專利名稱：制備氟比洛芬錠劑的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備含有氟比洛芬的藥用組合物的改進方法，所述制劑為錠劑形式。氟比洛芬即[2-(2-氟代-4-聯苯基)丙]酸是熟知的非甾體抗炎藥，該藥還具有鎮(zhèn)痛和解熱的活性。氟比洛芬分子以兩種對映體形式存在，在此所用的術語“氟比洛芬”意思包含單獨的對映體及其以任何比例(包括1∶1混合)的混合物，其在此指外消旋的氟比洛芬。氟比洛芬可以以藥學上可接受的鹽的形式或以衍生物如酯的形式存在，且此類鹽或酯均包含在本文所用的術語氟比洛芬中。
氟比洛芬及其S(+)對映體被推薦用于治療牙齦疾病。
EP 137668-A(Upjohn)描述氟比洛芬用于預防或抑制齒槽骨的吸收。
EP 486561-A(Sepracor)描述使用S(+)-氟比洛芬治療牙周病并促進與此疾病有關的骨的再生長?？芍委煹难乐懿“ㄑ乐苎?、齒齦炎和牙周變性。
上述兩份文件具體描述了齒齦病的治療，但未涉及口腔的任何其它部分。
本發(fā)明提供的藥用錠劑意在通過給予需要此種治療的患者含有治療有效量的氟比洛芬的藥用錠劑組合物以用于治療咽喉炎，所述藥用錠劑組合物在口腔內釋放氟比洛芬以便氟比洛芬傳遞至疼痛的咽喉表面。
該固體劑型為使患者吸收的錠劑。在此所用的術語“錠劑”意思包含其中該產品是通過冷卻含有氟比洛芬的糖-基或糖醇基(如isomalt)的熔化物質形成的所有劑型。
已發(fā)現，當口服給予氟比洛芬以達到全身抗炎和/或鎮(zhèn)痛效果時，其正常成人劑量的治療有效量為5％-40％。因此，氟比洛芬可以以2.5-20mg(優(yōu)選5-12.5mg)的量存在于藥用組合物中。使用氟比洛芬的藥學上可接受的鹽時，所用的鹽的量應該為，例如可提供所需氟比洛芬的量。適合的鹽包括氟比洛芬的堿金屬鹽如鈉鹽或氨基酸鹽如賴氨酸、精氨酸或甲基葡胺鹽。
與其它非甾體抗炎劑類似，預料氟比洛芬停留在口腔時，會在口腔后部引起不愉快的灼燒感。這對接受治療的患者來說，是明顯不能接受的。本申請者令人吃驚地發(fā)現，當使用本發(fā)明提供的藥用錠劑組合物治療咽喉炎時，未出現不愉快的灼燒感，而是患者確實感覺咽喉疼痛癥狀得到解除。
根據本發(fā)明，提供生產藥用錠劑制劑的方法，其包括下列步驟1)將氟比洛芬和填充劑的混合物用在極性溶劑中的粘合劑溶液制粒以形成顆粒；2)熔化錠劑-成形的組合物；3)將所述顆粒與熔化的錠劑-成形組合物混合；4)使生成的混合物成形為每粒含治療有效量的氟比洛芬的錠劑。
所述填充劑可以是碳酸鈣、磷酸三鈣、乳糖或微晶纖維素(如可在商品名Avicel下購得)。所述粘合劑可以是聚乙烯吡咯烷，所述極性溶劑可以是醇溶劑如工業(yè)用變性酒精(IMS)或異丙醇(IPA)。粘合劑的用量應足以確保所述顆粒堅固以便在貯存和轉運過程中不致損壞。所述顆粒在與熔化的錠劑-成形組合物混合之前先干燥以除去極性溶劑。所述錠劑-成形組合物可以是糖基的或糖-醇基的組合物。如果所述錠劑-成形組合物是糖基的，它可以包括單糖(如蔗糖)或糖的混合物(如蔗糖和葡萄糖的混合物)。