專利名稱：布地奈德和福莫特羅的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及福莫特羅和布地奈德治療慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的用途。
背景技術(shù)：
慢性阻塞性肺部疾病(COPD)指的是一大類可干擾正常呼吸的肺病。據(jù)估計(jì)，美國(guó)人口的11％患有COPD，且發(fā)生率仍在增長(zhǎng)。COPD包括的兩種最重要的疾病是慢性支氣管炎和肺氣腫。
慢性支氣管炎是一種支氣管長(zhǎng)期存在炎癥的疾病，它會(huì)導(dǎo)致粘液的產(chǎn)生增加和其他一些變化?；颊叩陌Y狀是咳嗽和有痰。慢性支氣管炎可導(dǎo)致更頻繁和嚴(yán)重的呼吸性感染、支氣管縮小和堵塞、呼吸困難以及喪失勞動(dòng)能力。
肺氣腫是一種影響肺泡和/或最小支氣管末端的慢性肺病。肺喪失其彈性并因此使肺病的這些區(qū)域增大。這些增大的區(qū)域收集不新鮮的空氣，但不能有效地將它們交換為新鮮空氣。這導(dǎo)致呼吸困難，并可使得被運(yùn)送到血液中的氧氣不足。肺氣腫患者的主要癥狀是呼吸短促。
目前，中度和重度COPD都是用各種單一療法進(jìn)行治療，包括吸入型或口服型支氣管擴(kuò)張藥，吸入型抗膽堿能藥和口服型類固醇，尤其是皮質(zhì)類固醇。這些療法的問(wèn)題在于它們中沒(méi)有一種是特別有效的。例如，許多COPD患者有病情逆轉(zhuǎn)現(xiàn)象。因此，需要一種新的療法以降低病情惡化的強(qiáng)度，并由此改善COPD患者的肺功能。
發(fā)明詳述我們已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，福莫特羅與布地奈德組合可有效治療COPD。
與采用布地奈德或福莫特羅的單一療法相比，布地奈德和福莫特羅的組合減少了COPD惡化的數(shù)量，并由此改善了患者的肺功能。因此，布地奈德和福莫特羅的組合將提供更好的順應(yīng)性，更大的功效，更少的惡化情況和/或更好的睡眠。
本發(fā)明還提高了順應(yīng)性和功效，并由此提高了生命質(zhì)量。
根據(jù)本發(fā)明，它提供了一種組合物在制備用于治療慢性阻塞性肺部疾病的藥劑中的用途，所述組合物包含混合或分離形式的下列物質(zhì)(a)第一活性成分福莫特羅，其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或這種鹽的溶劑化物；(b)第二活性成分布地奈德；并且該第一活性成分與第二活性成分的摩爾比為1∶2500到12∶1。
本發(fā)明中所用的組合物可選地還包含一種或多種藥學(xué)上可接受的添加劑、稀釋劑和/或載體。該組合物優(yōu)選為干燥粉末形式，其中藥物活性成分顆粒的正中直徑優(yōu)選小于10μm。
本發(fā)明還包括一種試劑盒在制備用于治療慢性阻塞性肺部疾病的藥劑中的用途，所述試劑盒含有(I)一個(gè)含有第一活性成分的容器；(ii)一個(gè)含有第二活性成分的容器；(iii)該第一活性成分與第二活性成分的摩爾比為1∶2500到12∶1；和(iv)指導(dǎo)需要使用該試劑盒的患者以同時(shí)、順序或分離的方式給藥活性成分的說(shuō)明。
患有COPD的病人可以經(jīng)吸入給藥上述組合物進(jìn)行治療。另一方面，這樣的病人也可以以同時(shí)、順序或分離的方式經(jīng)吸入給藥(i)一劑第一活性成分和(ii)一劑第二活性成分來(lái)進(jìn)行治療。其中第一活性成分與第二活性成分的摩爾比為1∶2500到12∶1。提供給患者的每劑藥可以是吸入用的干燥粉末形式。
本發(fā)明還提供了布地奈德、以及福莫特羅在制備如本發(fā)明中所用的、用于治療慢性阻塞性肺部疾病的組合物或試劑盒中的用途。
本發(fā)明中所用的試劑盒的第一和第二活性成分可以以同時(shí)、順序或分離的方式給藥COPD患者。順序給藥的意思是第一活性成分和第二活性成分一個(gè)接一個(gè)相繼給藥。如果它們分離給藥，仍然會(huì)具有所需效果，但相隔時(shí)間應(yīng)小于約12小時(shí)，優(yōu)選小于約2小時(shí)，更優(yōu)選小于約30分鐘，最優(yōu)選服用完一個(gè)后立即服用另一個(gè)。
