一種適用工業(yè)生產(chǎn)的石杉堿甲的方法
【專利摘要】一種適用工業(yè)生產(chǎn)的石杉堿甲的方法，涉及一種石杉堿甲的生產(chǎn)方法。其具體步驟如下：原料的預處理、提取、離心、超濾、納濾、調(diào)節(jié)PH值、濃縮、微波干燥、粉碎。本發(fā)明采用了膜技術(shù)分離純化，相比其他純化方式，比如大孔樹脂吸附、溶劑萃取等純化，具有安全環(huán)保、節(jié)能、只使用純水溶媒等優(yōu)點，舍棄有機溶劑，其操作簡單、產(chǎn)品安全環(huán)保，物美價廉，能夠?qū)崿F(xiàn)連續(xù)化大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
【專利說明】
一種適用工業(yè)生產(chǎn)的石杉堿甲的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及一種石杉堿甲的生產(chǎn)方法，具體來說，涉及一種適用于工業(yè)生產(chǎn)高純度石杉堿甲的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]石杉堿甲，用于中、老年良性記憶障礙及各型癡呆、記憶認知功能及情緒行為障礙。尚可用于治療重癥肌無力。其中文別名為:福定堿、哈伯因、竹林安特。本品為一種可逆性膽堿釀酶抑制劑，對真性膽堿酯酶具有選擇性抑制作用，生物活性高。
[0003]現(xiàn)階段，中、老年良性記憶障礙及各型癡呆、記憶認知功能及情緒行為障礙等病況越來越多，對該產(chǎn)品的需求也越來越大。目前，國際上對該類病況具有良好治療效果的即為石杉堿甲，在國外對石杉堿甲的藥理、毒理研究較多，而對石杉堿甲的分離純化則幾乎沒有，國內(nèi)對石杉堿甲的純化分離以溶劑萃取分離較多，溶劑殘留較多，影響療效。
[0004]CN 102617469A公開了一種千層塔石杉堿甲的提取方法，該方法是將千層塔藥材粉碎、酸液超聲提取、濃縮、氨水調(diào)節(jié)PH、氯仿萃取、酸液再次溶解、活性炭除雜過濾、二次氨水調(diào)節(jié)pH值、氯仿再次萃取、結(jié)晶與重結(jié)晶，最后經(jīng)干燥得產(chǎn)品，產(chǎn)品中石杉堿甲純度達到9 9%，石杉喊甲得率約為0.0 16%，由于過程經(jīng)多次萃取，損失大、得率低、成本尚。CN101693689A公開了一種從千層塔中提取分離高純度石杉堿甲的新方法，該方法是將千層塔藥材適當粉碎、酸水浸提、氨水調(diào)節(jié)PH、大孔樹脂吸附分離、高速逆流色譜純化、經(jīng)濃縮干燥得成品，成品中石杉堿甲的純度可達98%以上，但該方法過程中高速逆流色譜設備投入大、處理量受限，很難適應工業(yè)生產(chǎn)。CN 101602727A公開了一種石杉堿甲的制備方法，該方法是使用酸液對千層塔粗粉進行提取，經(jīng)離子交換、大孔樹脂吸附分離、結(jié)晶與重結(jié)晶制備出石杉堿甲純度90%以上的產(chǎn)品，雖然該方法的工藝簡單、可操作性強，但收率不理想。CN102491946 A公開了一種分子烙印技術(shù)分離純化石杉堿甲的方法，該方法對千層塔藥材進行超聲逆流萃取，經(jīng)濃縮、脫色，然后分子烙印聚合、結(jié)晶與重結(jié)晶可制備出純度99%以上產(chǎn)品，該發(fā)明方法直接對藥材進行超聲逆流萃取，由于千層塔中活性成分含量極低，萃取的雜質(zhì)較多，一定程度阻礙活性物質(zhì)在溶劑中傳遞，影響石杉堿甲的萃取收率，對后續(xù)工藝純化不利;此外，該方法使用的分子烙印技術(shù)，操作性要求較高，控制復雜，工藝不成熟，僅適用于小批量的生產(chǎn)，不利于放大與工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明目的是針對上面所述缺陷，提供一種適用工業(yè)生產(chǎn)的石杉堿甲的方法，該方法能夠?qū)⑶铀扇~中石杉堿甲純度從0.015?0.035%提升到5%以上。
[0006]—種適用工業(yè)生產(chǎn)的石杉堿甲的方法，其特征在于，其具體步驟如下:
(I)原料的預處理:將原料用粉碎機粉碎，粉碎至30?60目為標準；
(2 )提取:將步驟(I)所得，采用罐式浸泡提取方法，用溫酸水進行浸泡提取，得提取液；提取液過200?400目不鎊鋼篩網(wǎng)，得濾液； (3)離心:將步驟(2)所得提取液離心，得離心液；
(4)超濾:將步驟(4)所得離心液先過超濾膜，超濾至小體積，加水透析超濾膜，直到濾出液電導率符合要求為止，得濾出液；
