專利名稱：(r)－氟比洛芬在藥效活性領(lǐng)域的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(R)-氟比洛芬{(R)-2-氟-α-甲基[1，1’-二苯基]丙酸}的用途，尤其涉及在藥效活性領(lǐng)域中的新用途。
背景技術(shù)：
氟比洛芬，其化學(xué)名為2-氟-α-甲基[1，1’-二苯基]丙酸。為非甾體類抗炎藥，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用。消旋體含有2-氟-α-甲基[1，1’-二苯基]丙酸的一對對映體，但其藥理活性是不相同的。
2-氟-α-甲基[1，1’-二苯基]丙酸的消炎活性主要來自其(S)-對映體，而(R)-對映體據(jù)文獻報道[In the trends in pharmacokinetics.Ed by Rescigno A.et al，Phenum Press，NY.，1991，pp227；][J.Chlin Pharm.，1996，36，502-512]，無論是在體外還是在體內(nèi)其抗炎活性均小于(S)-對映體。因此，關(guān)于拆分制備(S)-對映體的文章和專利不少，而(R)-對映體則通過消旋化轉(zhuǎn)化為消旋體繼續(xù)用于制備(S)-對映體。CN1207677A中提到了(S)-氟比洛芬在治療咽喉疼痛中的應(yīng)用，包括對需此治療的患者施用可咀嚼或可吮吸的固體劑量形式或噴霧劑形式的、含有治療有效量的氟比洛芬的藥物組合物，所述組合物在口腔中釋放氟比洛芬，以使氟比洛芬運送到疼痛的咽喉表面。
(R)-2-氟-α-甲基[1，1’-二苯基]丙酸，其結(jié)構(gòu)式如下， 分子式C15H13FO2分子量244.27該化合物制備見申請專利[CN1326922，光學(xué)純2-氟-α-甲基(1，1’-二苯基)-4-乙酸的制備方法；][CN1349970，2-(3-苯甲?；交?丙酸的對映體的制備方法]。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的問題在于提供(R)-氟比洛芬，其化學(xué)名為(R)-2-氟-α-甲基[1，1’-二苯基]丙酸的新用途，即反映其新的藥效活性。
(R)-2-氟-α-甲基[1，1’-二苯基]丙酸實際上，本發(fā)明涉及(R)-氟比洛芬作為制備治療或預(yù)防直腸癌的藥中的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及(R)-氟比洛芬在制備治療或預(yù)防前列腺癌的藥中的應(yīng)用。
為了更好地理解本發(fā)明的實質(zhì)，下面將用(R)-氟比洛芬的體外藥理實驗及結(jié)果來說明其在新的藥效活性領(lǐng)域中的新用途。(R)-氟比洛芬對體外培養(yǎng)的直腸癌、前列腺癌細(xì)胞增殖的抑制作用1.實驗材料及試劑直腸癌細(xì)胞，八一醫(yī)院中心實驗室前列腺癌細(xì)胞氨甲喋呤(MTX)，上海華聯(lián)制藥有限公司，批號020804BRPMI 1640，GibcoBrl，Lot NO.1027567MTT，F(xiàn)luka，Ec No.2060695新生牛血清，杭州四季青生物工程材料研究所，批號20021208酶標(biāo)儀，伯樂公司2.方法93孔板接種腫瘤細(xì)胞懸液，105個/ml，100μl/孔，對照組給予營養(yǎng)液，給藥組給予相應(yīng)的藥物，藥物終濃度為1×10-4，2×10-5，4×10-6，8×10-7，1.6×10-7g/ml，陽性組給予MTX，終濃度為8×10-7g/ml，其余以不含小牛血清的培養(yǎng)液補足，始終體積為200μl，將培養(yǎng)板震蕩5分鐘，在酶標(biāo)儀490nm處測定吸光度(OD值)，計算各種不同濃度的抗癌藥物作用下，細(xì)胞增值抑制率IR(％)。

