專利名稱：石杉堿乙雙分子和雙功能團衍生物、制備方法及它的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及乙酰膽堿酯酶抑制劑，更具體指利用石杉堿乙為先導化合物，利用酶的兩個活性部位，設計和合成石杉堿乙雙分子和雙功能團衍生物，以尋找新的乙酰膽堿酯酶抑制劑。
背景技術：
早老性癡呆是目前老年人群中繼心血管病、癌癥、及中風之后的第四大“殺手”。膽堿能神經系統(tǒng)的損害是其重要的病理特征之一，膽堿酯酶抑制劑是目前唯一一類被FDA批準用于該病治療的有效藥物。1991年，Sussman等人發(fā)表了他們對電鰩乙酰膽堿酯酶的X-射線晶體衍射分析結果，確定了乙酰膽堿酯酶的三維空間結構。結果表明，通向酶活性中心的是一個細長的、間距為20，下端擴展的通道。在底部的活性中心有由Ser200、His440和Glu327組成的催化三聯(lián)體酯水解中心；在通道的外周邊緣還存在一個外周結合部位，主要為Trp279。這些發(fā)現(xiàn)為合成篩選活性更高的雙功能團型的乙酰膽堿酯酶抑制劑提供了依據。1997年，Pang等根據乙酰膽堿酯酶本身存在中心和外周兩個活性區(qū)域，設計和合成新的雙分子或雙功能團乙酰膽堿酯酶抑制劑，進行生物活性測試及構效關系分析。他們設計合成了雙分子Tacrine，即將兩分子Tacrine用一個長鏈連接。生物活性測試顯示，7個碳長鏈的雙分子化合物，其抗乙酰膽堿酯酶活性比單分子Tacrine高一百倍。近幾年仍不斷有類似于雙分子Tacrine對乙酰膽堿酯酶活性及構效關系等方面深入研究的報道。我們選擇石杉堿乙(Huperzine B，HupB)為先導化合物，利用酶的兩個活性部位，設計和合成石杉堿乙雙分子和雙功能團衍生物，以尋找新的乙酰膽堿酯酶抑制劑，希望得到治療指數高、副作用小的優(yōu)良藥物用于早老性癡呆的治療。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是利用石杉堿乙作為先導化合物，設計、合成它的雙分子和雙功能團的衍生物。
本發(fā)明的另一目的公開了制備石杉堿乙雙分子和雙功能團衍生物的方法。
本發(fā)明再一目的是尋找治療指數高、副作用小的新的乙酰膽堿酯酶抑制劑。
本發(fā)明涉及的一系列雙分子和雙功能團石杉堿乙衍生物是一類結構全新的石杉堿乙衍生物，此類化合物通過對母體化合物石杉堿乙結構雙功能化獲得。石杉堿乙是從石松科植物蛇足石杉(又名千層塔)中提取的一種生物堿，為乙酰膽堿酯酶抑制劑，活性比石杉堿甲(Hupzerine A)弱，至今尚未得到充分利用。石杉堿乙雙分子或雙功能團衍生物在體外生物活性測試中表現(xiàn)出比母體化合物高的乙酰膽堿酯酶抑制活性。其中部分衍生物活性比石杉堿乙高出上百倍至數千倍，對丁酰膽堿酯酶的選擇性也提高了數百倍。進一步的優(yōu)化和篩選后，有望成為治療指數高、副作用小的優(yōu)良藥物用于早老性癡呆的治療。
HupB雙分子和雙功能團衍生物系列的結構通式 HupB雙分子衍生物結構通式 HupB雙功能團衍生物結構通式其中R1為CO；CH2R2為H，甲基，乙基，丙基，環(huán)丙基，芐基，取代苯基；R3為H，甲基，乙基，丙基，環(huán)丙基，芐基，取代苯基；Ar為烷氧基，鹵素，硝基，取代苯基，萘基，吡啶基，tacrine；X為C，N，O；Y為C，N，O；m為1，2，3；n為0，1，2，3；p為1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12。
m＝1，2 n＝1，2，3R＝甲基，乙基Ar＝烷氧基、硝基、鹵素取代的苯基，吡啶基，萘基
m＝1，2 n＝2，p＝2，3 m＝1，2，3 n＝2，3，4，6，8，10，12R＝甲基，乙基 m＝1，2，3 n＝2，3，4，6，8，10，12 p＝1R＝甲基，乙基，苯基Ar＝烷氧基、硝基、鹵素取代的苯基，吡啶基，萘基及tacrine m＝1，2，3R＝甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基制備步驟這幾類雙分子和雙功能團石杉堿乙衍生物通過以下方法合成1、母體化合物石杉堿乙和三乙胺溶于二氯甲烷中，混合液冰水冷卻，向其中滴加氯乙酰氯或烯丙酰氯的二氯甲烷溶液；1.5小時后，終止反應，從反應混合物分離得到N取代的石杉堿乙衍生物(11和12)