(5)納濾:將步驟(5)所得濾出液用納濾膜進行分離純化，濃縮至小體積，加水透析，直到濾出液電導率符合要求為止，得截留液；
(6)調(diào)節(jié)PH值:將步驟(5)所得截留液用配置好的堿液調(diào)節(jié)物料PH至PH6?7，得調(diào)節(jié)液；
(7)濃縮:將步驟(6)所得調(diào)節(jié)液真空濃縮，真空壓力控制-0.1?0.08MPa，溫度控制40?50 °C，得濃縮液；
(8 )微波干燥、粉碎:將步驟(7 )濃縮液進行微波干燥，粉碎過篩，裝袋。
[0007]進一步，步驟(I)中，所述的原料為千層塔干葉，無其他雜質(zhì)，所述的粉碎程度，粉碎至30-60目為標準。
[0008]進一步，步驟(2)中，所述提取方式為罐式浸泡提取，每次用10?15倍原料重量的35?45°C、PH2.5?3.5溫水浸泡提取，每次提取時間4?6h，提取期間每隔30分鐘攪拌循環(huán)10分鐘，共提取4次;所述酸水使用食品級檸檬酸、鹽酸進行調(diào)配至PH2?3.5;前三次物料直接送往下道工序，第4次提取液套用為下批次原料第一次提取溶媒。
[0009]進一步，步驟(3)中，所述離心機方式為臥式離心機+碟式離心機或者臥式離心機+管式離心機的組合方式，離心轉(zhuǎn)速控制10000?50000r/min。
[0010]進一步，步驟(4)中，所述超濾膜分子量有I?3萬和4?6萬道爾頓兩種，發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，I?3萬道爾頓的超濾膜在壓力為1.0?2.0MPa、溫度控制10?25°C、濾出液電導率要求<500ys/cm時可以達到要求。
[0011 ] 進一步，步驟(5)中，發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，納濾膜分子量范圍為600?1000和2000?5000道爾頓的納濾膜在壓力控制2.0?4.0MPa、溫度控制10?25°C、濾出液電導率彡500耶/cm條件下均可達到要求。
[0012]進一步，步驟(6)中，所述調(diào)節(jié)PH值采用2?3當量的氨水進行調(diào)節(jié)物料的PH值至PH6?7，得調(diào)節(jié)液。
[0013]進一步，步驟(7)中，所述濃縮器可采用單效、雙效或三效濃縮器。
[0014]進一步，步驟(8)中，所述微波干燥控制真空壓力-0.1?0.06MPa，干燥溫度40?500C，最終產(chǎn)品水分控制< 5%。
[0015]本發(fā)明具有以下優(yōu)勢:
I)本發(fā)明提取溶劑為酸水，采用罐式浸泡提取方法，因石杉堿甲對熱敏感，所以其提取酸水溫度低、水量要大、提取時間要長，而罐式提取正好解決上述問題，且節(jié)能降耗，實現(xiàn)連續(xù)化規(guī)?；a(chǎn)。
[0016]2)本發(fā)明納濾膜分離純化的透過液以及濃縮回收出的水，可以返回作為提取溶劑，不僅節(jié)約了水資源，而且?guī)缀鯖]有污水排放，起到很好的環(huán)保效果。
[0017]3)本發(fā)明采用了膜技術(shù)分離純化，相比其他純化方式，比如大孔樹脂吸附、溶劑萃取等純化，具有安全環(huán)保、節(jié)能、只使用純水溶媒等優(yōu)點，舍棄有機溶劑，其操作簡單、產(chǎn)品安全環(huán)保，物美價廉，能夠?qū)崿F(xiàn)連續(xù)化大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0018]實施例1。
[0019]I)原料的預處理:將分離出雜物的400kg千層塔原料用粉碎機粉碎好，取達到工藝要求的原料I OOkg，其石杉堿甲含量為0.028%。
[0020]2)提取:將粉碎好的原料投入清洗好的提取罐中，加入1100kg 36°C、PH2.7的酸水進行浸泡提取，設定提取時間4h，每隔30分鐘攪拌循環(huán)10分鐘；第一次提取完畢后，重復三次，所有提取液合并(因為試驗，第四次提取液沒有套用)。
[0021]3)離心:將步驟(2)所得提取液用臥螺離心機離心，然后再過碟式離心機，得3958kg離心液，料液溫度為37°C。
[0022]4)超濾:將步驟(3)所得離心液過I?3萬道爾頓的超濾膜，膜的壓力控制1.2MPa，通過冷卻板框?qū)⑽锪蠝囟瓤刂?5°C;超濾至濾出液流速為起始流速的十分之一時，加入500L純水進行透析，重復三次，直到濾出液電導率<500耶/011為止，收集得濾出液。
