氫氧化鈉水溶液和二氯甲烷之間分配。有機相通過硅藻土過濾，鹽水洗滌并用無水硫酸鎂干燥。過濾并真空蒸發(fā)溶劑得到乳油色的固體(7.1g)，用含有1當量氯化氫的乙醚處理得到標題化合物，為鹽酸鹽，熔點為76-79℃，MS，m/z197(M+H)+。
實施例1052-甲氧基-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯甲酸甲酯將乙?；胰┒谆s醛(0.53g)，加入到含有實施例104中的4-肼基-2-甲氧基苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.88g)和一滴濃鹽酸的1∶1水/甲醇(10ml)混合物的攪拌溶液中。將反應加熱至90℃5分鐘。真空濃縮反應物，并在1N氫氧化鈉(10ml)和乙酸乙酯(50ml)間分配。移出有機相并用鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥并過濾。真空蒸發(fā)溶劑，得到褐色油狀物，與前面所得部分(0.54g)合并，在二異丙醚中重結晶3次，得到2-甲氧基-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯甲酸甲酯(0.5g)，熔點為167-169℃，MS，m/z246(M)+。
實施例1062-甲氧基-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯甲酸在室溫下，用1N氫氧化鋰(2.13ml)處理含有實施例105中的2-甲氧基-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯甲酸甲酯(0.5g)的四氫呋喃(2.5ml)溶液。14小時后，真空除去溶劑，在0℃下加入1N鹽酸沉淀出標題化合物。真空干燥后，得到0.42g標題化合物固體。MS，m/z232(M)+。
實施例107[2-甲氧基-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮將草酰氯(0.17ml)加入到含有實施例106中的2-甲氧基-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯甲酸(0.41g)和二甲基甲酰胺(0.004ml)的無水四氫呋喃(10ml)的攪拌溶液中。反應在35℃下加熱10分鐘。真空蒸發(fā)得到的溶液，制得粗2-甲氧基-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯甲酸碳酰氯。與二氯甲烷共蒸發(fā)后，將酰氯溶解于二氯甲烷(10ml)中，并加入10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.31g)。加入二異丙基乙胺(0.37ml)，反應在室溫下攪拌2小時。反應物用二氯甲烷稀釋并用水、然后用1N鹽酸洗滌。有機相用鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥并真空濃縮至干。將固體殘余物通過快速硅膠色譜柱純化，用己烷/乙酸乙酯(2/1)洗脫制得0.35g標題化合物，為無色固體，熔點為92-94℃。
實施例108(3-二甲基氨基甲基-5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[2-甲氧基4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-甲酮向含有實施例107中[2-甲氧基-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(0.57g)的熱甲醇(10ml)的攪拌溶液中，加入N，N，N’，N’-四甲基二氨基甲烷(0.392ml)和乙酸(0.164ml)。加入37％福爾馬林水溶液(2.9ml)后，反應攪拌15分鐘。混合物在真空中濃縮，并在二氯甲烷和碳酸氫鈉之間分配。分離出有機相，用水洗滌并用無水硫酸鎂干燥。過濾該溶液，真空除去溶劑。將殘余物通過快速二氧化硅色譜柱純化，用氯仿/甲醇(50/1)洗脫制得固體。將該固體在丙酮中重結晶，得到標題化合物，為無色固體，熔點為196-198℃。
實施例109[2-羥基-4-(3-甲基-吡唑-1-基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮將實施例107中的[2-甲氧基-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(0.82g)溶解于二氯甲烷(20ml)中，并冷卻至-78℃。加入三溴化硼(6.2ml)，反應物在0℃下攪拌5分鐘。加入氫氧化銨(15ml)并用二氯甲烷萃取。有機相用鹽水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。過濾除去固體并在真空中除去溶劑。將殘余物通過快速加壓的二氧化硅色譜柱純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫(3/1然后2/1)制得0.19g標題化合物，為無色固體，熔點為134-136℃。
實施例1102-氯-4-碘-苯甲酸甲酯將4-氨基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(22.97g)冷卻到內(nèi)部溫度為-10℃，在濃鹽酸(110ml)中攪拌成懸浮液。以保持反應溫度低于0℃的速率，向該混合物中加入預冷卻的硝酸鈉(98.71g)的水(45ml)溶液。0℃下攪拌25分鐘后，以保持反應溫度低于-4℃的速率，向反應物中加入碘化鉀(24.44g)和碘(18.37g)的水(50ml)溶液。在添加過程中加入乙酸乙酯(100ml)，深色混合物在0℃下攪拌1小時。有機層用乙酸乙酯稀釋，并用飽和硫代硫酸鈉溶液洗滌。得到的橙色溶液用鹽水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑得到油狀物，通過硅膠抽吸過濾進行純化，使用己烷/乙酸乙酯(50/1)洗脫。將制得的純化的油冷卻固化，得到33.71g標題化合物。MS，m/z296(M)+。
