專利名稱：使用回腸膽汁酸傳輸抑制苯并硫雜環(huán)庚三烯和HMGCo-A還原酶抑制劑的組合療法的制作方法
本申請要求1997年3月11日申請的序號為60/040,660的美國臨時申請的優(yōu)先權(quán)。該申請也是1997年3月31日申請的序號為08/831,284的部分連續(xù)申請，序號為08/831,284的申請是1995年8月21日申請的序號為08/517,051的部分連續(xù)申請，序號為08/517,051的申請是1994年9月12日申請的序號為08/305,526的部分連續(xù)申請；該申請又是1997年3月11日申請的序號為08/816,065的部分連續(xù)申請，序號為08/816,065的申請要求1996年3月11日申請的序號為60/013,119的美國臨時申請的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及與HMG Co-A還原酶抑制劑結(jié)合的新的苯并硫雜環(huán)庚三烯(benzothiepine)及其衍生物和類似物、含有它們的藥物組合物，以及將這些組合物用于醫(yī)學(xué)上的用途，特別是用于預(yù)防和治療動物高脂血疾病，所述高脂血疾病如與動脈粥樣硬化或血膽甾醇過多相關(guān)的疾病。相關(guān)技術(shù)的描述眾所周知，與膽甾醇和低密度脂蛋白膽甾醇總濃度升高相關(guān)的高脂血疾病是冠狀心臟病(特別是動脈粥樣硬化)的主要危險因子。作為因果關(guān)系，對腸道腔內(nèi)的膽汁酸循環(huán)的影響可降低血清膽甾醇的水平。所采集的流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，上述降低可改進(jìn)動脈粥樣硬化的疾病狀態(tài)。Stedronsky(“Interaction of bile acids and cholesterolwith nonsystemic agents having hypocholesterolemicproperties”，Biochimica et Biophysica Acta，1210(1994)255-287)討論了膽汁酸和膽甾醇周圍的生物化學(xué)、生理學(xué)和已知的活性劑。
Heubi，J.E.等人的研究表明，在人體中，病理生理學(xué)變更與膽汁酸的腸肝循環(huán)間斷一致；參見“Primary Bile Acid MalabsorptionDefective in Vitro Ileal Active Bile Acid Transport”，Gastroenterology，198283804-11。
事實上，考來烯胺在腸道中與膽汁酸結(jié)合，從而影響其正常的膽鹽腸肝循環(huán)(Reihnér，E.et al，“Regulation of hepaticcholesterol metabolism in humansstimulatory effects ofcholestyramine on HMG-CoA reductase activity and low densitylipoprotein receptor expression in gallstone patients”，Journal of Lipid Research，Vol.31，1990，2219-2226和Sucklinget al，“Cholesterol Lowering and bile acid excretion in thehamster with cholestyramine treatment”，Atherosclersis，89(19991)183-190)。由于肝中可使用膽甾醇，從而導(dǎo)致肝膽汁酸水平提高，也可導(dǎo)致肝LDL受體向上調(diào)節(jié)，所述LDL受體可提高膽甾醇的清除率且降低血清LDL膽甾醇水平。
在降低膽汁酸再循環(huán)的另一方法中，對于利用特殊傳輸抑制劑治療基于對于腸肝循環(huán)間斷的血膽甾醇過多的方法中，回腸膽汁酸傳輸系統(tǒng)是一公認(rèn)的藥物靶向(Kramer，et al，“Intestinal Bile AcidAbsorption”，The Journal of Biological Chemistry，Vol.268.No.24，Issue of August 25，pp.18035-18046，1993)。
在一系列專利申請中，如加拿大專利申請2,025,294、2,078,588、2,085,782和2,085,830，歐洲申請0 379 161、0 549967、0 559 064和0 563 731，Hoechst Aktiengesellschaft公開了膽鹽腸肝循環(huán)系統(tǒng)的各種具有天然結(jié)構(gòu)的聚合物，包括膽汁酸，該膽汁酸可抑制生理膽汁酸的傳輸，從而降低LDL膽甾醇的水平，使其足以有效地用作藥物，特別是用作血膽甾醇過少試劑。
國際專利申請WO 93/16055“hypolipidemic BenzothiazepineCompounds”(The Wellcome Foundation Limited)公開了在體外，抑制膽汁酸傳輸可顯示出血脂過少活性。
國際專利申請WO 93/321146公開了選擇苯并硫雜環(huán)庚三烯的各種用途，包括脂肪酸代謝和冠狀血管疾病。
其它選擇苯并硫雜環(huán)庚三烯被公知可用作血脂過少和血膽甾醇過少制劑，特別是用于治療或預(yù)防動脈粥樣硬化，參見下述申請中的公開EP 508425、FR 2661676和WO 92/18462，每種申請均局限于將酰胺和與稠合二環(huán)苯并硫雜環(huán)庚三烯環(huán)的苯環(huán)相鄰的碳結(jié)合。
上述參考文獻(xiàn)表明人們正在連續(xù)不斷地努力尋找能夠預(yù)防和治療高血脂疾病的安全有效制劑及其作為血膽甾醇過少制劑的用途。
另外，還公開了將選擇苯并硫雜環(huán)庚三烯用于不在本發(fā)明實用范圍內(nèi)的各種疾病狀態(tài)中。它們是EP 568 898A(Derwent摘要序號No.93-351589)、WO 89/1477/A(Derwent摘要序號No.89-370688)、US 3,520,891(Derwent摘要序號50701R-B)、US 3,287,370、US3,389,144、US 3,694,446(Derwent摘要序號65860T-B)和WO92/18462。
HMG Co-A還原酶抑制劑可用作降低膽甾醇試劑。這類化合物可抑制3-羥基-3-甲基戊二?；?輔酶A(HMG Co-A)還原酶。這種酶可催化HMG Co-A轉(zhuǎn)變成甲羥戊酸，這是膽甾醇生物合成中早期和速率限制步驟。
苯并thiazepine抗高血脂劑公開在WO 94/18183、WO 94/18184、WO 96/05188、WO 96/16051、AU-A-30209/92、AU-A-61946/94、AU-A-61948/94和AU-A-61949/94。
通過提供用于治療高血脂疾病的新藥物組合物和方法，本發(fā)明進(jìn)一步作出了這種努力。
發(fā)明概要綜上所述，本發(fā)明提供了式(I)化合物及其可藥用鹽、溶劑化物或前藥
其中q為整數(shù)1至4；
n為整數(shù)0至2；R1和R2各自獨立地選自H、烷基、鏈烯基、炔基、鹵代烷基、烷芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷基氨基、烷硫基、(聚烷基)芳基和環(huán)烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基、鹵代烷基、烷芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷基氨基、烷硫基、(聚烷基)芳基和環(huán)烷基可任意地被選自O(shè)R9、NR9R10、N+R9R10RwA-、SR9、S+R9R10A-、P+R9R10R11A-、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、鹵素、氧代和CONR9R10的取代基單取代或多取代，其中烷基、鏈烯基、炔基、烷芳基、烷氧基、烷氧基烷基、(聚烷基)芳基和環(huán)烷基可任意地具有一個或多個碳被O、NR9、N+R9R10A-、S、SO、SO2、S+R9A-、P+R9R10A-或亞苯基替代，其中R9、R10和Rw獨立地選自H、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、酰基、雜環(huán)、雜芳基、烷基銨、烷基銨烷基和芳烷基；或R1和R2和與其相連的碳一起形成C3-C10亞環(huán)烷基；R3和R4獨立地選自H、烷基、鏈烯基、炔基、酰氧基、芳基、雜環(huán)、雜芳基、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9和SO3R5，其中R9和R10定義如上文；或R3和R4一起形成＝O、＝NOR11、＝S、＝NNR11R12、＝NR9或＝CR11R12，其中R11和R12獨立地選自H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、鏈烯基烷基、炔基烷基、雜環(huán)、雜芳基、羧基烷基、羰烷氧基烷基、環(huán)烷基、氰基烷基、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、鹵素、氧代和CONR9R10，其中R9和R10定義如上文，條件是R3和R4二者不得都為OH、NH2和SH，或R11和R12和與其相連的氮或碳原子一起形成環(huán)；R5和R6獨立地選自H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基、四價雜環(huán)、四價雜芳基、SR9、S(O)R9、SO2R9和SO3R9，其中烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基、四價雜環(huán)和四價雜芳基可被獨立地選自烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳烷基、四價雜環(huán)、四價雜芳基、鹵素、氧代、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、C2OR13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A-、P(OR13)OR14、S+R13R14A-和N+R9R11R12A-的一個或多個取代基取代，其中A-為可藥用陰離子，M為可藥用陽離子，所述烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)和雜芳基可進(jìn)一步地被選自O(shè)R7、NR7R8、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、氧代、CONR7R8、N+R7R8R9A-、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳烷基、四價雜環(huán)、四價雜芳基、P(O)R7R8、P+R7R8R9A-和P(O)(OR7)OR8的取代基單取代或多取代，和其中所述烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)和雜芳基可任意地具有一個或多個碳被O、NR7、N+R7R8A-、S、SO、SO2、S+R7A-、PR7、P(O)R7、P+R7R8A-或亞苯基替代，以及R13、R14和R15獨立地選自H、烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基、四價雜環(huán)、四價雜芳基和四價雜芳烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、雜環(huán)、雜芳基和聚烷基可任意地具有一個或多個碳被O、NR9、N+R9R10A-、S、SO、SO2、S+R9A-、PR9、P+R9R10A-、P(O)R9、亞苯基、糖類、氨基酸、肽或多肽替代，和R13、R14和R15任意地被選自磺烷基、雜環(huán)、雜芳基、四價雜環(huán)、四價雜芳基、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A-、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、氧代、CO2R9、CN、鹵素、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A-、S+R9R10A-和C(O)OM的一個或多個取代基取代的一個或多個基團(tuán)取代，其中R16和R17獨立地選自構(gòu)成R9和M的取代基；或R14和R15和與其相連的氮原子一起形成環(huán)；R7和R8獨立地選自H和烷基；和一個或多個Rx獨立地選自H、烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、酰氧基、芳基、芳烷基、鹵素、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基、聚醚、四價雜環(huán)、四價雜芳基、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、S(O)2R13、SO3R13、S+R13R14A-、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、NR14C(O)R13、C(O)NR13R14、NR14C(O)R13、C(O)OM、COR13、OR18、S(O)nNR18、NR13R18、NR18OR14、N+R9R11R12A-、P+R9R11R12A-、氨基酸、肽、多肽和糖類，
其中烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、聚烷基、雜環(huán)、雜芳基、酰氧基、芳烷基、鹵代烷基、聚醚、四價雜環(huán)和四價雜芳基可進(jìn)一步地被OR9、NR9R19、N+R9R11R12A-、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、氧代、CO2R9、CN、鹵素、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R11R12A-、S+R9R10A-或C(O)OM取代，和其中R18選自?；⒎纪檠趸驶⒎纪榛?、雜環(huán)、雜芳基、烷基、四價雜環(huán)和四價雜芳基，其中酰基、芳烷氧基羰基、芳烷基、雜環(huán)、雜芳基、烷基、四價雜環(huán)和四價雜芳基可任意地被選自O(shè)R9、NR9R10、N+R9R11R12A-、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、氧代、CO2R9、CN、鹵素、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17和C(O)OM的一個或多個取代基取代，其中在Rx中，一個或多個碳可任意地被O、NR13、N+R13R14A-、S、SO、SO2、S+R13A-、PR13、P(O)R13、P+R13R14A-、亞苯基、氨基酸、肽、多肽、糖類、聚醚或聚烷基替代，其中在所述聚烷基、亞苯基、氨基酸、肽、多肽和糖類中，一個或多個碳可任意地被O、NR9、N+R9R10A-、S、SO、SO2、S+R9A-、PR9、P+R9R10A-或P(O)R9替代，其中四價雜環(huán)和四價雜芳基可任意地被選自烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳烷基、鹵素、氧代、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A-、P(OR13)OR14、S+R13R14A-和N+R9R11R12A-，條件是R5和R6二者不得都為H、OH或SH，當(dāng)R5為OH時，R1、R2、R3、R4、R7和R9不得都為H；條件是當(dāng)R5或R6為苯基時，R1或R2中只能有一個基團(tuán)為H；條件是當(dāng)q＝1且Rx為苯乙烯基、?；桨被虮桨被驶鶗r，R5或R6中只能有一個基團(tuán)為烷基；或優(yōu)選地，R5和R6獨立地選自H、芳基、雜環(huán)、雜芳基、四價雜環(huán)和四價雜芳基，其中所述芳基、雜環(huán)、雜芳基、四價雜環(huán)和四價雜芳基可被獨立地選自烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳烷基、鹵素、氧代、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A-、P(OR13)OR14、S+R13R14A-和N+R9R11R12A-的一個或多個取代基取代，其中所述烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)和雜芳基可任意地具有一個或多個碳被O、NR7、N+R7R8A-、S、SO、SO2、S+R7A-、PR7、P(O)R7、P+R7R8A-或亞苯基替代，其中所述烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)和雜芳基可進(jìn)一步地被選自O(shè)R7、NR7R8、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、氧代、CONR7R8、N+R7R8R9A-、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳烷基、四價雜環(huán)、四價雜芳基、P(O)R7R8、P+R7R8R9A-和P(O)(OR7)OR8的取代基單取代或多取代。
更優(yōu)選地，R5或R6具有下式-Ar-(Ry)t其中t為整數(shù)0至5；Ar選自苯基、苯硫基、吡啶基、哌嗪基、胡椒基、吡咯基、萘基、呋喃基、蒽基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、嘧啶基、噻唑基、三唑基、異噻唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基和苯并異噻唑基；和一個或多個Ry獨立地選自H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基、四價雜環(huán)、四價雜芳基、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9和SO3R9，其中烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和雜芳基可獨立地被選自烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳烷基、鹵素、氧代、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A-、P(OR13)OR14、S+R13R14A-和N+R9R11R12A-的一個或多個取代基取代，其中所述烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)和雜芳基可進(jìn)一步地被選自O(shè)R7、NR7R8、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、氧代、CONR7R8、N+R7R8R9A-、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳烷基、四價雜環(huán)、四價雜芳基、P(O)R7R8、P+R7R8R9A-和P(O)(OR7)OR8的一個或多個取代基取代，和其中所述烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)和雜芳基可任意地具有一個或多個碳被O、NR7、N+R7R8A-、S、SO、SO2、S+R7A-、PR7、P(O)R7、P+R7R8A-或亞苯基替代。
最優(yōu)選地，R6或R6具有式(II)
本發(fā)明進(jìn)一步涉及選自下列結(jié)構(gòu)式的化合物R20-R19-R21(式DI)
(式DII)
(式DIII)其中R19選自烷烴二基、鏈烯烴二基、炔烴二基、聚烷烴二基、烷氧二基、聚醚二基、聚烷氧二基、糖類、氨基酸、肽和多肽，其中烷烴二基、鏈烯烴二基、炔烴二基、聚烷烴二基、烷氧二基、聚醚二基、聚烷氧二基、糖類、氨基酸、肽和多肽可任意地具有一個或多個碳原子被O、NR7、N+R7R8、S、SO、SO2、S+R7R+、PR7、P+R7R8、亞苯基、雜環(huán)、雜芳基、四價雜環(huán)、四價雜芳基或芳基替代，其中烷烴二基、鏈烯烴二基、炔烴二基、聚烷烴二基、烷氧二基、聚醚二基、聚烷氧二基、糖類、氨基酸、肽和多肽可獨立地被選自烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳烷基、鹵素、氧代、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NRU13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A-、P(OR13)OR14、S+R13R14A-和N+R9R11R12A-的一個或多個取代基取代；其中R19可進(jìn)一步地包含官能鍵，在式DII和DIII化合物中，R19與R20、R21或R22鍵合，在式DIII化合物中，與R23鍵合。每個R20、R21或R22和R23均包含上文所述的苯并硫雜環(huán)庚三烯部分，在抑制回腸膽汁酸傳輸中具有有效的治療作用。
本發(fā)明還涉及選自式DI、式DII和式DIII的化合物，其中每個R20、R21、R22和R23均包含下式DIV或DIVA苯并硫雜環(huán)庚三烯部分
(式DIV)
(式DIVA)其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Rx、q和n具有如上述式I的定義，R55為共價鍵或亞芳基。
在式DIV化合物中，特別優(yōu)選式DII和DIII中的每個R20、R21和R22及式DIII中的R23在其7-或8-位上與R19鍵合。在式DIVA化合物中，特別優(yōu)選R55包含在其m-或p-碳上與R19鍵合的亞苯基部分。
式DI化合物的實例包括
和
在上文討論的任何二聚或多聚結(jié)構(gòu)中，本發(fā)明的苯并硫雜環(huán)庚三烯化合物可單獨使用或以任何組合方式使用。
在本發(fā)明的任何化合物中，R1和R2可為乙基/丁基或丁基/丁基。
作為回腸膽汁酸傳輸抑制劑用于本發(fā)明的其它化合物如附A所示。
另一方面，本發(fā)明還提供了預(yù)防或治療如高血脂一類的疾病(如動脈粥樣硬化)的藥物組合物，其中膽汁酸傳輸抑制劑是指定的。這類組合物包含任何上文公開的化合物和可藥用載體、賦形劑或稀釋劑，所述化合物可單獨或以組合的方法使用，其量為可有效地降低血液中的膽汁酸水平或降低通過消化系統(tǒng)膜的傳輸。
再一方面，本發(fā)明還提供了治療哺乳動物(包括人)疾病的方法，其中膽汁酸傳輸抑制劑是指定的，該方法包括以單位劑量形式或均分劑量形式，對所需治療的患者服用有效量的本發(fā)明化合物。
再一方面，本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明化合物的方法。
還一方面，本發(fā)明提供了一種組合療法，包括使用用于治療高血脂疾病的第一量的回腸膽汁酸傳輸抑制劑和第二量的HMG Co-A還原酶抑制劑，其中第一量和第二量一起包含抗高血脂疾病有效量的所述化合物。
用于本發(fā)明的HMG Co-A還原酶抑制劑化合物如附B所示。
通過下文的詳細(xì)描述，本發(fā)明的進(jìn)一步應(yīng)用范圍將會變得非常明顯。但是應(yīng)當(dāng)理解，下文給出的說明本發(fā)明優(yōu)選實施方案的詳細(xì)說明和實施例僅僅是用來闡述本發(fā)明；對于本領(lǐng)域技術(shù)人員，在本發(fā)明精神和范圍內(nèi)，通過詳細(xì)說明可簡單地進(jìn)行各種改變和改進(jìn)。
發(fā)明詳述下文詳細(xì)說明有助于本領(lǐng)域技術(shù)人員實施本發(fā)明。雖然如此，由于在不離開本發(fā)明精神和范圍的條件下，本發(fā)明普通技術(shù)人員可在所討論的實施方案中進(jìn)行改進(jìn)和改變，所以不應(yīng)當(dāng)過分地將這些詳細(xì)說明用來限制本發(fā)明。
所有這里所引用的參考文獻(xiàn)的內(nèi)容，包括這些參考文獻(xiàn)中所引用的原始參考文獻(xiàn)，在這里均以其全部內(nèi)容引作參考。定義為了幫助讀者理解下文描述，本發(fā)明提供了下述定義在本發(fā)明中，除非另外指明，“烷基”、“鏈烯基”和“炔基”各自為直鏈或支鏈烴類，烷基可包含1至20個碳原子，鏈烯基和炔基可包含2至20個碳原子，例如可分別為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，以及乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基和乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基及其異構(gòu)體。
“芳基”是指完全不飽和的一-或多元碳環(huán)，包括但不局限于取代或未取代苯基、萘基或蒽基。
“雜環(huán)”是指其中一個或多個碳原子可被N、S、P或O替代的飽和或不飽和一-或多元碳環(huán)。它們可包括如下述結(jié)構(gòu)