[0023]5)納濾:將步驟(4)所得5318kg濾出液用分子量600?1000道爾頓的納濾膜進行分離純化，膜的壓力控制2.0MPa，透析時物料溫度控制在35°C，至濾出液流速為起始流速的十分之一時，加入500L純水進行透析，重復三次，直到濾出液電導率< 500如/?為止，收集膜內(nèi)截留液，得納濾液。
[0024]6)調(diào)節(jié)PH值:將步驟(5)所得238kg納濾液用2?3當量的氨水進行調(diào)節(jié)物料的PH值至PH6?7，得調(diào)節(jié)液。
[0025]7)濃縮:將步驟(6)所得241kg調(diào)節(jié)液使用單效濃縮器真空濃縮，真空壓力控制-
0.086MPa，溫度為45 °C，得濃縮液5.5Kg。
[0026]8)微波干燥:將濃縮液進行微波干燥，控制真空壓力-0.08MPa，干燥溫度40°C，最終控制產(chǎn)品水分< 5% ；得最終產(chǎn)品448.7g，石杉堿甲含量6.2%( HPLC)。
[0027]實施例2。
[0028]I)原料的預處理:取達到工藝要求的原料100kg，其石杉堿甲含量為0.028%。
[0029]2)提取:將粉碎好的原料投入清洗好的提取罐中，加入1300kg 40°C、PH3.0的酸水進行浸泡提取，設定提取時間5h，每隔30分鐘攪拌循環(huán)10分鐘；第一次提取完畢后，重復三次，所有提取液合并(因為試驗，第四次提取液沒有套用)。
[0030]3)離心:將步驟(2)所得提取液用臥螺離心機離心，然后再過碟式離心機，得4758kg離心液，料液溫度為41°C。
[0031]4)超濾:將步驟(3)所得離心液過I?3萬道爾頓的超濾膜，膜的壓力控制1.6MPa，通過冷卻板框?qū)⑽锪蠝囟瓤刂?5°C;超濾至濾出液流速為起始流速的十分之一時，加入500L純水進行透析，重復三次，直到濾出液電導率<500耶/011為止，收集得濾出液。
[0032]5)納濾:將步驟(4)所得6036kg濾出液用分子量600?1000道爾頓的納濾膜進行分離純化，膜的壓力控制3.0MPa，透析時物料溫度控制在35°C，至濾出液流速為起始流速的十分之一時，加入500L純水進行透析，重復三次，直到濾出液電導率< 500如/?為止，收集膜內(nèi)截留液，得納濾液。
[0033]6)調(diào)節(jié)PH值:將步驟(5)所得242kg納濾液用2?3當量的氨水進行調(diào)節(jié)物料的PH值至PH6?7，得調(diào)節(jié)液。
[0034]7)濃縮:將步驟(6)所得244kg調(diào)節(jié)液使用雙效濃縮器真空濃縮，真空壓力控制_
0.086MPa，溫度為45 °C，得濃縮液6.5Kg。
[0035]8)微波干燥:將濃縮液進行微波干燥，控制真空壓力-0.08MPa，干燥溫度40°C，最終控制產(chǎn)品水分< 5% ；得最終產(chǎn)品450.3g，石杉堿甲含量6.15%(HPLC)。
[0036]實施例3。
[0037]I)原料的預處理:取達到工藝要求的原料100kg，其石杉堿甲含量為0.028%。
[0038]2)提取:將粉碎好的原料投入清洗好的提取罐中，加入1500kg 43°C、PH3.5的酸水進行浸泡提取，設定提取時間6h，每隔30分鐘攪拌循環(huán)10分鐘；第一次提取完畢后，重復三次，所有提取液合并(因為試驗，第四次提取液沒有套用)。
[0039]3)離心:將步驟(2)所得提取液用臥螺離心機離心，然后再過碟式離心機，得5667kg離心液，料液溫度為44°C。
[0040]4)超濾:將步驟(3)所得離心液過I?3萬道爾頓的超濾膜，膜的壓力控制2.0MPa，通過冷卻板框?qū)⑽锪蠝囟瓤刂?5°C;超濾至濾出液流速為起始流速的十分之一時，加入500L純水進行透析，重復三次，直到濾出液電導率<500耶/011為止，收集得濾出液。
[0041]5)納濾:將步驟(4)所得7117kg濾出液用分子量600?1000道爾頓的納濾膜進行分離純化，膜的壓力控制3.5MPa，透析時物料溫度控制在35°C，至濾出液流速為起始流速的十分之一時，加入500L純水進行透析，重復三次，直到濾出液電導率< 500如/?為止，收集膜內(nèi)截留液，得納濾液。
[0042]6)調(diào)節(jié)PH值:將步驟(5)所得239kg納濾液用2?3當量的氨水進行調(diào)節(jié)物料的PH值至PH6?7，得調(diào)節(jié)液。
[0043]7)濃縮:將步驟(6)所得242kg調(diào)節(jié)液使用雙效濃縮器真空濃縮，真空壓力控制-0.086MPa，溫度為45 °C，得濃縮液6.3Kg。