實施例1114-溴-1-甲基-1H-吡唑向含有事先洗滌(四氫呋喃)過的60％氫化鈉的油(11.67g)的四氫呋喃(200ml)懸浮液中，滴加含有4-溴吡唑(39.77g)的四氫呋喃(50ml)溶液。該溶液在室溫下攪拌2小時。以保持反應溫度略微上升的速率，加入含有過量碘甲烷(33ml)的四氫呋喃(50ml)。該反應再攪拌2小時。真空除去溶劑，將殘余物在乙醚中攪拌。通過抽吸過濾移除沉淀并用乙醚洗滌。真空蒸發(fā)合并的有機相，制得42.22g油狀的標題化合物。MS，m/z160(M)+。
實施例1121-甲基-4-三丁基甲錫烷基-1H-吡唑在氬氣中，向含有1.6M正丁基鋰的己烷(100ml)的無水乙醚(100ml)的預冷卻(內(nèi)部溫度＜-10℃)溶液中，以保持該溫度的速率，加入含有實施例111中4-溴-1-甲基-1H-吡唑(23.42g)的乙醚(50ml)溶液。反應物再攪拌20分鐘，然后加入氯化三丁基錫(43.4ml)的乙醚液(50ml)。反應溫度升高至20℃。反應物用乙醚稀釋，通過抽吸過濾除去不溶物質(zhì)。真空蒸發(fā)溶劑得到56g油狀的標題化合物。MS，m/z373[M+H]+。使用Kugelrohr儀器，在高真空及170℃下，通過蒸餾從油中除去殘余量的錫殘余物。
實施例1132-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酸甲酯將含有實施例110中的2-氯-4-碘-苯甲酸甲酯(25.4g)吡唑、1-甲基-4-三丁基甲錫烷基-1H-(31.77g)、四(三苯基膦)鈀(O)(1.8g)和催化碘化銅(I)的用氬氣脫氣的二甲基甲酰胺溶液(70ml)，在80℃下加熱7小時。真空除去溶劑并將殘余物吸附在硅膠上。通過硅膠墊抽吸過濾進行純化，依次用己烷、然后用己烷/乙酸乙酯(2/1)進行洗脫，蒸發(fā)溶劑后制得固體殘余物，在二異丙醚中重結晶，制得7.82g標題化合物。MS，m/z 250(M)+。
實施例1142-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酸向含有實施例113中的2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酸甲酯(6.25g)的甲醇(80ml)溶液中加入1N氫氧化鈉(30ml)。反應在回流下加熱1小時。真空下將溶劑的體積降低3/4，在0℃下用2N鹽酸處理殘余物。過濾沉淀并真空干燥，制得5.84g標題化合物，MS，m/z237[M+H]+。
實施例115[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮將草酰氯(0.49ml)加入到含有實施例114中的2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酸(0.41g)和二甲基甲酰胺(0.012ml)的無水四氫呋喃(20ml)的溶液中。反應在35℃下加熱10分鐘。真空蒸發(fā)所得溶液，制得粗2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酸碳酰氯。與無水二氯甲烷共蒸發(fā)后，將酰氯溶解于二氯甲烷(20ml)中，然后加入10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.888g)和二異丙基乙胺(1.06ml)。得到的溶液在室溫下攪拌2小時。反應物用二氯甲烷稀釋并用水、然后用1N鹽酸洗滌。有機相用鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾二氯甲烷并真空濃縮至干。將殘余物通過快速硅膠加壓色譜柱純化，用己烷/乙酸乙酯(2/1)洗脫，制得1.4g標題化合物，為無色固體，熔點為105-109℃。
實施例116[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(4H，10H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜-5-基)-甲酮向含有實施例18步驟e)中的2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯甲酰氯(0.214g)的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入5H-10，11-二氫-吡咯并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.153g)和二異丙基乙胺(0.173ml)。反應在室溫下攪拌2小時。反應物用二氯甲烷稀釋，并用水、然后用1N鹽酸洗滌。有機相用鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾二氯甲烷溶液并真空濃縮至干。將殘余物通過快速硅膠加壓色譜柱純化，用己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脫制得0.3g標題化合物，為無色固體，熔點為187-188℃。