2、N取代的石杉堿乙衍生物11和12分別與對稱的α，ω-N，N’-烴基雙取代的直鏈二胺(α，ω-N，N’-二甲基乙二胺，丙二胺，丁二胺等)或環(huán)狀二胺(1，4-哌嗪，高哌嗪等)在氯仿或乙腈溶液中回流反應16-24h，進行親核取代或親核加成，生成雙分子或雙功能團石杉堿乙的衍生物。
3、上步得到的石杉堿乙雙分子或雙功能團衍生物在LiAlH4的四氫呋喃懸浮液中回流2h，分子中的酰胺鍵進一步被還原得到新的石杉堿乙雙分子或雙功能團衍生物。
1的合成由a、b兩步反應完成a步反應 b步反應 2的合成由a、b、c三步反應完成a，b兩步反應同1合成中的a，b步反應c步反應 3的合成由兩步反應完成a步反應當m＝1時此步反應同1中a步反應，當m＝2時反應如下
b步反應，當m＝1時為以下反應 當m＝2時反應如下 4的合成由三步反應完成a，b步反應同3中a，b步反應c步反應 5的合成由三步反應完成a步反應同3中a步反應b步反應，當m＝1時為以下反應 當m＝2時為以下反應
6的合成由三步反應完成a步反應同3中a步反應.
b步反應同5中b步反應c步反應為 7的合成a步反應同3中a步反應.
b步反應，當m＝1時此步反應為 當m＝2時此步反應為 8的合成由兩步反應完成a步反應同3中a步反應.
b步反應同7中b步反應.
c步反應為 9的合成由兩步反應完成a步反應同1中a步反應b步反應為
10合成由三步反應完成a步反應同1中a步反應b步反應同9中b步反應c步反應為 采用上述方法可分別獲得通式為1-10的化合物見表1-6表1 化合物編號 Ar R m n1-1 1 11-2 Me1 11-3 Me1 21-4 Me1 3表2 化合物編號 Ar R m n2-12 1
2-2 Me 212-3 Me 222-4 Me 23表3 化合物編號mnp3-1 1223-2 1233-3 2223-4 2234-1 2224-2 2234-3 3224-4 323表4 化合物編號Rmn5-1 Me 125-2 Me 135-3 Me 145-4 Me 165-5 Me 18
5-6Me1105-7Me1125-8Me225-9Me235-10 Me245-11 Me265-12 Me285-13 Me2106-1Me226-2Me236-3Me246-4Me266-5Me286-6Me2106-7Me2126-8Me326-9Me336-10 Me346-11 Me366-12 Me386-13 Me3106-14 Me312表5 化合物編號 Ar Rmnp7-1 Me 1817-2 Me 110 17-3 Me 112 1
7-4 Me18 17-5 Me11017-6 Me11217-7 Me18 17-8 Me11017-9 Me11217-10 Me11017-11 Me11217-12Me16 17-13Me18 17-14Me11018-1 Et26 28-2 Et28 28-3 Et21028-4 Et28 28-5 Et2102表6 化合物編號 R m9-1Me19-2Me2
9-3 n-propyl 19-4 n-propyl 29-5 Cyclo-propyl 19-6 Cyclo-propyl 210-1Me 210-2Me 310-3n-propyl 210-4n-propyl 310-5Cyclo-propyl 210-6Cyclo-propyl 3雙分子和雙功能團石杉堿乙衍生物的乙酰膽堿酯酶抑制活性本發(fā)明對以上所列10類通式的各化合物先用0.1N的HCl(總體積的4％)配成濃度為1mg/ml的鹽酸水溶液，再稀釋至所需濃度，進行IC50的測定。AChE采用大鼠皮層乙酰膽堿酯酶。溶劑對照取0.4ml的0.1N的HCl，加9.6ml水配制而成。
測試結果在表7-13中列出表7化合物編號Hup A Hup B 3-2 3-3 3-4AChE(IC50，nM) 60.0±4.0 14720±1331 204±41 170±32 179±5BuChE(IC50，nM) 174 171AChE/BuChE 11.82838表8化合物編號4-1 4-2 4-3 4-4 5-1AChE(IC50，nM) 550±29 391±24 202±8 332±52 1020±385BuChE(IC50，nM) 530964表9化合物編號5-2 5-45-5 5-11 5-12AChE(IC50，nM) 471±52 76.2±4.3 50.8±18.7 35.9±75 18.5±6.2BuChE(IC50，nM) 60127表10