[0044]8)微波干燥:將濃縮液進行微波干燥，控制真空壓力-0.08MPa，干燥溫度40°C，最終控制產(chǎn)品水分<5%;得最終產(chǎn)品451.lg，石杉堿甲含量6.10%(HPLC)。
【主權(quán)項】
1.一種適用工業(yè)生產(chǎn)的石杉堿甲的方法，其特征在于，其具體步驟如下: (1)原料的預處理:將原料用粉碎機粉碎，粉碎至30?60目為標準； (2)提取:將步驟(I)所得，采用罐式浸泡提取方法，用溫酸水進行浸泡提取，得提取液；提取液過200?400目不鎊鋼篩網(wǎng)，得濾液； (3)離心:將步驟(2)所得提取液離心，得離心液； (4)超濾:將步驟(4)所得離心液先過超濾膜，超濾至小體積，加水透析超濾膜，直到濾出液電導率符合要求為止，得濾出液； (5)納濾:將步驟(5)所得濾出液用納濾膜進行分離純化，濃縮至小體積，加水透析，直到濾出液電導率符合要求為止，得截留液； (6)調(diào)節(jié)PH值:將步驟(5)所得截留液用配置好的堿液調(diào)節(jié)物料PH至PH6?7，得調(diào)節(jié)液； (7)濃縮:將步驟(6)所得調(diào)節(jié)液真空濃縮，真空壓力控制-0.1?0.08MPa，溫度控制40?50 °C，得濃縮液； (8 )微波干燥、粉碎:將步驟(7 )濃縮液進行微波干燥，粉碎過篩，裝袋。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種適用工業(yè)生產(chǎn)的石杉堿甲的方法，其特征在于:步驟(I)中，所述的原料為千層塔干葉，無其他雜質(zhì)，所述的粉碎程度，粉碎至30-60目為標準。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種適用工業(yè)生產(chǎn)的石杉堿甲的方法，其特征在于:步驟(2)中，所述提取方式為罐式浸泡提取，每次用10?15倍原料重量的35?45°C、PH2.5?3.5溫水浸泡提取，每次提取時間4?6h，提取期間每隔30分鐘攪拌循環(huán)10分鐘，共提取4次;所述酸水使用食品級檸檬酸、鹽酸進行調(diào)配;前三次物料直接送往下道工序，第4次提取液套用為下批次原料第一次提取溶媒。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種適用工業(yè)生產(chǎn)的石杉堿甲的方法，其特征在于:步驟(3)中，所述離心機方式為臥式離心機+碟式離心機或者臥式離心機+管式離心機的組合方式，離心轉(zhuǎn)速控制10000?50000r/min。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種適用工業(yè)生產(chǎn)的石杉堿甲的方法，其特征在于:步驟(4)中，所述超濾膜分子量有I?3萬道爾頓，運行時膜的壓力為1.0?2.0MPa、物料溫度控制1?25°C、濾出液電導率要求<500ys/cm時可以達到要求。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種適用工業(yè)生產(chǎn)的石杉堿甲的方法，其特征在于:步驟(5)中，納濾膜分子量范圍為600?5000道爾頓的納濾膜在壓力控制2.0?4.0MPa、物料溫度控制10?25°C、濾出液電導率<500ys/cm條件下均可達到要求。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種適用工業(yè)生產(chǎn)的石杉堿甲的方法，其特征在于:步驟(6)中，所述調(diào)節(jié)PH值采用2?3當量的氨水進行調(diào)節(jié)物料的PH值至PH6?7，得調(diào)節(jié)液。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種適用工業(yè)生產(chǎn)的石杉堿甲的方法，其特征在于:步驟(7)中，所述濃縮器可采用單效、雙效或三效濃縮器。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種適用工業(yè)生產(chǎn)的石杉堿甲的方法，其特征在于:步驟(8)中，所述微波干燥控制真空壓力-0.1?0.06MPa，干燥溫度40?50°C，最終產(chǎn)品水分控制<5% ο
【文檔編號】C07D221/22GK105949123SQ201610387837
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年6月6日
【發(fā)明人】龍偉岸, 黃華學
【申請人】江西海富生物工程有限公司