實施例117[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5，10-二氫-4H-四唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜-5-基)-甲酮向含有實施例18步驟e)中的2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯甲酰氯(0.18g)的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入10，11-二氫-5H-四唑[5，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.13g)和二異丙基乙胺(0.145ml)。反應在室溫下攪拌2小時。反應物用二氯甲烷稀釋，并用水、然后用1N鹽酸洗滌。有機相用鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾二氯甲烷溶液并真空濃縮至干。將殘余物通過快速硅膠色譜柱純化，用己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脫，制得0.14g標題化合物，為無色固體，熔點為110-114℃。
實施例1181-[4-(4H，10H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜-5-羰基)-苯基]-乙酮將含有5，10-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.555g)、4-乙?；郊柞Ｂ?0.657g)和N，N-二異丙基乙胺(0.464g)的二氯甲烷(15mL)的混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取液用飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。萃取液通過水合硅酸鎂的薄墊過濾，過濾器墊用二氯甲烷洗滌。真空濃縮濾液，得到1.53g黃色固體。固體用乙酸乙酯研磨，得到0.747g玻璃狀的標題化合物，熔點為201-210℃。蒸發(fā)研磨后的母液，并將殘余物(0.30g)通過薄層硅膠板(200目)進行色譜分離，使用己烷-乙酸乙酯(1∶1)作為溶劑。乙酸乙酯研磨固體并與0.747g先前分離出的產(chǎn)物合并。從二氯甲烷-己烷的混合物中沉淀出合并的固體，制得0.73g玻璃狀的產(chǎn)物。
實施例1191-[4-(4H，10H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜-5-羰基)-苯基]-3-(二甲基氨基)-丙-2-烯-1-酮將含有1-[4-(4H，10H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜-5-羰基)-苯基]-乙酮(0.73g)、叔-丁氧基雙-[二甲基氨基]甲烷(0.964g)的二氯甲烷(10ml)混合物，在室溫下攪拌2天。真空濃縮混合物，將殘余物在二氯甲烷-己烷中結晶，得到0.65g標題化合物，為黃色晶體，熔點為225-230℃。
實施例120[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(4H，10H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜-5-基)-甲酮(異構體A)和[4-(2-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(4H，10H-吡唑并[5.1-c][1，4]苯并二氮雜-5-基)-甲酮(異構體B)將含有1-[4-(4H，10H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜-5-羰基)-苯基]-3-(二甲基氨基)-丙-2-烯-1-酮(0.83g)、肼(0.198g)和乙酸(0.336g)的10ml乙醇混合物回流4小時。真空除去揮發(fā)物，并將殘余物溶解于二氯甲烷中。該溶液用水、1N碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥。將該溶液通過水合硅酸鎂的薄墊過濾，過濾器墊用乙酸乙酯洗滌。真空濃縮濾液得到0.56g淺黃色固體。該固體通過厚層硅膠板(200微米)進行色譜分離，使用乙酸乙酯作為溶劑，制得0.35g白色固體A和B的混合物(1∶4)。在乙酸乙酯中多級結晶制得89mg晶體，熔點為155-156℃，為A和B的混合物(9∶1)，以及65mg玻璃狀的A和B的混合物(1∶6)。
實施例1211-[4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)3-氯苯基]-乙酮步驟a)在20mlCarrius試管中，將三乙胺(8.80ml)加入到含有(4-溴-2-氯苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(2.37g)的吡啶(1.80ml)溶液中。得到的溶液用氮氣凈化25分鐘，然后加入(三甲基甲硅烷基)乙炔(1.67ml)、氯化二(三苯基膦)鈀(II)(0.08g)和碘化銅(0.01g)。該試管裝滿用氮氣凈化的三乙胺，密封并在油浴中90℃下加熱80小時。將溶液冷卻至室溫，真空蒸發(fā)溶劑，殘余物分成二氯甲烷層和水層。二氯甲烷萃取液用無水硫酸鈉干燥，過濾，真空蒸發(fā)至褐色泡沫狀。通過快速硅膠色譜柱，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脫，制得黃白色泡沫狀的中間體乙炔(2.11g)，MS，m/z418(M)+。該物質(zhì)無需進一步純化直接用于下一步。
步驟b)將含有1％硫酸的四氫呋喃溶液，用硫酸汞(II)飽和。將中間體乙炔(1.00g)的四氫呋喃(5ml)溶液與30ml上述硫酸汞(II)的四氫呋喃溶液一起攪拌50小時。另外再加入一定量的硫酸汞(II)(0.01g)和水0.3ml。攪拌120小時后，將反應混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷溶液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。以無水硫酸鎂干燥二氯甲烷溶液，過濾蒸發(fā)至干，制得褐色固體。通過快速硅膠色譜柱純化，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脫得到白色固體(0.30g)，熔點為98-100℃，MS m/z364(M)+。