第一活性成分與第二活性成分的摩爾比為1∶555到2∶1是合適的，優(yōu)選為1∶150到1∶1。第一活性成分與第二活性成分的摩爾比最優(yōu)選為1∶133到1∶6。第一活性成分與第二活性成分的摩爾比也可以是1∶70到1∶4。
所用的第一活性成分的量?jī)?yōu)選為2-120nmol(更優(yōu)選為7-70nmol)。所用的第二活性成分的量?jī)?yōu)選為0.1-5μmol(優(yōu)選0.15-4μmol)或45-2200μg，更優(yōu)選為65-1700μg。
在整個(gè)說(shuō)明書中，除非另有詳細(xì)說(shuō)明，否則所用第一活性成分和第二活性成分的量是指單劑的量。
合適的福莫特羅的生理學(xué)上可接受的鹽包括與無(wú)機(jī)和有機(jī)酸形成的酸加成鹽，例如氯化物，溴化物，硫酸鹽，磷酸鹽，馬來(lái)酸鹽，富馬酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，苯甲酸鹽，4-甲氧基苯甲酸鹽，2-或4-羥基苯甲酸鹽，4-氯代苯甲酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽，甲磺酸鹽，抗壞血酸鹽，乙酸鹽，琥珀酸鹽，乳酸鹽，戊二酸鹽，葡萄糖酸鹽，丙三羧酸鹽，羥基萘-羧酸鹽或油酸鹽或其溶劑化物。第一活性成分優(yōu)選為富馬酸福莫特羅，尤其是其二水合物。
當(dāng)?shù)谝换钚猿煞譃槎细获R酸福莫特羅時(shí)，該第一活性成分的用量為1-50μg是合適的，更適宜為3-30μg。
本發(fā)明中所用的組合物或試劑盒優(yōu)選每單劑包含6μg二水合富馬酸福莫特羅和100μg布地奈德，或者4.5μg二水合富馬酸福莫特羅和80μg布地奈德，二者的給藥次數(shù)不超過(guò)一天四次。另一方面，本發(fā)明的組合物或試劑盒每單劑包含12μg二水合富馬酸福莫特羅和200μg布地奈德，或者9μg二水合富馬酸福莫特羅和160μg布地奈德，二者每天給藥一次或兩次。
更優(yōu)選的是，本發(fā)明中所用的組合物或試劑盒每單劑包含6μg二水合富馬酸福莫特羅和200μg布地奈德，或者4.5μg二水合富馬酸福莫特羅和160μg布地奈德，二者的給藥次數(shù)不超過(guò)一天四次。另一方面，本發(fā)明的組合物或試劑盒每單劑包含12μg二水合富馬酸福莫特羅和400μg布地奈德，或者9μg二水合富馬酸福莫特羅和320μg布地奈德，二者每天給藥一次或兩次。
最優(yōu)選的是，本發(fā)明中所用的組合物或試劑盒每單劑包含6μg二水合富馬酸福莫特羅和400μg布地奈德，或者4.5μg二水合富馬酸福莫特羅和320μg布地奈德，二者的給藥次數(shù)不超過(guò)一天四次。
活性成分優(yōu)選與一種或多種藥學(xué)上可接受的添加劑、稀釋劑或載體混合使用，這些添加劑、稀釋劑或載體的用量?jī)?yōu)選為50μg-25mg/劑，更優(yōu)選為50μg-10mg/劑，最優(yōu)選為100-2000μg/單劑。合適的稀釋劑或載體的實(shí)例包括乳糖，葡聚糖，甘露糖醇或葡萄糖。優(yōu)選使用乳糖，尤其是其一水合物。
一種或多種活性成分優(yōu)選為干燥粉末的形式，更優(yōu)選為精細(xì)粉末，例如微粉化干燥粉末，最優(yōu)選為附聚微粉化干燥粉末。除了附聚以外，該精細(xì)活性成分也可以是與藥學(xué)上可接受的添加劑、稀釋劑或載體形成的有序混合物的形式。有序混合物包含活性成分的細(xì)顆粒和藥學(xué)上可接受的添加劑、稀釋劑或載體的粗顆粒或者其細(xì)顆粒與粗顆粒的混合物。本發(fā)明中所用的各成分可以利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制成這些優(yōu)選形式?；钚猿煞值念w粒大小優(yōu)選小于10μm。
給藥方法可以是口腔吸入或鼻內(nèi)吸入。活性成分優(yōu)選適于一起或單獨(dú)從干粉吸入器(DPI)，尤其是Turbuhaler(Astra AB)，加壓計(jì)量吸入器(pMDI)，或噴霧器給藥。
