專利名稱：行為障礙的治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)和精神病藥物領(lǐng)域并提供了一種治療稱作行為障礙的精神性疾病的方法。
相當(dāng)數(shù)量的兒童和青少年表現(xiàn)出忽視其他人基本權(quán)利的行為障礙，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了所預(yù)計(jì)的個(gè)體發(fā)育的特異性?；加羞@些行為障礙的兒童和青少年按照社會(huì)上可接受的方式和遵守學(xué)校及家庭規(guī)則行動(dòng)有相當(dāng)?shù)睦щy。行為障礙的病人一般表現(xiàn)出對(duì)人和動(dòng)物的攻擊性行為，他們欺騙、撒謊、偷竊、破壞其他人的財(cái)產(chǎn)、逃學(xué)、離家出走并具有各種另外的反社會(huì)癥狀。如果未經(jīng)治療，那么患有行為障礙的兒童和青少年一般會(huì)非常郁悶并且將面對(duì)困難的未來。他們不能滿足成年人的要求、具有持續(xù)維持關(guān)系的難題、不能維系工作并經(jīng)常違法和具有反社會(huì)行為。
當(dāng)前用于治療行為未來的療法總體上不令人滿意。據(jù)報(bào)導(dǎo)具有去甲腎上腺素能和多巴胺能作用的哌甲酯(RitalinTM)可誘導(dǎo)許多病人癥狀的改善(Shah等《兒童和青少年精神藥理學(xué)雜志》4(4)，255-261(1994))。然而，某些病人難以接受哌甲酯的給藥，而另一些病人不能長(zhǎng)期維持治療。此外，由于在行為障礙病人中濫用藥物的高度可能性，所以使用諸如哌甲酯這樣的刺激劑是有問題的。Shah還證明某些病人從通過添加匹莫林即一種多巴胺重?cái)z取抑制劑的強(qiáng)化哌甲酯療法中獲益。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)氟哌啶醇和碳酸鋰在治療行為障礙的攻擊性癥狀中的實(shí)用性(Platt等《遺傳性精神病學(xué)記錄》41，657-662(1984))，但是兩者均涉及不需要的副作用、包括對(duì)識(shí)別的反面作用。
對(duì)安全而有效地治療行為障礙但沒有當(dāng)前療法的缺陷的需求一直是精神病學(xué)團(tuán)體所關(guān)注的。
本發(fā)明提供了一種治療行為障礙的方法，該方法包括對(duì)需要這類治療的病人給予有效量的去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑的步驟。
包括在下面詳細(xì)討論的那些在內(nèi)的許多化合物均為去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑并且毫無疑問在未來還會(huì)確定出更多的化合物。在實(shí)施本發(fā)明的過程中，按照由Wong等在《藥物開發(fā)研究》6，397(1985)中所述方案，要求包括表現(xiàn)出50％有效濃度為小于或等于約1000nM的重?cái)z取抑制劑。用于本發(fā)明方法的去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑的特征在于它們對(duì)抑制相對(duì)于在其它受體上起興奮劑或拮抗劑作用的能力的神經(jīng)遞質(zhì)重?cái)z取具有選擇性。用于本發(fā)明方法的去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑包括但不限于托莫西汀(tomoxetine)、即(R)-(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯丙胺，通常將其以鹽酸鹽的形式進(jìn)行給藥。托莫西汀首先公開在美國(guó)專利#4,314,081中。本文所用的術(shù)語(yǔ)“托莫西汀”指的是該分子的任意酸加成的鹽或游離堿。參見例如Gehlert等《神經(jīng)科學(xué)通訊》157，203-206(1993)中對(duì)于托莫西汀作為去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑的活性的討論一文；通式I的化合物
