專利名稱：增效的含氟牙用組合物的制作方法
背景技術：
1.發(fā)明領域本發(fā)明涉及一種多組分抗齲牙用組合物及其使用方法，該組合物具有一個含有一種氟離子源的第一組分和一個含有酪蛋白糖多肽的第二組分，更具體地說，涉及一種與僅含有氟化物的牙用組合物相比能顯示出增強的抗齲和再礦化功效的組合物。
2.在先技術已知齲齒是因某些特定細菌如變異鏈球菌產(chǎn)生的酸引起的。這種反復的酸侵蝕循環(huán)導致牙釉質(zhì)羥基磷灰石結(jié)構顯微脫礦質(zhì)或脫鈣并使得形成初期齲疾患。不過，唾液能向牙釉質(zhì)提供連續(xù)的鈣和磷酸鹽源，使牙釉質(zhì)的羥基磷灰石結(jié)構再礦化，從而抑制和扭轉(zhuǎn)齲齒脫礦質(zhì)過程。
酪蛋白糖多肽(以下稱之為“CGMP”)是乳來源的天然成分，現(xiàn)有技術已證實它是有效的抗菌劑，當它們應用于牙齒和牙齒周圍的包埋和支持組織-牙周組織(即牙周韌帶、牙齦和牙槽骨)時能對抗導致牙斑和齲齒的微生物。例如，美國專利4,992,420和4,994,441中公開，由κ酪蛋白衍生的酪蛋白磷肽能有效地抑制一種與齲齒和牙斑形成有關的細菌-變異鏈球菌的生長。然而，人體內(nèi)試驗顯示，濃度為5重量％的這種CGMP試劑比在商業(yè)上購得的通常含有NaF形式的1100ppm氟離子的牙用組合物的效率低20％以上。
人們很早就知道，含氟化合物是能促進再礦化過程的安全而有效的抗齲劑。然而，美國食品和藥品管理局(FDA)批準的用于非處方牙用制劑的氟離子的最大用量通常限于1150ppm。另外，試圖在含氟牙用組合物中加入諸如象CGMP這樣的天然成分以增強氟化物的抗齲效能的努力也遇到了障礙，因為已發(fā)現(xiàn)CGMP與氟離子源諸如氟化鈉、一氟磷酸鈉、氟化鉀等不相容；CGMP與氟離子源混合后失去了功效。
因此在本領域中明確需要制備具有改善的再礦化和綜合抗齲功效的牙用組合物，在該組合物中，氟離子濃度符合FDA標準，并含有天然成分如CGMP，但氟化物或CGMP的所需有益性能沒有任何損失。
發(fā)明概述本發(fā)明包括增強含氟牙用組合物的再礦化和綜合抗齲功效的組合物和方法，它包含在牙齒上應用一種多組分牙用組合物，該組合物具有一個含有一種氟離子釋放化合物的第一牙用組分和一個含有酪蛋白糖多肽化合物的第二牙用組分；該第一和第二組分在使用前是分離的，當隨著應用到牙齒上而混合到一起時，該牙用組合物提供了出乎意料的、比每種組分單獨應用所能達到的作用顯著增強的牙釉質(zhì)再礦化作用，正如下文中將要說明的那樣。
優(yōu)選實施方案的說明使用時，本發(fā)明的包含一個含有一種氟離子釋放化合物的第一牙用組分和一個含有酪蛋白糖多肽的第二牙用組合物的多組分牙用組合物的各組分可以方便地以近似等重量比例混合，從而當各組分混合并通過例如刷牙而應用到牙齒上時，兩種組分中任何特定成分僅以約二分之一的濃度存在。每種組分的制劑均提供了流變特性，以便每種組分以所需的預定量通過從一個雙室管或泵式裝置中擠出而釋放。每種組分的常用牙用載體在制備本發(fā)明的牙用組分時，含有分別的氟離子釋放化合物或酪蛋白糖多肽的化合物加在適于口腔使用的牙用載體中加入，所述載體含有水、保濕劑、表面活性劑和拋光劑或磨料。保濕劑通常是各種保濕劑諸如甘油、山梨醇和分子量在200-1000范圍內(nèi)的聚乙二醇等的混合物，不過也可以使用其他各種保濕劑的混合物和單一保濕劑。在每種組分中保濕劑的含量為約15％至40重量％，優(yōu)選為約20％至30重量％。水含量為約30％至60％，優(yōu)選為約45重量％。