當(dāng)使活性成分適于一起或單獨(dú)從加壓吸入器給藥時(shí)，它們優(yōu)選為精細(xì)粉碎形式，更優(yōu)選為微粉化形式。它們可以溶解或者優(yōu)選懸浮于液體推進(jìn)劑混合物中。可以使用的推進(jìn)劑包括氯氟碳化合物，碳?xì)浠衔锘驓浞?。尤為?yōu)選的推進(jìn)劑是P134a(四氟乙烷)和P227(七氟丙烷)，它們可以各自單獨(dú)使用或者聯(lián)合使用。它們可以可選地與一種或多種其他推進(jìn)劑和/或一種或多種表面活性劑和/或一種或多種其他賦形劑，例如乙醇，潤(rùn)滑劑，抗氧劑和/或穩(wěn)定劑聯(lián)合使用。
當(dāng)活性成分適于一起或單獨(dú)經(jīng)噴霧器給藥時(shí)，它們可以是霧化含水懸浮液或溶液形式，含有或不含合適的pH或緊張性調(diào)節(jié)劑，為單劑或多劑裝置形式。
本發(fā)明中所用的組合物或試劑盒可以可選地每天給藥1-4次，優(yōu)選一天一次或兩次。
本發(fā)明利用下列實(shí)施例作進(jìn)一步說(shuō)明，這些實(shí)施例對(duì)本申請(qǐng)的范圍不起限制作用。在這些實(shí)施例中，以常規(guī)方式進(jìn)行微粉化，使每種組分的顆粒大小范圍適于通過(guò)吸入給藥。Turbuhaler是Astra AB的商標(biāo)。
實(shí)施例1將6重量份二水合富馬酸福莫特羅與794重量份一水合乳糖混合。該混合物利用高壓氣流粉碎機(jī)微粉化，然后利用EP-A-717 616的方法進(jìn)行調(diào)整。通過(guò)混合并用低壓氣流粉碎機(jī)勻化，從而將200重量份微粉化的布地奈德加入到調(diào)整好的產(chǎn)品中。然后利用EP-A-721 331的方法將該混合物球狀化并填充到Turbuhaler的儲(chǔ)存室中。
實(shí)施例2將4.5重量份二水合富馬酸福莫特羅與835重量份一水合乳糖混合。該混合物利用高壓氣流粉碎機(jī)微粉化，然后利用EP-A-717 616的方法進(jìn)行調(diào)整。通過(guò)混合并用低壓氣流粉碎機(jī)勻化，從而將160重量份微粉化的布地奈德加入到調(diào)整好的產(chǎn)品中。然后利用EP-A-721 331的方法將該混合物球狀化并填充到Turbuhaler的儲(chǔ)存室中。
實(shí)施例3將12重量份二水合富馬酸福莫特羅與588重量份一水合乳糖混合。該混合物利用高壓氣流粉碎機(jī)微粉化，然后利用EP-A-717 616的方法進(jìn)行調(diào)整。通過(guò)混合并用低壓氣流粉碎機(jī)勻化，從而將400重量份微粉化的布地奈德加入到調(diào)整好的產(chǎn)品中。然后利用EP-A-721 331的方法將該混合物球狀化并填充到Turbuhaler的儲(chǔ)存室中。
實(shí)施例4將6重量份二水合富馬酸福莫特羅與894重量份一水合乳糖混合。該混合物利用高壓氣流粉碎機(jī)微粉化，然后利用EP-A-717 616的方法進(jìn)行調(diào)整。通過(guò)混合并用低壓氣流粉碎機(jī)勻化，從而將100重量份微粉化的布地奈德加入到調(diào)整好的產(chǎn)品中。然后利用EP-A-721 331的方法將該混合物球狀化并填充到Turbuhaler的儲(chǔ)存室中。
實(shí)施例5將4.5重量份二水合富馬酸福莫特羅與915重量份一水合乳糖混合。該混合物利用高壓氣流粉碎機(jī)微粉化，然后利用EP-A-717 616的方法進(jìn)行調(diào)整。通過(guò)混合并用低壓氣流粉碎機(jī)勻化，從而將80重量份微粉化的布地奈德加入到調(diào)整好的產(chǎn)品中。然后利用EP-A-721 331的方法將該混合物球狀化并填充到Turbuhaler的儲(chǔ)存室中。