其中X是C1-C4的烷硫基且Y是C1-C2的烷基或其藥物上可接受的鹽。通式I的化合物公開在美國(guó)專利5,281,624、Gehlert，Robertson和Wong以及Gehlert等在《生命科學(xué)》55(22)，1915-1920(1995)中的描述。在這些文獻(xiàn)中提示出的化合物是大腦中去甲腎上腺素重?cái)z取的抑制劑。還可以解釋為所述的化合物以立體異構(gòu)體的形式存在且由此它們不僅包括外消旋物而且包括分離的各種異構(gòu)體以及各種異構(gòu)體的混合物。例如，通式I的化合物包括下列典型的種類N-乙基-3-苯基-3-(2-甲硫基苯氧基)丙胺苯甲酸鹽；(R)-N-甲基-3-苯基-3-(2-丙硫基苯氧基)丙胺鹽酸鹽；(S)-N-乙基-3-苯基-3-(2-丁硫基苯氧基)丙胺；N-甲基-3-苯基-3-(2-乙硫基苯氧基)丙胺丙二酸鹽；(S)-N-甲基-3-苯基-3-(2-叔丁硫基苯氧基)丙胺萘-2-磺酸鹽；(R)-N-甲基-3-(2-甲硫基苯氧基)-3-苯丙胺；瑞波西汀(Reboxetine)(EdronaxTM)、即2-[α-(2-乙氧基)苯氧基芐基]嗎啉，通常將其以外消旋物的形式進(jìn)行給藥。它首先公開在美國(guó)專利4,229,449中，該文獻(xiàn)描述了它對(duì)于治療抑郁癥的實(shí)用性。瑞波西汀是一種選擇性的去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑。本文所用的術(shù)語(yǔ)“瑞波西汀”指的是作為外消旋物或?qū)τ丑w存在的該分子的任意酸加成的鹽或游離堿；duloxetine、即N-甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺，通常將其以鹽酸鹽和以(+)對(duì)映體的形式進(jìn)行給藥。它首先公開在美國(guó)專利4,956,388中，該文獻(xiàn)描述了它的高效能。本文所用的術(shù)語(yǔ)“duloxetine”指的是該分子的任意酸加成的鹽或游離堿；文拉法星(Venlafaxin)是文獻(xiàn)中公知的，且其合成方法及其作為5-羥色胺和去甲腎上腺素吸收的抑制劑的活性公開在美國(guó)專利4,761,501中。在該專利中將文拉法星鑒定為化合物A；和milnacipran、即(N，N-二乙基-2-氨甲基-1-苯基環(huán)丙烷甲酰胺)公開在美國(guó)專利4,478,836中，該文獻(xiàn)的實(shí)施例4中描述了milnacipran的制備。該專利文獻(xiàn)描述了這些化合物可作為抗憂郁藥。Moret等在《神經(jīng)藥理學(xué)》24，1211-19(1985)中描述了它作為5-羥色胺和去甲腎上腺素重?cái)z取的抑制劑的藥理活性。
將上述與本發(fā)明所用化合物有關(guān)的所有美國(guó)專利文獻(xiàn)引入本文作為參考。
優(yōu)選的duloxetine腸溶配方是一種丸劑，它包括a)一種由duloxetine和藥物上可接受的賦形劑組成的藥芯；b)一種任意的分離層；c)一種包括羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸(HPMCAS)和藥物上可接受的賦形劑在內(nèi)的腸溶層；d)一種任意的拋光層。下列實(shí)施例表示優(yōu)選的這類配方的制劑。
實(shí)施例10mg duloxetine基質(zhì)/膠囊所用物質(zhì)表珠蔗糖-極品淀粉20-25目 60.28mgduloxetine層duloxetine 11.21羥丙基甲基纖維素3.74分離層羥丙基甲基纖維素2.51蔗糖5.00滑石，500目 10.03腸溶層HPMCAS，LF級(jí)，Shin-Etsu Chemical Co.， 25.05Tokyo，Japan檸檬酸三乙酯5.00滑石，500目 7.52拋光層羥丙基甲基纖維素8.44二氧化鈦2.81滑石微量141.60mg通過在將duloxetine懸浮于4％w/w的羥丙基甲基纖維素水溶液中并用CoBall Mill(Fryma Mashinen AG，Rheinfelden，Switzerland)型MS-12研磨所述的懸浮物來制備duloxetine層。將帶有Wurster柱的流化床干燥器用于制備這種產(chǎn)物、批量大小為1.0kg。由4％w/w的羥丙基甲基纖維素水溶液來添加分離層，其中還溶有蔗糖。