在本發(fā)明中，表面活性劑有助于牙用組合物應用到口腔中時在整個口腔中的徹底分散，還有助于改善牙用組合物的美容可接受性和發(fā)泡性能?？捎糜诒景l(fā)明的每種牙用組分的載體中的表面活性劑包括陰離子、非離子或兩性離子化合物；優(yōu)選陰離子化合物。合適的表面活性劑的實例包括高級烷基硫酸酯的鹽，如月桂基硫酸鈉，或其他合適的在烷基中具有8到18個碳原子的烷基硫酸酯；月桂基磺基乙酸鈉，高級脂肪酸的磺酸鹽化一甘油酯的鹽，諸如椰油磺酸一甘油酯鈉，或其他合適的10-18個碳原子的脂肪酸的磺酸鹽化一甘油酯；高級脂肪酸例如12-16個碳原子的酸的酰胺與低級脂族氨基酸形成的鹽，諸如N-甲基-N-棕櫚酰氨基乙磺酸鈉，N-月桂酰-、N-肉豆蔻酰-和N-棕櫚酰肌氨酸鈉；這種脂肪酸的酯與等滲酸或與甘油一硫酸酯形成的鹽，諸如氫化椰油脂肪酸一硫酸化單甘油酯的鈉鹽；烯屬磺酸酯的鹽例如烯烴磺酸酯或在分子的碳鏈中具有12-16個碳原子的烯烴磺酸酯或其混合物的鹽；以及諸如具有12-18個碳原子的那些高級脂肪酸的皂例如椰油脂肪酸的皂。鹽中的陽離子可以是鈉、鉀或一、二或三乙醇胺。
表面活性劑在本發(fā)明各組分中的總量為混合后的多組分的約0.5％至約3.0重量％，優(yōu)選為約0.8％至約2.5重量％。
可加入每種組分的牙用載體中的拋光劑或磨料包括偏磷酸鈉、偏磷酸鉀、磷酸三鈣、二水合磷酸二鈣、硅酸鋁、煅燒氧化鋁、膨潤土或含硅物質(zhì)或其混合物。不過，通常這些物質(zhì)會與CGMP相互作用，因此不應當包括在CGMP牙用組分中。一個例外是含硅物質(zhì)，它們不會與CGMP相互作用，因此可以加入到任何一個牙用組分中。優(yōu)選的含硅拋光劑是平均顆粒大小不超過約20微米的二氧化硅；包括可從J.M.Huber Chemicals Division，Havre de Grace，Maryland21078以商品名Zeodent 115得到的、或者可從Grace Davidson，Baltimore，Maryland 21203以商品名Sylodent 783得到的一種沉淀無定形水合二氧化硅。
為了使本發(fā)明的不同牙用組分之間的流變特性保持匹配，優(yōu)選在每種組分中含有基本相當數(shù)量的拋光劑。因此，如上所述，在本發(fā)明的每種組分中優(yōu)選含有不會與CGMP發(fā)生相互作用的含硅拋光劑，它們的濃度為每種組分的約10％至約30重量％，優(yōu)選為15％至約25重量％。含有氟化物的牙用組分首先，含有氟離子的牙用組分包含一種水溶性含氟化合物作為釋放氟離子的來源。該含氟化合物在組合物中的量應足以在25℃和/或當組合物使用時能釋放從約0.025％(或250ppm)到約1重量％(或10,000ppm)濃度的氟離子，優(yōu)選能釋放從約0.04％(或400ppm)到約0.15重量％(或1,500ppm)濃度的氟離子，從而提供所需的抗齲效能?？梢允褂酶鞣N各樣的氟離子釋放物質(zhì)作為本發(fā)明中水溶性氟化物的來源，包括氟化鈉、氟化鉀、一氟磷酸鈉和六氟硅酸鈉，等等。一氟磷酸鈉和氟化鈉及其混合物是特別優(yōu)選的。含有CGMP的牙用組分本發(fā)明的含有CGMP的第二牙用組分在使用前與含有氟化物的牙用組分是完全分離的。含有CGMP的牙用組分在其牙用載體中含有酪蛋白糖多肽化合物，諸如美國專利4,992,420中確認的、為κ-酪蛋白糖多肽及其脫唾液酸化(desialylated)衍生物形式的那些。