化合物編號 5-136-1 6-2 6-46-5AChE(IC50，nM) 4.93±0.23 3480±0.135 416±28 78.4±5.4 20.1±3.2BuChE(IC50，nM)表11化合物編號 6-116-126-13 7-47-5(2位)AChE(IC50，nM) 33.6±11.1 40.6±17.4 26.2±5.0 41.2±2.2 38.2±3.2BuChE(IC50，nM)表12化合物編號 7-57-57-77-89-3(3位) (4位)AChE(IC50，nM) 50.0±3.7 65.8±5.6 56.5±2.0 52.0±5.1 157±39BuChE(IC50，nM)表13化合物編號 9-510-3 10-5AChE(IC50，nM) 1002±100 1005±76 695±13.4BuChE(IC50，nM)此為已知的測試方法George.L. Ellman；K.Diane Courtney；Valentino Andre JR.；Robert M.Featherstone；A new and rapid colorimetric determination ofacetylcholinesterase activity，Biochemical Pharmacology，1961，7，88-95下面用制備實施例進一步說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明實施例1(同法可制備化合物1-2，1-3，1-4；7-1～7-14)(-)-N-(N-芐基-N-苯氨基)乙?；?石杉堿乙(1-1)的合成a步反應將(-)-Huperzine B(256mg)溶于CH2Cl2(15ml)，加入Et3N(0.27ml)。混合物冰水浴冷卻，攪拌下滴加入氯乙酰氯(0.20ml)的CH2Cl2溶液(5ml)。0℃下反應1.5h，升至室溫。減壓蒸干反應液，加入CH2Cl2(50ml)溶解殘余物。有機相用飽和NaCl(5ml)水溶液洗三次，無水Na2SO4干燥。濃縮，殘余物硅膠柱層析(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)，得到(-)-N-氯乙?；?石杉堿乙321mg(98％)，系白色固體，mp＞204℃(分解)。
b步反應N-芐基苯胺(74mg)溶于CHCl3(15ml)溶液，向其中加入(-)-N-氯乙?；?石杉堿乙(100mg)，無水K2CO3(100mg)，KI(10mg)。反應混合液回流18h后，冷卻至室溫，加入CHCl3(40ml)稀釋。飽和NaCl(5ml)水溶液洗三次，無水Na2SO4干燥。濃縮，殘余物硅膠柱層析(乙酸乙酯)，得1-1132mg(92％)，白色固體，mp138-140℃。
D25＝127.5°(C＝0.01，CHCl3)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ12.98(1H，br.s)，7.54(1H，d，J＝9.5Hz)，7.19-7.38(7H，m)，6.70-6.78(3H，m)，6.42(1H，d，J＝9.5Hz)，5.39(1H，d，J＝5.2Hz)，4.70(2H，s)4.18(2H，s)，3.57(1H，m)，3.36(1H，m)，2.91(1H，dd，J＝18.0，6.1Hz)，2.54-2.63(2H，m)，2.44(1H，d，J＝18.0Hz)，2.37(1H，m)，1.94(1H，m)，1.57-1.72(3H，m)，1.52(3H，s)，1.28-1.39(1H，m)；IR(KBr)3434，2925，1660，1599，1506，1396，1163，748，694cm-1；EI-MS(m/z)479(M+，5)，223(9)，196(40)，149(100)；實施例2(同法可制備化合物2-2，2-3，2-4；8)(-)-N-(N-芐基，N-苯氨基)乙基-石杉堿乙(2-1)的制備向LiAlH4(65mg)的THF(15ml)懸浮液加入1-1(205mg)，混合物加熱回流2h后冷卻至室溫，依次加入H2O(0.06ml)、15％NaOH水溶液(0.18ml)、H2O(0.18ml)，攪拌30min。加入少量無水NaSO4，室溫攪拌1h?；旌衔锍闉V，濾液濃縮，殘余物經硅膠柱層析分離(乙酸乙酯)，得2-1142mg，收率71％，系白色固體，mp116-118℃。