其中Z、Z′、Z″或Z為C、S、P、O或N，條件是Z、Z′、Z″或Z其中之一不為碳，且當(dāng)通過雙鍵與另一個Z原子相連或與另一個O或S原子相連時，不得為O或S。另外，任意取代基應(yīng)當(dāng)理解為僅當(dāng)各自為C時與Z、Z′、Z″或Z相連。
術(shù)語“雜芳基”是指完全不飽和的雜環(huán)。
在“雜環(huán)”或“雜芳基”中，與所感興趣分子相連的位置可位于雜原子上或環(huán)內(nèi)其它位置。
術(shù)語“四價雜環(huán)”是指其中一個或多個雜原子如O、N、S或P含有使其帶正電荷的雙鍵數(shù)目的雜環(huán)。四價雜環(huán)與所感興趣分子相連的位置可位于雜原子或別處。
術(shù)語“四價雜芳基”是指其中一個或多個雜原子如O、N、S或P含有使其帶正電荷的雙鍵數(shù)目的雜芳基。四價雜芳基與所感興趣分子相連的位置可位于雜原子或別處。
術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘基團(tuán)。
術(shù)語“鹵代烷基”是指被一個或多個鹵原子取代的烷基術(shù)語“環(huán)烷基”是指其中各個環(huán)含有3至10個碳原子且任何環(huán)中可含有一個或多個雙鍵或三鍵的單-或多元碳環(huán)。
術(shù)語“二基”是指雙基團(tuán)部分，其中所述雙基部分具有與所感興趣分子相連的兩個位置。
術(shù)語“氧代”是指雙鍵合的氧。
術(shù)語“聚烷基”是指分子量高達(dá)約20,000的支鏈或直鏈烴鏈，更優(yōu)選分子量高達(dá)約10,000，最優(yōu)選分子量高達(dá)約5,000。
術(shù)語“聚醚”是指其中一個或多個碳被氧取代的聚烷基，其中聚醚的分子量可高達(dá)約20,000，更優(yōu)選高達(dá)約10,000，最優(yōu)選高達(dá)約5,000。
術(shù)語“聚烷氧基”是指烯化氧的聚合物，其中聚烷氧基的分子量可高達(dá)約20,000，更優(yōu)選高達(dá)約10,000，最優(yōu)選高達(dá)約5,000。
術(shù)語“亞環(huán)烷基”是指其中環(huán)結(jié)構(gòu)中的碳原子與不是環(huán)結(jié)構(gòu)中的原子雙鍵合的單-或多元碳環(huán)。
術(shù)語“糖類”是指其中多糖分子量可高達(dá)約20,000的單-、雙-、三-或多糖，如羥丙基甲基纖維素或脫乙酰殼多糖。
術(shù)語“肽”是指含有多達(dá)約100個氨基酸單元的聚氨基酸。
術(shù)語“多肽”是指含有約100個氨基酸單元至約1000個氨基酸單元的聚氨基酸，更優(yōu)選含有約100個氨基酸單元至約750個氨基酸單元，最優(yōu)選含有約100個氨基酸單元至約500個氨基酸單元。
術(shù)語“烷基銨烷基”是指NH2基團(tuán)或一-、二-或三取代的氨基，所述基團(tuán)中的任何基團(tuán)與烷基相連，其中所述烷基與所感興趣分子相連。
術(shù)語“三唑基”包括所有位置的異構(gòu)體。在其中包含多于一個環(huán)雜原子且可能具有異構(gòu)體的所有其它雜環(huán)或雜芳基中，這類異構(gòu)體包含在所述雜環(huán)和雜芳基的定義中。
術(shù)語“磺烷基”是指連接有磺酸基團(tuán)的烷基，其中所述烷基與所感興趣分子相連。
術(shù)語“活性化合物”是指能夠抑制膽汁酸傳輸?shù)谋景l(fā)明化合物。
當(dāng)使用組合基團(tuán)時，如“烷芳基”或“芳烷基”，所述單個術(shù)語具有上文所述定義。
術(shù)語“膽汁酸傳輸抑制劑”是指能夠抑制膽汁酸從腸道向哺乳動物(如人)的循環(huán)系統(tǒng)吸收的化合物。這可包括增加膽汁酸的糞便排泄，降低膽甾醇和膽甾醇酯的血漿或血清濃度，以及更特別地，降低LDL和VLDL膽甾醇。得益于通過膽汁酸傳輸抑制而預(yù)防或治療的疾病包括如高脂血疾病，例如動脈粥樣硬化。
詞組“組合療法”是指通過服用回腸膽汁酸傳輸抑制劑和HMG Co-A還原酶抑制劑治療高脂血疾病，如動脈粥樣硬化和血膽甾醇過多。這種給藥包括了以基本上同時的方式進(jìn)行這些抑制劑的輔助給藥，該給藥方式包括使用具有活性成分固定比例的膠囊或使用含有各種抑制劑的多個分開的膠囊。另外，這種給藥也可包括以順序方式使用各種類型的抑制劑。在每種情況下，治療方案將在治療高血脂疾病方面提供藥物組合的有益作用。
詞組“治療有效”試圖限制組合療法中的抑制劑的總量。該總量能夠達(dá)到緩解或消除高血脂疾病。化合物本發(fā)明化合物至少具有兩個不對稱碳原子，因此包括以純化合物形式和混合物形式存在的外消旋體和立體異構(gòu)體，如非對映異構(gòu)體和旋光對映體。這類立體異構(gòu)體可通過常規(guī)技術(shù)制得，既可通過使旋光異構(gòu)體起始原料反應(yīng)，又可通過分離本發(fā)明化合物的異構(gòu)體。
異構(gòu)體可包括幾何異構(gòu)體，如交叉雙鍵的順式異構(gòu)體或反式異構(gòu)體。所有這類異構(gòu)體均屬于本發(fā)明化合物。
本發(fā)明化合物還包括互變異構(gòu)體。
下文討論的本發(fā)明化合物包括其鹽、溶劑化物和前藥?；衔锖铣捎糜谥苽浔景l(fā)明化合物的起始原料是已知的或者可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員各自的常規(guī)方法或類似于現(xiàn)有技術(shù)中描述的方法制得。
一般地，本發(fā)明化合物可通過下文描述的步驟制得。
例如，如流程1所示，利用類似于Chem.Ber.98，728-734(1965)中描述的方法，醛II與甲醛和氫氧化鈉反應(yīng)得到羥基醛III，然后再與甲磺酰氯和三乙胺反應(yīng)，轉(zhuǎn)變成甲磺酸鹽IV。在存在三乙胺的條件下，甲磺酸鹽IV與苯硫酚V(根據(jù)WO 93/16055中描述的方法制得)反應(yīng)得到酮基醛VI然后在回流乙二醇二甲醚(DME)條件下，與由鋅和三氯化鈦制得的試劑環(huán)化，得到2，3-二氫苯并硫雜環(huán)庚三烯VII和當(dāng)R1和R2不相同時的苯并硫雜環(huán)庚三烯-(5H)-4-酮VIII兩種外消旋立體異構(gòu)體的混合物。利用3當(dāng)量m-氯-過苯甲酸(MCPBA)氧化VII，得到異構(gòu)砜-環(huán)氧化物IX，利用鈀-碳催化劑氫化IX，得到4-羥基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物X的四種外消旋立體異構(gòu)體和當(dāng)R1和R2不相同時的2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物XI的兩種外消旋立體異構(gòu)體。
本發(fā)明旋光活性化合物可通過使用旋光活性起始原料III或通過利用現(xiàn)有技術(shù)公知的旋光拆分試劑拆分化合物X制得，所述拆分試劑描述在有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.，)，39，3904(1974)，同上，42，2781(1977)和同上，44，4891(1979)中。
另外，其中R2為H的酮基-醛VI可通過將苯硫酚V與2-取代丙烯醛反應(yīng)制得。
利用MCPBA，可將苯并硫雜環(huán)庚三烯-(5H)-4-酮VIII氧化成苯并硫雜環(huán)庚三烯-(5H)-4-酮-1，1-二氧化物XII，利用氫氧化鈉，可將XII還原成X的四種外消旋立體異構(gòu)體。在相轉(zhuǎn)變催化劑(PTC)存在條件下，通過在二氯甲烷中與40-50％氫氧化鈉反應(yīng)，可將在苯并硫雜環(huán)庚三烯環(huán)對側(cè)位置上帶有OH基團(tuán)和R5的兩種X立體異構(gòu)體Xa和Xb轉(zhuǎn)變成其它兩種在苯并硫雜環(huán)庚三烯環(huán)同側(cè)位置上帶有OH基團(tuán)和R5的X立體異構(gòu)體Xc和Xd。該轉(zhuǎn)變反應(yīng)也可在THF中通過與叔丁醇鉀反應(yīng)而進(jìn)行。
其中R5為OR、NRR′或S(O)nR且R4為羥基的本發(fā)明化合物可通過在堿存在條件下，將其中R5為H的環(huán)氧化物IX與硫醇、醇或胺反應(yīng)制得。
制備本發(fā)明Xc和Xd的另一路線如流程2所示。利用2當(dāng)量m-氯過苯甲酸，將化合物VI氧化成化合物XIII。利用鈀-碳?xì)浣饣衔颴III，得到化合物XIV，再在相轉(zhuǎn)變條件下，利用叔丁醇鉀或氫氧化鈉，將式XIV化合物環(huán)化，得到Xc和Xd的混合物。通過HPLC或分級結(jié)晶，完成Xc和Xd的分離。
用于本發(fā)明的苯硫酚XVIII和V也可通過流程3的方法制備。根據(jù)J.Chem.Soc.，2431-2432(1958)描述的方法，在非極性溶劑中利用芳基甲基氯使酚XV進(jìn)行烷基化反應(yīng)，得到鄰位取代的苯酚XVI。利用J.Org.Chem.，31，3980(1966)描述的方法，通過硫代氨基甲酸鹽XVII，可將苯酚XVI轉(zhuǎn)變成苯硫酚XVIII。苯酚XVI首先與二甲基硫代氨基甲酰氯和三乙胺反應(yīng)，得到硫代氨基甲酸鹽XVII，然后在200-300℃下加熱重排，利用氫氧化鈉，水解重排產(chǎn)物，得到苯硫酚XVIII。類似地，通過中間體硫代氨基甲酸鹽XX，也可由2-?；覺IX制得苯硫酚V。
流程2
流程3
流程4表示了從苯硫酚XVIII開始，制備苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物Xc和Xd的另-路線?；衔颴VIII與甲磺酸鹽IV反應(yīng)，得到硫化物-醛XXI。利用2當(dāng)量MCPBA氧化化合物XXI，得到砜-醛XIV，利用叔丁醇鉀，環(huán)化化合物XIV，得到Xc和Xd的混合物。利用叔丁醇鉀環(huán)化硫化物-醛，也可得到苯并硫雜環(huán)庚三烯XXIIc和XXIId的混合物。
流程4
含胺-和羥胺的本發(fā)明化合物的實例可通過流程5和流程6所示的方法制備。利用三乙基甲硅烷和三氟甲磺酸，將2-氯-5-硝基二苯甲酮還原成2-氯-5-硝基二苯基甲烷32。32與硫化鋰反應(yīng)，再將所得硫化物與甲磺酸鹽IV反應(yīng)，得到硫化物-醛XXIII。利用2當(dāng)量MCPBA氧化XXIII，得到砜-醛XXIV，將XXIV氫化還原成羥胺XXV。利用二-叔丁基二碳酸鹽保護(hù)羥胺XXV，得到N，O-二-(叔丁氧基羰基)羥基氨基衍生物XXVI。利用叔丁醇鉀環(huán)化XXVI并除去叔丁氧基羰基保護(hù)基團(tuán)，得到羥基氨基衍生物XXVIIc和XXVIId的混合物。伯胺XXXIIIc和XXXIIId也可通過進(jìn)一步氫化XXIV或XXVIIc和XXVIId而制得。
在流程6中，利用氫還原砜-醛XXV，然后在相同反應(yīng)器中，通過鈀-碳催化，利用氫和醛，將所得的氨基衍生物還原烷基化，得到取代胺衍生物XXVIII。利用叔丁醇鉀環(huán)化XXVIII，得到本發(fā)明XXIXc和XXIXd的取代氨基衍生物的混合物。
流程6
流程7描述了向苯并苯并硫雜環(huán)庚三烯5-位的芳環(huán)中引入取代基的方法之一。通過三氟甲磺酸汞催化，利用碘使5-苯基衍生物XXX碘化，得到碘代衍生物XXXI，通過鈀催化，在乙醇中羰基化XXXI，得到羧酸鹽XXXII。水解羧酸鹽和將所得酸衍生成酸衍生物的方法在現(xiàn)有技術(shù)中是公知的。
流程7
上文描述中所使用的縮略語具有下述含義THF---四氫呋喃PTC---相轉(zhuǎn)變催化劑Aliquart 336---甲基三鋅酰氯化銨MCPBA---m-氯過苯甲酸Celite---一種硅藻土過濾輔助材料的品牌DMF---二甲基甲酰胺
DME---乙二醇二甲醚BOC---叔丁氧基羰基基團(tuán)R1和R2選自取代或未取代C1至C10烷基，其中取代基選自烷基羰基、烷氧基、羥基及通過醚鍵與C1至C10烷基連接的含氮雜環(huán)。3-碳上的取代基包括乙基、正丙基、正丁基、正戊基、異丁基、異丙基、-CH2C(＝O)C2H5、-CH2OC2H5和-CH2O-(4-甲基吡啶)。優(yōu)選乙基、正丙基、正丁基和異丁基。在本發(fā)明一些特別優(yōu)選化合物中，取代基R1和R2為相同，如正丁基/正丁基，從而使得化合物3-碳為非手性碳。消除3-碳處的旋光異構(gòu)可簡化用作回腸膽汁酸傳輸抑制劑的化合物的骨架、合成、分離和質(zhì)量控制。在具有手性3-碳和具有非手性3-碳兩種化合物中，苯并-環(huán)上的取代基(Rx)包括氫，芳基，烷基，羥基，鹵素，烷氧基，烷硫基，烷基亞磺酰基，烷基磺?；?，鹵代烷基，鹵代烷氧基，(N)-羥基羰基烷基胺，鹵代烷硫基，鹵代烷基亞磺?；u代烷基磺?；?，氨基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，(N)-烷氧基氨基甲酰基，(N)-芳氧基氨基甲酰基，(N)-芳烷氧基氨基甲酰基，三烷基銨(特別是帶有鹵化物抗衡離子)，(N)-酰氨基，(N)-烷基酰氨基，N-烷基酰氨基，N，N-二烷基酰氨基，(N)-鹵代烷基酰氨基，(N)-亞磺酰氨基，(N)-烷基亞磺酰氨基，(N)-鹵代烷基亞磺酰氨基，羧基烷氨基，三烷基銨鹽，(N)-氨基甲酸，烷基或芐基酯，N-?；?，羥胺，鹵代?；罚穷?，噻吩，具有羧酸或在異構(gòu)一個或多個烷基取代基上具有羥基取代基的三烷基銨鹽，其上帶有取代季銨鹽的亞烷基橋，其中x為2至12、w為2或3和X為鹵素或季銨鹽的-[O(CH2)w]x-X，以及含(N)-氮的雜環(huán)(其中所述雜環(huán)被任意四價化)。優(yōu)選的Rx可為甲基、乙基、異丙基、叔丁基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲硫基、碘、溴、氟、甲基亞磺?；?、甲磺?；⒁伊蚧?、氨基、羥胺、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、(N)-芐氧基氨基甲?；⑷卒@、A-、-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)C5H11、-NHC(＝O)C6H13、羧基乙氨基、(N)-嗎啉基、(N)-氮雜環(huán)丁烷基、(N)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷鎓A-、(N)-吡咯烷基、吡咯基、(N)-N-甲基吡啶鎓A-、(N)-N-甲基嗎啉鎓A-和N-N′-甲基哌嗪基、(N)-溴甲基酰氨基、(N)-N-己氨基、噻吩、-N+(CH3)2CO2HI-、-NCH3CH2CO2H、-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓I-、(N)-叔丁氧基氨基甲?；?、(N)-甲基亞磺酰氨基、(N)-N′-甲基吡咯烷鎓和-(OCH2CH2)3I，其中A-為可藥用陰離子。苯并環(huán)可在6、7或8位單取代或在7-和8-位二取代。另外還包括6，7，8-三烷氧基化合物，如6，7，8-三甲氧基化合物。其它各種取代基可有利地出現(xiàn)在苯并環(huán)的6、7、8和/或9-位上，包括如胍烷基、環(huán)烷基、糖類(如5或6碳單糖)、肽和通過聚(氧基亞烷基)鍵連接的季銨鹽，如-(OCH2CH2)x-N+R13R14R15A-，其中x為2至10。實例性化合物羅列在下表1。
表1選擇性化合物#3(族F101.xxx.yyy)*
前綴 化合物# R1＝R2R5(Rx)q(FFF.xxx.vvv)F101.00101 正丙基苯基7-甲基02 正丙基苯基7-乙基03 正丙基苯基7-異丙基04 正丙基苯基7-叔丁基05 正丙基苯基7-OH06 正丙基苯基7-OCH307 正丙基苯基7-O(異丙基)08 正丙基苯基7-SCH309 正丙基苯基7-SOCH310 正丙基苯基7-SO2CH3*一般性注釋在取代基的描述中，“(N)”表示帶有取代基的氮原子通過氮原子與環(huán)結(jié)構(gòu)相連。
類似地，2-噻吩表示噻吩環(huán)2-位上的鍵。臨時的規(guī)則可用于其它雜環(huán)取代基。
縮略語和定義NH-CBZ定義為-HNC(＝O)OCH2Ph前綴 化合物# R1＝R2R5(Rx)q(FFF.xxx.vvv)11 正丙基 苯基7-SCH2CH312 正丙基 苯基7-NH213 正丙基 苯基7-NHOH14 正丙基 苯基7-NHCH315 正丙基 苯基7-N(CH3)216 正丙基 苯基7-N+(CH3)3，I-17 正丙基 苯基7-NHC(＝O)CH318 正丙基 苯基7-N(CH2CH3)219 正丙基 苯基7-NMeCH2CO2H20 正丙基 苯基7-N+(Me)2CH2CO2H，I-21 正丙基 苯基7-(N)-嗎啉22 正丙基 苯基7-(N)-氮雜環(huán)丁烷23 正丙基 苯基7-(N)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷鎓，I-24 正丙基 苯基7-(N)-吡咯烷25 正丙基 苯基7-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-26 正丙基 苯基7-(N)-N-甲基-嗎啉鎓，I-27 正丙基 苯基7-(N)-N′-甲基哌嗪28 正丙基 苯基7-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-29 正丙基 苯基7-NH-CBZ30 正丙基 苯基7-NHC(O)C5H1131 正丙基 苯基7-NHC(O)CH2Br32 正丙基 苯基7-NH-C(NH)NH233 正丙基 苯基7-(2)-噻吩34 正丙基 苯基8-甲基35正丙基苯基 8-乙基36正丙基苯基 8-異丙基37正丙基苯基 8-叔丁基38正丙基苯基 8-OH39正丙基苯基 8-OCH340正丙基苯基 8-O(異丙基)41正丙基苯基 8-SCH342正丙基苯基 8-SOCH343正丙基苯基 8-SO2CH344正丙基苯基 8-SCH2CH345正丙基苯基 8-NH246正丙基苯基 8-NHOH47正丙基苯基 8-NHCH348正丙基苯基 8-N(CH3)249正丙基苯基 8-N+(CH3)3，I-50正丙基苯基 8-NHC(＝O)CH351正丙基苯基 8-N(CH2CH3)252正丙基苯基 8-N(甲基)CH2CO2H53正丙基苯基 8-N+(甲基)2CH2CO2H，I-54正丙基苯基 8-(N)-嗎啉55正丙基苯基 8-(N)-氮雜環(huán)丁烷56正丙基苯基 8-(N)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷鎓，I-57正丙基苯基 8-(N)-吡咯烷58正丙基苯基 8-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-59正丙基苯基 8-(N)-N-甲基-嗎啉鎓，I-60正丙基苯基 8-(N)-N′-甲基哌嗪61正丙基苯基 8-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-62正丙基苯基 8-NH-CBZ63正丙基苯基 8-NHC(O)C5H1164正丙基苯基 8-NHC(O)CH2Br65正丙基苯基 8-NH-C(NH)NH266正丙基苯基 8-(2)-噻吩67 正丙基苯基9-甲基68 正丙基苯基9-乙基69 正丙基苯基9-異丙基70 正丙基苯基9-叔丁基71 正丙基苯基9-OH72 正丙基苯基9-OCH373 正丙基苯基9-O(異丙基)74 正丙基苯基9-SCH375 正丙基苯基9-SOCH376 正丙基苯基9-SO2CH377 正丙基苯基9-SCH2CH378 正丙基苯基9-NH279 正丙基苯基9-NHOH80 正丙基苯基9-NHCH381 正丙基苯基9-N(CH3)282 正丙基苯基9-N+(CH3)3，I-83 正丙基苯基9-NHC(＝O)CH384 正丙基苯基9-N(CH2CH3)285 正丙基苯基9-N(甲基)CH2CO2H86 正丙基苯基9-N+(甲基)2CH2CO2H，I-87 正丙基苯基9-(N)-嗎啉88 正丙基苯基9-(N)-氮雜環(huán)丁烷89 正丙基苯基9-(N)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷鎓，I-90 正丙基苯基9-(N)-吡咯烷91 正丙基苯基9-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-92 正丙基苯基9-(N)-N-甲基-嗎啉鎓，I-93 正丙基苯基9-(N)-N′-甲基哌嗪94 正丙基苯基9-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-95 正丙基苯基9-NH-CBZ96 正丙基苯基9-NHC(O)C5H1197 正丙基苯基9-NHC(O)CH2Br98 正丙基苯基9-NH-C(NH)NH299 正丙基 苯基 9-(2)-噻吩100 正丙基 苯基 7-OCH3，8-OCH3101 正丙基 苯基 7-SCH3，8-OCH3102 正丙基 苯基 7-SCH3，8-SCH3103 正丙基 苯基 6-OCH3，7-OCH3，8-OCH3前綴化合物# R1＝R2R5(Rx)q(FFF.xxx.vvv)F101.002 01 正丁基苯基7-甲基02 正丁基苯基7-乙基03 正丁基苯基7-異丙基04 正丁基苯基7-叔丁基05 正丁基苯基7-OH06 正丁基苯基7-OCH307 正丁基苯基7-O(異丙基)08 正丁基苯基7-SCH309 正丁基苯基7-SOCH310 正丁基苯基7-SO2CH311 正丁基苯基7-SCH2CH312 正丁基苯基7-NH213 正丁基苯基7-NHOH14 正丁基苯基7-NHCH315 正丁基苯基7-N(CH3)216 正丁基苯基7-N+(CH3)3，I-17 正丁基苯基7-NHC(＝O)CH318 正丁基苯基7-N(CH2CH3)219 正丁基苯基7-N甲基CH2CO2H20 正丁基苯基7-N+(甲基)2CH2CO2H，I-21 正丁基苯基7-(N)-嗎啉22 正丁基苯基7-(N)-氮雜環(huán)丁烷23 正丁基苯基7-(N)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷鎓，I-24 正丁基苯基7-(N)-吡咯烷25 正丁基苯基7-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-26 正丁基苯基7-(N)-N-甲基-嗎啉鎓，I-27 正丁基苯基7-(N)-N′-甲基哌嗪28 正丁基苯基7-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-29 正丁基苯基7-NH-CBZ30 正丁基苯基7-NHC(O)C5H1131 正丁基苯基7-NHC(O)CH2Br32 正丁基苯基7-NH-C(NH)NH233 正丁基苯基7(2)-噻吩34 正丁基苯基8-甲基35 正丁基苯基8-乙基36 正丁基苯基8-異丙基37 正丁基苯基8-叔丁基38 正丁基苯基8-OH39 正丁基苯基8-OCH340 正丁基苯基8-O(異丙基)41 正丁基苯基8-SCH342 正丁基苯基8-SOCH343 正丁基苯基8-SO2CH344 正丁基苯基8-SCH2CH345 正丁基苯基8-NH246 正丁基苯基8-NHOH47 正丁基苯基8-NHCH348 正丁基苯基8-N(CH3)249 正丁基苯基8-N+(CH3)3，I-50 正丁基苯基8-NHC(＝O)CH351 正丁基苯基8-N(CH2CH3)252 正丁基苯基8-N甲基CH2CO2H53 正丁基苯基8-N+(甲基)2CH2CO2H，I-54 正丁基苯基8-(N)-嗎啉55 正丁基苯基8-(N)-氮雜環(huán)丁烷56 正丁基苯基8-(N)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷鎓，I-57 正丁基苯基8(N)-吡咯烷58 正丁基苯基8-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-59 正丁基苯基8-(N)-N-甲基-嗎啉鎓，I-60 正丁基苯基8-(N)-N′-甲基哌嗪61 正丁基苯基8-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-62 正丁基苯基8-NH-CBZ63 正丁基苯基8-NHC(O)C5H1164 正丁基苯基8-NHC(O)CH2Br65 正丁基苯基8-NH-C(NH)NH266 正丁基苯基8-(2)-噻吩67 正丁基苯基9-甲基68 正丁基苯基9-乙基69 正丁基苯基9-異丙基70 正丁基苯基9-叔丁基71 正丁基苯基9-OH72 正丁基苯基9-OCH373 正丁基苯基9-O(異丙基)74 正丁基苯基9-SCH375 正丁基苯基9-SOCH376 正丁基苯基9-SO2CH377 正丁基苯基9-SCH2CH378 正丁基苯基9-NH279 正丁基苯基9-NHOH80 正丁基苯基9-NHCH381 正丁基苯基9-N(CH3)282 正丁基苯基9-N+(CH3)3，I-83 正丁基苯基9-NHC(＝O)CH384 正丁基苯基9-N(CH2CH3)285 正丁基苯基9-N甲基CH2CO2H86 正丁基苯基9-N+(甲基)2CH2CO2H，I-87 正丁基苯基9-(N)-嗎啉88 正丁基苯基9-(N)-氮雜環(huán)丁烷89 正丁基苯基9-(N)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷鎓，I-90 正丁基苯基9-(N)-吡咯烷91 正丁基苯基9-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-92 正丁基苯基9-(N)-N-甲基-嗎啉鎓，I-93 正丁基苯基9-(N)-N′-甲基哌嗪94 正丁基苯基9-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-95 