實施例1221-[4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)3-氯苯基]-乙酮將三丁基(乙氧基乙烯基)錫(1.17g)加入到含有(4-溴-2-氯苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(1.24g)的甲苯(10ml)溶液中。得到的溶液用氮氣凈化10分鐘，然后加入氯化二(三苯基膦)鈀(II)(0.11g)。反應混合物加熱回流24小時。該溶液冷卻至室溫，加入5％鹽酸水溶液(10ml)。攪拌1小時后，混合物通過硅藻土墊過濾。濾液中加入乙醚(5ml)，得到的混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾真空蒸發(fā)得到褐色玻璃狀物質(zhì)。通過快速硅膠色譜柱純化，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到白色固體(0.30g)，MS m/z364(M)+。
實施例123[2-氯-4-(3-甲基-4-乙炔基-苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮在室溫下，用1M氟化四丁基銨的四氫呋喃溶液處理實施例121步驟A中的中間體乙炔，除去溶劑得到84％產(chǎn)率的標題化合物，為橙黃色固體，熔點為84-86℃，MS，m/z346(M)+。
權利要求
1.式(I)化合物和其藥物學上可接受的鹽
其中A、B、E和G分別各自是CH或氮；D獨自是C-W或氮；R1是2-7個碳原子的鏈烷?；?，選自CN、COOH、CONH2、
的基團，或選自如下基團
或
R2、R3和R5分別各自是氫，1-6個碳原子的直鏈烷基，3-7個碳原子的支鏈烷基，3-7個碳原子的環(huán)烷基或1-6個碳原子的全氟烷基；R4是氫，1-6個碳原子的直鏈烷基，3-7個碳原子的支鏈烷基，3-7個碳原子的環(huán)烷基，2-7個碳原子的烷氧基烷基，或選自2-7個碳原子的鏈烷酰基、3-7個碳原子的鏈烯酰基、3-7個碳原子的環(huán)烷?；?、芳?；蚍纪轷；孽；〈籜和Y分別各自是氫，1-6個碳原子的直鏈烷基，3-7個碳原子的支鏈烷基，3-7個碳原子的環(huán)烷基，1-6個碳原子的全氟烷基，2-7個碳原子的烷氧基烷基，鹵素(包括氯、溴、氟和碘)，1-6個碳原子的烷氧基，羥基，CF3或2-6個碳原子的全氟烷基；W是氫，鹵素(優(yōu)選氯、溴或碘)，烷基，2-7個碳原子的烷氧基烷基，1-6個碳原子的羥基烷基或CH2NR6R7；R6和R7分別各自是氫，1-6個碳原子的直鏈烷基，3-7個碳原子的支鏈烷基；或R6和R7與CH2NR6R7中的氮原子一起形成五元或六元環(huán)，該環(huán)任意含有一個或多個其他雜原子；R8是1-6個碳原子的直鏈烷基；R9分別各自是氫，三甲基甲硅烷基或1-6個碳原子的直鏈烷基。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R6和R7與CH2NR6R7中的氮原子一起，形成選自如下基團的五元或六元環(huán)
或
或所述化合的藥物學上可接受的鹽。
3.根據(jù)權利要求1的式(I)化合物
其中A、B、E和G分別各自是CH或氮；D獨自是C-W或氮；R1是2-7個碳原子的鏈烷酰基或選自如下基團
或
R2、R3和R5分別各自是氫，1-6個碳原子的直鏈烷基，3-7個碳原子的支鏈烷基，3-7個碳原子的環(huán)烷基或1-6個碳原子的全氟烷基；R4、X、Y、W、R6、R7和R8如權利要求1中所定義；或所述化合物藥物學上可接受的鹽。
4.根據(jù)權利要求3的化合物，其中R6和R7與CH2NR6R7中的氮原子一起形成選自如下基團的五元或六元環(huán)
或
或所述化合物藥物學上可接受的鹽。
5.下式化合物
其中A和B分別各自是CH或N；D是C-W或N；R1是2-7個碳原子的鏈烷酰基或選自如下基團；
或
R2、R3和R5分別各自是氫、1-6個碳原子的直鏈烷基、3-7個碳原子的支鏈烷基、3-7個碳原子的環(huán)烷基或1-6個碳原子的全氟烷基；R4、X、Y、W、R6、R7和R8如權利要求1中所定義；或所述化合物藥物學上可接受的鹽。
6.根據(jù)權利要求5的化合物，其中R6和R7與CH2NR6R7中的氮原子一起形成選自如下基團的五元或六元環(huán)
或所述化合物藥物學上可接受的鹽。
7.下式化合物
其中A、B、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X和Y如權利要求1中所定義；或所述化合物藥物學上可接受的鹽。
8.根據(jù)權利要求7的化合物，其中R6和R7與CH2NR6R7中的氮原子一起形成選自如下基團的五元或六元環(huán)
或
或所述化合物藥物學上可接受的鹽。
9.根據(jù)權利要求8的化合物，其中W是H；A和B各自是CH；R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、X和Y如權利要求1中所定義；或所述化合物藥物學上可接受的鹽。
10.下式化合物
其中A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R9、X和Y如權利要求1中所定義；或所述化合物藥物學上可接受的鹽。
11.下式化合物
其中A、B、R1、R2、R3、R4、R5、X和Y如權利要求1中所定義；或所述化合物藥物學上可接受的鹽。
