專利名稱：一種(-)-石杉?jí)A類關(guān)鍵中間體的不對(duì)稱合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成石杉?jí)A類關(guān)鍵中間體的不對(duì)稱合成方法
背景技術(shù)：
石杉?jí)A類[Huperz ine]是由石杉科植物千層塔[Huperzinaserrata (Thumb.) Trev]中提取的生物堿，是一類強(qiáng)效的膽堿酯酶可逆性抑制劑，是對(duì)真性膽堿酯酶具有選擇 性抑制作用，因其易通過(guò)血腦屏障，具有促進(jìn)記憶再現(xiàn)和增強(qiáng)記憶保持的作用，適用于良性 記憶障礙。如(-)-Huperzine A(石杉?jí)A甲)在治療阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)方面有顯著療效。所以自從石杉?jí)A類[Huperzine]成功分離以來(lái)，吸引了合成化學(xué)家極 大的興趣，在諸多合成石杉?jí)A甲的過(guò)程中，都有一個(gè)重要的中間體，其結(jié)構(gòu)如下(-)_(5S， 9R)-9，10-二氫-2-甲氧基-7-甲基-11-氧代-5，9-亞甲基環(huán)辛烷[b]并吡啶_5(6H)_羧
酸甲酯
權(quán)利要求
一種( ) 石杉?jí)A類中間體的不對(duì)稱合成方法，其特征是通過(guò)如下步驟(1)，或者步驟(1)和(3)，或者步驟(1)、(3)和(4)，或者步驟(1)、(2)和(3)，或者步驟(1)、(2)、(3)和(4)獲得(1)在有機(jī)溶劑中，0℃至回流下，在手性催化劑的存在下，5，6，7，8 四氫 2 甲基 6 氧 5 喹啉羧酸甲酯2 取代丙烯醛和添加劑反應(yīng)3到5天得到化合物β 酮酯和所述的化合物1與2 取代丙烯醛的摩爾比為1∶(2 12)，化合物1、手性催化劑及添加劑的摩爾比為1∶(0.1 0.6)∶(0.1 2.0)；(2)化合物2b在堿和有機(jī)溶劑中，發(fā)生一步Adol反應(yīng)得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物2a；(3)所述的化合物2a在甲烷磺酰氯，三乙胺條件下，反應(yīng)2 20小時(shí)，得到甲磺酸酯3，結(jié)構(gòu)式如下所述的化合物2a、甲烷磺酰氯和三乙胺的摩爾比為1∶(1 8)∶(1 10)；(4)所述的甲磺酸酯3在HOAc和NaOAc加熱回流條件下，反應(yīng)12 50小時(shí)得到中間體羧酸甲酯4，結(jié)構(gòu)式如下所述的甲磺酸酯3、HOAc和NaOAc的摩爾比為1∶(1 10)∶(1 8)所述的R1為氫、C1 C8的烷基，苯基，鹵素取代苯基，硝基取代苯基、碳酸甲酯基取代苯基、碳酸乙酯基取代苯基、碳酸叔丁酯基取代苯基、碳酸烯丙酯基取代苯基、磺酸甲酯基取代苯基、甲酰胺取代苯基、乙酰胺取代苯基、氨基取代苯基、芐基、萘基、硝基、甲氧甲酰基、乙氧甲酰基、叔丁氧甲?；?、烯丙氧甲?；虍惐跫柞；?；R2為甲氧基，乙氧基、叔丁氧基、烯丙氧基、芐氧基、異丙氧基、氨基、C1 C8的烷基或C3 C8環(huán)烷基取代氨基或硫醚；R3為C1 C4的烷基、烯丙基、芐基或異丙基。FSA00000185290900011.tif,FSA00000185290900012.tif,FSA00000185290900013.tif,FSA00000185290900014.tif,FSA00000185290900015.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟⑴中所述的有機(jī)溶劑為=C1-C8的醇、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、乙醚、水、乙腈、丙酮、四氫呋喃、乙酸乙酯、 1,4- 二氧六環(huán)、甲苯、二甲苯、苯、石油醚、正己烷、環(huán)己烷、乙二醇、乙二醇單甲醚、N, N- 二 甲基甲酰胺或二甲基叔胺以及它們組成的混合溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中所述的添加劑為醋酸、醋酸鈉、 苯甲酸、三氟乙醇或者三氟乙酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中所述的手性催化劑具有如下的 結(jié)構(gòu)式，
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的步驟(2)中化合物2b在堿/有機(jī)溶 劑中，發(fā)生一步Adol反應(yīng)2-12小時(shí)得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物2a，其中堿為C1-C8的醇鈉、叔丁醇鉀、叔 丁醇鈉、叔丁醇鋰、氫化鈉、氨基鈉、丁基鋰、正丁基鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧 化鋇、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫、1，8_ 二氮雜雙環(huán)[5.4. 0]十一-7-烯、 金屬鈉或鉀；化合物2b與堿的摩爾比為1 (1-8)，反應(yīng)溫度為0°C到室溫，有機(jī)溶劑為二 氯甲烷。
全文摘要
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)不對(duì)稱催化領(lǐng)域，具體說(shuō)是一種(-)-石杉?jí)A類關(guān)鍵中間體的不對(duì)稱合成方法，利用有機(jī)小分子催化的不對(duì)稱Michael/Adol串聯(lián)反應(yīng)合成石杉?jí)A類的關(guān)鍵中間體。此反應(yīng)的特征在于能以高收率、高光學(xué)純度以克級(jí)來(lái)制備其關(guān)鍵中間體(-)-(5S，9R)-9，10-二氫-2-甲氧基-7-甲基-11-氧代-5，9-亞甲基環(huán)辛烷[b]并吡啶-5(6H)-羧酸甲酯。
文檔編號(hào)C07B53/00GK101935302SQ20101022439
公開(kāi)日2011年1月5日 申請(qǐng)日期2010年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月9日
發(fā)明者于芳, 張曉菁, 馬大為 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所