為了制備包腸溶衣的懸浮液，將純化水冷卻至10℃并添加和分散或溶解聚山梨醇酯、檸檬酸三乙酯和硅氧烷乳濁液。然后添加HPMCAS和滑石并攪拌至獲得均勻體系為止，且通過添加氫氧化銨來完全中和HPMCAS直到將所述聚合物溶液中和完全為止。向這種懸浮液中添加羧甲基纖維素水溶液(0.5％w/w)并劇烈摻合。在包衣過程中將腸溶懸浮液維持在20℃。然后以約15ml/分鐘的噴射速率將腸溶懸浮液添加到Wurster柱內(nèi)部分完整的丸粒中，保持入口氣溫在約50℃。當(dāng)將腸溶懸浮液添加完全時(shí)，在50℃下于Wurster中干燥產(chǎn)物并在60℃下于干燥室內(nèi)的托盤上干燥3小時(shí)。接著涂布拋光層，它由含有二氧化鈦和丙二醇作為增塑劑的4.5％w/w羥丙基甲基纖維素溶液組成。在流化床干燥器內(nèi)使丸粒完全干燥且然后將它們填入3號(hào)明膠膠囊。
盡管將具有去甲腎上腺素重?cái)z取抑制作用的所有化合物用于本發(fā)明的方法，但是其中某些是優(yōu)選的。優(yōu)選的情況是，較之其它神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑對(duì)去甲腎上腺素具有選擇性。另外優(yōu)選的情況是去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑選自托莫西汀、瑞波西汀或通式I的化合物。特別優(yōu)選的是去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑選自托莫西汀、瑞波西汀或(R)-N-甲基-3-(2-甲硫基-苯氧基)-3-苯丙胺。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解本發(fā)明中所用的大多數(shù)或所有的化合物能夠形成鹽且一般使用藥物的鹽的形式，這通常是因?yàn)樗鼈儽扔坞x堿的形式更容易結(jié)晶化和純化。在所有情況中，上述成鹽的藥物的應(yīng)用是本說明書中所包括的、通常是優(yōu)選的且它們的名稱中包括所有化合物的藥物上可接受的鹽。
用于本發(fā)明的許多化合物是胺、且由此它們與大量無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)而生成藥物上可接受的酸加成的鹽。由于某些本發(fā)明化合物的游離胺在室溫下一般是油狀的，所以優(yōu)選將所述的游離胺轉(zhuǎn)化成易于控制和給藥的它們的藥物上可接受的酸加成的鹽，因?yàn)楹笳咴谑覝叵峦ǔＪ枪腆w。經(jīng)常用來形成這類鹽的酸是無機(jī)酸諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等以及有機(jī)酸諸如對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對(duì)溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸等。這類因?yàn)樯峡山邮艿柠}的實(shí)例因此為硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、b-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽等。優(yōu)選的藥物上可接受的鹽是那些與鹽酸形成的鹽。
給藥在最終的分析中，本發(fā)明所用的藥物的劑量必須由臨床醫(yī)師根據(jù)具體情況使用藥物知識(shí)、結(jié)合如臨床試驗(yàn)所確定的藥物特性以及病人的特征包括除臨床醫(yī)師準(zhǔn)備治療病人疾病以外的疾病來確定。本文可以并將給出一般劑量以及某些優(yōu)選的劑量。