12.根據(jù)權利要求1的化合物，選自[4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c]-[1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[4-(4-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，(4-吡唑-1-基-2-三氟甲基-苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[4-(3-環(huán)丙基-吡唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-(4-[1，2，4]三唑-1-基-2-三氟甲基苯基)-甲酮，[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[2-氯-4-(5-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[2-氯-4-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[2-氯-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10基)-甲酮，[2-氯-4-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[2-氯-4-(1，2，4-三唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，(2-氯-4-吡咯-1-基-苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，(2-氯-4-吡唑-1-基-苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[2-氯-4-(1H-咪唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[2-氯-4-(3-甲基吡唑-1-基)-苯基]-(3-甲基-5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[2-(3-甲基-吡唑-1-基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[2-(4-甲基-吡唑-1-基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，1-[4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯基]-乙酮，[4-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[4-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[4-(1-丙基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[4-(1-丁基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[4-(1-甲氧基甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，1-{3-[4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯基]-吡唑-1-基}-乙酮，1-{3-[4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯基]-吡唑-1-基}-丙-1-酮，[4-(1-環(huán)丙烷羰基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，1-{3-[4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯基]-吡唑-1-基}-丁-1-酮，(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-{4-[1-(噻吩-2-羰基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-甲酮，{4-[1-(5-氟-2-甲基-苯甲?；?-1H-吡唑-3-基]-苯基}-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，{4-[1-(2-甲基-苯甲?；?-1H-吡唑-3-基]-苯基}-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，{4-[1-(2-氯-4-氟-苯甲?；?-1H-吡唑-3-基]-苯基}-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，{4-[1-(2，4-二氯-苯甲?；?-1H-吡唑-3-基]-苯基}-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，2-(2，4-二氯-苯基)-1-{3-[4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯基]-吡唑-1-基}-乙酮，{4-[1-(二苯基-2-羰基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，{4-[1-(4’-三氟甲基-二苯基-2-羰基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-甲酮，[4-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[4-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