正丁基苯基9-NH-CBZ96 正丁基苯基9-NHC(O)C5H1197 正丁基苯基9-NHC(O)CH2Br98 正丁基苯基9-NH-C(NH)NH299 正丁基苯基9-(2)-噻吩100 正丁基苯基7-OCH3，8-OCH3101 正丁基苯基7-SCH3，8-OCH3102 正丁基苯基7-SCH3，8-SCH3103 正丁基苯基6-OCH3，7-OCH3，8-OCH3前綴 化合物# R1＝R2R5(Rx)q(FFF.xxx.vvv)F101.003 01 正戊基 苯基 7-甲基02 正戊基 苯基 7-乙基03 正戊基苯基7-異丙基04 正戊基苯基7-叔丁基05 正戊基苯基7-OH06 正戊基苯基7-OCH307 正戊基苯基7-O(異丙基)08 正戊基苯基7-SCH309 正戊基苯基7-SOCH310 正戊基苯基7-SO2CH311 正戊基苯基7-SCH2CH312 正戊基苯基7-NH213 正戊基苯基7-NHOH14 正戊基苯基7-NHCH315 正戊基苯基7-N(CH3)216 正戊基苯基7-N+(CH3)3，I-17 正戊基苯基7-NHC(＝O)CH318 正戊基苯基7-N(CH2CH3)219 正戊基苯基7-N甲基CH2CO2H20 正戊基苯基7-N+(甲基)2CH2CO2H，I-21 正戊基苯基7-(N)-嗎啉22 正戊基苯基7-(N)-氮雜環(huán)丁烷23 正戊基苯基7-(N)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷鎓，I-24 正戊基苯基7-(N)-吡咯烷25 正戊基苯基7-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-26 正戊基苯基7-(N)-N-甲基-嗎啉鎓，I-27 正戊基苯基7-(N)-N′-甲基哌嗪28 正戊基苯基7-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-29 正戊基苯基7-NH-CBZ30 正戊基苯基7-NHC(O)C5H1131 正戊基苯基7-NHC(O)CH2Br32 正戊基苯基7-NH-C(NH)NH233 正戊基苯基7-(2)-噻吩34 正戊基苯基8-甲基35 正戊基苯基8-乙基36 正戊基苯基8-異丙基37 正戊基苯基8-叔丁基38 正戊基苯基8-OH39 正戊基苯基8-OCH340 正戊基苯基8-O(異丙基)41 正戊基苯基8-SCH342 正戊基苯基8-SOCH343 正戊基苯基8-SO2CH344 正戊基苯基8-SCH2CH345 正戊基苯基8-NH246 正戊基苯基8-NHOH47 正戊基苯基8-NHCH348 正戊基苯基8-N(CH3)249 正戊基苯基8-N+(CH2)3，I-50 正戊基苯基8-NHC(＝O)CH351 正戊基苯基8-N(CH2CH3)252 正戊基苯基8-N甲基CH2CO2H53 正戊基苯基8-N+(甲基)2CH2CO2H，I-54 正戊基苯基8-(N)-嗎啉55 正戊基苯基8-(N)-氮雜環(huán)丁烷56 正戊基苯基8-(N)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷鎓，I-57 正戊基苯基8-(N)-吡咯烷58 正戊基苯基8-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-59 正戊基苯基8-(N)-N-甲基-嗎啉鎓，I-60 正戊基苯基8-(N)-N′-甲基哌嗪61 正戊基苯基8-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-62 正戊基苯基8-NH-CBZ63 正戊基苯基8-NHC(O)C5H1164 正戊基苯基8-NHC(O)CH2Br65 正戊基苯基8-NH-C(NH)NH266 正戊基苯基8-(2)-噻吩67 正戊基苯基9-甲基68 正戊基苯基9-乙基69 正戊基苯基9-異丙基70 正戊基苯基9-叔丁基71 正戊基苯基9-OH72 正戊基苯基9-OCH373 正戊基苯基9-O(異丙基)74 正戊基苯基9-SCH375 正戊基苯基9-SOCH376 正戊基苯基9-SO2CH377 正戊基苯基9-SCH2CH378 正戊基苯基9-NH279 正戊基苯基9-NHOH80 正戊基苯基9-NHCH381 正戊基苯基9-N(CH3)282 正戊基苯基9-N+(CH3)3，I-83 正戊基苯基9-NHC(＝O)CH384 正戊基苯基9-N(CH2CH3)285 正戊基苯基9-N甲基CH2CO2H86 正戊基苯基9-N+(甲基)2CH2CO2H，I-87 正戊基苯基9-(N)-嗎啉88 正戊基苯基9-(N)-氮雜環(huán)丁烷89 正戊基苯基9-(N)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷鎓，I-90 正戊基苯基9-(N)-吡咯烷91 正戊基苯基9-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-92 正戊基苯基9-(N)-N-甲基-嗎啉鎓，I-93 正戊基苯基9-(N)-N′-甲基哌嗪94 正戊基苯基9-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-95 正戊基苯基9-NH-CBZ96 正戊基苯基9-NHC(O)C5H1197 正戊基苯基9-NHC(O)CH2Br98 正戊基苯基9-NH-C(NH)NH299 正戊基苯基9-(2)-噻吩100正戊基苯基7-OCH3，8-OCH3101正戊基苯基7-SCH3，8-OCH3102正戊基苯基7-SCH3，8-SCH3103正戊基苯基6-OCH3，7-OCH3，8-OCH3前綴 化合物# R1＝R2R5(Rx)q(FFF.xxx.vvv)F101.004 01正己基苯基7-甲基02正己基苯基7-乙基03正己基苯基7-異丙基04正己基苯基7-叔丁基05正己基苯基7-OH06正己基苯基7-OCH307正己基苯基7-O(異丙基)08正己基苯基7-SCH309正己基苯基7-SOCH310正己基苯基7-SO2CH311正己基苯基7-SCH2CH312正己基苯基7-NH213正己基苯基7-NHOH14正己基苯基7-NHCH315正己基苯基7-N(CH3)216正己基苯基7-N+(CH3)3，I-17正己基苯基7-NHC(＝O)CH318正己基苯基7-N(CH2CH3)219 正己基苯基7-N甲基CH2CO2H20 正己基苯基7-N+(甲基)2CH2CO2H，I-21 正己基苯基7-(N)-嗎啉22 正己基苯基7-(N)-氮雜環(huán)丁烷23 正己基苯基7-(N)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷鎓，I-24 正己基苯基7-(N)-吡咯烷25 正己基苯基7-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-26 正己基苯基7-(N)-N-甲基-嗎啉鎓，I-27 正己基苯基7-(N)-N′-甲基哌嗪28 正己基苯基7-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-29 正己基苯基7-NH-CBZ30 正己基苯基7-NHC(O)C5H1131 正己基苯基7-NHC(O)CH2Br32 正己基苯基7-NH-C(NH)NH233 正己基苯基7-(2)-噻吩34 正己基苯基8-甲基35 正己基苯基8-乙基36 正己基苯基8-異丙基37 正己基苯基8-叔丁基38 正己基苯基8-OH39 正己基苯基8-OCH340 正己基苯基8-O(異丙基)41 正己基苯基8-SCH342 正己基苯基8-SOCH343 正己基苯基8-SO2CH344 正己基苯基8-SCH2CH345 正己基苯基8-NH246 正己基苯基8-NHOH47 正己基苯基8-NHCH348 正己基苯基8-N(CH3)249 正己基苯基8-N+(CH3)3，I-50 正己基苯基8-NHC(＝O)CH351 正己基苯基8-N(CH2CH3)252 正己基苯基8-N甲基CH2CO2H53 正己基苯基8-N+(甲基)2CH2CO2H，I-54 正己基苯基8-(N)-嗎啉55 正己基苯基8-(N)-氮雜環(huán)丁烷56 正己基苯基8-(N)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷鎓，I-57 正己基苯基8-(N)-吡咯烷58 正己基苯基8-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-59 正己基苯基8-(N)-N-甲基-嗎啉鎓，I-60 正己基苯基8-(N)-N′-甲基哌嗪61 正己基苯基8-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-62 正己基苯基8-NH-CBZ63 正己基苯基8-NHC(O)C5H1164 正己基苯基8-NHC(O)CH2Br65 正己基苯基8-NH-C(NH)NH266 正己基苯基8-(2)-噻吩67 正己基苯基9-甲基68 正己基苯基9-乙基69 正己基苯基9-異丙基70 正己基苯基9-叔丁基71 正己基苯基9-OH72 正己基苯基9-OCH373 正己基苯基9-O(異丙基)74 正己基苯基9-SCH375 正己基 苯基 9-SOCH376 正己基 苯基 9-SO2CH377 正己基 苯基 9-SCH2CH378 正己基 苯基 9-NH279 正己基 苯基 9-NHOH80 正己基 苯基 9-NHCH381 正己基 苯基 9-N(CH3)282 正己基 苯基 9-N+(CH3)3，I-83 正己基 苯基 9-NHC(＝O)CH384 正己基 苯基 9-N(CH2CH3)285 正己基 苯基 9-N甲基CH2CO2H86 正己基 苯基 9-N+(甲基)2CH2CO2H，I-87 正己基 苯基 9-(N)-嗎啉88 正己基 苯基 9-(N)-氮雜環(huán)丁烷89 正己基 苯基 9-(N)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷鎓，I-90 正己基 苯基 9-(N)-吡咯烷91 正己基 苯基 9-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-92 正己基 苯基 9-(N)-N-甲基-嗎啉鎓，I-93 正己基 苯基 9-(N)-N′-甲基哌嗪94 正己基 苯基 9-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-95 正己基 苯基 9-NH-CBZ96 正己基 苯基 9-NHC(O)C5H1197 正己基 苯基 9-NHC(O)CH2Br98 正己基 苯基 9-NH-C(NH)NH299 正己基 苯基 9-(2)-噻吩100 正己基 苯基 7-OCH3，8-OCH3101 正己基 苯基 7-SCH3，8-OCH3102 正己基 苯基 7-SCH3，8-SCH3
103 正己基 苯基 6-OCH3，7-OCH3，8-OCH3前綴 化合物# R1＝R2R5(Rx)q(FFF.xxx.vvv)F101.00501異丙基 苯基7-甲基02異丙基 苯基7-乙基03異丙基 苯基7-異丙基04異丙基 苯基7-叔丁基05異丙基 苯基7-OH06異丙基 苯基7-OCH307異丙基 苯基7-O(異丙基)08異丙基 苯基7-SCH309異丙基 苯基7-SOCH310異丙基 苯基7-SO2CH311異丙基 苯基7-SCH2CH312異丙基 苯基7-NH213異丙基 苯基7-NHOH14異丙基 苯基7-NHCH315異丙基 苯基7-N(CH3)216異丙基 苯基7-N+(CH3)3，I-17并丙基 苯基7-NHC(＝O)CH318異丙基 苯基7-N(CH2CH3)219異丙基 苯基7-N甲基CH2CO2H20異丙基 苯基7-N+(甲基)2CH2CO2H，I-21異丙基 苯基7-(N)-嗎啉22異丙基 苯基7-(N)-氮雜環(huán)丁烷23異丙基 苯基7-(N)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷鎓，I-24異丙基 苯基7-(N)-吡咯烷25異丙基 苯基7-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-26異丙基 苯基7-(N)-N-甲基-嗎啉鎓，I-27 異丙基苯基7-(N)-N′-甲基哌嗪28 異丙基苯基7-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-29 異丙基苯基7-NH-CBZ30 異丙基苯基7-NHC(O)C5H1131 異丙基苯基7-NHC(O)CH2Br32 異丙基苯基7-NH-C(NH)NH233 異丙基苯基7-(2)-噻吩34 異丙基苯基8-甲基35 異丙基苯基8-乙基36 異丙基苯基8-異丙基37 異丙基苯基8-叔丁基38 異丙基苯基8-OH39 異丙基苯基8-OCH340 異丙基苯基8-O(異丙基)41 異丙基苯基8-SCH342 異丙基苯基8-SOCH343 異丙基苯基8-SO2CH344 異丙基苯基8-SCH2CH345 異丙基苯基8-NH246 異丙基苯基8-NHOH47 異丙基苯基8-NHCH348 異丙基苯基8-N(CH3)249 異丙基苯基8-N+(CH3)3，I-50 異丙基苯基8-NHC(＝O)CH351 異丙基苯基8-N(CH2CH3)252 異丙基苯基8-N甲基CH2CO2H53 異丙基苯基8-N+(甲基)2CH2CO2H，I-54 異丙基苯基8-(N)-嗎啉55 異丙基苯基8-(N)-氮雜環(huán)丁烷56 異丙基苯基8-(N)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷鎓，I-57 異丙基苯基8-(N)-吡咯烷58 異丙基苯基8-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-59 異丙基苯基8-(N)-N-甲基-嗎啉鎓，I-60 異丙基苯基8-(N)-N′-甲基哌嗪61 異丙基苯基8-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-62 異丙基苯基8-NH-CBZ63 異丙基苯基8-NHC(O)C5H1164 異丙基苯基8-NHC(O)CH2Br65 異丙基苯基8-NH-C(NH)NH266 異丙基苯基8-(2)-噻吩67 異丙基苯基9-甲基68 異丙基苯基9-乙基69 異丙基苯基9-異丙基70 異丙基苯基9-叔丁基71 異丙基苯基9-OH72 異丙基苯基9-OCH373 異丙基苯基9-O(異丙基)74 異丙基苯基9-SCH375 異丙基苯基9-SOCH376 異丙基苯基9-SO2CH377 異丙基苯基9-SCH2CH378 異丙基苯基9-NH279 異丙基苯基9-NHOH80 異丙基苯基9-NHCH381 異丙基苯基9-N(CH3)282 異丙基苯基9-N+(CH3)3，I-83 異丙基苯基9-NHC(＝O)CH384 異丙基苯基9-N(CH2CH3)285 異丙基苯基9-N甲基CH2CO2H86 異丙基苯基9-N+(甲基)2CH2CO2H，I-87 異丙基苯基9-(N)-嗎啉88 異丙基苯基9-(N)-氮雜環(huán)丁烷89 異丙基苯基9-(N)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷鎓，I-90 異丙基苯基9-(N)-吡咯烷91 異丙基苯基9-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-92 異丙基苯基9-(N)-N-甲基-嗎啉鎓，I-93 異丙基苯基9-(N)-N′-甲基哌嗪94 異丙基苯基9-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-95 異丙基苯基9-NH-CBZ96 異丙基苯基9-NHC(O)C5H1197 異丙基苯基9-NHC(O)CH2Br98 異丙基苯基9-NH-C(NH)NH299 異丙基苯基9-(2)-噻吩100 異丙基苯基7-OCH3，8-OCH3101 異丙基苯基7-SCH3，8-OCH3102 異丙基苯基7-SCH3，8-SCH3103 異丙基苯基6-OCH3，7-OCH3，8-OCH3前綴 化合物# R1＝R2R5(Rx)q(FFF.xxx.vvv)F101.00601異丁基苯基7-甲基02異丁基苯基7-乙基03異丁基苯基7-異丙基04異丁基苯基7-叔丁基05異丁基苯基7-OH06異丁基苯基7-OCH307異丁基苯基7-O(異丙基)08異丁基苯基7-SCH309異丁基苯基7-SOCH310異丁基苯基7-SO2CH311異丁基苯基7-SCH2CH312異丁基苯基7-NH213 異丁基苯基7-NHOH14 異丁基苯基7-NHCH315 異丁基苯基7-N(CH3)216 異丁基苯基7-N+(CH3)3，I-17 異丁基苯基7-NHC(＝O)CH318 異丁基苯基7-N(CH2CH3)219 異丁基苯基7-N甲基CH2CO2H20 異丁基苯基7-N+(甲基)2CH2CO2H，I-21 異丁基苯基7-(N)-嗎啉22 異丁基苯基7-(N)-氮雜環(huán)丁烷23 異丁基苯基7-(N)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷鎓，I-24 異丁基苯基7-(N)-吡咯烷25 異丁基苯基7-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-26 異丁基苯基7-(N)-N-甲基-嗎啉鎓，I-27 異丁基苯基7(N)-N′-甲基哌嗪28 異丁基苯基7-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-29 異丁基苯基7-NH-CBZ30 異丁基苯基7-NHC(O)C5H1131 異丁基苯基7-NHC(O)CH2Br32 異丁基苯基7-NH-C(NH)NH233 異丁基苯基7-(2)-噻吩34 異丁基苯基8-甲基35 異丁基苯基8-乙基36 異丁基苯基8-異丙基37 異丁基苯基8-叔丁基38 異丁基苯基8-OH39 異丁基苯基8-OCH340 異丁基苯基8-O(異丙基)41 異丁基苯基8-SCH342 異丁基苯基8-SOCH343 異丁基苯基8-SO2CH344 異丁基苯基8-SCH2CH345 異丁基苯基8-NH246 異丁基苯基8-NHOH47 異丁基苯基8-NHCH348 異丁基苯基8-N(CH3)249 異丁基苯基8-N+(CH3)3，I-50 異丁基苯基8-NHC(＝O)CH351 異丁基苯基8-N(CH2CH3)252 異丁基苯基8-N甲基CH2CO2H53 異丁基苯基8-N+(甲基)2CH2CO2H，I-54 異丁基苯基8-(N)-嗎啉55 異丁基苯基8-(N)-氮雜環(huán)丁烷56 異丁基苯基8-(N)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷鎓，I-57 異丁基苯基8-(N)-吡咯烷58 異丁基苯基8-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-59 異丁基苯基8-(N)-N-甲基-嗎啉鎓，I-60 異丁基苯基8-(N)-N′-甲基哌嗪61 異丁基苯基8-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-62 異丁基苯基8-NH-CBZ63 異丁基苯基8-NHC(O)C5H1164 異丁基苯基8-NHC(O)CH2Br65 異丁基苯基8-NH-C(NH)NH266 異丁基苯基8-(2)-噻吩67 異丁基苯基9-甲基68 異丁基苯基9-乙基69 異丁基苯基9-異丙基70 異丁基苯基9-叔丁基71 異丁基苯基9-OH72 異丁基苯基9-OCH373 異丁基苯基9-O(異丙基)74 異丁基苯基9-SCH375 異丁基苯基9-SOCH376 異丁基苯基9-SO2CH377 異丁基苯基9-SCH2CH378 異丁基苯基9-NH279 異丁基苯基9-NHOH80 異丁基苯基9-NHCH381 異丁基苯基9-N(CH3)282 異丁基苯基9-N+(CH3)3，I-83 異丁基苯基9-NHC(＝O)CH384 異丁基苯基9-N(CH2CH3)285 異丁基苯基9-N(甲基)CH2CO2H86 異丁基苯基9-N+(甲基)2CH2CO2H，I-87 異丁基苯基9-(N)-嗎啉88 異丁基苯基9-(N)-氮雜環(huán)丁烷89 異丁基苯基9-(N)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷鎓，I-90 異丁基苯基9-(N)-吡咯烷91 異丁基苯基9-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-92 異丁基苯基9-(N)-N-甲基-嗎啉鎓，I-93 異丁基苯基9-(N)-N′-甲基哌嗪94 異丁基苯基9-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-95 異丁基苯基9-NH-CBZ96 異丁基苯基9-NHC(O)C5H1197 異丁基苯基9-NHC(O)CH2Br98 異丁基苯基9-NH-C(NH)NH299 異丁基苯基9-(2)-噻吩100 異丁基苯基7-OCH3，8-OCH3101 異丁基苯基7-SCH3，8-OCH3102 異丁基苯基7-SCH3，8-SCH3103 異丁基苯基6-OCH3，7-OCH3，8-OCH3前綴 化合物# R1＝R2R5(Rx)q(FFF.xxx.vvv)F101.007 01異戊基苯基7-甲基02異戊基苯基7-乙基03異戊基苯基7-異丙基04異戊基苯基7-叔丁基05異戊基苯基7-OH06異戊基苯基7-OCH307異戊基苯基7-O(異丙基)08異戊基苯基7-SCH309異戊基苯基7-SOCH310異戊基苯基7-SO2CH311異戊基苯基7-SCH2CH312異戊基苯基7-NH213異戊基苯基7-NHOH14異戊基苯基7-NHCH215異戊基苯基7-N(CH3)216異戊基苯基7-N+(CH3)3，I-17異戊基苯基7-NHC(＝O)CH318異戊基苯基7-N(CH2CH3)219異戊基苯基7-N(甲基)CH2CO2H20異戊基苯基7-N+(甲基)2CH2CO2H，I-21異戊基苯基7-(N)-嗎啉22異戊基苯基7-(N)-氮雜環(huán)丁烷23異戊基苯基7-(N)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷鎓，I-24異戊基苯基7-(N)-吡咯烷25異戊基苯基7-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-26異戊基苯基7-(N)-N-甲基-嗎啉鎓，I-27異戊基苯基7-(N)-N′-甲基哌嗪28 異戊基苯基7-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-29 異戊基苯基7-NH-CBZ30 異戊基苯基7-NHC(O)C5H1131 異戊基苯基7-NHC(O)CH2Br32 異戊基苯基7-NH-C(NH)NH233 異戊基苯基7-(2)-噻吩34 異戊基苯基8-甲基35 異戊基苯基8-乙基36 異戊基苯基8-異丙基37 異戊基苯基8-叔丁基38 異戊基苯基8-OH39 異戊基苯基8-OCH340 異戊基苯基8-O(異丙基)41 異戊基苯基8-SCH342 異戊基苯基8-SOCH343 異戊基苯基8-SO2CH344 異戊基苯基8-SCH2CH345 異戊基苯基8-NH246 異戊基苯基8-NHOH47 異戊基苯基8-NHCH348 異戊基苯基8-N(CH3)249 異戊基苯基8-N+(CH3)3，I-50 異戊基苯基8-NHC(＝O)CH351 異戊基苯基8-N(CH2CH3)252 異戊基苯基8-N(甲基)CH2CO2H53 異戊基苯基8-N+(甲基)2CH2CO2H，I-54 異戊基苯基8-(N)-嗎啉55 異戊基苯基8-(N)-氮雜環(huán)丁烷56 異戊基苯基8-(N)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷鎓，I-57 異戊基苯基8-(N)-吡咯烷58 異戊基苯基8-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-59 異戊基苯基8-(N)-N-甲基-嗎啉鎓，I-60 異戊基苯基8-(N)-N′-甲基哌嗪61 異戊基苯基8-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-62 異戊基苯基8-NH-CBZ63 異戊基苯基8-NHC(O)C5H1164 異戊基苯基8-NHC(O)CH2Br65 異戊基苯基8-NH-C(NH)NH266 異戊基苯基8-(2)-噻吩67 異戊基苯基9-甲基68 異戊基苯基9-乙基69 異戊基苯基9-異丙基70 異戊基苯基9-叔丁基71 異戊基苯基9-OH72 異戊基苯基9-OCH373 異戊基苯基9-O(異丙基)74 異戊基苯基9-SCH375 異戊基苯基9-SOCH376 異戊基苯基9-SO2CH377 異戊基苯基9-SCH2CH378 異戊基苯基9-NH279 異戊基苯基9-NHOH80 異戊基苯基9-NHCH381 異戊基苯基9-N(CH3)282 異戊基苯基9-N+(CH3)3，I-83 異戊基苯基9-NHC(＝O)CH384 異戊基苯基9-N(CH2CH3)285 異戊基苯基9-N(甲基)CH2CO2H86 異戊基苯基9-N+(甲基)2CH2CO2H，I-87 異戊基苯基9-(N)-嗎啉88 異戊基苯基9-(N)-氮雜環(huán)丁烷89 異戊基苯基9-(N)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷鎓，I-90 異戊基苯基9-(N)-吡咯烷91 異戊基苯基9-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-92 異戊基苯基9-(N)-N-甲基-嗎啉鎓，I-93 異戊基苯基9-(N)-N′-甲基哌嗪94 