如果錠劑-成形組合物是糖-醇基的，它可以包括山梨醇、木糖醇、麥芽糖醇、麥芽糖醇糖漿、乳糖醇、甘露醇或其混合物，其可以為游離糖醇、其衍生物或其混合物的形式。一種優(yōu)選的錠劑-成形組合物包括大約等摩爾的α-D-吡喃葡萄糖基-1，6-D-山梨醇和α-D-吡喃葡萄糖基(glucosopyranosyl)-1，1-D-甘露醇(isomalt)的混合物并任選與氫化葡萄糖糖漿如lycasin結合。所述錠劑-成形組合物最好在真空下加熱至110℃-170℃的溫度以除去水分，然后加入藥用錠劑制劑的顆?；某煞帧Ｋ趾績?yōu)選低于2％，更優(yōu)選低于1％。可使熔化的混合物通過各個模具，從中形成每個錠劑，或可將熔化的混合物吸成一個連續(xù)的圓柱體(mass)，從中形成單個的錠劑。然后冷卻錠劑，經目測檢查合格后進行適當的包裝。一種適合的包裝形式為由金屬如鋁箔密封的水-不滲透的塑料(如聚乙烯氯)的氣泡眼包裝?；颊呖蓴D壓氣泡眼以迫使錠劑壓破包裝并穿過密封的金屬箔而取出錠劑。錠劑通常經患者吸入而釋放出氟比洛芬。
除了上面所列的成分外，本發(fā)明提供的藥用錠劑制劑可以含有其它組分如酸度調節(jié)劑、遮光劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、矯味劑、甜味劑、著色劑和防腐劑。這些附加的成分可以在加入含氟比洛芬顆粒之前或之后溶解于熔化的錠劑-成形組合物中。在本發(fā)明的另一個實施方案中，這些附加的成分也可以摻入所述顆粒中。如果需要，可以對一種或多種附加成分進行包囊，以防止其它成分的相互作用，或者可以將一種或多種附加成分包括在對冷卻的錠劑包衣的材料中。
本發(fā)明提供的藥用錠劑制劑為可以經患者吸入并緩慢釋放氟比洛芬的組合物。然后氟比洛芬穿過咽喉粘膜，其中一部分被吸收而提供局部釋放。未吸收的氟比洛芬則經患者攝入并吸收進入血流。除了局部使用氟比洛芬于咽喉粘膜產生的緩解作用外，這樣吸收的氟比洛芬可以全身起效而提供鎮(zhèn)痛、抗炎和解熱活性。本發(fā)明將通過下列實施例加以闡明，這些實施例僅作為舉例的方式給出。
實施例1制備每粒錠劑含有以mg表示的下列成分的藥用錠劑制劑。
外消旋氟比洛芬 8.75碳酸鈣 7.5聚乙烯吡咯烷 1.43
膠體二氧化硅(Aerosil) 0.036硬脂酸鎂0.18糖和液態(tài)葡萄糖1∶1混合物形成的固體 至2350將氟比洛芬和碳酸鈣混合2分鐘，用聚乙烯吡咯烷的異丙醇溶液將所述混合物顆?；?。干燥該顆粒，加入膠體二氧化硅和硬脂酸鎂并將生成的混合物混合5分鐘。將糖和液態(tài)葡萄糖的混合物加熱至140℃，真空降低熔化的糖錠劑基質的水分。然后將混合的顆?；旌衔锛尤肴刍奶清V劑基質中。冷卻生成的混合物并形成連續(xù)的圓柱體，從中制備單個的錠劑。
經上述步驟產生的顆粒很結實，在轉運過程中足以避免損壞，在加工過程中顯示出滿意的流動性且不粘附在所接觸的任何加工機械的金屬表面上。
作為對比，一種類似的方法(其中氟比洛芬和碳酸鈣不經制粒，而是在加入熔化的糖錠劑基質之前僅加以混合)得到較差的流動性的混合物并由此而產生所形成錠劑的氟比洛芬含量的不可接受的差異。其中氟比洛芬和碳酸鈣在加入熔化的糖錠劑基質之前先用水制粒的方法得到的顆粒在其經受的加工條件下容易破碎且具有粘附于加工裝置上的傾向。因此本發(fā)明提供含有氟比洛芬的藥用錠劑制劑的改進的制備方法。