術語“κ酪蛋白糖肽”的含義內(nèi)包括酪蛋白糖肽，這是一種通過凝乳酶水解κ酪蛋白產(chǎn)生的水溶性組分，和通過酪蛋白大糖肽的蛋白水解作用得到的酪蛋白-糖肽。脫唾液酸化衍生物是通過從酪蛋白糖肽的低聚糖鏈上或多或少地完全除去唾液酸，即N-乙酰神經(jīng)氨酸和N-乙醇酰神經(jīng)氨酸，而從酪蛋白糖肽得到的。
美國專利4,992,420和5,075,424中更完整地公開了κ酪蛋白-糖肽的制備方法，這兩篇專利結(jié)合在此作為參考。美國專利5,075,424公開的方法包含通過加入酸來調(diào)節(jié)乳脂起始物(即奶酪乳清)溶液的pH，加入的酸是諸如鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸或檸檬酸；pH調(diào)節(jié)好的乳清用分子量截止范圍10,000-50,000的膜進行超離心過濾；并收集含有所需κ-酪蛋白-糖肽的濾液。
CGMP在本發(fā)明的口腔組合物中的加入濃度為CGMP組分的約2％至約15重量％，優(yōu)選為約8％至約12重量％。
由于存在陰離子表面活性劑可以使CGMP失活，因此，為了避免任何因表面活性劑導致的這種CGMP的生物失活，當在制備含有CGMP的牙用組合物過程中使用陰離子表面活性劑時，該牙用組合物中還應包含水解蛋白質(zhì)化合物。有用的蛋白質(zhì)化合物包括水解膠原蛋白，特別是通過從部分水解膠原級分萃取并通過與陰離子交換樹脂進行離子交換處理而分離得到的、含有高濃度堿性氨基酸的陽性水解產(chǎn)物，或部分帶電的水解膠原蛋白。這種水解膠原蛋白是本領域中公知的，并且已在美國專利4,391,798中更充分地公開。商業(yè)上可獲得的水解膠原蛋白包括Crotein Q，這是可從紐約州紐約市的Croda公司購得的一種水解膠原蛋白的季銨化衍生物。Crotein Q的最小pH值是9.5-10.5，為米白色、有流動性的粉末，其通用名為硬脂基三甲基銨鹽水解動物蛋白。商業(yè)上可獲得的水解膠原蛋白的另一個實例是可從美國明膠公司得到的明膠(食用級)，這是通過將動物體的某些部分如皮膚、腱、韌帶和骨頭等用水煮沸而制得的一種水解膠原蛋白。
以約0.1％至約2.5重量％存在于本發(fā)明口腔組合物的酪蛋白糖多肽組分中的水解蛋白質(zhì)化合物足以抑制因與陰離子表面活性劑接觸而導致的酪蛋白糖多肽的任何生物失活作用。
由于某些酪蛋白糖多肽化合物本質(zhì)上是弱酸性的，而我們通常期望本發(fā)明的牙用組合物的每種組分的pH值在中性范圍內(nèi)，優(yōu)選在pH6.7到pH7.2之間，因此可能需要堿性緩沖劑。優(yōu)選的緩沖劑是氫氧化鈉，其加入量應使該組合物達到所需的中性pH值。