[4-(2，5-二甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[4-(吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[4-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10基)-甲酮，(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯基]-甲酮，[4-(咪唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[2-氯-4-(2-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，3-氯-4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-芐腈，3-氯-4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯甲酸，3-氯-4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯甲酰胺，[2-氯-4-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-甲酮，[2-氯-4-(2H-1，2，4三唑-3-基)苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[2-氯-4-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-甲酮，4-[(2，5-二甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-氯-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-甲酮，[2-氯-4-(1H-四唑-5-基)苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(3-二甲基氨基甲基-5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，(3-溴-5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-甲酮，[2-溴-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，(2，4-二氟-苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[2-氟-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[4-(3-甲基吡唑-1-基)-2-三氟甲基苯基]-(5H，11H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，(2-氯-6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[2-氯-6-(3-甲基吡唑-1-基)-吡啶-3-基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[2-氯-6-(4-甲基吡唑-1-基)-吡啶-3-基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[2-氯-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)-苯基](5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)-2-三氟甲基-苯基](5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[2-甲氧基-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，(3-二甲基氨基甲基-5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[2-甲氧基-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-甲酮，[2-羥基-4-(3-甲基-吡唑-1-基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(4H，10H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜-5-基)-甲酮，[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5，10-二氫-4H-四唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜-5-基)-甲酮，1-[4-(4H，10H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜-5-羰基)-苯基]-乙酮，[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(4H，10H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜-5-基)-甲酮，[4-(2-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(4H，10H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜-5-基)-甲酮，1-[4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)3-氯苯基]-乙酮，或[2-氯-4-(3-甲基-4-乙炔基-苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮。