異戊基苯基9-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-95 異戊基苯基9-NH-CBZ96 異戊基苯基9-NHC(O)C5H1197 異戊基苯基9-NHC(O)CH2Br98 異戊基苯基9-NH-C(NH)NH299 異戊基苯基9-(2)-噻吩100 異戊基苯基7-OCH3，8-OCH3101 異戊基苯基7-SCH3，8-OCH3102 異戊基苯基7-SCH3，8-SCH3103 異戊基苯基6-OCH3，7-OCH3，8-OCH3前綴化合物# R1＝R2R5(Rx)q(FFF.xxx.vvv)F101.008 01 CH2C(＝O)C2H5苯基7-甲基02 CH2C(＝O)C2H5苯基7-乙基03 CH2C(＝O)C2H5苯基7-異丙基04 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CH2CH(OH)C2H5苯基9-N+(甲基)2CH2CO2H，I-87 CH2CH(OH)C2H5苯基9-(N)-嗎啉88 CH2CH(OH)C2H5苯基9-(N)-氮雜環(huán)丁烷89 CH2CH(OH)C2H5苯基9-(N)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷鎓，I-90 CH2CH(OH)C2H5苯基9-(N)-吡咯烷91 CH2CH(OH)C2H5苯基9-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-92 CH2CH(OH)C2H5苯基9-(N)-N-甲基-嗎啉鎓，I-93 CH2CH(OH)C2H5苯基9-(N)-N′-甲基哌嗪94 CH2CH(OH)C2H5苯基9-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-95 CH2CH(OH)C2H5苯基9-NH-CBZ96 CH2CH(OH)C2H5苯基9-NHC(O)C5H1197 CH2CH(OH)C2H5苯基9-NHC(O)CH2Br98 CH2CH(OH)C2H5苯基9-NH-C(NH)NH299 CH2CH(OH)C2H5苯基9-(2)-噻吩100 CH2CH(OH)C2H5苯基7-OCH3，8-OCH3101 CH2CH(OH)C2H5苯基7-SCH3，8-OCH3102 CH2CH(OH)C2H5苯基7-SCH3，8-SCH3103 CH2CH(OH)C2H5苯基6-OCH3，7-OCH3，8-OCH3前綴 化合物 R1＝R2R5(Rx)q(FFF.xxx.vvv) #F101.011 01CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 7-甲基02CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 7-乙基03CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 7-異丙基04CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 7-叔丁基05CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 7-OH06CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 7-OCH307CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 7-O(異丙基)08CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 7-SCH309CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 7-SOCH310CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 7-SO2CH311CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 7-SCH2CH312CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 7-NH213CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 7-NHOH14CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 7-NHCH315CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 7-N(CH3)216CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 7-N+(CH3)3，I-17CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 7-NHC(＝O)CH318CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 7-N(CH2CH3)219CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 7-N(甲基)CH2CO2H20CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 7-N+(甲基)2CH2CO2H，I-21CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 7-(N)-嗎啉22CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 7-(N)-氮雜環(huán)丁烷23CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 7-(N)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷鎓，I-24CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 7-(N)-吡咯烷25CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 7-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-26CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 7-(N)-N-甲基-嗎啉鎓，I-27CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 7-(N)-N′-甲基哌嗪28CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 7-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-29CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 7-NH-CBZ30CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 7-NHC(O)C5H1131CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 7-NHC(O)CH2Br32CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 7-NH-C(NH)NH233CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 7-(2)-噻吩34CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 8-甲基35CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 8-乙基36CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 8-異丙基37CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 8-叔丁基38CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 8-OH39CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 8-OCH340CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 8-O(異丙基)41CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 8-SCH342CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 8-SOCH343CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 8-SO2CH344CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 8-SCH2CH345CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 8-NH246CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 8-NHOH47CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 8-NHCH348CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 8-N(CH3)249CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 8-N+(CH3)3，I-50CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 8-NHC(＝O)CH351CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 8-N(CH2CH3)252CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 8-N(甲基)CH2CO2H53CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 8-N+(甲基)2CH2CO2H，I-54CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 8-(N)-嗎啉55CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 8-(N)-氮雜環(huán)丁烷56CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 8-(N)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷鎓，I-57CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 8-(N)-吡咯烷58CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 8-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-59CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 8-(N)-N-甲基-嗎啉鎓，I-60CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 8-(N)-N′-甲基哌嗪61CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 8-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-62CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 8-NH-CBZ63CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 8-NHC(O)C5H1164CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 8-NHC(O)CH2Br65CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 8-NH-C(NH)NH266CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 8-(2)-噻吩67CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 9-甲基68CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 9-乙基69CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 9-異丙基70CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 9-叔丁基71CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 9-OH72CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 9-OCH373CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 9-O(異丙基)74CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 9-SCH375CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 9-SOCH376CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 9-SO2CH377CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 9-SCH2CH378CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 9-NH279CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 9-NHOH80CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 9-NHCH381CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 9-N(CH3)282CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 9-N+(CH3)3，I-83CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 9-NHC(＝O)CH384CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 9-N(CH2CH3)285CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 9-N(甲基)CH2CO2H86CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 9-N+(甲基)2CH2CO2H，I-87CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 9-(N)-嗎啉88CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 9-(N)-氮雜環(huán)丁烷89CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 9-(N)-N-甲基氮雜環(huán)丁烷鎓，I-90CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 9-(N)-吡咯烷91CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 9-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓、I-92CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 9-(N)-N-甲基-嗎啉鎓，I-93CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 9-(N)-N′-甲基哌嗪94CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 9-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-95CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 9-NH-CBZ96CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 9-NHC(O)C5H1197CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 9-NHC(O)CH2Br98CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 9-NH-C(NH)NH299CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 9-(2)-噻吩100 CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 7-OCH3，8-OCH3101 CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 7-SCH3，8-OCH3102 CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 7-SCH3，8-SCH3103 CH2O-(4-甲基吡啶)苯基 6-OCH3，7-OCH3，8-OCH3本發(fā)明的另外結(jié)構(gòu)
PEG＝3400分子量聚乙二醇聚合物鏈
PEG＝3400分子量聚乙二醇聚合物鏈
PEG＝3400分子量聚乙二醇聚合物鏈
在本發(fā)明進(jìn)一步的化合物中，R5和R6獨立地選自氫和環(huán)碳取代或未取代芳基、噻吩、吡啶、吡咯、噻唑、咪唑、吡唑、嘧啶、嗎啉、N-烷基吡啶鎓、N-烷基哌嗪鎓、N-烷基嗎啉鎓或呋喃，其中取代基選自鹵素、羥基、三鹵代烷基、烷氧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、季銨鹽、其上帶有季銨鹽取代基的C1至C4亞烷基橋、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基羰基氧基和芳基羰基氧基、(O，O)-二氧基亞烷基、-[O(CH2)w]xX(其中x為2至12，w為2或3，X包括鹵素或季銨鹽)、噻吩、吡啶、吡咯、噻唑、咪唑、吡唑或呋喃。R5和R6的芳基優(yōu)選苯基、亞苯基或苯三基也就是所述芳基可為未取代、單取代或雙取代。位于R5和R6的芳環(huán)上的取代基包括氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三甲銨(優(yōu)選帶有碘化物或氯化物抗衡離子)、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲?；?、乙?；?、丙?；?、(N)-己基二甲銨、亞己基三甲銨、三(氧基亞乙基)碘化物和四(氧基亞乙基)三甲基碘化銨，各個取代基位于芳環(huán)的對位、鄰位或兩種位置上?？纱嬖谟趤啽交?、苯三基或其它芳環(huán)上的其它取代基包括3，4-二氧基亞甲基(5-元環(huán))和3，4-二氧基亞乙基(6-元環(huán))。這些具有所需回腸膽汁酸傳輸抑制劑性能的化合物為其中R5和R6為選自下述基團(tuán)的化合物苯基、對氟苯基、鄰氟苯基、對羥基苯基、鄰羥基苯基、對甲氧基苯基、鄰甲氧基苯基、對-N，N-二甲氨基苯基、鄰-N，N-二甲氨基苯基、I-對-(CH3)3-N+-苯基、I-鄰-(CH3)3-N+-苯基、I-鄰-(CH3)3-N--CH2CH2-(OCH2CH2)2-O-苯基、I-對-(CH3)3-N--CH2CH2-(OCH2CH2)2-O-苯基、I-鄰-(N，N-二甲基哌嗪鎓)-(N′)-CH2-(OCH2CH2)2-O-苯基、3-甲氧基-4-氟苯基、噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基、3，4-二氟苯基、I-對-(N，N-二甲基哌嗪鎓)-(N′)-CH2-(OCH2CH2)2-O-苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、N-甲基-4-吡啶鎓、I-N-甲基-3-吡啶鎓、3，4-二氧基亞甲基苯基、3，4-二氧基亞乙基苯基和對甲氧基羰基苯基。優(yōu)選的化合物包括其中具有如表1所示的各個上述優(yōu)選R5取代基與Rx取代基組合的3-乙基-3-丁基和3-丁基-3-丁基化合物。特別優(yōu)選R5和R6兩者不同時為氫的化合物。
特別優(yōu)選R4和R6為氫、R3和R5不為氫且R3和R5與分子平面取向相同，即二者均為α-構(gòu)型或二者均為β-構(gòu)型。進(jìn)一步優(yōu)選其中R2為丁基和R1為乙基且R1相對與分子平面具有與R3和R5相同的取向。表1A中給出了R1/R2、R5/R6和Rx的羅列。
表1A選擇性R基團(tuán)
R1，R2R3，R4R5(R2)σ乙基HO- Ph- 7-甲基正丙基 m- p-F-Ph- 7-乙基正丁基 m-F-Ph- 7-異丙基正戊基 p-CH3O-Ph- 7-叔丁基正己基 7-OH異丙基 7-CCH3異丁基 m-CH3O-Ph-異戊基 p-(CH3)2N-Ph- 7-O(異丙基)CH2O(-O)C2H3m-(CH3)2N-Ph- 7-SCH3CH2CC2H5I-，p-(CH3)3-N+-Ph- 7-SOCH3I-，m-(CH3)3-N+-Ph- 7-5O2CH3CH2CH(CH)C2H5I-，p-(CH3)3-N+-CH2CH2- 7-SCH2CH3CH2O-(4-甲基吡啶) (CCH2CH2)2-O-Ph- 7-NH2I-，m-(CH3)3-N--CH2CH2-7-NHOH(CCH2CH2)2-O-Ph- 7-NHCH3I-，p-(N，N- 7-N(CH3)2二甲基哌嗪)- 7-N+(CH3)3，I-(N′)-CH2-(CCH2CH2)2-O- 7-NHC(-O)CH3Ph- 7-N(CH2CH3)2I-，n-(N，N-7-NMeCH2CO2H二甲基哌嗪)- 7-N+(Me)2CH2CO2H，I-(N′)-CH2-(CCH2CH2)2-O- 7-(N)-嗎啉Ph- 7-(N)-氮雜環(huán)丁烷m-F，p-CH3O-Ph-7-(N)-甲基氮雜環(huán)丁烷鎓，I-3，4，二氧基亞甲基 7-(N)-吡咯烷m-CH3O-，p-F-Ph- 7-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-4-吡啶 7-(N)-N-甲基-嗎啉鎓，I-N-甲基-4-吡啶鎓，I-7-(N)-N′-甲基哌嗪3-吡啶 7-(N)-N′-二甲基哌鎓，I-N-甲基-3-吡啶鎓，I-7-NH-CHZ2-吡啶 7-NHC(-O)C5H11P-CH3O2C-Ph-噻吩 7-NHC(-O)CH2Br7-NH-C(NH)NH23-Cl-噻吩-2-y1 7-(Z)-噻吩3，4-二氟 下頁待續(xù)…m-F，P-CH3O-Ph8-甲基8-乙基8-異丙基8-叔丁基8-OH8-CCH38-O(異丙基)8-SCH38-SCCH38-SO2CH38-SCH2CH38-NH28-NHOH8-NHCH38-N(CH3)2-8-M+(CH3)3，I-8-NHC(-O)CH38-N(CH2CH3)28-NMeCH2CO2H8-N+(Me)2CH2CO2H，I-8-(N)-嗎啉8-(N)-氮雜環(huán)丁烷8-(N)-甲基氮雜環(huán)丁烷鎓 I-8-(N)-吡咯烷8-(N)-甲基-吡咯烷鎓，I-8-(N)-N-甲基-嗎啉鎓，I-8-(N)-N′-甲基哌嗪8-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-8-NH-CHZ8-NHC(O)C5H118-NHC(O)CH2Hr8-NH-C(NH)NH28-(2)-噻吩下頁待續(xù)…9-甲基9-乙基9-異丙基9-叔丁基9-OH9-CCH39-O(異丙基)9-SCH39-SOCH39-SO2CH39-SCH2CH39-NH29-NHOH9-HHCH39-N(CH3)29-M+(CH3)3，I-9-NHC(-O)CH39-N(CH2CH3)29-NMeCH2CO2H9-N+(Me)2CH2CO3H，I-9-(N)-嗎啉9-(N)-氮雜環(huán)丁烷9-(N)-甲基氮雜環(huán)丁烷鎓，I-9-(N)-吡咯烷9-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-9-(N)-N-甲基-嗎啉鎓，I-9-(N)-N′-甲基哌嗪9-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-9-NH-CBZ9-NHC(O)C3H119-NHC(O)CH2Br9-NH-C(NH)NH29-(2)-噻吩7-CCH3，8-CCH37-SCH3，8-CCH37-SCH3，8-SCH36-CCH3，7-CCH3，8-OCH3