本發(fā)明的牙用組合物的酪蛋白糖多肽組分中的可選成分是防止微生物在該組分中生長的防腐劑。合適的防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯和苯甲酸鹽如苯甲酸鈉。這些防腐劑的用量一般為該組分重量的約0％至約5％，優(yōu)選為約0.1％至約2％。牙用組分中的其他常用成分在本發(fā)明的多組分牙用組合物的各組分中可以含有無機或有機增稠劑(即高分子粘合劑)。有機增稠劑包括天然和合成樹膠及膠體，諸如角叉菜膠(角叉菜)、黃原膠和羧甲基纖維素鈉、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥乙基丙基纖維素、羥丁基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、和羥乙基纖維素。無機增稠劑是優(yōu)選的，包括起增稠劑作用的無定形二氧化硅化合物，諸如來自Cabot公司并由LenapeChemical，Bound Brook，New Jersey分銷的、商品名為“Cab-o-sil煙化二氧化硅”的膠體二氧化硅化合物，來自J.M.Huber ChemicalsDivision，Havre de Grace，Maryland 21078的“Zeodent 165”，以及來自Grace Davidson，Baltimore，Maryland 21203的“Sylox15”。無機或有機增稠劑或其混合物均可以以占本發(fā)明牙用組合物每種組分重量的約0.1％至約5％、優(yōu)選約0.4％至約2％的比例存在于本發(fā)明牙用組合物的兩種組分中。
利用本發(fā)明的多組分牙用組合物可以得到一種條紋狀牙用產(chǎn)品，其中在欲被分配的每種牙用組分中加入顏色有差別的著色劑；當著色劑以建議量使用時是藥理學和生理學上無毒的。用于實施本發(fā)明的著色劑包括顏料和染料。
用于實施本發(fā)明的顏料包括無毒的、水不溶性無機顏料，諸如二氧化鈦和氧化鉻綠，群青和粉紅色和氧化鐵以及通過將FD&C染料的鈣鹽或鋁鹽擴展到氧化鋁上而制得的水不溶性染料色淀，諸如FD&C綠色#1色淀、FD&C藍色#2色淀、FD&C R&D #30色淀和FD&C黃色#15色淀。用于牙用組合物的每種組分中的顏料或染料的濃度為各組分重量的約0％至約2％，優(yōu)選為各組分重量的約0.05％至約0.5％。
可以加入本發(fā)明各組分中的其他成分包括抗菌劑、防牙垢活性物、增甜劑和/或調(diào)味劑。特別優(yōu)選的抗菌劑是基于酚類和雙酚類化合物的非陽離子抗菌劑，鹵化二苯醚如三氯生，苯甲酸酯和對稱二苯脲。這些抗菌劑可以以特定組分的重量計，占約0.03％至約1％的量存在。
當任何一種牙用組分中含有非陽離子抗菌劑時，還優(yōu)選包括約0.05％至約5％的抗菌增強劑(AEA)，所述抗菌增強劑能增強非陽離子抗菌劑向口腔表面的給藥和停留以及它們在口腔表面上的停留。美國專利5,188,821和5,192,531中公開了可用于本發(fā)明的AEA；它們包括合成陰離子高分子多羧酸酯，為馬來酸酐或馬來酸與另一種可聚合的烯屬不飽和單體形成的1∶4至4∶1共聚物形式；優(yōu)選分子量(M.W.)為約30000至約1000000的甲基乙烯醚/馬來酸酐，首選分子量為約30000至約800000。這些共聚物可以例如以Gantrez的形式得到，例如AN 139(M.W.500,000)，AN119(M.W.250,000)，優(yōu)選可從ISP Technologies公司，Bound Brook，N.J.08805得到的藥用級S-97(M.W.700,000)。