實(shí)施例6將12重量份二水合富馬酸福莫特羅與788重量份一水合乳糖混合。該混合物利用高壓氣流粉碎機(jī)微粉化，然后利用EP-A-717 616的方法進(jìn)行調(diào)整。通過(guò)混合并用低壓氣流粉碎機(jī)勻化，從而將200重量份微粉化的布地奈德加入到調(diào)整好的產(chǎn)品中。然后利用EP-A-721 331的方法將該混合物球狀化并填充到Turbuhaler的儲(chǔ)存室中。
實(shí)施例7
將6重量份二水合富馬酸福莫特羅與994重量份一水合乳糖混合。該混合物利用高壓氣流粉碎機(jī)微粉化，然后利用EP-A-717 616的方法進(jìn)行調(diào)整。之后利用EP-A-721 331的方法將該混合物球狀化并填充到Turbuhaler的儲(chǔ)存室中。
將200重量份微粉化的布地奈德與800重量份一水合乳糖混合。該混合物利用高壓氣流粉碎機(jī)微粉化，然后利用EP-A-717 616的方法進(jìn)行調(diào)整。之后利用EP-A-721 331的方法將該混合物球狀化并填充到Turbuhaler的儲(chǔ)存室中。
實(shí)施例8將4.5重量份二水合富馬酸福莫特羅與995重量份一水合乳糖混合。該混合物利用高壓氣流粉碎機(jī)微粉化，然后利用EP-A-717 616的方法進(jìn)行調(diào)整。之后利用EP-A-721 331的方法將該混合物球狀化并填充到Turbuhaler的儲(chǔ)存室中。
將160重量份微粉化的布地奈德與840重量份一水合乳糖混合。該混合物利用高壓氣流粉碎機(jī)微粉化，然后利用EP-A-717 616的方法進(jìn)行調(diào)整。之后利用EP-A-721 331的方法將該混合物球狀化并填充到Turbuhaler的儲(chǔ)存室中。
實(shí)施例9將12重量份二水合富馬酸福莫特羅與988重量份一水合乳糖混合。該混合物利用高壓氣流粉碎機(jī)微粉化，然后利用EP-A-717 616的方法進(jìn)行調(diào)整。之后利用EP-A-721 331的方法將該混合物球狀化并填充到Turbuhaler的儲(chǔ)存室中。
將400重量份微粉化的布地奈德與600重量份一水合乳糖混合。該混合物利用高壓氣流粉碎機(jī)微粉化，然后利用EP-A-717 616的方法進(jìn)行調(diào)整。之后利用EP-A-721 331的方法將該混合物球狀化并填充到Turbuhaler的儲(chǔ)存室中。
實(shí)施例10將6重量份二水合富馬酸福莫特羅與994重量份一水合乳糖混合。該混合物利用高壓氣流粉碎機(jī)微粉化，然后利用EP-A-717 616的方法進(jìn)行調(diào)整。之后利用EP-A-721 331的方法將該混合物球狀化并填充到Turbuhaler的儲(chǔ)存室中。
將100重量份微粉化的布地奈德與900重量份一水合乳糖混合。該混合物利用高壓氣流粉碎機(jī)微粉化，然后利用EP-A-717 616的方法進(jìn)行調(diào)整。之后利用EP-A-721 331的方法將該混合物球狀化并填充到Turbuhaler的儲(chǔ)存室中。
實(shí)施例11將4.5重量份二水合富馬酸福莫特羅與995重量份一水合乳糖混合。該混合物利用高壓氣流粉碎機(jī)微粉化，然后利用EP-A-717 616的方法進(jìn)行調(diào)整。之后利用EP-A-721 331的方法將該混合物球狀化并填充到Turbuhaler的儲(chǔ)存室中。
將80重量份微粉化的布地奈德與920重量份一水合乳糖混合。該混合物利用高壓氣流粉碎機(jī)微粉化，然后利用EP-A-717 616的方法進(jìn)行調(diào)整。之后利用EP-A-721 331的方法將該混合物球狀化并填充到Turbuhaler的儲(chǔ)存室中。
實(shí)施例12將12重量份二水合富馬酸福莫特羅與988重量份一水合乳糖混合。該混合物利用高壓氣流粉碎機(jī)微粉化，然后利用EP-A-717 616的方法進(jìn)行調(diào)整。之后利用EP-A-721 331的方法將該混合物球狀化并填充到Turbuhaler的儲(chǔ)存室中。
將200重量份微粉化的布地奈德與800重量份一水合乳糖混合。該混合物利用高壓氣流粉碎機(jī)微粉化，然后利用EP-A-717 616的方法進(jìn)行調(diào)整。之后利用EP-A-721 331的方法將該混合物球狀化并填充到Turbuhaler的儲(chǔ)存室中。