本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的化合物包含具有兩個或多個如上所述的藥物活性苯并硫雜環(huán)庚三烯結(jié)構(gòu)的核心結(jié)構(gòu)，苯并硫雜環(huán)庚三烯結(jié)構(gòu)通過官能鍵與核心部分共價相連。這類活性苯并硫雜環(huán)庚三烯結(jié)構(gòu)優(yōu)選地包含
(式DIV)或
(式DIVA)其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、q和n如上文定義，R55為共價鍵或亞芳基。
核心部分可包括烷烴二基、鏈烯烴二基、炔烴二基、聚烷烴二基、烷氧二基、聚醚二基、聚烷氧二基、糖類、氨基酸、肽和多肽，其中烷烴二基、鏈烯烴二基、炔烴二基、聚烷烴二基、烷氧二基、聚醚二基、聚烷氧二基、糖類、氨基酸、肽和多肽可任意地具有一個或多個碳原子被O、NR7、N+R7R8、S、SO、SO2、S+R7R8、PR7、P+R7R8、亞苯基、雜環(huán)、四價雜環(huán)、四價雜芳基或芳基替代，其中烷烴二基、鏈烯烴二基、炔烴二基、聚烷烴二基、烷氧二基、聚醚二基、聚烷氧二基、糖類、氨基酸、肽和多肽可被獨立地選自烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳烷基、鹵素、氧代、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A-、P(OR13)OR14、S+R13R14A-和N+R9R11R12A-的一個或多個取代基取代；其中所述烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)可進(jìn)一步地被選自O(shè)R7、NR7R8、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、氧代、CONR7R8、N+R7R8R9A-、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳烷基、四價雜環(huán)、四價雜芳基、P(O)R7R8、P+R7R8A和P(O)(OR7)OR8的取代基單取代或多取代，和其中所述烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)可任意地具有一個或多個碳被O、NR7、N+R7R8A-、S、SO、SO2、S+R7A-、PR7、P(O)R7、P+R7R8A-或亞苯基替代。
實例核心部分包括
其中R25選自C和N，以及R26和R27獨立地選自
其中R26、R29、R30和R31獨立地選自烷基、鏈烯基、烷芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)和雜環(huán)烷基，A-為可藥用陰離子，k＝1至10。
在式DIV化合物中，式DII和DIII中的R20、R21、R22和式DIII中的R23可在其6-、7-、8-和9-位的任何位置上與R19相連。在式DIVA化合物中，優(yōu)選R55包含在其鄰-或?qū)?位與R19相連的亞苯基部分。
在另一實施方案中，正如式DII和DIII中所討論，核心部分骨架R19可通過核心部分骨架中的多個官能團(tuán)被多于四個的側(cè)向活性苯并硫雜環(huán)庚三烯單元(即如上文討論的R20、R21、R22和R23)多重取代。核心部分骨架單元R19可包含單個核心部分單元、多個核心部分單元和這里所討論的不同核心部分單元的混合物，即以單獨或混合形式存在。各個核心部分骨架單元的數(shù)量可為約1至約100，優(yōu)選約1至約80，更優(yōu)選約1至約50，甚至更優(yōu)選約1至約25。單個核心部分骨架單元中的類似或不同側(cè)向活性苯并硫雜環(huán)庚三烯單元的接點數(shù)量可為約1至約100，優(yōu)選約1至約80，更優(yōu)選約1至約50，甚至更優(yōu)選約1至約25。這類接點可包括R19定義中所包含的任何基團(tuán)中與C、S、O、N或P相連的鍵。
包含R20、R21、R22和/或R23的更優(yōu)選苯并硫雜環(huán)庚三烯部分與上述式I的優(yōu)選結(jié)構(gòu)一致。每個苯并硫雜環(huán)庚三烯部分中的3-碳可為非手性，取代基R1、R2、R3、R4、R5和Rx可選自優(yōu)選基團(tuán)和上文討論過的取代基的組合。核心結(jié)構(gòu)可包括如聚(氧基亞烷基)或低聚(氧基亞烷基)，特別是聚-或低聚(氧基亞乙基)或聚-或低聚(氧基亞丙基)。劑量、劑型和給藥路徑為了預(yù)防和治療高血脂疾病，本發(fā)明回腸膽汁酸傳輸抑制劑化合物可以任何方式給藥，優(yōu)選經(jīng)口給藥，從而使得這些化合物可與其體內(nèi)作用的位置(如哺乳動物的回腸，包括人)接觸。
對于預(yù)防或治療上述疾病，本發(fā)明化合物可以化合物本身使用。
由于相對于母體化合物具有更大的水溶性，所以可藥用鹽特別適用于醫(yī)療應(yīng)用。這類鹽必須清楚地具有可藥用陰離子或陽離子。當(dāng)可能時，本發(fā)明化合物的適宜可藥用酸加成鹽可包括那些由無機(jī)酸和有機(jī)酸衍生的鹽，所述無機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸；所述有機(jī)酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、乙醇酸、異硫羰酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸。對于醫(yī)療目的，氯化鹽特別優(yōu)選。適宜的可藥用堿鹽包括銨鹽、堿金屬鹽(如鈉鹽和鉀鹽)和堿土金屬鹽(如鎂鹽和鈣鹽)。
本發(fā)明定義的A-陰離子理所當(dāng)然需要可藥用，它們也是選自上文所羅列的陰離子。
本發(fā)明化合物可與可接受的載體一起以藥物組合物形式存在。當(dāng)然，載體應(yīng)當(dāng)與組合物中的其它成分相混溶，不得有害于賦形劑。載體可以是固體或液體或二者混合，優(yōu)選能夠與化合物制成單位劑量的組合物，如制成片劑，該可含有0.05％至95％重量的活性化合物。也可存在其它生理活性物質(zhì)，包括本發(fā)明的其它化合物。本發(fā)明組合物可通過藥學(xué)界公知的技術(shù)制備，基本上包括混合各組分。
這些化合物可通過與藥物結(jié)合的任何常規(guī)方式給藥，可以單個治療化合物或治療化合物的組合形式給藥。
當(dāng)然，為達(dá)到所需生物效果要求的化合物量將取決于諸多因素，如所選擇的特定化合物、所需用途、給藥方式以及受者的臨床狀況。
一般地，日劑量可為約0.3至約100mg/kg體重/天，優(yōu)選約1mg至約50mg/kg體重/天，更優(yōu)選約3至約10mg/kg體重/天。這種日劑量可以單劑量或按比例多次小劑量對患者進(jìn)行給藥。每天可分2至6次小劑量給藥。為了達(dá)到所需的結(jié)果，藥劑可以有效的持續(xù)釋放形式存在。
經(jīng)口給藥單位劑量劑型(如片劑或膠囊劑)可含有如約0.1至約100mg苯并硫雜環(huán)庚三烯化合物，優(yōu)選約1至約75mg化合物，更優(yōu)選約10至約50mg化合物。在可藥用鹽的情況下，上述重量是指由鹽衍生的苯并硫雜環(huán)庚三烯離子的重量。
正如現(xiàn)有技術(shù)中所公知，本發(fā)明回腸膽汁酸傳輸抑制劑的口服釋放可包括能夠提供藥物以任何機(jī)理向胃腸道延緩或持續(xù)釋放。這些可包括但不局限于基于改變小腸pH值，從藥劑形式中pH靈敏釋放；降低片劑或膠囊劑的浸蝕；基于制劑的物理性能，在胃中停留；藥劑與腸道的粘膜內(nèi)層的生物粘合；或者活性藥物從制劑中酶釋放。通過改變劑型，使得所需作用在長時間內(nèi)延伸，活性藥物分子可釋放至作用位置(回腸)。因此，腸溶衣和腸溶衣控制釋放制劑屬于本發(fā)明范圍。適當(dāng)?shù)哪c溶衣包括鄰苯二甲酸乙酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸聚乙烯酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和異丁烯酸與異丁烯酸甲酯的陰離子聚合物。
當(dāng)靜脈內(nèi)給藥時，劑量可為約0.1mg/kg體重至約1.0mg/kg體重，優(yōu)選約0.25mg/kg體重至約0.75mg/kg體重，更優(yōu)選約0.4mg/kg體重至約0.6mg/kg體重。該藥劑可方便地通過注射給藥，劑量為每分鐘約10ng/kg體重至約100ng/kg體重。適用于這種目的的注射流體可包含如每毫升約0.1ng至約10mg，優(yōu)選約1ng至約10mg。單位劑量可包含約1mg至約10g本發(fā)明化合物。適用于注射給藥的安瓿劑可包含如約1mg至約100mg。
盡管在任何情況下最適宜的給藥路徑取決于所治療的疾病的本質(zhì)和嚴(yán)重程度，但本發(fā)明藥物組合物可包括那些適用于口服、直腸、局部、口腔(如舌下)和非腸道(如皮下、肌內(nèi)、真皮內(nèi)或靜脈內(nèi))給藥的成分。在多數(shù)情況下，優(yōu)選的給藥路徑是經(jīng)口給藥。
適合于經(jīng)口給藥的藥物組合物可以離散單元存在，如膠囊、扁囊劑、錠劑或片劑，各自包含至少一種預(yù)定量的本發(fā)明化合物；也可以是粉劑或顆粒劑、水或非水液體的溶液或懸浮液或水包油或油包水乳液。正如所指出的那樣，這類組合可通過任何適用于藥學(xué)的方法制得，包括將活性化合物與載體(可構(gòu)成一種或多種助劑)混合在一起的步驟。一般地，組合物可通過下述方法制備均勻地攪拌活性化合物和液體或磨細(xì)的固體載體或與這兩種載體混合，然后如果必要的話，使得該產(chǎn)品成型。例如，片劑可通過壓制或模制化合物的粉末或顆粒和一種或多種助劑制得。壓縮片可通過在合適的機(jī)器設(shè)備中，壓縮自由流動狀態(tài)(如粉末或顆粒)下的化合物制成，所述化合物可任意地混有粘合劑、潤滑劑、惰性稀料和/或表面活性劑/分散劑。模制片可通過在合適的機(jī)器設(shè)備中，模制由惰性液體稀料濕潤的粉末狀化合物制成。
適合于口腔(舌下)給藥的藥物組合物包括錠劑和軟錠劑，所述錠劑包含含調(diào)味劑的本發(fā)明化合物，調(diào)味劑一般為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠；所述軟錠劑包含含惰性基的化合物，惰性基包括明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠。
適合于非腸道甘油的藥物組合物一般包括本發(fā)明化合物的無菌水合制劑。盡管該制劑可通過皮下、肌內(nèi)或真皮內(nèi)注射給藥，但優(yōu)選通過靜內(nèi)給藥。這類制劑可方便地通過將化合物與水混合并保證所得乳液無菌且與血液等滲而制得。本發(fā)明注射用組合物通常可含有0.1至5％(w/w)所公開的化合物。
適合于直腸給藥的藥物組合物可優(yōu)選地以單位劑量栓劑形式存在。這種制劑可通過將本發(fā)明化合物與一種或多種常規(guī)固體載體(如可可脂)混合，然后使所得混合物成型而制得。
適合于皮膚局部給藥的藥物組合物可優(yōu)選地采用下述劑型油膏、乳膏、洗劑、糊劑、膠劑、噴霧劑、氣溶膠或油劑?？墒褂玫妮d體包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、乙醇及其兩種或多種載體的組合。所存在的活性化合物濃度為組合物的0.1至15％(w/w)，如0.5至2％。
經(jīng)皮給藥也是可能的。適合于經(jīng)皮給藥的藥物組合物可以離散斑塊形式存在，所述斑塊應(yīng)當(dāng)能夠與受者表皮保持長時間的緊密接觸。這類斑塊可適當(dāng)?shù)匕匀我饩彌_水溶液、溶解和/或分散在粘合劑或分散在聚合物中的形式的本發(fā)明化合物?；钚曰衔锏倪m當(dāng)濃度為約1％至35％，優(yōu)選約3％至15％。作為一種特別的可能性，正如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中所描述，化合物可通過電子傳輸或離子電滲療法由斑塊傳遞。
在任何情況下，可與載體材料結(jié)合形成單個劑量形式給藥的活性成分的量將根據(jù)所治療的宿主及特別的給藥方式改變。
適合于經(jīng)口給藥的固體藥劑形式包括如上所述的膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑，它們可包含與至少一種惰性稀料混合的一種或多種本發(fā)明化合物，所述惰性稀料包括蔗糖、乳糖或淀粉。在實際情況中，這類藥劑形式除了惰性稀料之外還可包含另外的物質(zhì)，例如潤滑劑，如硬脂酸鎂。在膠囊劑、片劑和丸劑情況下，藥劑形式還包含緩沖劑。片劑和丸劑另外還可利用腸溶衣制成。
適合于經(jīng)口給藥的液體藥劑形式可包括含有現(xiàn)有技術(shù)中常用惰性稀料(如水)的可藥用乳劑、溶液、懸浮劑、糖漿和酏劑。這類組合物還可包含助劑，如濕潤劑、乳化和懸浮劑及甜味劑、矯味劑和香料。
根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，利用適當(dāng)?shù)姆稚⒒驖駶檮┖蛻腋?，可制備注射制劑，如無菌注射水合或油脂性懸浮液。無菌注射制劑也可以是于無毒非腸道可接受的稀料或溶劑中的溶液或懸浮液，如與1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受載體或溶劑可為水、Ringer溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌脂肪油通常被用作溶劑或懸浮介質(zhì)，為此，可使用任何溫和脂肪油，包括合成甘油一酯或甘油二酯。另外還發(fā)現(xiàn)，脂肪酸(如油酸)可用于注射劑的制備。
可藥用載體包括所有上述載體。
在組合療法中，回腸膽汁酸傳輸抑制劑和HMG Co-A還原酶抑制劑的給藥可以分開的制劑方式順序地進(jìn)行，或者以單個制劑或分開制劑形式進(jìn)行同時給藥而完成。給藥可通過口服路徑，或通過靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射而完成。劑型可以是大丸劑或水合或非水合等滲無菌注射溶液或懸浮液。這些溶液和懸浮液可由無菌粉末或顆粒制成，所述組合物可具有一種或多種可藥用載體或稀料或粘合劑(如明膠或羥丙基甲基纖維素)以及一種或多種潤滑劑、保存劑、表面活性劑或分散劑。
對于經(jīng)口給藥，藥物組合物的劑型可以是如片劑、膠囊劑、懸浮劑或液體。膠囊劑、片劑等可通過現(xiàn)有技術(shù)中公知的方法制備藥物組合物優(yōu)選以包含特定量活性成分或其它成分的劑量單元制得。劑量單元的實例為片劑或膠囊劑。它們可有利地含有一種或多種如上述量的回腸膽汁酸傳輸抑制劑。正如現(xiàn)有技術(shù)中所公知，在HMG Co-A還原酶抑制劑的情況下，可根據(jù)特定的抑制劑，劑量為約0.01mg至約500mg。
活性成分也可以組合物形式通過注射給藥，例如其中可將鹽水、葡萄糖或水用作適當(dāng)?shù)妮d體。各種活性抑制劑的適宜日劑量為達(dá)到與上述經(jīng)口給藥所產(chǎn)生的相同血清水平所需要的量。
活性抑制劑可進(jìn)一步地通過雙重組合的路徑給藥，如口服/口服、口服/非腸道或非腸道/非腸道。
用于本發(fā)明治療方法的藥物組合物可通過經(jīng)口或靜內(nèi)的方式進(jìn)行給藥，優(yōu)選組合療法中的經(jīng)口給藥?？诜o藥的劑量取決于給藥方法的要求，如每天給藥日劑量、隔天給藥日劑量或全天給藥的多個時間間隔。進(jìn)行組合治療的抑制劑可通過合并劑量形式或可基本上同時經(jīng)口給藥的分開劑量形式而同時給藥。進(jìn)行組合治療的抑制劑也可順序地給藥，由兩步攝入所要求的給藥方式進(jìn)行各種抑制劑的給藥。由此，給藥方式要求順序服用抑制劑，間隙攝入分開的活性試劑。多種攝入步驟之間的時間間隔可為幾分鐘至數(shù)小時，取決于各種抑制劑的性能，如抑制劑的效力、溶解性生物藥效率、血漿半衰期以及動力學(xué)性質(zhì)，還取決于患者的年齡和病情。不論是同時給藥、基本上同時給藥，或者是順序給藥，組合療法中的抑制劑都應(yīng)滿足一種抑制劑經(jīng)口給藥路徑且另一種抑制劑靜內(nèi)路徑的給藥方式。組合療法中的抑制劑不論是分開或一起經(jīng)口或靜內(nèi)給藥，各類抑制劑將包括在可藥用賦形劑、稀料或其它制劑成分的藥物制劑中。適于經(jīng)口給藥且包含抑制劑的適當(dāng)可藥用制劑的實例已在上文中給出。治療方案對于利用本發(fā)明化合物和/或組合物預(yù)防、緩解或改善具有高血脂作為疾病要素的病情(如動脈粥樣硬化)，或者預(yù)防或進(jìn)一步治療高膽甾醇血漿或血水平，給藥方式可根據(jù)許多因素選擇。不論是否使用藥物傳遞系統(tǒng)，或者化合物是否作為藥物組合的部分進(jìn)行給藥，這些因素可包括或者的類型、年齡、體重、性別、飲食和醫(yī)療條件；疾病的嚴(yán)重程度；給藥路徑；藥理學(xué)因素，如活性、效力；以及所適于的特定化合物的藥物動力學(xué)和毒理學(xué)。因此，所使用的給藥方式通常變化很大，可偏離上述優(yōu)選的給藥方式。
患有高血脂疾病的患者的初始治療是由上述劑量開始的。治療通常應(yīng)當(dāng)根據(jù)需要持續(xù)數(shù)周至數(shù)月或數(shù)年，直至高血脂疾病病情得到控制或消除。經(jīng)歷著利用這里所公開的化合物或組合物進(jìn)行治療的患者應(yīng)當(dāng)常規(guī)地受到監(jiān)測，例如通過任何現(xiàn)有技術(shù)中公知的方法測定血清LDL和總的膽甾醇水平，從而確定組合療法的有效性。在治療過程中連續(xù)分析這類數(shù)據(jù)，可以修飾治療方案，從而可隨時隨地優(yōu)化服用各種抑制劑的有效量，也可確定治療的療程。這樣，在整個治療過程中可合理地調(diào)節(jié)治療方案/劑量表，從而服用具有滿意效果的最低回腸膽汁酸傳輸抑制劑和HMG Co-A還原酶抑制劑的量，而且服藥時間僅持續(xù)至達(dá)到成功治療高血脂疾病所需要的程度。
這里公開的組合療法的潛在優(yōu)勢在于在有效治療高血脂疾病(如動脈粥樣硬化和血膽甾醇過高)的條件下，降低回腸膽汁酸傳輸抑制劑和HMG Co-A還原酶抑制劑的量。
下列非限定性實施例將用來闡述本發(fā)明的各個方面。
合成方法實施例制備1
2-乙基-2-(甲磺酰氧基甲基)己醛(1)向12.6g(0.11mmol)甲磺酰氯和10.3g(0.13mol)三乙胺的冷(10℃)溶液中滴加15.8g 2-乙基-2-(羥甲基)己醛(根據(jù)Chem.Ber.98，728-734(1965)描述的步驟制得)，同時保持反應(yīng)溫度低于30℃。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時，利用稀HCl使反應(yīng)驟冷，利用二氯甲烷萃取。在MgSO4上干燥二氯甲烷萃取液并真空濃縮，得到24.4g褐色油狀物。制備22-((2-苯甲酰基苯硫基)甲基)-2-乙基己醛(2)
將31g(0.144mol)2-巰基二苯酮(根據(jù)WO 93/16055描述的方法制得)、24.4g(0.1mol)2-乙基-2-(甲磺酰氧基甲基)-己醛(1)、14.8g(0.146mol)三乙胺和80ml 2-甲氧基乙基醚的混合物回流24小時。將反應(yīng)混合物注入到3N Hcl中，利用300ml二氯甲烷萃取。利用300ml 10％NaOH洗滌二氯甲烷層，在MgSO4上干燥并真空濃縮去除2-甲氧基乙基醚。殘留物通過HPLC(10％EtOAc-己烷)純化，得到20.5g(58％)化合物2，為油狀物。實施例13-丁基-3-乙基-5-苯基-2，3-二氫苯并硫雜環(huán)庚三烯(3)，順式-3-丁基-3-乙基-5-苯基-2，3-二氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-(5H)4-酮(4a)和反式-3-丁基-3-乙基-5-苯基-2，3-二氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-(5H)4-酮(4b)
將2.6g(0.04mol)鋅粉、7.2g(0.047mol)TiCl3和80ml無水乙二醇二甲醚(DME)的混合物回流2小時。反應(yīng)混合物冷卻至5℃。在40分鐘內(nèi)，向反應(yīng)混合物中滴加3.54g(0.01mol)化合物2的30mlDME溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時，然后回流2小時并冷卻，之后注入到鹽水中。將有機(jī)物萃取到二氯甲烷中，在MgSO4上干燥并真空濃縮。殘留物通過HPLC(己烷)純化，在第一餾份中得到1.7g(43％)化合物3，為油狀物。拋棄第二餾份，第三餾份進(jìn)一步通過HPLC(己烷)純化，在較早的餾份中得到0.07g(2％)4a，在隨后的餾份中得到0.1g(3％)4b。實施例2順式-3-丁基-3-乙基-5-苯基-2，3-二氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-(5H)4-酮-1，1-二氧化物(5a)和反式-3-丁基-3-乙基-5-苯基-2，3-二氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-(5H)4-酮-1，1-二氧化物(5b)
向1.2g(3.5mmol)50-60％MCPBA的20ml二氯甲烷溶液中加入0.59g(1.75mmol)于10ml二氯甲烷中的4a和4b的混合物。攪拌反應(yīng)混合物20小時，再加入另外的1.2g(1.75mmol)50-60％MAPBA，再攪拌反應(yīng)混合物3小時，然后利用50ml 10％NaOH研磨，過濾不溶固體。利用鹽水洗滌濾液的二氯甲烷層，在MgSO4上干燥并真空濃縮。殘留的漿狀物通過HPLC(5％EtOAc-己烷)純化，在第一餾份中得到0.2g(30％)5a，為油狀物，在第二餾份中得到0.17g(26％)5b，為油狀物。實施例3(3a，4a，5b)3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(6a)，(3a，4b，5a)3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(6b)，(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(6c)和(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(6d)
A.利用硼氫化鈉還原5a和5b向0.22g(0.59mmol)5bd 10ml乙醇溶液中加入0.24g(6.4mmol)硼氫化鈉。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時并真空濃縮除去乙醇。殘留物利用水研磨，利用二氯甲烷萃取，在MgSO4干燥二氯甲烷萃取液并真空濃縮，得到0.2g漿狀物。在分別的實驗中，利用于10ml乙醇中的0.44g硼氫化鈉處理0.45g化合物5a，如上述方法進(jìn)行后處理，與上述得到0.2g漿狀物一樣，得到0.5g漿狀物。合并的這兩種物質(zhì)通過HPLC(利用10％EtOAc-己烷作為洗脫液)。第一餾份為0.18g(27％)化合物6a，為漿狀物；第二餾份為0.2g(30％)化合物6b，也為漿狀物。然后利用20％EtOAc-己烷洗脫柱，在第三餾份中得到0.077g(11％)化合物6c，為固體。由己烷重結(jié)晶，得到固體，mp 179-181℃。最后，利用30％EtOAc-己烷洗脫柱，在第四餾份中得到化合物6d 0.08g(12％)，為固體。由己烷重結(jié)晶，得到固體，mp 160-161℃。B.利用NaOH和PTC，將6a轉(zhuǎn)變成6c和6d向0.29g(0.78mol)6a的10ml二氯甲烷溶液中加入9g 40％NaOH。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物0.5小時，加入一滴Aliquat-336(甲基三辛?；然@)相轉(zhuǎn)變催化劑(PTC)。在室溫下攪拌混合物0.5小時，利用25ml冰晶處理，然后利用二氯甲烷(3×10ml)萃取，在MgSO2上干燥并真空濃縮，回收0.17g無色膜狀物。利用HPLC分離該混合物中的成分，利用EtOAc-己烷洗脫，在第一餾份中得到12.8mg(4％)2-(2-芐基苯基磺?；谆?-2-乙基己醛，在第二餾份中得到30.9mg(11％)6c，在第三餾份中得到90.0mg(31％)6d。將6a氧化成5b向0.20g(0.52mmol)6a的5ml二氯甲烷溶液中加入0.23g(1.0mmol)氯鉻酸吡啶鎓。攪拌反應(yīng)混合物2小時，然后利用另外的0.23g氯鉻酸吡啶鎓處理，攪拌過夜。將黑色反應(yīng)混合物注入到含硅膠的陶瓷過濾器中，利用二氯甲烷洗脫。真空濃縮濾液，回收167mg(87％)5b，為無色油狀物。實施例43-丁基-3-乙基-5-苯基-2，3-二氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(7)
