專利名稱：高純度的用于制備福莫特羅的關(guān)鍵中間體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種高光學(xué)純度化合物(R， R) -a-[[[2- (4-甲氧基苯基)-l-甲基 乙基](苯甲基)氨基]甲基]-3-硝基-4-(苯甲氧基)-苯甲醇及其制備方法。
背景技術(shù)：
福莫特羅是一種新型P2—腎上腺素能受體激動(dòng)劑，用于治療慢性支氣管哮 喘、夜間哮喘、運(yùn)動(dòng)性哮喘、慢性阻塞性肺病以及兒童非哮喘性呼吸道疾病。 福莫特羅分子中有兩個(gè)手性中心，每個(gè)手性中心可能存在兩種構(gòu)型，因此，福
莫特羅分子可存在四種構(gòu)型即(R,R)、 (S,S)、 (R,S)和(S,R)，其中(R,R) 構(gòu)型的生物活性最好。福莫特羅在臨床上主要使用富馬酸鹽水合物的一對(duì)構(gòu)型 為(R,R)和(S,S)的外消旋體。本發(fā)明提供的化合物是制備單一 (R,R)構(gòu)型 福莫特羅(式II化合物)的重要中間體，通過本化合物制備的(R,R)-福莫特 羅其光學(xué)純度可達(dá)到99.7% (HPLC法)以上。
在已公知的文獻(xiàn)中，WO0021487和US6040344公開了式II化合物(即福莫 特羅)及其制備方法以及治療用途。<formula>formula see original document page 3</formula>
式I化合物(R， R) -a-[[[2- (4-甲氧基苯基)-l-甲基乙萄(苯甲基)氨基] 甲基]-3-硝基-4-(苯甲氧基)-苯甲醇，是合成(R,R)-福莫特羅的重要中間體。 專利WO0021487和US6040344中報(bào)道了式I化合物以及其類似物的合成方法， 均通過環(huán)氧化合物與游離堿開環(huán)反應(yīng)而得到。我們的實(shí)驗(yàn)研究表明，通過環(huán)氧 化合物開環(huán)反應(yīng)制備式I化合物時(shí)會(huì)發(fā)生部分異構(gòu)現(xiàn)象，導(dǎo)致光學(xué)異構(gòu)體的含 量增加10-13%。式I化合物的光學(xué)純度將直接影響到(R,R)-福莫特羅的光學(xué)純度的提高， 同時(shí)光學(xué)異構(gòu)體的存在會(huì)影響到(R，R)-福莫特羅的藥效，因此有必要尋找一 種易于操作、經(jīng)濟(jì)高效地制備高光學(xué)純度式I化合物的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的提供一種高光學(xué)純度化合物(R， R) -a-[[[2- (4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基](苯甲基)氨基]甲基]-3-硝基-4-(苯甲氧基)-苯甲醇(式I化合物)， 可通過式m化合物與式iv化合物，在一種單一或混合溶劑中，在一定溫度下反 應(yīng)獲得。
本發(fā)明進(jìn)一步提供式i化合物的制備方法，其中式m與式iv為原料，ni化
合物的光學(xué)純度大于95%， IV化合物的光學(xué)純度達(dá)到100%。
本發(fā)明進(jìn)一步提供式i化合物的制備方法，其中制備式i化合物時(shí)所述的
溶劑為乙醇、氯仿、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或其幾種溶劑的混合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供制備式I化合物的方法，其中反應(yīng)溫度為60 110°C。
本發(fā)明進(jìn)一步提供提高式I化合物光學(xué)純度的方法，將式I化合物粗品重 結(jié)晶時(shí)所用的溶劑為乙醇。
本發(fā)明進(jìn)一步提供一種HPLC法檢測(cè)光學(xué)純度不低于99.7%的(R,R)-福莫 特羅，采用本發(fā)明中高純度的式I化合物作為中間體。本發(fā)明路線較專利公開的合成路線簡(jiǎn)捷方便且后處理簡(jiǎn)單，適于實(shí)驗(yàn)室制備 和工業(yè)化生產(chǎn)，制備的產(chǎn)品光學(xué)純度高、消耗成本較低。


圖1表示實(shí)施例1的式I化合物HPLC光學(xué)純度檢測(cè)圖。 圖2表示實(shí)施例2的式I化合物HPLC光學(xué)純度檢測(cè)圖。 圖3表示實(shí)施例3的式I化合物HPLC光學(xué)純度檢測(cè)圖。 圖4表示實(shí)施例4的式I化合物HPLC光學(xué)純度檢測(cè)圖。 圖5表示實(shí)施例5的式I化合物HPLC光學(xué)純度檢測(cè)圖。
具體實(shí)施例方式
以下的實(shí)施例在于詳細(xì)說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。
實(shí)施例l
向500ml三口瓶中加入20g(R)-a-(溴甲基)-4-芐氧基-3-硝基苯甲醇和14.6g (R) -4-甲氧基-01-甲基-^ (芐基)苯乙胺，加入200ml乙醇，加熱回流。TLC 檢測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)完畢后減壓回收溶劑。殘留物用乙醇重結(jié)晶，抽濾，濾餅干燥 至恒重，得到20.4g白色固體，即(R， R) —a-[[[2-(4-甲氧基苯基)-l-甲基乙基] (苯甲基)氨基]甲基]-3-硝基-4-(苯甲氧基)-苯甲醇，收率為68.2%， HPLC 檢測(cè)光學(xué)純度為97.5%。 實(shí)施例2