防牙垢活性物諸如焦磷酸四鉀或焦磷酸四鈉可以以占特定組分重量的約0.5％至約8％的濃度存在。增甜劑一般是人造增甜劑或合成增甜劑，它們的存在比例通常為各組分重量的0.1％至1％，優(yōu)選為各組分重量的0.2％至0.5％。調(diào)味劑優(yōu)選混合薄荷/薄荷醇調(diào)味劑，其含量通常為各組分的0.5％至2重量％，優(yōu)選為各組分的0.5％至1.0重量％。任何其他成分或輔助劑的含量一般將不超過10重量％，通常將小于5重量％，并可能低至0％。牙用組合物的制備為了制備本發(fā)明的各組分，一般是用任何一種增甜劑和水在常規(guī)混合器中將保濕劑如甘油、丙二醇、聚乙二醇成分分散，直至該混合物成為均勻的凝膠相。向該凝膠相中加入顏料諸如TiO2，防腐劑諸如苯甲酸鈉，任何一種抗菌劑諸如三氯生，任何一種抗菌增強劑諸如Gantrez，任何牙垢控制劑諸如焦磷酸四鈉或三聚磷酸鈉，任何一種氟化物鹽諸如氟化鈉，和/或酪蛋白糖多肽抗齲劑。將這些成分混合，直至得到均勻相。然后利用堿性緩沖溶液諸如氫氧化鈉的50％溶液調(diào)節(jié)所得混合物的pH值。之后，將任何一種水解蛋白質(zhì)化合物和增稠劑、調(diào)味劑以及表面活性劑成分分別加入并分散到最終混合物中，該最終混合物在約20至100mmHg的真空下高速攪拌。在每種情況下所得產(chǎn)品都是均勻的、半固體的、可擠出的膏狀產(chǎn)品。牙用組合物的包裝本發(fā)明的多組分牙用組合物包裝在合適的成品容器中，其中各組分是保持物理上分離的，并且分離的組分可以同時以帶狀從中擠出到牙刷上。這樣的容器是本領域中公知的。這種容器的一個實例是一種兩室成品容器，諸如泵或管狀，它具有可收縮的側(cè)壁，正如美國專利4,487,757和4,687,663中所公開的；其中，容器體是用可收縮塑料網(wǎng)形成的，并且在該容器體中有一個將其分離成兩室的隔離物，在這兩個物理上分離的隔室中儲存著完全分離的兩種組分，它們通過一個合適的分配出口從中推送出來。
下列實施例對本發(fā)明作了進一步闡述，但應理解本發(fā)明并不限于此。在本文以及所附的權利要求書中提到的所有量和比例均以重量計。
實施例為了確定本發(fā)明的含有氟離子和酪蛋白糖多肽組分混合物的牙用組合物對牙齒的再礦化作用，制備本發(fā)明的兩組分組合物，指定為牙膏I。下表I中詳細列舉了牙膏I的每種組分的各種成分。
表 I牙膏I
在第二組分中，*0.486重量％相當于2200ppm氟離子濃度。
當將含有5％CGMP和1100ppm F、儲存在一個雙室容器中的牙膏I的單獨的組分同時擠出并在使用前立即混合時，利用Zhang等在《臨床牙科學雜志》第6期第148-153頁(1995年)中公開的表面微硬度法來評估其體內(nèi)再礦化效能。該研究利用12名健康成人在隨機、交叉、雙盲條件下進行。牛牙釉質(zhì)塊的脫礦質(zhì)通過在體外在牛牙釉質(zhì)塊上覆蓋含有變異鏈球菌Ingbritt-1600血清型C的葡聚糖而實現(xiàn)，然后令其在37℃下與25％蔗糖溶液接觸2小時。給成人受試者固定口腔上頜腭固位體，每個固位體上有四個脫礦質(zhì)的牙釉質(zhì)塊。受試者用1.5g牙膏I刷牙30秒，再揮動60秒，用水沖洗，然后讓這些牙釉質(zhì)塊在口腔內(nèi)保留4小時。每個牙釉質(zhì)塊的礦物回收百分數(shù)計算為牙釉質(zhì)微硬度因治療(再礦化)和蔗糖刺激(脫礦質(zhì))產(chǎn)生的變化比值。作為對照，每個受試者還需要在研究過程中使用一種指定為牙膏II的、含有安慰劑組分的牙膏供日?？谇恍l(wèi)生保健之用。所述牙膏II中除了不存在任何氟離子或酪蛋白糖多肽以外，其他成分與牙膏I相同。牙膏I和安慰劑牙膏II的再礦化效能結(jié)果總結(jié)在下表II中。