向5.13g(15.9mmol)化合物3的50ml二氯甲烷溶液中分批加入10g(31.9mmol)50-60％MCPBA(m-氯過苯甲酸)，造成輕微回流，形成白色固體。然后允許反應(yīng)混合物在氮氣氣氛下攪拌過夜，先用25ml水，再用50ml 10％NaOH溶液研磨。利用二氯甲烷(4×20ml)萃取有機(jī)物。在MgSO2上干燥二氯甲烷萃取液并蒸發(fā)至干，回收到4.9g(87％)不透明的粘稠油狀物。實施例5(1aa，2b，8ba)2-丁基-2-乙基-8b-苯基-1a，2，3，8b-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯并[4，5-b]環(huán)氧乙烯-4，4-二氧化物(8a)和(1aa，2a，8ba)2-丁基-2-乙基-8b-苯基-1a，2，3，8b-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯并[4，5-b]環(huán)氧乙烯-4，4-二氧化物(8b)
向于25ml CHCl3中的1.3g(4.03mol)化合物3中分批加入5g(14.1mmol)50-60％MCPBA，造成輕微的放熱。在氮氣氣氛下攪拌反應(yīng)混合物過夜，然后回流3小時。過濾白色不溶漿狀物，利用10％碳酸鉀(3×50ml)萃取濾液，再用鹽水萃取，在MgSO2上干燥并真空濃縮，得到1.37g亮黃色油狀物。通過HPLC純化，得到0.65g結(jié)晶產(chǎn)物。該產(chǎn)物為兩種異構(gòu)體的混合物。在己烷中研磨該結(jié)晶產(chǎn)物，回收到141.7mg(10％)白色結(jié)晶產(chǎn)物。通過NMR和質(zhì)譜確定該異構(gòu)體為(1aa，2b，8ba)異構(gòu)體8a。真空濃縮己烷濾液，得到206mg白色膜狀物，通過1H NMR確定其為30％8a和70％8b的混合物。實施例6順式-3-丁基-3-乙基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(9a)，反式-3-丁基-3-乙基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(9b)和3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-環(huán)己基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(10)
在3oz.中將0.15g(0.4mmol)3∶7 8a和8b混合物溶解在15mlMeOH中。向Fisher/Porter容器中加入0.1g 10％Pd/C催化劑，該混合物在70psi H2下氫化5小時并過濾。真空蒸發(fā)濾液至干，回收到0.117g無色油狀物。通過HPLC純化該物質(zhì)，利用EtOAc-己烷洗脫。第一餾份為4.2mg(3％)9b，第二餾份為5.0g(4％)9a和9b 50/50混合物，第三餾份為8.8mg(6％)6a，第四餾份為25.5mg(18％)6b，第五餾份為9.6mg(7％)6b和被質(zhì)譜確定為3-丁基-3-乙基-4，5-二羥基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物的產(chǎn)物的混合物，第六餾份為7.5mg(5％)6d和異構(gòu)體10和10a之一的混合物。實施例7在另一實驗中，在空氣中于回流CHCl3的條件下利用過量的MCPBA環(huán)氧化化合物3，得到產(chǎn)物(3.7g)，利用1g 10％Pd/C催化劑和70psi氫，在100ml甲醇中氫化該產(chǎn)物。通過HPLC純化該產(chǎn)物，得到0.9g(25％)9b、0.45g(13％)9a、0.27g(7％)6a、0.51g(14％)6b、0.02g(1％)6c、0.06g(2％)10和10a異構(gòu)體之一及0.03g(1％)10和10b另一異構(gòu)體。實施例82-((2-苯甲?；搅蚧?甲基)丁醛(11)
向9.76g(0.116mol)2-乙基丙烯醛的40ml無水THF冰浴冷卻溶液中加入于40ml THF中的24.6g(0.116mol)2-巰基二苯酮，再加入13g(0.128mol)三乙胺。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3天，利用乙醚稀釋，利用稀HCl、鹽水和1M碳酸鉀順序地洗滌。醚層在MgSO2上干燥并真空濃縮。通過HPLC(10％EtOAc-己烷)純化殘留物，在第二餾份中得到22g(64％)化合物11。通過在0.5torr(160-190℃)下kugelrohr蒸餾，進(jìn)一步純化該物質(zhì)，得到包含起始原料的餾份(12.2g)，表明在蒸餾中發(fā)生了逆反應(yīng)。將該物質(zhì)溶解在乙醚(100ml)中，利用50ml 1M碳酸鉀洗滌三次，得到6.0g漿狀物，通過HPLC(10％EtOAc-己烷)純化后得到5.6g純化合物11。實施例93-乙基-5-苯基-2，3-二氫苯并硫雜環(huán)庚三烯(12)
向2.61g(0.04mol)鋅粉和60ml DMF的混合物中加入7.5g(0.048mol)TiCl3?；亓鞣磻?yīng)混合物2小時。在1小時內(nèi)，滴加2.98g(0.01mol)化合物11。再回流反應(yīng)混合物18小時，冷卻并注入到水中。將有機(jī)物萃取到乙醚中。利用鹽水洗滌醚層并通過硅藻土過濾。濾液在MgSO4上干燥并濃縮。通過HPLC純化殘留的油狀物(2.5g)，在第二餾份中得到2.06g(77％)化合物12，為油狀物。實施例10(1aa，2a，8ba)2-乙基-8b-苯基-1a，2，3，8b-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯并[4，5-b]環(huán)氧乙烯-4，4-二氧化物(13)
向于25ml CHCl3中的1.5g(5.64mmol)化合物12中分批加入6.8g(19.4mmol)50-60％MCPBA，造成輕微的放熱，形成白色固體。混合物在室溫下攪拌過夜，利用100ml二氯甲烷稀釋，利用10％碳酸鉀(4×50ml)、水(2×25ml)和鹽水順序地洗滌。有機(jī)層在MgSO2上干燥并蒸發(fā)至干，回收到1.47g黃白色固體。1H NMR表明，只有一種異構(gòu)體存在。該固體在200ml熱Et2O中成漿狀，過濾后得到0.82g(46％)化合物13，為白色固體，mp 185-186.5℃。實施例11(3a，4b，5a)-3-乙基-4-羥基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(14a)，(3a，4b，5b)-3-乙基-4-羥基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(14b)和順式-3-乙基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(15)，
在70psi氫氣下，將0.5g(1.6mol)13、50ml乙酸和0.5g 10％Pd/C催化劑的混合物氫化4小時。過濾粗的反應(yīng)漿狀物利用150ml飽和碳酸氫鈉溶液攪拌濾液，接著分批加入89g碳酸氫鈉粉末，中和剩余的乙酸。利用二氯甲烷(4×25ml)萃取有機(jī)層，然后在MgSO4上干燥有機(jī)層并真空濃縮，得到0.44g(87％)龐大的白色固體，通過HPLC(EtOAc-己烷)純化，在第一餾份中得到26.8mg(6％)化合物15，在第二餾份中得到272mg(54％)14a，為固體，mp 142-143.5℃，以及在第三餾份中得到35mg(7％)純的14b。實施例122-乙基-2-((2-羥甲基苯基)硫基甲基)己醛(16)
將5.0g(0.36mol)2-巰基苯甲醇、6.4g(0.032mol)1、3.6g(0.036mol)三乙胺和25ml 2-甲氧基乙基醚的混合物回流7小時。向反應(yīng)混合物中加入另外的1.1g巰基苯甲醇和0.72g三乙胺，再回流反應(yīng)混合物16小時。冷卻反應(yīng)混合物并注入到6N HCl中，利用二氯甲烷萃取。利用10％NaOH洗滌二氯甲烷萃取液2次，在MgSO4上干燥并真空濃縮，得到9.6g殘留物。通過HPLC(20％EtOAc-己烷)純化，得到3.7g(41％)16，為油狀物。實施例132-乙基-2-((2-甲醛基苯基)硫基甲基)己醛(17)
將3.7g化合物16、5.6g(0.026mol)氯鉻酸吡啶鎓、2g硅藻土和30ml二氯甲烷的混合物攪拌18小時，通過硅膠床過濾。利用二氯甲烷洗脫硅膠。通過HPLC(20％EtOAc-己烷)純化合并的二氯甲烷洗脫液，得到2.4g(66％)油狀物。實施例143-丁基-3-乙基-2，3-二氫苯并硫雜環(huán)庚三烯(18)
將2.6g(0.04mol)鋅粉、7.2g(0.047mol)TiCl3和50ml DME的混合物回流2小時并冷卻至室溫。在10分鐘內(nèi)，向該混合物中加入于20ml DME中的2.4g(8.6mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時并回流1小時，然后使其在室溫下度過周末。將反應(yīng)混合物注入到稀HCl中，利用二氯甲烷攪拌。通過硅藻土過濾二氯甲烷-水混合物。利用鹽水洗滌二氯甲烷層，在MgSO4上干燥并真空濃縮，得到3.0g殘留物。通過HPLC純化，在早期餾份中得到0.41g(20％)化合物18，為油狀物。實施例15(1aa，2a，8ba)2-丁基-2-乙基-1a，2，3，8b-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯并[4，5-b]環(huán)氧乙烯-4，4-二氧化物(19a)和(1aa，2b，8ba)2-丁基-2-乙基-8b-苯基-1a，2，3，8b-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯并[4，5-b]環(huán)氧乙烯-4，4-二氧化物(19b)
向0.4g(1.6mmol)18的30ml二氯甲烷溶液中加入2.2g(3.2mmol)50-60％MCPBA。攪拌反應(yīng)混合物2小時并真空濃縮。殘留物溶解在30ml CHCl3中，在氮氣氣氛下回流18小時。利用100ml 10％NaOH和5g亞硫酸鈉攪拌反應(yīng)混合物。利用鹽水洗滌二氯甲烷層，在MgSO2上干燥并真空濃縮。通過HPLC(20％EtOAe-己烷)純化殘留物，得到第三餾份，再通過HPLC(10％EtOAc-己烷)進(jìn)一步純化，在第一餾份中得到0.12g漿狀物。由己烷重結(jié)晶，得到0.08g(17％)19a，mp 89.5-105.5℃。將第一餾份的母液與第二餾份合并，進(jìn)一步通過HPLC純化，在第一餾份中得到另外的19a，在第二餾份中得到60mg19b。由己烷重結(jié)晶，得到56mg白色固體。實施例163-丁基-3-乙基-4，5-二羥基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(20)
該產(chǎn)物可在氫化8a和8b的混合物時，與6b一起分離出來。實施例173-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯硫基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(21)
在氮氣氣氛下，將25mg(0.085mmol)19b、0.27g(2.7mmol)苯硫酚、0.37g(2.7mmol)碳酸鉀和4ml DMF的混合物在室溫下攪拌19小時。反應(yīng)混合物注入到水中并利用二氯甲烷萃取。利用10％NaOH和鹽水順序地洗滌二氯甲烷層，在MgSO4上干燥并真空濃縮，得到0.19g半固體，該半固體大部分為二苯二硫。通過HPLC(5％EtOAc-己烷)純化該物質(zhì)，去除第一餾份中的二苯二硫。利用20％EtOAc-己烷洗脫該柱，得到17mg第一餾份，4mg第二餾份和11mg第三餾份，通過1H NMR和質(zhì)譜確定，它們分別是三種不同的異構(gòu)體21，即21a、21b和21c。實施例18選擇合成6c和6dA.由2-((2-苯甲?；搅蚧?甲基)-2-乙基己醛(2)制備步驟1. 2-((2-苯甲?；交酋；?甲基)-2-乙基己醛(44)
向9.0g(0.025mol)化合物2的100ml二氯甲烷溶液中分批加入14.6g(0.025mol)50-60％MCPBA。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物64小時，然后利用200ml 1M碳酸鉀攪拌并通過硅藻土過濾。利用300ml1M碳酸鉀洗滌二氯甲烷層兩次，利用10％氫氧化鈉洗滌一次，利用鹽水洗滌一次。通過硅藻土過濾除去洗滌過程中產(chǎn)生的不溶固體。干燥并真空濃縮二氯甲烷溶液，得到9.2g(95％)半固體。通過HPLC(10％乙酸乙酯-己烷)純化部分該固體(2.6g)，得到1.9g晶體，mp 135-136℃。步驟2. 2-((2-芐基苯基磺?；?甲基)-2-乙基己醛(45)
將50g(0.13mol)粗44的250ml二氯甲烷溶液分成兩份并裝入兩只Fisher-Porter燒瓶中。向每只燒瓶中裝入125ml甲醇和5g 10％Pd/C。利用70psi氫氣對所述燒瓶進(jìn)行加壓，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物7小時，之后裝入另外的5g 10％Pd/C。再利用70psi氫氣氫化反應(yīng)混合物7小時。該步驟再重復(fù)一次，只是向反應(yīng)混合物中裝入1gPd/C。過濾并濃縮合并的反應(yīng)混合物，得到46.8g化合物45，為褐色油狀物。步驟3.(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(6c)和(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(6d)向利用冰浴冷卻至2℃的27.3g(73.4mmol)45的300ml無水THF溶液中加入9.7g(73.4mmol)95％叔丁醇鉀。攪拌反應(yīng)混合物20分鐘利用300ml 10％HCl使反應(yīng)驟冷，利用二氯甲烷萃取。在硫酸鎂上干燥二氯甲烷層并真空濃縮，得到24.7g黃色油狀物。通過HPLC(乙酸乙酯-己烷)純化，在第一餾份中得到9.4g回收的化合物45，在第二餾份中得到5.5g(20％)化合物6c，在第三餾份中得到6.55g(24％)化合物6d。B.由2-羥基二苯基甲烷制備步驟1. 2-巰基二苯基甲烷(46)
在500ml燒瓶中裝入16g(0.33mol)60％氫化鈉油懸浮液。利用50ml己烷洗滌氫化鈉兩次。向反應(yīng)燒瓶中加入100ml DMF。在1小時內(nèi)向該混合物中加入55.2g(0.3mol)2-羥基二苯基甲烷的200ml DMF溶液，同時利用冰-水浴保持溫度低于30℃。試劑加入完成后，混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后利用冰浴冷卻。立刻向該混合物中加入49.4g(0.4mol)二甲基硫代氨基甲酰氯。將冰浴撤去，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時，之后注入到300ml水中。將有機(jī)物萃取到500ml甲苯中，利用10％氫氧化鈉和鹽水順序地洗滌甲苯層并真空濃縮，得到78.6g黃色油狀物，該油狀物為純度為95％的O-2-芐基苯基硫代氨基甲酸二甲酯。在家庭真空條件下，將油狀物在280-300℃下于kugelrohr罐中加熱30分鐘。殘留物在1 torr(180-280℃)下進(jìn)行kugelrohr蒸餾。由甲醇結(jié)晶蒸餾物(56.3g)，得到37.3g(46％)重排產(chǎn)物S-2-芐基苯基硫代氨基甲酸二甲酯，為黃色固體。將57g(0.21mol)該黃色固體、30g氫氧化鉀和150ml甲醇的混合物攪拌過夜并真空濃縮。殘留物利用200ml水稀釋，利用乙醚萃取。利用濃HCl使水層呈酸性。將油狀懸浮液萃取至乙醚中。在硫酸鎂上干燥乙醚萃取液，真空濃縮。由己烷結(jié)晶殘留物，得到37.1g(88％)2-巰基二苯基甲烷，為黃色固體。步驟2. 2-((2-芐基苯硫基)甲基)-2-乙基己醛(47)
將60g(0.3mol)由步驟1得到的黃色固體、70g(0.3mol)由制備1得到的化合物1、32.4g(0.32mol)三乙胺、120ml 2-甲氧基乙基醚的混合物回流6小時并真空濃縮。利用500ml水和30ml濃HCl研磨殘留物。將有機(jī)物萃取至400ml乙醚中，利用鹽水、10％氫氧化鈉和鹽水順序地洗滌醚層，在硫酸鎂上干燥并真空濃縮。通過HPLC(2-5％乙酸乙酯-己烷洗脫)純化，得到2-((2-芐基苯硫基)甲基)-2-乙基己醛47，為黃色漿狀物。步驟3. 2-((2-芐基苯基磺?；?甲基)-2-乙基己醛(45)
在40分鐘內(nèi)，向冷卻至10℃的72.8g(0.21mol)由步驟2得到的黃色漿狀物的1升二氯甲烷溶液中加入132g 50-60％MCPBA。攪拌反應(yīng)混合物2小時。再向反應(yīng)混合物中加入另外的13g 50-60％MCPBA，再攪拌反應(yīng)混合物2小時，通過硅藻土過濾。利用1升1M碳酸鉀洗滌二氯甲烷溶液兩次，再利用1升鹽水洗滌一次。在硫酸鎂上干燥二氯甲烷層并濃縮，得到76g 2-((2-芐基苯基磺?；?甲基)-2-乙基己醛45，為漿狀物。步驟4.(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(6c)和(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(6d)根據(jù)方法A步驟3的方法，將化合物45與叔丁醇鉀反應(yīng)，在進(jìn)行HPLC后得到純的6c和6d。實施例19(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-4-羥基-8-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(25)和(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-4-羥基-8-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(26)步驟1制備2-((2-苯甲?；?4-甲氧基苯硫基)甲基)-2-乙基己醛(22)
根據(jù)上述實施例18描述的方法，將2-羥基-4-甲氧基二苯酮轉(zhuǎn)變成O-2-苯甲酰基苯基硫代氨基甲酸二甲酯。產(chǎn)物可通過重結(jié)晶由乙醇分離。利用這種改進(jìn)的分離方法，無需色譜法。正如上文所述，通過在260℃下于二苯基醚中使硫代氨基甲酸鹽(5g)反應(yīng)，可進(jìn)行熱重排。避免色譜分析步驟的改進(jìn)分離方法如下文所述。
在存在3.5g KOH的條件下，將粗的熱解產(chǎn)物在65℃下于100ml甲醇和100ml THF中加熱。在通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去THF和甲醇后，利用5％NaOH和醚萃取溶液。酸化堿層，利用乙醚萃取，得到2.9g粗的苯硫酚產(chǎn)物。通過將所需硫醇滴定到含少量KOH堿中，進(jìn)一步純化該產(chǎn)物。在酸化并利用乙醚萃取之后，分離出純的2-巰基-4-甲氧基二苯酮(2.3g)。
正如上文所述，通過與2-乙基-2-(甲磺酰氧基甲基)己醛(1)反應(yīng)，可容易地將2-巰基-4-甲氧基二苯酮轉(zhuǎn)變成2-((2-苯甲?；?4-甲氧基苯硫基)甲基)-2-乙基己醛(22)。步驟2. 2-((2-苯甲?；?5-甲氧基苯基磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(23)
正如實施例18描述的方法，反應(yīng)物22可容易地氧化成2-((2-苯甲?；?5-甲氧基苯基磺?；?甲基)-2-乙基己醛(23)。步驟3. 2-((2-芐基-5-甲氧基苯基磺?；?甲基)-2-乙基己醛(24)
正如實施例18描述的方法，然后將砜23還原成2-((2-芐基-5-甲氧基苯基磺?；?甲基)-2-乙基己醛(24)。步驟4.(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-4-羥基-8-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(25)和(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-4-羥基-8-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(26)
在安裝有粉末添加漏斗、熱電偶和氮氣吹泡器的3-頸燒瓶中裝入于100ml無水THF的19.8g(0.05mol)砜24。通過冰/鹽浴，將反應(yīng)內(nèi)部溫度冷卻至-1.6℃。經(jīng)粉末添加漏斗，慢慢地加入5.61g(0.05mol)叔丁醇鉀。所得亮黃色溶液維持在-1.6℃，反應(yīng)30分鐘后，加入400ml冷乙醚，利用冷的10％HCl萃取該溶液。利用300ml二氯甲烷萃取酸層。合并有機(jī)層并在硫酸鎂上干燥，過濾后汽提至干，得到19.9g產(chǎn)物。1H NMR和HLPC表明96％轉(zhuǎn)變成50/50 25和26混合物。只有4％其它化合物為起始原料砜24。
然后通過溫?zé)嶂?0℃，將產(chǎn)物熱解在250ml 90/10己烷/乙酸乙酯中。將溶液冷卻至室溫，這樣可分離出純的26，通過增加晶種26，可增強(qiáng)結(jié)晶。兩次結(jié)晶后，母液中85.4％為25且干重為8.7g。在40℃下，將該物質(zhì)熱解在100ml 90/10己烷/乙酸乙酯和10ml純乙酸乙酯中。在0℃下存放過夜后，利用晶種25接種該溶液，可分離出純的25。實施例20(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-4，8-二羥基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(27)
在25ml圓底燒瓶中，于攪拌條件下將1g 26(2.5mmol)和10ml二氯甲烷冷卻至-78℃。接著通過注射器加入0.7ml三溴化硼(7.5mmol)。反應(yīng)混合物允許慢慢溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時。然后利用50ml二氯甲烷稀釋反應(yīng)，先用飽和NaCl洗滌，再用水洗滌。有機(jī)層在硫酸鎂上干燥。通過NMR和質(zhì)譜表征產(chǎn)物(0.88g)27。實施例21酚27的一般烷基化在25ml燒瓶中裝入0.15g(0.38mmol)27、5ml無水DMF、54mg(0.38mmol)碳酸鉀和140mg(0.9mmol)乙基碘。在室溫下攪拌反應(yīng)過夜。利用50ml乙醚稀釋反應(yīng)，利用水(25ml)、5％NaOH(20ml)和飽和NaCl順序地洗滌。汽提溶劑后，得到高收率的乙氧化產(chǎn)物28。通過NMR和質(zhì)譜表征產(chǎn)物。利用相同的方法，由相應(yīng)的碘化物或溴化物制備表1中所羅列的產(chǎn)物。對于較高沸點的烷基碘和烷基溴，僅僅需要實驗1當(dāng)量的烷基鹵。
表1化合物序號 R27 H26 Me28 Et29 己基30 Ac31 (CH2)6-N-鄰苯二甲酸亞胺實施例22(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-4-羥基-7-羥基氨基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(37)和(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-4-羥基-7-羥基氨基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(38)步驟1.制備2-氯-5-硝基二苯基甲烷(32)
采用參考文獻(xiàn)中的方法Synthesis-Stuttgart 9 770-772(1986)Olah G.Et al在氮氣氣氛下，向3頸燒瓶中裝入與345ml二氯甲烷中的45g(0.172mol)2-氯-5-硝基二苯酮，溶液冷卻至冰/水溫度。通過添加漏斗，慢慢加入與345ml二氯甲烷中的150g(0.172mol)三氟甲烷磺酸。接著向冷凍溶液中滴加于345ml中的30g三乙基甲硅烷(0.172mol)。重復(fù)兩種加料(三氟甲烷磺酸和三乙基甲硅烷)步驟。加料完成后，允許反應(yīng)慢慢溫?zé)嶂潦覝夭⒃诘獨鈿夥障聰嚢?2小時。然后將反應(yīng)混合物注入到攪拌著的1600ml飽和碳酸氫鈉冷凍溶液中，此時發(fā)生氣體排放。注入到4升分液漏斗中并分層。分離二氯甲烷層，與水層的兩種500ml二氯甲烷萃取液合并。在硫酸鎂上干燥二氯甲烷溶液并真空濃縮。由己烷重結(jié)晶殘留物，得到39g產(chǎn)物。通過質(zhì)譜和質(zhì)子和碳NMR確定結(jié)構(gòu)32。步驟2.制備2-((2-芐基-4-硝基苯硫基)甲基)-2-乙基己醛(33)