向500ml三口瓶中加入20g(R)-a-(溴甲基)-4-芐氧基-3-硝基苯甲醇和14.6g (R) —4-甲氧基-a-甲基-N-(芐基)苯乙胺，加入200ml氯仿，加熱回流。TLC 檢測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)完畢后減壓回收溶劑。殘留物用乙醇重結(jié)晶，抽濾，濾餅干燥 至恒重，得到18.4g白色固體，即(R， R) -a-[[[2-(4-甲氧基苯基)-l-甲基乙基] (苯甲基)氨基]甲基]-3-硝基-4-(苯甲氧基)-苯甲醇，收率為61.8%， HPLC 檢測(cè)光學(xué)純度為96.8%。 實(shí)施例3
向500ml三口瓶中加入20g(R)-a-(溴甲基)-4-芐氧基-3-硝基苯甲醇和14.6g (R) -4-甲氧基-01-甲基-^ (芐基)苯乙胺，加入200mlN,N-二甲基甲酰胺，反 應(yīng)溫度控制在90-100°C。 TLC檢測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)完畢后減壓回收溶劑。殘留物用 乙醇重結(jié)晶，抽濾，濾餅干燥至恒重，得到17.7g白色固體，即(R， R) -a-[[[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙萄(苯甲基)氨萄甲基]-3-硝基-4-(苯甲氧基)-苯甲 醇，收率為59.2%， HPLC檢測(cè)光學(xué)純度為95.9%。 實(shí)施例4
向500ml三口瓶中加入20g(R)-a-(溴甲基)-4-芐氧基-3-硝基苯甲醇和14.6g (R) —4-甲氧基-a-甲基-N-(芐基)苯乙胺，加入100ml氯仿和100ml甲苯，反 應(yīng)溫度控制在95-105°C。 TLC檢測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)完畢后減壓回收溶劑。殘留物用 乙醇重結(jié)晶，抽濾，濾餅干燥至恒重，得到15.4g白色固體，即(R， R) -a-[[[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基](苯甲基)氨基]甲基]-3-硝基-4-(苯甲氧基)-苯甲 醇，收率為51.5%， HPLC檢測(cè)光學(xué)純度為95.1%。 實(shí)施例5
向500ml三口瓶中加入20g(R)-(x-(溴甲基)-4-芐氧基-3-硝基苯甲醇和14.6g (R) -4-甲氧基-01-甲基-^ (芐基)苯乙胺，加入100ml乙醇和100mlN,N-二甲 基甲酰胺，反應(yīng)溫度控制在90-100°C。 TLC檢測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)完畢后減壓回收溶 劑。殘留物用乙醇重結(jié)晶，抽濾，濾餅干燥至恒重，得到18.7g白色固體，即(R， R) -a-[[[2陽(4-甲氧基苯基)-l-甲基乙基](苯甲基)氨基]甲基]-3-硝基-4-(苯甲 氧基)-苯甲醇，收率為62.5%， HPLC檢測(cè)光學(xué)純度為99.8%。
權(quán)利要求
1. 一種高光學(xué)純度合物(R，R)-α-[[[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基](苯甲基)氨基]甲基]-3-硝基-4-(苯甲氧基)-苯甲醇(式I化合物)，特征在于其HPLC檢測(cè)光學(xué)純度大于95％。
2.根據(jù)權(quán)利要求i所述高純度化合物的制備方法，其通過將m化合物與式iv化合物在一種單一或混合溶劑中，在一定溫度下反應(yīng)獲得。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述III化合物的光學(xué)純度大于95%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的高光學(xué)純度化合物，其特征在于所述IV化合物的光學(xué)純度達(dá)到100%。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)溫度為60 11(TC。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述溶劑為乙醇、氯仿、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或其幾種溶劑的混合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2-5任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述溶劑為乙醇。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種高光學(xué)純度化合物(R，R)-α-[[[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基](苯甲基)氨基]甲基]-3-硝基-4-(苯甲氧基)-苯甲醇(式I化合物)及其制備方法，該化合物是制備(R，R)-福莫特羅的關(guān)鍵中間體。
文檔編號(hào)C07C217/00GK101462971SQ200710179829
公開日2009年6月24日 申請(qǐng)日期2007年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月19日
發(fā)明者李雪梅 申請(qǐng)人:北京德眾萬全藥物技術(shù)開發(fā)有限公司