托莫西汀約5mg/天-約100mg/天；優(yōu)選約5-約70mg/天；更優(yōu)選約10-約60mg/天；且更優(yōu)選約10-約50mg/天；通式I的化合物約0.01mg/kg-約20mg/kg；優(yōu)選的每日劑量約0.05mg/kg-10mg/kg；較理想的是約0.1mg/kg-約5mg/kg；瑞波西汀約1mg-約30mg，1-4次/天；優(yōu)選約5-約30mg/天，1次/天；duloxetine約1mg-約30mg，1次/天；優(yōu)選約5-約20mg，1次/天；文拉法星約10mg-約150mg，1-3次/天；優(yōu)選約25-約125mg，3次/天；和milnacipran約10mg-約100mg，1-2次/天；優(yōu)選約25-約50mg，2次/天。
可得到所涉及的所有化合物的口服形式且一般通過口服給藥，因此口服給藥是優(yōu)選的。然而，口服給藥不是唯一的途徑乃至唯一優(yōu)選的途徑。例如，經(jīng)皮給藥對(duì)于那些對(duì)口服藥品健忘或脾氣暴躁的病人來說是非常需要的。在特殊情況中，還可以通過經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)或直腸內(nèi)途徑將藥物進(jìn)行給藥。給藥途徑可以以任意方式改變，它由藥物的物理特性和為了病人和護(hù)理者的方便來決定。
對(duì)行為障礙的最佳描述是如下由美國(guó)精神病協(xié)會(huì)在DSM-III-R中公布的診斷標(biāo)準(zhǔn)(《精神錯(cuò)亂的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》，第3修訂版(1987))。
行為障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)A.行為障礙持續(xù)至少6個(gè)月，在此期間至少存在下列3種情況(1)不與受害者面對(duì)面地偷竊1次以上(包括偽證)(2)離家出走至少2次、而生活在雙親或雙親替代者家庭(或離家出走1次而沒有回來)(3)經(jīng)常撒謊(避免虐待身體或性亂之外)(4)有意地從事于周期性的暴力活動(dòng)(5)經(jīng)常逃學(xué)(對(duì)于年齡較大者而言，逃離工作)(6)破壞某些其他人的房屋、建筑或汽車(7)有意地毀壞其他人的財(cái)產(chǎn)(周期性的暴力活動(dòng)之外)(8)以身體接觸方式殘忍地對(duì)待動(dòng)物(9)強(qiáng)迫他人與他或她進(jìn)行性行為
(10)使用武器從事了一次以上的打斗(11)經(jīng)常引發(fā)打架(12)與受害者面對(duì)面偷竊(例如搶劫、搶錢包、敲詐、武力盜取)(13)以身體接觸方式殘忍地對(duì)待人B.如果是18歲或18歲以上，那么不滿足反社會(huì)人格障礙的標(biāo)準(zhǔn)。
已經(jīng)將行為障礙分成三種診斷類別。將本發(fā)明的方法用于治療任意屬于這些診斷類別內(nèi)的病人。在下面的段落中描述了DSM-III-R診斷代碼和這些亞型中每一種的具體內(nèi)容。
312.30 群體型基本特征是可與主要以群體活動(dòng)出現(xiàn)的行為同等的問題顯著。身體攻擊性行為可以或可不出現(xiàn)。
312.00 單獨(dú)攻擊型基本特征是由人引發(fā)的身體攻擊性行為顯著，通常針對(duì)成年人和同等年齡的人(不以群聚活動(dòng)方式出現(xiàn))。
312.90 難以鑒別型這是一種患行為障礙的兒童和青少年的亞型，他們具有不能被分類成單獨(dú)攻擊型或群聚型的混合臨床特征。
患行為障礙的病人通常伴有注意力缺乏性功能亢進(jìn)障礙、雙極障礙和特殊的發(fā)育障礙。病人會(huì)從將去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑用于改善行為障礙的癥狀中受益而與伴隨的疾病無關(guān)。此外，患有行為障礙和注意力缺乏性功能亢進(jìn)障礙的病人會(huì)通過本發(fā)明的方法受益于兩種疾病癥狀的改善。