13.一種用于治療需要后葉加壓素激動劑活性的哺乳動物疾病或癥狀的藥物組合物，該藥物組合物包括有效量的權利要求1-12中任一項的化合物，或其藥物上可接受的鹽、酯或前藥形式，以及合適的藥物載體。
14.根據(jù)權利要求13的藥物組合物，其中所述需要后葉加壓素激動劑活性的哺乳動物疾病或癥狀指尿崩癥、夜間遺尿、夜尿癥、尿失禁、出血和血凝固紊亂或不能暫時延遲排尿。
15.一種治療需要后葉加壓素激動劑活性的哺乳動物疾病或癥狀的方法，該方法包括給需要這種治療的哺乳動物服用有效量的權利要求1-12中任一項的化合物或其藥物學上可接受的鹽、酯或前藥形式，以及合適的藥物載體。
16.根據(jù)權利要求15的方法，其中需要后葉加壓素激動劑活性的哺乳動物疾病或癥狀指尿崩癥、夜間遺尿、夜尿癥、尿失禁、出血和血凝固紊亂或不能暫時延遲排尿。
17.權利要求1-12中任一項的化合物作為藥物的用途。
18.權利要求1-12中任一項的化合物用于制備治療尿崩癥、夜間遺尿、夜尿癥、尿失禁、出血和血凝固紊亂或不能暫時延遲排尿藥物方面的用途。
19.制備式I化合物的方法，包括a)將式5化合物
其中A、B、D、E、G、X、Y和R2分別各自如權利要求1所定義，與羥胺或適當取代的式R4-NHNH2肼反應，其中R4如權利要求1中所定義，由此制得式I的目標化合物，其中R1是選自權利要求1中所定義的f，g和j的雜環(huán)基；b)將式1化合物
其中D、E、G和X分別如權利要求1所定義，與下式化合物反應，
其中A、B和Y分別如權利要求1所定義，J是酰化基，R10是烷基，由此制得式I化合物，其中R1是鏈烷?；籧)將下式化合物
其中A、B、D、E、G、X和Y如權利要求1所定義，與化合物HC＝C-R9反應，其中R9如權利要求1所定義，由此制得式I化合物，其中R1是-C＝C-R9，其中R9如權利要求1所定義；d)將下式化合物
其中A、B、D、E、G、X和Y分別如權利要求1所定義，轉(zhuǎn)化為相應的式I化合物，其中R1是鏈烷酰基；e)將式1化合物
其中D、E、G和X如權利要求1所定義，與式9的?；瘎┓磻?br> 其中A和B是碳，J是?；?，R1是選自權利要求1中定義的g雜環(huán)基，而R2是氫，由此制得式I的目標化合物，其中A和B是碳，R1是選自權利要求1中定義的g雜環(huán)基，而R2是氫；f)將式1化合物
其中D、E、G和X如權利要求1所定義，與式9的酰化劑反應，
其中A和B如權利要求1所定義，J是?；?，R1是選自權利要求1中所定義的f雜環(huán)基，而R2是氫，由此制得式I的目標化合物，其中R1是選自權利要求1中所定義的f雜環(huán)基，R2是氫；g)將下式化合物
其中A、B、D、E、G、X和Y分別如權利要求1所定義，與合適的式R1H化合物反應，其中R1是選自權利要求1中所定義的a，b，c，d，l，n和o雜環(huán)基，由此制得式I的目標化合物，其中R1是選自權利要求1中所定義的a，b，c，d，l，n和o的雜環(huán)基，h)將式1化合物
其中D、E、G和X如權利要求1所定義，與式9的?；瘎┓磻?，
其中A和B如權利要求1所定義，J是酰化基，R1是選自權利要求1中所定義的a，b，c，d，l，n和o的雜環(huán)基；由此制得式I的目標化合物，其中R1是選自權利要求1中所定義的a，b，c，d，l，n和o的雜環(huán)基；i)將式45化合物
其中A、B、D、E、G、X、Y和R2分別各自如權利要求1所定義，轉(zhuǎn)化為相應的式I化合物，其中R1選自權利要求1中定義的e，i和k的雜環(huán)基；j)將式I化合物
其中D、E、G和X如權利要求1所定義，與式43化合物反應
其中A、B和Y如權利要求1所定義，J是?；瘎?，由此制得式I的目標化合物，其中R1是CN或CONH2；k)將式I游離酸化合物轉(zhuǎn)化為相應的藥物上可接受的鹽；或l)將一種式I化合物轉(zhuǎn)化為另一種化合物。
20.根據(jù)權利要求19中的方法，其中步驟l包括i)將式I化合物，其中R1是基團-C≡CR9，R9如權利要求1所定義，轉(zhuǎn)化為相應的化合物，其中R1是鏈烷?；?；ii)將式I化合物，其中R1是權利要求1中定義的雜環(huán)基，其包括的R2或R4是氫，進行烷基化或酰基化，制得相應的式I化合物，其中R2或R4是氫以外的其它基團；iii)將Y是烷氧基的式I化合物，轉(zhuǎn)化為相應的Y是羥基的式I化合物；iv)將R1是CN的式I化合物，轉(zhuǎn)化為相應的其中R1是權利要求1中定義的雜環(huán)基團m的式I化合物；v)將式I化合物，其中R1是選自權利要求1中定義的a，c，e，f，g，h，i，j，k，l，m，n和o的雜環(huán)基，D是CW，而W是氫，轉(zhuǎn)化為相應的式I化合物，其中D是CW，而W是鹵素或基團CH2NR6R7；或vi)將R1是CN的式I化合物，轉(zhuǎn)化為R1是CONH2的式I化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及選自通式(Ⅰ)的新化合物或其藥物學上可接受的鹽、酯或前藥形式,其中D、E和G是N或CH,這些化合物作為后葉加壓素激動劑用于治療尿崩癥、夜間遺尿、夜尿癥、尿失禁、出血和血凝固紊亂或不能暫時延遲排尿等疾患,以及涉及藥物組合物和治療方法。
文檔編號A61P43/00GK1272111SQ98809641
公開日2000年11月1日 申請日期1998年7月24日 優(yōu)先權日1997年7月30日
發(fā)明者J·P·杜斯扎, P·S·陳, J·D·阿爾布里特, J·F·巴格利, A·A·費利, M·A·阿斯韋爾, A·J·莫利納里, T·J·卡吉爾諾, E·J·特賴布爾斯基 申請人:美國家用產(chǎn)品公司