實(shí)施例ACOPD患者首先經(jīng)過(guò)一個(gè)2周的磨合期，然后分成人數(shù)近似相等的4組。每組患者或者給藥布地奈德/福莫特羅，或者只給藥布地奈德，或者只給藥福莫特羅，或者給藥安慰劑，時(shí)間為12個(gè)月。
自始至終監(jiān)測(cè)每位患者的下列參數(shù)輕微和嚴(yán)重惡化情況，F(xiàn)EV1(1秒鐘用力呼氣量)，肺活量(VC)，峰值呼氣流(PEF)，癥狀計(jì)分和生命質(zhì)量。其中，輕微和嚴(yán)重惡化情況被認(rèn)為是主要的效能變量，其余參數(shù)被認(rèn)為是次要的效能變量。
權(quán)利要求
1.一種組合物在制備用于治療慢性阻塞性肺部疾病的藥劑中的用途，所述組合物包含混合或分離形式的下列物質(zhì)(a)第一活性成分福莫特羅，其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或這種鹽的溶劑化物；(b)第二活性成分布地奈德；并且該第一活性成分與第二活性成分的摩爾比為1∶2500到12∶1。
2.按照權(quán)利要求1的用途，其中所述組合物包含一種或多種藥學(xué)上可接受的添加劑、稀釋劑和/或載體。
3.一種試劑盒在制備用于治療慢性阻塞性肺部疾病的藥劑中的用途，所述試劑盒含有(i)一個(gè)含有第一活性成分的容器，該第一活性成分是福莫特羅，其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或這種鹽的溶劑化物；(ii)一個(gè)含有第二活性成分的容器，該第二活性成分是布地奈德；(iii)所述第一活性成分與第二活性成分的摩爾比為1∶2500到12∶1；和(iv)指導(dǎo)需要使用該試劑盒的患者以同時(shí)、順序或分離的方式給藥第一和第二活性成分的說(shuō)明。
4.按照權(quán)利要求3的用途，其中第一和/或第二活性成分與一種或多種藥學(xué)上可接受的添加劑、稀釋劑和/或載體混合使用。
5.按照上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用途，其中第一活性成分是二水合富馬酸福莫特羅。
6.按照上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用途，其中第一活性成分與第二活性成分的摩爾比為1∶555到2∶1，優(yōu)選為1∶70到1∶4。
7.福莫特羅、其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物、或這種鹽的溶劑化物在制備用于治療慢性阻塞性肺部疾病用的、權(quán)利要求1或2所述的組合物或者權(quán)利要求3或4所述的試劑盒中的用途。
8.布地奈德在制備用于治療慢性阻塞性肺部疾病用的、權(quán)利要求1或2所述的組合物或者權(quán)利要求3或4所述的試劑盒中的用途。
9.一種治療患有慢性阻塞性肺部疾病的患者的方法，該方法包含以同時(shí)、順序或分離的方式經(jīng)吸入給予所述患者治療有效量的(i)第一活性成分和(ii)第二活性成分，其中所述第一活性成分是福莫特羅、其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物、或這種鹽的溶劑化物，第二活性成分是布地奈德，而第一活性成分與第二活性成分的摩爾比為1∶2500到12∶1。
10.一種治療患有慢性阻塞性肺部疾病的患者的方法，該方法包含經(jīng)吸入方式給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1或2所述的組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了福莫特羅和布地奈德治療慢性阻塞性肺部疾病的用途。
文檔編號(hào)A61K31/16GK1271287SQ98809310
公開(kāi)日2000年10月25日 申請(qǐng)日期1998年9月9日 優(yōu)先權(quán)日1997年9月19日
發(fā)明者C·－A·保爾, J·特洛法斯特 申請(qǐng)人:阿斯特拉公司