為了作進一步的對比，利用商業(yè)上可獲得的、已由美國牙醫(yī)協(xié)會(ADA)的牙科治療委員會確認可有效預防齲齒的、含有1100ppm NaF的含氟牙膏(指定為牙膏III)重復實施例的過程。
牙膏III的再礦化結(jié)果也記錄在下表II中。
權利要求
1.一種多組分抗齲牙用組合物，它包含一種含有氟離子釋放化合物的第一牙用組分和一種含有酪蛋白糖多肽化合物的第二牙用組分，這兩種組分在使用前是物理上分離的，當隨著應用到牙齒上而混合到一起時能提供增強的牙釉質(zhì)再礦化作用。
2.如權利要求1所述的多組分牙用組合物，其中氟離子化合物是水溶性含氟化合物。
3.如權利要求2所述的多組分牙用組合物，其中水溶性含氟化合物是氟化鈉。
4.如權利要求1所述的多組分牙用組合物，其中酪蛋白糖多肽化合物是κ-酪蛋白糖多肽、κ-酪蛋白糖肽或其脫唾液酸化衍生物。
5.如權利要求1所述的多組分牙用組合物，其中含有氟離子化合物的第一牙用組分含有約0.025％至約1重量％的氟離子化合物。
6.如權利要求1所述的多組分牙用組合物，其中含有酪蛋白糖多肽的第二牙用組分含有約2％至約15重量％的酪蛋白糖多肽化合物。
7.如權利要求1所述的多組分牙用組合物，其中含有酪蛋白糖多肽的第二牙用組分含有約8％至約12重量％的酪蛋白糖多肽化合物。
8.一種使牙齒結(jié)構的脫礦質(zhì)部分再礦化的方法，該方法包含下列步驟制備一種多組分口腔組合物，該組合物含有物理上分離的牙用組分，一種是含有氟離子化合物的第一牙用組分，一種是含有酪蛋白糖多肽化合物的第二牙用組分；將這兩種牙用組分混合，然后將混合組分應用到牙齒結(jié)構的脫礦質(zhì)部分，通過這種應用提供了實質(zhì)上增強的再礦化作用。
9.按照權利要求8的方法，其中氟離子化合物是水溶性含氟化合物。
10.按照權利要求9的方法，其中水溶性含氟化合物是氟化鈉。
11.按照權利要求8的方法，其中酪蛋白糖多肽化合物是κ-酪蛋白糖多肽、κ-酪蛋白糖肽或其脫唾液酸化衍生物。
12.按照權利要求8的方法，其中含有氟離子化合物的第一牙用組分含有約0.025％至約1重量％的氟離子化合物。
13.按照權利要求8的方法，其中含有酪蛋白糖多肽化合物的第二牙用組分含有約2％至約15重量％的酪蛋白糖多肽化合物。
14.按照權利要求8的方法，其中含有酪蛋白糖多肽化合物的第二牙用組分含有約8％至約12重量％的酪蛋白糖多肽化合物。
全文摘要
一種多組分抗齲牙用組合物及其使用方法,該組合物具有含有一種氟離子源的第一牙用組分和含有酪蛋白糖多肽化合物的第二牙用組分,其中這兩種組分在使用前是物理上分離的并在應用到牙齒上之前才立即混合,該牙用組合物顯示出增強的牙釉質(zhì)再礦化作用。
文檔編號A61K8/64GK1271268SQ9880939
公開日2000年10月25日 申請日期1998年9月16日 優(yōu)先權日1997年9月22日
發(fā)明者張云坡, A·嘉法 申請人:科爾加特·帕爾莫利弗公司