將上述得到的2-氯-5-硝基二苯基甲烷產(chǎn)物32(40g，0.156mol)置于安裝有水冷凝器的2升2頸燒瓶中。接著加入150ml DMSO和7.18g(0.156mol)硫化鋰，溶液在75℃下攪拌12小時。將反應(yīng)冷卻至室溫，然后加入于90ml DMSO中的51.7g甲磺酸鹽IV。在氮氣氣氛下，將反應(yīng)混合物加熱至80℃。12小時后通過TLC監(jiān)測，如果需要，可加入更多的甲磺酸鹽。繼續(xù)反應(yīng)，直至反應(yīng)完成。接著在攪拌條件下，將反應(yīng)混合物慢慢注入到1900ml 5％乙酸水溶液中去，利用乙醚(4×700ml)萃取，在硫酸鎂上干燥。在除去乙醚后，分離出82.7g產(chǎn)物。利用95％己烷和5％乙酸乙酯洗脫，通過硅膠色譜進(jìn)一步純化該物質(zhì)。如果在該步驟使用純的甲磺酸鹽，則無需進(jìn)一步純化。通過質(zhì)譜和NMR表征產(chǎn)物33。步驟3.將硝基產(chǎn)物33氧化成砜2-((2-芐基-4-硝基苯基磺?；?甲基)-2-乙基己醛(34)
將硫化物33氧化成砜34的方法已經(jīng)描述在上文中。步驟4.將34還原成2-((2-芐基-4-羥基氨基苯基磺?；?甲基)-2-乙基己醛(35)
將15g樣品34熱解在230ml乙醇中，置于氮氣氣氛下的500ml圓底燒瓶中。接著加入1.5g 10％(wt)Pd/C，在室溫下向溶液中通入氫氣氣體，直至硝基反應(yīng)物被消耗掉。利用80/20己烷/EtOAc，可簡單地通過硅膠TLC監(jiān)測反應(yīng)。通過過濾Pd/C，分離產(chǎn)物35，然后汽提EtOH溶劑。通過NMR和質(zhì)譜表征產(chǎn)物。步驟5.制備2-((2-芐基-4-N，O-二-(叔丁氧基羰基)羥基氨基苯基磺?；?甲基)-2-乙基己醛(36)
在250ml圓底燒瓶中攪拌于40ml無水THF中的13.35g樣品35(0.0344mol)，接著加入于7ml THF中的7.52g(0.0344mol)二碳酸二叔丁酯。汽提THF，再溶解在二氯甲烷中，先用1％HCl萃取，再用5％碳酸氫鈉萃取。
先利用90/10己烷/乙酸乙酯洗脫，再利用70/30己烷乙酸乙酯洗脫，通過柱色譜進(jìn)一步純化產(chǎn)物。得到產(chǎn)物36(4.12g)；通過質(zhì)子NMR確定該產(chǎn)物主要是二-(叔丁氧基羰基)衍生物。步驟6.(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-4-羥基-7-羥基氨基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(37)和(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-4-羥基-7-羥基氨基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(38)
向250ml 3-頸圓底燒瓶中裝入4g 36(6.8mmol)和100ml無水THF，在氮氣氣氛下冷卻至-78℃。在攪拌條件下，慢慢加入2.29g叔丁醇鉀(20.4mmol)，保持反應(yīng)溫度為-78℃。在-78℃下加堿完成1小時后，通過冰/鹽浴將溫度升至-10℃。在-10℃下3小時后，TLC監(jiān)測表明只有微量36。接著在-10℃下，向反應(yīng)混合物中加入35ml去離子水，攪拌5分鐘。汽提掉多數(shù)THF，加入到分液漏斗中，利用乙醚萃取，直至所有的有機(jī)物均從水相中分離出去。利用飽和NaCl洗滌合并的醚相，然后在硫酸鈉上干燥。通過TLC和NMR監(jiān)測表明，產(chǎn)物僅是兩種BOG保護(hù)的異構(gòu)體37和38。利用85％己烷和15％乙酸乙酯洗脫，通過硅膠色譜純化異構(gòu)體；BOC-37(0.71g)和BOC-38(0.78g)。
接著通過在二噁烷中，將0.87g BOC-38(1.78mmole)與8.7ml 4MHCl(34.8mmol)反應(yīng)30分鐘，去除BOC保護(hù)基團(tuán)。然后向反應(yīng)混合物中加入4.74g乙酸鈉(34.8mmol)和16.5ml乙醚，攪拌，直至清亮。將其轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，利用乙醚和水萃取，然后在硫酸鈉上干燥醚層。去除乙醚，分離出0.665g化合物38。根據(jù)類似的方法可得到異構(gòu)體37。實施例23(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-7-(正己基氨基)-4-羥基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(40)和(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-7-(正己基氨基)-4-羥基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(41)步驟1. 2-((2-芐基-4-(正己基氨基)苯基磺?；?甲基)-2-乙基己醛(39)
向Fisher-Porter燒瓶中稱入0.5g 34(1.2mmol)，在氮氣下溶解于3.8ml乙醇中。接著加入0.1g Pd/C和3.8ml己醛。密封并利用氫氣加壓至50psi，攪拌48小時。在濾掉催化劑并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑后，先利用90/10己烷-乙酸乙酯洗脫，再漸漸地使流動相增至70/30己烷/乙酸乙酯，通過柱色譜分離出39(0.16g)。通過NMR和質(zhì)譜表征產(chǎn)物。步驟2.(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-7-(正己基氨基)-4-羥基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(40)和(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-7-(正己基氨基)-4-羥基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(41)
和
在氮氣氣氛下，在安裝有攪拌棒的2頸25ml圓底燒瓶中裝入0.158g 39(0.335mmol)和5ml無水THF。通過鹽/水浴冷卻至-10℃，慢慢地加入0.113g叔丁醇鉀(0.335mmol)。在-10℃下于15分鐘后，通過TLC監(jiān)測，所有的起始原料均消耗掉，只觀察到兩種異構(gòu)體40和41。接著加入5ml冷凍10％HCl并在-10℃下攪拌5分鐘。將其轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，利用乙醚萃取，在硫酸鈉上干燥。干燥后的產(chǎn)品(0.143g)的質(zhì)子NMR表明僅存在兩種異構(gòu)體40和41。先利用90/10己烷-乙酸乙酯洗脫，再漸漸地使流動相增至70/30己烷/乙酸乙酯，通過柱色譜分離兩種異構(gòu)體40(53.2mg)；41(58.9mg)。實施例24胺反應(yīng)物40和41的季銨化通過于烷基鹵反應(yīng)，可將胺產(chǎn)物40和41容易地烷基化成四價鹽。例如，在存在2，6-二甲基吡啶的條件下，于DMF中將40于5當(dāng)量甲基碘反應(yīng)，可得到二甲基己基氨基四價鹽。實施例25(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-(4-碘苯基)-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(42)
在25ml圓底燒瓶中，在攪拌條件下將0.5g(1.3mmol)6d和0.67g三氟磺酸汞溶解在20ml無水二氯甲烷中。接著加入0.34g碘，在室溫下攪拌溶液30小時。利用50ml二氯甲烷稀釋反應(yīng)，利用10ml 1M硫代硫酸鈉和10ml飽和KI洗滌；在硫酸鈉上干燥。參見Tetrahedron，Vol.50，No.17，pp 5139-5146(1994)Bachki，F(xiàn).Et al.。質(zhì)譜表明6d、一碘化物42和二碘化物加成化合物的混合物。通過柱色譜純化混合物，通過NMR和質(zhì)譜表征42。實施例26(3a，4b，5b)3-丁基-5-(4-甲氧甲?；交?-3-乙基-4-羥基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(43)
在300psi二氧化碳?xì)夥障?，向玻璃襯里微型反應(yīng)器中裝入0.1g樣品42(0.212mmol)、2.5ml無水甲醇、38μl三乙胺(0.275mmol)、0.3ml甲苯和37mg氯化鈀(0.21mmol)。反應(yīng)在100℃下加熱過夜。過濾催化劑，分離出高收率產(chǎn)物。通過NMR和質(zhì)譜表征產(chǎn)物。
我們注意到，通過水解，可將酯官能化產(chǎn)物43轉(zhuǎn)變成游離酸。實施例27(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-4-羥基-7-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(48)和(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-4-羥基-7-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(49)步驟1. 2-巰基-5-甲氧基二苯酮(50)
根據(jù)WO93/16055中描述的方法，將66.2g 4-甲氧基苯硫酚于360ml 2.5N正丁基鋰、105g四甲基乙二胺和66.7g苯甲腈反應(yīng)，得到73.2g褐色油狀物，將該油狀物進(jìn)行kugelrohr蒸餾，除去4-甲氧基苯硫酚，在反應(yīng)罐中得到43.86g粗的化合物50。步驟2. 2-((2-苯甲?；?4-甲氧基苯硫基)甲基)-2-乙基己醛(51)
根據(jù)制備2中描述的方法，在50ml二甘醇二甲醚中將10g(0.04mol)粗化合物50于4.8g(0.02mol)甲磺酸鹽1和3.2ml(0.23mol)三乙胺反應(yīng)，得到10.5g粗產(chǎn)物，通過HPLC(5％乙酸乙酯-己烷)純化該產(chǎn)物，得到1.7g(22％)化合物51.步驟3. 2-((2-苯甲?；?4-甲氧基苯基磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(52)
根據(jù)實施例18方法A步驟2的方法，將1.2g(3.1mmol)化合物51的25ml二氯甲烷溶液于2.0g(6.2mmol)50-60％MCPBA反應(yīng)，得到1.16g(90％)化合物52，為黃色油狀物。步驟4. 2-((2-芐基-4-甲氧基苯基磺?；?甲基)-2-乙基己醛(53)
根據(jù)實施例18方法A步驟3的方法氫化1.1g化合物52，得到化合物53，為黃色油狀物(1.1g)。步驟5.(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-4-羥基-7-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(48)和(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-4-羥基-7-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(49)
將1.1g化合物53、0.36g叔丁醇鉀和25ml無水THF的溶液回流2小時并根據(jù)實施例18方法A步驟4的方法進(jìn)行后處理，得到1.07g粗產(chǎn)物，通過HPLC純化該粗產(chǎn)物，得到40mg(4％)48，為晶體，mp153-154℃；以及90mg(8％)49，為固體，mp 136-140℃。實施例285-苯基-2，3-二氫螺苯并硫雜環(huán)庚三烯-3，1′-環(huán)己烷(57)
步驟1. 1-(羥甲基)-環(huán)己烷甲醛(54)
在1小時內(nèi)，向100g(0.891mol)環(huán)己烷甲醛和于225ml甲醇中的76.5g 37％甲醛的冷(0℃)混合物中滴加90ml 1N氫氧化鈉。在室溫下反應(yīng)混合物攪拌48小時，然后蒸發(fā)除去甲醇。利用水稀釋反應(yīng)混合物，利用二氯甲烷萃取。利用水、鹽水洗滌有機(jī)層，在硫酸鈉上干燥并真空濃縮，得到75g(59.7％)粘稠油狀物。質(zhì)子NMR和質(zhì)譜與產(chǎn)物一致。步驟2. 1-(甲酰氧基甲基)環(huán)己烷甲醛(55)
向醇54(75g，0.54mol)和于80ml二氯甲烷中的65.29g(0.57mol)甲磺酰氯的冷(0℃)混合物中加入吡啶(47.96g，0.57mol)的40ml二氯甲烷溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時，利用水驟冷，利用濃HCl酸化，利用二氯甲烷萃取。利用水、鹽水洗滌有機(jī)層，在硫酸鈉上干燥并真空濃縮，得到91.63g(77.8％)粘稠油狀物。質(zhì)子NMR和質(zhì)譜與化合物一致。步驟3. 1-((2-苯甲?；搅蚧?甲基)環(huán)己烷甲醛(56)
攪拌69g(0.303mol)2-巰基二苯酮、82g(0.303mol)甲磺酸鹽55、32g三乙胺和150ml二甘醇二甲醚的混合物并回流24小時。冷卻混合物，注入到稀HCl中，利用二氯甲烷萃取。利用10％NaOH、水、鹽水洗滌有機(jī)層，在硫酸鈉上干燥并真空濃縮除去過量的二甘醇二甲醚。通過快速硅膠柱色譜純化(5％EtOAc己烷)產(chǎn)物，得到18.6g(75.9％)黃色油狀物。質(zhì)子NMR和質(zhì)譜與產(chǎn)物一致。步驟4. 5-苯基-2，3-二氫螺苯并硫雜環(huán)庚三烯-3，1′-環(huán)己烷(57)
向6.19g鋅粉和100ml無水DME的混合物中加入TiCl3(16.8g，0.108mol)。加熱回流反應(yīng)混合物2小時。在1小時內(nèi)，向反應(yīng)混合物中滴加化合物56(8.3g，0.023mol)的50mlDMF溶液，回流混合物18小時。冷卻混合物，將其注入到水中并利用乙醚萃取。利用水、鹽水洗滌有機(jī)層，在硫酸鈉上干燥，通過硅藻土過濾，殘留物通過HPLC(10％EtOAc己烷)純化，得到4.6g(64％)白色固體，mp 90-91℃。質(zhì)子和碳NMR和質(zhì)譜與產(chǎn)物一致。實施例298b-苯基-1a，2，3，8b-四氫螺(苯并硫雜環(huán)庚三烯并[4，5-b]環(huán)氧乙烯-2，1′-環(huán)己烷)-4，4-二氧化物(58)
在氮氣氣氛下，利用小鏟向57(4.6g，15mmol)的50ml氯仿溶液中分批加入55％MCPBA(16.5g，52.6mmol)。反應(yīng)回流18小時，利用10％NaOH(3×)、水、鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥并真空濃縮，得到5g粗產(chǎn)物。由己烷/EtOAc重結(jié)晶該粗產(chǎn)物，得到4.31g(81％)黃色固體，mp 154-155℃。質(zhì)子和碳NMR和質(zhì)譜與產(chǎn)物一致。實施例30反式-4-羥基-5-苯基-2，3，4，5-四氫螺(苯并硫雜環(huán)庚三烯-3，1′-環(huán)己烷)-1，1-二氧化物(59)
在室溫下，利用70psi氫氣氫化0.5g(1.4mmol)58、20ml乙醇、10ml二氯甲烷和0.4g 10％Pd/C催化劑的混合物。通過硅藻土過濾粗的反應(yīng)漿狀物并蒸發(fā)至干。殘留物通過HPLC(10％EtOAc-己烷，25％EtOAc-己烷)純化。第一餾份得到300mg(60％)白色固體，mp99-100℃。質(zhì)子NMR顯示出與反式異構(gòu)體一致。第二餾份得到200mg固體，為雜質(zhì)順式異構(gòu)體。實施例31順式-4-羥基-5-苯基-2，3，4，5-四氫螺(苯并硫雜環(huán)庚三烯-3，1′-環(huán)己烷)-1，1-二氧化物(60)
向0.2g(0.56mmol)59的20ml二氯甲烷溶液中加入8g 50％NaOH和一滴Aliquat-336(甲基辛酰基氯化銨)相轉(zhuǎn)變催化劑。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物l0小時。向反應(yīng)混合物中加入20g冰，利用二氯甲烷(3×10ml)萃取混合物，利用水、鹽水洗滌并在硫酸鎂上干燥，真空濃縮后回收到0.15g粗產(chǎn)物。由己烷/EtOAc重結(jié)晶該粗產(chǎn)物，得到125g白色晶體，mp 209-210℃。質(zhì)子和碳NMR和質(zhì)譜與產(chǎn)物一致。實施例32(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯(61)和(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯(62)
向0.5g(1.47mmol)化合物47的5ml無水THF溶液中加入0.17g(1.47mmol)95％叔丁醇鉀。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時，利用10ml 10％HCl驟冷。將有機(jī)物萃取入二氯甲烷，在硫酸鎂上干燥二氯甲烷萃取液并真空濃縮。殘留物通過HPLC(2％EtOAc-己烷)純化在第二餾份中得到47mg化合物61，在第三餾份中得到38mg化合物62。質(zhì)子NMR和質(zhì)譜于指定結(jié)構(gòu)一致。實施例33(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-4-羥基-7-氨基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(63)和(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-4-羥基-7-氨基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(64)
向高壓釜中裝入于40cc乙醇中的200mg 37和0.02g 10％Pd/C。在利用氮氣清洗之后，在釜中充入100psi氫氣并加熱至55℃。通過TLC和質(zhì)譜監(jiān)測反應(yīng)，使反應(yīng)進(jìn)行至所有的37均消耗掉。反應(yīng)完成后過濾催化劑，真空除去溶劑，僅觀察到產(chǎn)物胺63。利用相同的方法，可由38生產(chǎn)化合物64。實施例34(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-4-羥基-7-甲氧基-5-苯基-(3′-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(65)和(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-4-羥基-7-甲氧基-5-苯基-(3′-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(66)
根據(jù)J.Chem.Soc.，2431(1958)描述的方法，利用3-甲氧基芐基氯使e-甲氧基苯酚烷基化，得到收率為35％的4-甲氧基-2-(3′-甲氧基芐基)苯酚。通過類似于實施例18方法B描述的方法，將該物質(zhì)轉(zhuǎn)變成化合物65，mp 138.5-141.5℃，和化合物66，mp 115.5-117.5℃。實施例35(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-4-羥基-7-甲氧基-5-(3′-(三氟甲基)苯基)-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(67)和(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-4-羥基-7-甲氧基-5-(3′-(三氟甲基)苯基)-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(68)
根據(jù)J.Chem.Soc.，2431(1958)描述的方法，利用3-(三氟甲基)芐基氯使4-甲氧基苯酚烷基化，得到4-甲氧基-2-(3′-(三氟甲基)芐基)苯酚。通過類似于實施例18方法B描述的方法，將該物質(zhì)轉(zhuǎn)變成化合物67，mp 226.5-228℃，和化合物68，mp 188-190℃。實施例36(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-5-(4′-氟苯基)-4-羥基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(69)和(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-5-(4′-氟苯基)-4-羥基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(70)
根據(jù)J.Chem.Soc.，2431(1958)描述的方法，利用4-氟芐基氯使4-甲氧基苯酚烷基化，得到4-甲氧基-2-(4′-氟芐基)苯酚。通過類似于實施例18方法B描述的方法，將該物質(zhì)轉(zhuǎn)變成化合物69和化合物70。實施例37(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-5-(3′-氟苯基)-4-羥基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(71)和(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-5-(3′-氟苯基)-4-羥基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(72)
根據(jù)J.Chem.Soc.，2431(1958)描述的方法，利用3-氟芐基氯使4-甲氧基苯酚烷基化，得到4-甲氧基-2-(3′-氟芐基)苯酚。通過類似于實施例18方法B描述的方法，將該物質(zhì)轉(zhuǎn)變成化合物71和化合物72。實施例38(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-5-(2′-氟苯基)-4-羥基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(73)和(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-5-(2′-氟苯基)-4-羥基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(74)
根據(jù)J.Chem.Soc.，2431(1958)描述的方法，利用2-氟芐基氯使4-甲氧基苯酚烷基化，得到4-甲氧基-2-(2′-氟芐基)苯酚。通過類似于實施例18方法B描述的方法，將該物質(zhì)轉(zhuǎn)變成化合物73和化合物74。實施例39(3a，4a，5a)3-丁基-7-溴-3-乙基-4-羥基-5-(3′-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(75)和(3a，4b，5b)3-丁基-7-溴-3-乙基-4-羥基-5-(3′-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(76)
根據(jù)J.Chem.Soc.，2431(1958)描述的方法，利用3-甲氧基芐基氯使4-溴苯酚烷基化，得到4-溴-2-(3′-甲氧基芐基)苯酚。通過類似于實施例18方法B描述的方法，將該物質(zhì)轉(zhuǎn)變成化合物75，mp 97-101.5℃，和化合物76，mp 102-106℃。實施例40(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-7-氟-5-(4′-氟苯基)-4-羥基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(77)和(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-7-氟-5-(4′-氟苯基)-4-羥基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(78)
根據(jù)J.Chem.Soc.，2431(1958)描述的方法，利用4-氟芐基氯使4-氟苯酚烷基化，得到4-氟-2-(4′-氟芐基)苯酚。通過類似于實施例18方法B描述的方法，將該物質(zhì)轉(zhuǎn)變成化合物77，mp 228-230℃，和化合物78，mp 134.5-139℃。實施例41(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-7-氟-4-羥基-5-(3′-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(79)和(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-7-氟-4-羥基-5-(3′-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(80)
根據(jù)J.Chem.Soc.，2431(1958)描述的方法，利用3-甲氧基芐基氯使4-氟苯酚烷基化，得到4-氟-2-(3′-甲氧基芐基)苯酚。通過類似于實施例18方法B描述的方法，將該物質(zhì)轉(zhuǎn)變成化合物79，為固體，和化合物80，mp 153-155℃。實施例42(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-5-(4′-氟苯基)-4-羥基-7-甲硫基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(81)