本發(fā)明的方法可有效地治療兒童、青少年或成年患者并且在不同年齡段病人中癥狀或具體的治療方式?jīng)]有顯著性差異。然而，通常對(duì)于本發(fā)明的目的來說，兒童指的是低于青春期年齡的病人，青少年指的是青春期年齡至約18歲年齡段的病人，而成年人指的是18歲或18歲以上的病人。
抑制作用或去甲腎上腺素的重?cái)z取通過Wong等在上述文獻(xiàn)中所述的一般方法可以確定化合物抑制去甲腎上腺素重?cái)z取的能力。
將重為150-250gm的Male Sprague-Dawley大鼠斷頭并立即取出大腦。將大腦皮質(zhì)在含有0.32M蔗糖和10mM葡萄糖的9個(gè)體積的培養(yǎng)基中勻化。在以1000×g、10分鐘和17,000×g、28分鐘進(jìn)行差速離心后分離突觸體粗制備物。將最終的沉淀懸浮于相同培養(yǎng)基中并在冰中保存到在同一天內(nèi)使用為止。
如下測(cè)定突觸體的3H-去甲腎上腺素吸收量。在37℃下于1mLKrebs-碳酸氫鹽培養(yǎng)基中將皮質(zhì)突觸體(相當(dāng)于1mg的蛋白質(zhì))保溫5分鐘，所述的Krebs-碳酸氫鹽培養(yǎng)基中還含有10mM葡萄糖、0.1mM異丙煙肼、1mM抗壞血酸、0.17mM EDTA和50nM3H-去甲腎上腺素。立即用2mL冰凍的Krebs-碳酸氫鹽緩沖液稀釋所述的反應(yīng)混合物并用一種細(xì)胞收集器(Brandel，Gaithersburg，MD)在真空中過濾。用約5mL冰凍的0.9％鹽水將濾器沖洗兩次并通過液體閃爍計(jì)數(shù)來估計(jì)3H-去甲腎上腺素的吸收量。將在4℃下的3H-去甲腎上腺素累積量看作背景并將其從所有測(cè)定值中扣除。要求抑制50％3H-去甲腎上腺素累積量(IC50值)的測(cè)試化合物濃度通過線性回歸分析來確定。
權(quán)利要求
1.一種治療行為障礙的方法，包括對(duì)需要這類治療的病人給予有效量的去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑。
2.一種權(quán)利要求1的方法，其中所述的去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑選自托莫西汀、瑞波西汀、duloxetine、文拉法星、milnacipran和通式I的化合物
其中X是C1-C4的烷硫基且Y是C1-C2的烷基或其藥物上可接受的鹽。
3.一種權(quán)利要求2的方法，其中所述的去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑是托莫西汀、瑞波西汀或通式I的化合物。
4.一種權(quán)利要求3的方法，其中所述的去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑是托莫西汀。
5.一種權(quán)利要求3的方法，其中所述的去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑是瑞波西汀。
6.一種權(quán)利要求3的方法，其中所述的去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑是(R)-N-甲基-3-(2-甲硫基-苯氧基)-3-苯丙胺。
7.一種權(quán)利要求1-6中任意一種的方法，其中治療群體類型的行為障礙。
8.一種權(quán)利要求1-6中任意一種的方法，其中治療單獨(dú)攻擊性類型的行為障礙。
9.一種權(quán)利要求1-6中任意一種的方法，其中治療難以鑒別類型的行為障礙。
10.一種權(quán)利要求8、9或10的方法，其中所述的去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑是鹽酸托莫西汀。
全文摘要
將去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑用于治療行為障礙。
文檔編號(hào)A61K31/5375GK1271278SQ98809440
公開日2000年10月25日 申請(qǐng)日期1998年9月1日 優(yōu)先權(quán)日1997年9月23日
發(fā)明者J·H·黑利根斯坦 申請(qǐng)人:伊萊利利公司