3.結(jié)果表1.(R)-氟比洛芬對直腸癌細(xì)胞增殖的影響

*，**P＜0.05，P＜0.01，與對照組相比。
表2.(R)-氟比洛芬對前列腺癌細(xì)胞增殖的影響

*，**P＜0.05，P＜0.01，與對照組相比。
由表1、表2可見，(R)-氟比洛芬4×10-6mg/ml可明顯抑制直腸癌細(xì)胞的增殖(P＜0.05)，2×10-5mg/ml可明顯抑制直腸癌、前列腺癌的增殖(P＜0.01，P＜0.05)，1×10-4mg/ml可顯著抑制直腸癌細(xì)胞、前列腺癌細(xì)胞的增殖(P＜0.01)。
毒理文獻1.Satej V.Bhandarkar，E.J.B.，Vol.3，No.3，2000；2.Tegeder et al.FASEB J.，15，2-4，2000從以上結(jié)果，可以得出本發(fā)明的優(yōu)點在于(1)本發(fā)明對已知化合物(R)-氟比洛芬發(fā)掘了新的醫(yī)療用途，開拓了一個新的應(yīng)用領(lǐng)域。
(2)本發(fā)明的(R)-氟比洛芬藥理作用強，預(yù)示著很好的藥用前景。
(3)本發(fā)明利用通常被視為無效化合物的(R)-氟比洛芬，物料來源豐富，價廉，使用方便。
(4)本發(fā)明的物質(zhì)具有明顯的抑制直腸癌，前列腺癌細(xì)胞的體外增殖的作用。
下面將描述本發(fā)明的實施例，但本發(fā)明的內(nèi)容完全不局限于此。
實施例1(R)-2-氟-α-甲基[1，1’-二苯基]丙酸的制備取2-氟-α-甲基[1，1’-二苯基]丙酸的消旋體48.8g(200mmol)和L型(1S，2R)--1-對甲砜基苯基絲氨酸乙酯28.7g(100mmol)，放入反應(yīng)瓶中，加入無水乙醇210ml，油浴加熱回流15分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，室溫靜置10小時以上結(jié)晶，過濾，得白色固體44.5g。將白色固體進行兩次重結(jié)晶，鹽/無水乙醇為1g/8ml，得(R)-2-氟-α-甲基[1，1’-二苯基]丙酸和L型(1S，2R)-1-對甲砜基苯基絲氨酸乙酯的鹽34.5g(65.0mmol)，收率65.0％。
取鹽34.5g(65.0mmol)，放入圓底燒瓶中，加入350ml 2N硫酸水溶液和230ml乙酸乙酯，攪拌使固體溶解，進行液-液交換，水溶液再用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取液，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸15.3g(62.7mmol)([α]D20＝+44.5°(c＝1，EtOH))，ee值為0.99，收率為62.7％(基于(R)-對映體)。
液-液交換后的硫酸水溶液加濃氨水調(diào)pH值至8，有固體析出，過濾，得L型(1S，2R)-蘇式-1-對甲砜基苯基絲氨酸乙酯18.2g(63.4mmol)([α]D20＝-13.6°(c＝1，DMF))，收率97.5％(基于鹽)。
權(quán)利要求
1.(R)-氟比洛芬在制備治療或預(yù)防直腸癌的藥中的應(yīng)用。
2.(R)-氟比洛芬在制備治療或預(yù)防前列腺癌的藥中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及(R)－氟比洛芬在藥效活性領(lǐng)域中的新用途。該物質(zhì)具有抑制直腸癌、前列腺癌細(xì)胞的體外增殖作用。用于治療或預(yù)防直腸癌、前列腺癌。
文檔編號A61K31/185GK1539412SQ20031010834
公開日2004年10月27日 申請日期2003年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月31日
發(fā)明者林國強, 王進義, 李旭東, 談忠興, 劉漢泉 申請人:中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所