D25＝-26.8°(C＝0.01，CHCl3)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ12.38(1H，br.s)，7.51(1H，d，J＝9.6Hz)，7.13-7.35(7H，m)，6.62-6.74(3H，m)，6.47(1H，d，J＝9.4Hz)，5.42(1H，d，J＝5.2Hz)，4.65(1H，d，J＝17.0Hz)，4.59(1H，d，J＝17.3Hz)，3.36-3.55(2H，m)，2.78-2.87(2H，m)，2.64(1H，m)，2.47(1H，m)，2.17-2.36(4H，m)，1.91(1H，d，J＝16.7)，1.75(1H，m)，1.50-1.62(3H，m)，1.46(3H，s)，1.14-1.26(1H，m)；IR(KBr)3392，2925，1655，1599，1504，1452，11 10，746，694cm-1；EI-MS(m/z)465(M+)，269，196，91；實施例3(同法可制備化合物3-2，3-3，3-4)(-)-N，N’-(1，4-哌嗪-二乙?；?-雙-石杉堿乙(3-1)的合成a步反應將(-)-HupB(256mg)溶于CH2C12(15ml)，加入Et3N(0.27ml)?；旌衔锉±鋮s，攪拌下滴加入氯乙酰氯(0.20ml)的氯仿溶液(5ml)。0℃下反應1.5h，升至室溫。減壓蒸干反應液，加入CH2Cl2(50ml)溶解殘余物。有機相用飽和NaCl(5ml)水溶液洗三次，無水Na2SO4干燥。濃縮，殘余物硅膠柱層析(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)，得到(-)-N-氯乙?；?石杉堿乙321mg(98％)，系白色固體，mp＞204℃(分解)。
b步反應將(-)-N-氯乙?；?石杉堿乙(134mg)溶于氯仿(20ml)，向其中加入無水哌嗪(17.2mg)，無水K2CO3(138mg)，KI(10mg)。反應混合液攪拌回流24h。冷卻至室溫后抽濾，濾液濃縮，殘余物硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝10∶1)，得3-199mg(73％)，為白色固體，mp＞220℃(分解)。
D25＝107.3°(c＝0.01，CHCl3)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ12.09(2H，br.s)，7.58(2H，d，J＝9.6Hz)，6.42(2H，d，J＝9.3Hz)，5.42(2H，br.s)，3.91(2H，m)，3.37-3.50(4H，m)，3.08(2H，d，J＝14.0Hz)，2.92(2H，m)，2.32-2.72(16H，m)，1.91(2H，m)，1.60-1.82(6H，m)，1.58(6H，s)1.35(2H，m)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ172.5×2，165.4×2，142.8×2，142.1×2，133.3×2，123.8×2，118.2×2，117.1×2，64.7×2，61.4×2，52.9×2，45.5×2，44.8×2，40.7×2，34.5×2，29.6×2，28.8×2，26.2×2，25.6×2，22.9×2；IR(KBr)3419，2928，1655，1610，1544，1408，1306，1107，839，634cm-1；ESI-MS(m/z)(m/z)679.5(M+H)+，395.3，378.2實施例4(同法可制化合物4-2，4-3，4-4)(-)-N，N’-(1，4-哌嗪-二亞乙基)-雙-石杉堿乙(4-1)的合成a，b兩步反應同實施例2中的a，b步反應c步反應LiAlH4(23mg)懸浮于THF(10ml)溶液中，加入3-1(99mg)。攪拌下回流2h。冷卻至室溫，依次加入H2O(0.02ml)、15％NaOH(0.06ml)水溶液、H2O(0.06ml)，混合液攪拌。30min后再加入少量無水Na2SO4，室溫攪拌2h。濾除固體，濾液濃縮，殘余物直接用制備性TLC分離，得4-165mg(40％)，為白色固體，mp＞230℃(分解)。