實施例2以實施例1所述的類似方法制備還含有粉末狀矯味劑的顆粒。制備其中矯味劑既不降解且不與氟比洛芬反應的滿意的錠劑。
實施例3制備每粒錠劑含有以mg表示的下列成分的藥用錠劑制劑。
外消旋氟比洛芬 8.75碳酸鈣 7.5聚乙烯吡咯烷 1.43膠體二氧化硅(Aerosil)0.036硬脂酸鎂 0.18Isomalt 1885Lycasin 440矯味劑 見下面將氟比洛芬和碳酸鈣混合2分鐘，用聚乙烯吡咯烷的異丙醇溶液將所述混合物顆?；８稍镌擃w粒，加入膠體二氧化硅和硬脂酸鎂并將生成的混合物混合5分鐘。通過將isomalt溶解于最少量的水中來制備熔化的錠劑基質。加入lycasin并于110℃-120℃加熱該混合物。然后將該混合物真空加熱至145℃以除去水分得到熔化的錠劑基質。然后將混合的顆粒和矯味劑(其為柚(3.75mg)、橙(1.65mg)和茴香(0.348mg)的混合物，其中括號中的量為存在于每粒錠劑中的每種矯味劑組分的量)加入熔化的錠劑基質中。冷卻生成的混合物并形成連續(xù)的圓柱體，從中制備單個的錠劑。
經上述步驟產生的顆粒很結實，在轉運過程中足以避免損壞，在加工過程中顯示出滿意的流動性且不粘附在所接觸的任何加工機械的金屬表面上。
權利要求
1.制備藥用錠劑制劑的方法，其包括下列步驟1)將氟比洛芬和填充劑的混合物用在極性溶劑中的粘合劑溶液制粒以形成顆粒；2)熔化錠劑-成形的組合物；3)將所述顆粒與熔化的錠劑-成形組合物混合；4)將所形成的混合物成形為每粒含治療有效量的氟比洛芬的錠劑。
2.權利要求1的方法，其中所述填充劑為碳酸鈣、磷酸三鈣或微晶纖維素。
3.前述權利要求中任一項要求的方法，其中所述粘合劑為聚乙烯吡咯烷。
4.前述權利要求中任一項要求的方法，其中所述極性溶劑是工業(yè)用變性酒精或異丙醇。
5.前述權利要求中任一項要求的方法，其中所述錠劑-成形組合物包括一種或多種糖。
6.權利要求5要求的方法，其中所述錠劑-成形組合物包括蔗糖和葡萄糖的混合物。
7.權利要求1-4中任一項要求的方法，其中所述錠劑-成形組合物包括山梨醇、木糖醇、麥芽糖醇、麥芽糖醇糖漿、乳糖醇、甘露醇或其衍生物中的一種或多種。
8.權利要求7要求的方法，其中錠劑-成形組合物包括大約等摩爾的α-D-吡喃葡萄糖基-1，6-D-山梨醇和α-D-吡喃葡萄糖基-1，1-D-甘露醇的混合物。
9.權利要求8要求的方法，其中所述錠劑-成形組合物也包括氫化葡萄糖糖漿。
全文摘要
制備藥用錠劑制劑的方法,包括下列步驟:1)將氟比洛芬和填充劑的混合物用在極性溶劑中的粘合劑溶液制粒以形成顆粒;2)熔化錠劑、成形的組合物;3)將所述顆粒與熔化的錠劑－成形組合物混合;4)將所形成的混合物成形為每粒含治療有效量的氟比洛芬的錠劑。
文檔編號A61K31/185GK1255848SQ98805123
公開日2000年6月7日 申請日期1998年5月20日 優(yōu)先權日1997年5月22日
發(fā)明者A·戴, H·L·瓊斯, C·S史密斯 申請人:布茨公司