D25＝52.4°(c＝0.01，CHCl3)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ11.95(2H，br.s)，7.63(2H，d，J＝9.3Hz)，6.42(2H，d，J＝9.6Hz)，5.47(2H，d，J＝4.1Hz)，2.84(2H，dd，J＝17.6，4.9Hz)，2.46-2.72(8H，m)，2.38-2.52(8H，m)，2.28-2.36(8H，m)，2.05(2H，d，J＝16.5Hz)，1.81(2H，m)，1.58(6H，s)，1.48-1.72(4H，m)，1.42(2H，m)，1.28(2H，m)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ163.8×2，142.5×2，141.2×2，131.5×2，124.8×2，120.4×2，116.7×2，59.9×2，57.0×2，52.6×4，47.2×2，46.8X2，43.5×2，36.9×2，33.6×2，28.7×2，25.1×2，23.5×2，22.1×2；IR(KBr)3419，2925，1658，1604，1552，1457，1299，1112，833，638cm-1；ESI-MS(m/z)651.4(M+H)+，395.2，283.2實施例5(同法可制備化合物5-2～5-7，9-1，9-3，9-5)(-)-N，N’-(N，N’-二甲基丙二氨基)-二乙?；?-雙-石杉堿乙(5-1)的合成a步反應同實施例2中的a步反應b步反應(-)-N-氯乙酰基-石杉堿乙(150mg)溶于氯仿(20ml)，加入N，N’-二甲基乙二胺(20mg)，無水K2CO3(62mg)及KI(15mg)，反應混合液攪拌回流48h后，冷卻至室溫，濾除固體。有機相用飽和食鹽水洗3次。無水Na2SO4干燥后濃縮，殘余物經制備性TLC板分離。得5-1 82mg(81％)，淡黃色固體，mp202-204℃。
D25＝+53.2°(c＝0.017，CHCl3)1H-NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)12.75(2H，br.s)，7.23(2H，d，J＝9.31)，5.36(2H，d，J＝5.18)，6.18(2H，d，J＝9.46)，4.25(2H，d，J＝11.44)，3.21(2H，d，J＝16.70)，3.05(4H，m)，2.73(2H，d，J＝7.78)，2.59(2H，d，J＝17.85)，2.02-2.45(10H，m)，1.89-1.92(2H，m)，1.58-1.69(12H，m)，1.37-1.48(6H，m)，1.20-1.28(2H，m)IR3423，2928，1655，1610，1556，1456，1408，1107，833 cm-1；ESI-MS(m/z)625.4(M+H)+，647.5(M+Na)+實施例6(同法可制5-8～5-13)(-)-N，N’-(N，N’-二甲基辛二氨基-二乙基)-雙-石杉堿乙(5-12)的制備α，ω-N，N’-二甲基辛二胺(35mg)溶于乙腈(5ml)中，向其中加入12(120mg)，混合物于90-95℃油浴攪拌反應12h。反應混合液冷卻至室溫，減壓蒸干溶劑，殘余物加入氯仿10ml、甲醇2ml溶解；濾除固體不溶物，用氯仿(3ml×2)洗，有機相用飽和NaCl水溶液(3ml×2)洗，無水Na2SO4干燥，濃縮，殘余物硅膠柱層析(CHCl3∶CH3OH∶NH3OH＝100∶10∶1)，分離得146mg 5-12，為白色固體，產率95％，mp＞160℃分解。
D25＝122.2°(c＝0.019，CHCl3)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ13.17(2×1H，br.s)，7.53(2×1H，d，J＝9..5Hz)，6.41(2×1H，d，J＝9.3Hz)，5.40(2×1H，d，J＝5.2Hz)，3.68-3.74(4H，m)，3.36(2H，d，J＝17.9)，2.32-2.93(26H，m)，1.93(2H，m)，1.51-1.66(16H，m)，1.22-1.34(10H，m)；IR(KBr)3439，2928，2854，1659，1612，1462，1398，1252，1169，1107，833，752，534cm-1；ESI-MS(m/z)793.7(M+H)+；實施例7(同法可制備化合物6-1～6-7，10-1，10-3，10-5)(-)-N，N’-(N，N’-二甲基乙二氨基-二乙基)-雙-石杉堿乙(6-1)的合成a，b步反應同實施例2中的a，b步反應c步反應將5-1(106mg)加至LiA；H4(35mg)在THF(5ml)的懸浮液中，攪拌下加熱回流2h。冷卻至室溫，依次加入H2O(0.035ml)、15％NaOH(0.1ml)、H2O(0.1ml)，繼續(xù)攪拌30min后，用CHCl3(10ml)稀釋，再加入少量無水Na2SO4。放置2h后，濾除固體，用氯仿(5ml)洗滌固體濾餅；合并濾液，濃縮，殘余物經制備性TLC板分離，得6-1 43mg(36％)，為黃色固體，mp＞220℃(分解)。[α]D25＝-20.8°(c＝0.006，CHCl3)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.62(2H，br，s)，7.61(2H，d，J＝9.48)，6.38(2H，d，J＝9.47)，5.43(2H，d，J＝5.35)，3.25(2H，m)，2.83(4H，J＝5.29，17.66)，2.24-2.62(14H，m)，1.97(2H，J＝16.62)，1.48-1.78(16H，m)，1.37(2H，m)，1.16-1.25(6H，m)；IR3415，2927，1655，1605，1552，1458，1300，1113，752cm-1；ESI-MS(m/z)653.4(M+H)+，673.5(M+Na)+，397.3；
權利要求
1.一類結構通式如下的石杉堿乙雙分子、雙功能基團衍生物， 其中R1為CO；CH2；R2為H，甲基，乙基，丙基，環(huán)丙基，芐基，取代苯基；R3為H，甲基，乙基，丙基，環(huán)丙基，芐基，取代苯基；Ar為烷氧基，鹵素，硝基，取代苯基，萘基，吡啶基，tacrine；X為C，N，O；Y為C，N，O；m為1，2，3；n為0，1，2，3；p為1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12。
2.根據權利要求1所述的一類結構通式如下的石杉堿乙雙分子、雙功能團衍生物，其特征在于 當R2為甲基或乙基時，Ar為烷氧基，硝基，鹵素取代的苯基，吡啶基；m為1，2；n為1，2，3。
3.根據權利要求1所述的一類結構通式如下的石杉堿乙雙分子、雙功能團衍生物，其特征在于 當R2為甲基，乙基時，m為1，2；n為2；p為2，3。
4.根據權利要求1所述的一類結構通式如下的石杉堿乙雙分子、雙功能團衍生物，其特征在于 當R2為甲基，乙基時，m為1，2，3；n為2，3，4，6，8，10，12。
5.根據權利要求1所述的一類結構通式如下的石杉堿乙雙分子、雙功能團衍生物，其特征在于 當R2為甲基，乙基，苯基時，Ar＝烷氧基，硝基，鹵素，取代的苯基，吡啶基，萘基及tacrine；m為1，2，3；n為2，3，4，6，8，10，12；p為1。
6.根據權利要求1所述的一類結構通式如下的石杉堿乙雙分子、雙功能基團衍生物，其特征在于 當R2為甲基，乙基，丙基，環(huán)丙基時，m為1，2，3。
7.一類結構通式如權利要求1所述的石杉堿乙雙分子、雙功能團衍生物制備方法由下列步驟組成a.石杉堿乙先溶于二氯甲烷或氯仿等極性溶劑中，加入三乙胺或其它有機胺，冰水浴冷卻下，滴加入鹵代酰鹵或烯丙酰鹵的二氯甲烷或氯仿等極性溶劑的溶液。經0.5-2.5小時反應后，從反應混合物分離得到N取代的石杉堿乙衍生物11或12；b.化合物11或12在氯仿、乙腈等極性溶劑中分別與對稱的α，ω-N，N’-二烴基雙取代的直鏈二胺(α，ω-N，N’-二甲基乙二胺，丙二胺，丁二胺)或環(huán)狀二胺(1，4-哌嗪，高哌嗪))回流10-30h，進行親核取代或親核加成反應，生成雙分子或雙功能團的Hup B的衍生物。c.上步反應得到的石杉堿乙雙分子或雙功能團衍生物在LiAlH4的四氫呋喃或乙醚的懸浮液中回流1-4h，分子中的酰胺鍵被還原得到新的石杉堿乙雙分子或雙功能團衍生物。
8.根據權利要求1所述的石杉堿乙雙分子、雙功能團衍生物在抗膽堿酯酶藥物制備中的應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類石杉堿乙雙分子和雙功能團衍生物、制備方法及它的用途，此類化合物系用母體化合物作原料制得雙分子和雙功能團衍生物后，在體外生物活性測試顯示比石杉堿乙的乙酰膽堿酯酶抑制活性高許多，其中部分衍生物比母體化合物高出上百倍至數千倍，對此進一步優(yōu)化和篩選后有望獲得治療指數高、副作用小的優(yōu)良藥物用于早老性疾呆的治療。
文檔編號A61P25/00GK1616431SQ200310108598
公開日2005年5月18日 申請日期2003年11月13日 優(yōu)先權日2003年11月13日
發(fā)明者白東魯, 馮松, 何煦昌, 唐希燦, 王蕊 申請人:中國科學院上海藥物研究所