在室溫下攪拌0.68g(1.66mmol)化合物77、0.2g(5mmol)甲烷硫醇鈉和15ml無水DMF的混合物16天。利用乙醚稀釋反應(yīng)混合物，利用水和鹽水洗滌并在硫酸鎂上干燥。真空濃縮醚溶液。殘留物通過HPLC(20％乙酸乙酯-己烷)純化。第一餾份為雜質(zhì)(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-4-羥基-7-甲硫基-5-(4′-氟苯基)-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物，第二餾份為化合物81，mp 185-186.5℃。實施例43(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-5-(4′-氟苯基)-4-羥基-7-(1-吡咯烷基)-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(82)
將0.53g(1.30mmol)化合物78和5ml吡咯烷回流1小時。利用乙醚稀釋反應(yīng)混合物，利用水和鹽水洗滌并在硫酸鎂上干燥。真空濃縮醚溶液。由乙醚-己烷結(jié)晶殘留物，得到化合物82，mp 174.5-177℃。實施例44(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-5-(4′-氟苯基)-4-羥基-7-(1-嗎啉基)-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(83)
將0.4g(0.98mmol)化合物78和5.0g(56mmol)嗎啉回流2小時并真空濃縮。利用乙醚(30ml)稀釋殘留物，利用水和鹽水洗滌并在硫酸鎂上干燥。真空濃縮醚溶液，由乙醚-己烷結(jié)晶殘留物，得到化合物83，mp 176.5-187.5℃。實施例45(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-5-(4′-氟苯基)-4-羥基-7-甲基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(84)和(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-5-(4′-氟苯基)-4-羥基-7-甲基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(85)
根據(jù)J.Chem.Soc.，2431(1958)描述的方法，利用4-氟芐基氯使4-甲基苯酚烷基化，得到4-甲基-2-(4′-氟芐基)苯酚。通過類似于實施例18方法B描述的方法，將該物質(zhì)轉(zhuǎn)變成化合物84和化合物85。實施例46
(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-(4′-羥基苯基)-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(86)和(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-4，7-二羥基-5-(4′-羥基苯基)-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(87)
向0.52g(1.2mmol)化合物66的20ml二氯甲烷溶液中加入1.7g(6.78mmol)三溴化硼。將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃并攪拌4分鐘。向反應(yīng)混合物中加入另外的0.3ml三溴化硼，反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1小時，利用2N HCl驟冷。將有機(jī)物萃取到乙醚中，利用鹽水洗滌醚層，在硫酸鎂上干燥并真空濃縮。通過HPLC(30％乙酸乙酯-己烷)純化殘留物(0.48g)。第一餾份為0.11g化合物86，為白色固體，mp 171.5-173℃。由氯仿結(jié)晶第二氯仿，得到0.04g化合物87，為白色固體，mp 264℃(分解)。實施例47(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-4，7-二羥基-5-(4′-氟苯基)-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(88)
在室溫下，將化合物70與三溴化硼反應(yīng)并根據(jù)實施例45的方法進(jìn)行后處理，HPLC純化后得到化合物88。實施例48(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-5-(4′-氟苯基)-4-羥基-7-(1-氮雜環(huán)丁烯基)-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(89)
將0.20g(0.49mmol)化合物78和2.0g(35mmol)氮雜環(huán)丁烯的混合物回流3小時并真空濃縮。利用乙醚(30ml)稀釋殘留物，利用水和鹽水洗滌并在硫酸鎂上干燥。在蒸汽浴中濃縮醚溶液。過濾分離催化劑，得到0.136g 89，為棱晶，mp 196.5-199.5℃。實施例49(3a，4a，5a)3-丁基-3-乙基-5-(3′-甲氧基苯基)-4-羥基-7-甲硫基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(90)和(3a，4b，5b)3-丁基-3-乙基-5-(3′-甲氧基苯基)-4-羥基-7-甲硫基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(91)
在60℃下，攪拌0.4g(0.95mmol)化合物79、0.08g(1.14mmol)甲烷硫醇鈉和15ml無水DMF的混合物2小時。向反應(yīng)混合物中加入另外的1.4mmol甲烷硫醇鈉，混合物在60℃下攪拌另外的2小時。利用100ml水研磨反應(yīng)混合物，利用二氯甲烷萃取。通過硅藻土過濾二氯甲烷水混合物，二氯甲烷層在硫酸鎂上干燥并真空濃縮。第一氯仿為0.1g化合物90，mp 117-121℃；第二氯仿為0.16g化合物91，mp68-76℃。實施例50制備聚乙二醇官能化苯并硫雜環(huán)庚三烯A
在氮氣氣氛下，向50ml圓底燒瓶中裝入0.54g M-Tres-500(聚乙二醇Tresylate[甲氧基-PEG-Tres MW 5000]，購自Shearwater聚合物公司，2130 Memorial Parkway，SW，Huntsville，Alabama35801)、0.055g化合物No.136、0.326 CaCO3和2cc無水乙腈。反應(yīng)在30℃下攪拌5天，然后過濾溶液，除去鹽。接著真空除去乙腈，將產(chǎn)物溶解在THF中，然后通過加入己烷沉淀出來。由溶劑混合物(THF/己烷)過濾分離聚合物沉淀。繼續(xù)該沉淀步驟，直至在沉淀產(chǎn)物中檢測(通過TLC SiO2)不到化合物No.136為止。之后將聚合物測定溶解在水中并過濾，通過纖維素透析管(spectrum7，45mm×0.5ft，截止為1,000MW)透析水溶性聚合物48小時。然后從透析管中分離出聚合物溶液并凍干。NMR與所需的產(chǎn)物A一致。凝膠滲透色譜法表明了4500MW聚合物的存在，也證明不存在游離的No.136化合物。該物質(zhì)在體外細(xì)胞測定中于IBAT中為活性物質(zhì)。實施例51制備化合物140
No.140
No.111向50ml 2-頸圓底燒瓶中裝入0.42g Tres-3400(聚乙二醇Tresylate[Tres-PEG-Tres，MW 3400]，購自Shearwater聚合物公司，2130 Memorial Parkway，SW，Huntsville，Alabama 35801)、0.1g碳酸鉀0.100g化合物No.111和5ml無水DMF。反應(yīng)在27℃下攪拌6天。TLC表明起始化合物No.111消失。將溶液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中并利用50cc二氯甲烷稀釋，利用水萃取。利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，將有機(jī)層蒸發(fā)至干得到干重量0.48758。然后將產(chǎn)物溶解在水中，在40℃通過纖維素透析管(spectrum7,45mm×0.5ft，截止為1,000MW)透析48小時。然后從透析管中分離出聚合物溶液并凍干(0.341g)。NMR與所需的產(chǎn)物B一致。實施例52
No.134向10cc小瓶中加入0.21g化合物No.136(0.5mmol)、0.17g(1.3mmol)碳酸鉀、0.6g(1.5mmol)1，2-雙-(2-碘乙氧基)-乙烷和10cc DMF。反應(yīng)在室溫下攪拌4天，然后通過乙醚/水洗滌進(jìn)行后處理。將乙醚層汽提至干。利用80/20己烷-乙酸乙酯洗脫，在硅膠柱中分離所需產(chǎn)物化合物No.134。實施例53
No.112實施例54
No.113在10℃下，于氮氣氣氛中，向25ml二頸圓底燒瓶中加入0.5g(1.24mmol)69462、13ml無水DMF、0.055g 60％NaH分散液和0.230g(0.62mmol)1，2-雙[2-碘乙氧基乙烷]。接著將反應(yīng)慢慢加熱至40℃。14小時后消耗掉全部化合物No.113，將反應(yīng)冷卻至室溫，利用乙醚/水萃取。蒸發(fā)醚層至干，然后在硅膠上(80/20乙酸乙酯-己烷)進(jìn)行色譜純化。通過NMR和質(zhì)譜表征分離的化合物No.112(0.28g)。實施例55
No.135
No.136在50ml圓底燒瓶中加入0.7g(1.8mmol)化合物No.136、0.621g碳酸鉀、6ml DMF和0.33g 1，2-雙[2-碘乙氧基乙烷]。在40℃下于氮氣氣氛中攪拌12小時。根據(jù)與制備化合物No.112相同的步驟進(jìn)行后處理和分離。實施例56和57(化合物No.131和137)這些化合物的組合物示于表3中。
除了使用適當(dāng)?shù)谋讲⒘螂s環(huán)庚三烯，所使用的方法與實施例55相同。實施例58(化合物No.139)該化合物的組合物示于表3中。
除了使用適當(dāng)?shù)谋讲⒘螂s環(huán)庚三烯，使用1，6-二碘己烷替代1，2-雙[2-碘乙氧基乙烷]，所使用的方法與實施例55相同。實施例59(化合物No.101)
No.
該化合物通過利用1，12-十二烷二羧酸或酰鹵縮合7-NH2苯并硫雜環(huán)庚三烯而制得。實施例60(化合物No.104)
No.104利用三乙基甲硅烷和三氟甲磺酸，將2-氯-4-硝基二苯酮還原成2-氯-4-硝基二苯基甲烷32?；衔?2與硫化鋰反應(yīng)，再將所得硫化物與甲磺酸鹽IV反應(yīng)，得到硫化物-醛XXIII。利用2當(dāng)量MCPBA氧化化合物XXIII，得到砜-醛XXIV(參見流程5)。在相同容器中，于Pd/C催化作用下，還原砜-醛XXV甲醛和100psi氫氣和55C，得到取代二甲胺衍生物XXVIII。利用叔丁醇鉀環(huán)化化合物XXVII，得到本發(fā)明化合物No.104取代氨基衍生物的混合物。
流程6
實施例61
No.102在1oz.Fisher-porter燒瓶中加入0.14g(0.34mmol)70112、0.97g(6.8mmol)甲基碘和7ml無水乙腈。加熱至50℃4天。通過濃縮至1cc乙腈并利用二乙基醚沉淀，得到化合物No.192的四價鹽。實施例62
No.125在Fisher-porter燒瓶中，將化合物No.134的0.1g樣品(0.159mmol)溶解在15ml無水乙腈中，然后在0℃下向溶液中吹入三乙胺5分鐘，封口，在室溫下溫?zé)?。攪拌反?yīng)過夜，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑，分離出所需產(chǎn)物。實施例63(化合物No.295)
No.295
No.113將于0℃下1cc乙腈中的氫化鈉60％(11mg，0.27mmol)與于0℃下2.5cc乙腈中的0.248mmol(0.10g)化合物No.54反應(yīng)，接著與0.980g(2.48mmol)1，2-雙[2-碘乙氧基乙烷]反應(yīng)。在室溫溫?zé)岷?，攪?4小時。通過柱色譜法分離產(chǎn)物。實施例64(化合物No.286)
No.286根據(jù)下文實施例86描述的類似方法(參見化合物No.118)，制備標(biāo)題化合物并純化，為無色固體；mp 180-181℃；1H NMR(CHCl3)δ0.85(t，J＝6Hz，3H，0.92(t，J＝6Hz，3H)，1.24-1.42(m，2H)，1.46-1.56(m，1H)，1.64-1.80(m，1H)，2.24-2.38(m，1H)，3.15(AB，JAB＝15Hz，Δv＝42Hz，2H)，4.20(d，J＝8Hz，1H)，5.13(s，2H)，5.53(s，1H)，6.46(s，1H)，6.68(s，1H)，7.29-7.51(m，10H)，7.74(d，J＝8Hz，1H)，8.06(d，J＝8Hz，1H).FABMS m/z 494(M+H)，HRMScalcd for(M+H)494.2001，實測值494.1993.C28H31NO5S元素分析理論值C，68.13；H，6.33；N，2.84.實測值C，68.19；H，6.56；N，274.實施例65(化合物No.287)
No.287根據(jù)下文實施例89描述的類似方法(參見化合物No.121)，制備標(biāo)題化合物并純化，為無色固體；mp 245-246℃，1H NMR(CDCl3)δ0.84(t，J＝6Hz，3H)，0.92(t，J＝6Hz，3H)，1.28，(d，J＝8Hz，1H)，1.32-1.42(m，1H)，1.48-1.60(m，1H)，1.64-1.80(m，1H)，2.20-2.36(m，1H)，3.09(AB，JAB＝15Hz，Δv＝42Hz，2H)，3.97(bs，2H)，4.15(d，J＝8Hz，1H)，5.49(s，1H)，5.95(s，1H)，6.54(d，J＝7Hz，1H)，7.29-7.53(m，5H)，7.88(d，J＝8Hz，1H)；ESMS 366(M+Li).C20H25NO3S元素分析理論值C，66.82； H，7.01；N，3.90.實測值C，66.54；H，7.20；N，3.69.實施例66(化合物No.288)
No.288
根據(jù)下文實施例89描述的類似方法(參見化合物No.121)，制備標(biāo)題化合物并通過硅膠色譜純化，得到所需產(chǎn)物，為無色固體；mp 185-186℃；1H NMR(CDCl3)δ1.12(s，3H)，1.49(s，3H)，3.00(d，J＝15Hz，1H)，3.28(d，J＝15Hz，1H)，4.00(s，1H)，5.30(s，1H)，5.51(s，1H)，5.97(s，1H)，6.56(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.31-7.52(m，5H)，7.89 (d，J＝8.4Hz，1H).MS(FAB+)(M+H)m/z332。實施例67(化合物No.289)
No.289根據(jù)下文實施例89描述的類似方法(參見化合物No.121)，制備標(biāo)題化合物并通過硅膠色譜純化，得到所需產(chǎn)物，為白色固體；mp 205-206℃；1H NMR(CDCl3)δ0.80-0.95(m，6H)，1.10-1.70 (m，7H)，2.15(m，1H)，3.02(d，J＝15.3Hz，2H)，3.15(d，J＝15.1Hz，2H)，3.96(s，br，2H)，4.14(d，J＝7.8Hz，1H)，5.51(s，1H)，5.94 (d，J＝2.2，1H)，6.54(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.28-7.50(m，6H)，7.87(d，J＝8.5Hz，1H)。MS(FAB)m/z 388(M+H)。實施例68(化合物No.290)
No.290根據(jù)下文實施例89描述的類似方法(參見化合物No.121)，制備標(biāo)題化合物并純化，，為無色固體；mp＝96-98℃，1H NMR(CDCl3)δ0.92(t，J＝7Hz，6H)，1.03-1.70(m，11H)，2.21(t，J＝8Hz，1H)，3.09(AB，JAB＝-1.8Hz，Δv＝38Hz，2H)，3.96(bs，2H)，4.14(d，J＝7Hz，1H)，5.51(s，1H)，5.94(s，1H)，6.56(d，J＝9Hz，1H)，7.41-7.53(m，6H)，7.87(d，J＝8Hz，1H)；FABMS m/z 416(M+H)。實施例69(化合物No.290)
No.291根據(jù)下文實施例86描述的類似方法(參見化合物No.118)，制備標(biāo)題化合物并純化，，為無色固體；1H NMR(CDCl3)δ0.91(t，J＝7Hz，6H)，1.02-1.52(m，11H)，1.60-1.70(m，1H)，2.23(t，J＝8Hz，1H)，3.12(AB，JAB＝18Hz，Δv＝36Hz，2H)，4.18(d，J＝7Hz，1H)，5.13(s，2H)，5.53(s，1H)，6.43(s，1H)，6.65(s，1H)，7.29-7.52(m，10H)，7.74(d，J＝9Hz，1H)，8.03(d，J＝8Hz，1H)；ESMS m/z 556(M+Li)。實施例70(化合物No.292)
No.292根據(jù)下文實施例89描述的類似方法(參見化合物No.121)，制備標(biāo)題化合物并純化，，為無色固體；mp＝111-112.5℃，1H NMR(CDCl3)δ0.90(t，J＝8Hz，6H)，1.03-1.50(m，10H)，1.55-1.70(m，2H)，2.18(t，J＝12Hz，2H)，3.07(AB，JAB＝15Hz，Δv＝45Hz，2H)，4.09(bs，2H)，5.49(s，1H)，5.91(s，1H)，6.55(d，J＝9Hz，1H)，7.10(t，J＝7Hz，2H)，7.46(t，J＝6Hz，2H)，7.87(d，J＝9Hz，1H).實施例71(化合物No.293)
No.293在利用BBr3由化合物No.291制備化合物No.290時，可分離得到標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3)δ0.85(t，J＝6Hz，6H)，0.98-1.60(m，10H)，1.50-1.66(m，2H)，2.16(t，J＝8Hz，1H)，3.04(AB，JAB＝15Hz，Δv＝41Hz，2H)，4.08(s，1H)，4.12(s，1H)，5.44(s，1H)，5.84(s，1H)，6.42(d，J＝9Hz，1H)，7.12(d，J＝8Hz，2H)，7.16-7.26(m，10H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)；ESMS m/z 512(M+Li)。實施例72(化合物No.294)根據(jù)類似于實施例60描述的方法，制備并純化標(biāo)題化合物，為無色固體1H NMR(CDCl3)δ0.90(t，J＝6Hz，6H)，1.05-1.54(m，9H)，1.60-1.70(m，1H)，2.24(t，J＝8Hz，1H)，2.80(s，6H)，3.05(AB，JAB＝15Hz，Δv＝42Hz，2H)，4.05-4.18(m，2H)，5.53(s，1H)，5.93(s，1H)，6.94(d，J＝9Hz，1H)，7.27-7.42(m，4H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.87(d，J＝9Hz，1H)； ESMS m/z 444(M+H)。
實施例33至72的化合物的結(jié)構(gòu)示于表3和3A中。實施例73-79、87、88和91-102
在各種情況下，通過使用實施例1至72一般性描述的方法，引入適當(dāng)?shù)娜〈?，制備?中所述結(jié)構(gòu)的化合物。反應(yīng)流程中所述的起始物質(zhì)根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)公知的有機(jī)合成原理變化，在4-和5-位(R3、R4、R5、R6)和在指定的苯并環(huán)中的位置(RI)上引入指定的取代基。
由實施例73-102制備的化合物的結(jié)構(gòu)如表3和3A所示。實施例80-84制備115、116、111、113制備4-氯-3-[4-甲氧基-苯基甲基]硝基苯向500ml 2-頸圓底燒瓶中稱入68.3g五氯化磷(0.328mo1，1.1當(dāng)量)，加入50ml氯苯。慢慢地加入60ml 2-氯-5-硝基苯甲酸(0.298mol)。在室溫下于N2氣氛下攪拌，然后在50℃下加熱1小時。
通過高真空除去氯苯，利用己烷洗滌殘留物。干重量＝55.5g。
在相同的圓底燒瓶中，利用100ml苯甲醚(大約3.4當(dāng)量)溶解酰氯(55.5g，0.25mol)。在利用氮氣清洗的同時，利用冰浴冷凍溶液。慢慢地加入40.3g氯化鋁(1.2當(dāng)量，0.3mol)，在氮氣下攪拌24小時。
24小時之后，將溶液注入到300ml 1N HCl溶液(冷)中，攪拌該溶液15分鐘，利用二乙基醚萃取數(shù)次。利用2％NaOH水溶液萃取有機(jī)層一次，然后利用水萃取兩次。利用硫酸鎂干燥有機(jī)層，真空干燥。在干燥前先利用乙醚徹底清洗固體，然后利用乙醇清洗。wt＝34.57g(間、鄰和對位混合物)。
元 素理論值 實測值C 57.6557.45H 3.46 5.51N 4.8 4.8Cl 12.1512.16在下步利用三氟甲磺酸和三乙基硅烷還原酮的同時，利用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶，得到醇的4-氯-3-[4-甲氧基-苯基甲基]硝基苯。
正如合成117和118所示，由2-氯-4-硝基苯基甲烷制備4-氯-3-[4-甲氧基-苯基甲基]硝基苯。通過該方法可制備化合物115和116。通過制備化合物121的方法，可合成化合物111和113。
將化合物116與乙基硫醇和三氯化鋁反應(yīng)，可制備化合物114.實施例85-86制備117和118利用三乙基硅烷和三氟甲磺酸還原2-氯-4-硝基二苯酮，可得到2-氯-4-硝基二苯基甲烷32。32與硫化鋰反應(yīng)，再將所得硫化物與甲磺酸鹽IV反應(yīng)，得到硫化物-醛XXIII。利用2當(dāng)量MCPBA氧化XXIII，得到砜-醛XXIV(參見流程5)。
將砜-醛(31.8g)溶解在乙醇/甲苯中，置于Parr反應(yīng)器中，加入100ml甲苯、100ml乙醇及3.2g 10％Pd/C，加熱至55℃，通入100psi氫氣14小時。然后過濾反應(yīng)，除去催化劑。在存在35g碳酸鉀的條件下，將由該反應(yīng)得到的胺產(chǎn)物(0.076mol，29.5g)與氯甲酸苯甲酯(27.4g)在甲苯中反應(yīng)，在室溫下攪拌過夜。在通過利用水萃取進(jìn)行后處理之后，通過由甲苯/己烷沉淀進(jìn)一步純化CBZ被護(hù)胺產(chǎn)物。
然后在0℃下于THF中，將CBZ被護(hù)胺產(chǎn)物與3當(dāng)量叔丁醇鉀反應(yīng)，得到化合物117和118，它們可通過硅膠柱色譜純化分離出來。實施例89和90制備121或122將化合物118(0.013mol，6.79g)溶解在135ml無水氯仿中，冷卻至-78℃，再加入1.85ml三溴化硼(4.9g)，允許反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝兀?.5小時后反應(yīng)完成。在0℃下，通過加入10％碳酸鉀，使反應(yīng)驟冷，利用乙醚萃取。除去乙醚，得到化合物121。使用類似的方法由117制備122。實施例93-96通過上述分別制備化合物115、116、111和113類似的方法制備表3中所示的化合物126、127、128和129，只是利用氟苯替代苯甲醚，用作起始原料。
表3特定化合物(
102-111，113-130，132-134，136，138，142-144，262-296)
實施例 化合物#R1R2R3R4R5R6(RI)q61 102 Et- n-Bu- HO- H- Ph- H-I-，7-(CH3)3N+-73 103 n-Bu- Et- HO- H- Ph- H-I-，7-(CH3)3N+-60 104 Et- n-Bu- HO- H- Ph- H-7-(CH3)2N-74 105 Et- n-Bu- HO- H- Ph- H-7-CH3SO2NH-75 106 Et- n-Bu- HO- H- Ph- H-7-Br-CH2-CONH-76 107 n-Bu- Et- HO- H- p-n-C10H21- H-7-NH2--O-Ph-77108 Et-n-Bu- HO- H- Ph- H-7-C5H11CONH-78109 Et-n-Bu- HO- H- p-n-C10H21- H-7-NH2--O-Ph-79110 Et-n-Bu- HO- H- Ph- H-7-CH3CONH-80111 n-Bu- Et- HO- H- p-EO-Ph- H-7-NH2-81113 Et-n-Bu- HO- H- p-HO-Ph- H-7-NH2-82114 Et-n-Bu- HO- H- p-CH3O-Ph- H-7-NH2-83115 n-Bu- Et- HO- H- p-CH3O-Ph- H-7-NH-CBZ84116 Et-n-Bu- HO- H- p-CH3O-Ph- H-7-NH-CBZ85117n-Bu-Et-HO-H-Ph- H-7-NH-CBZ86118Et- n-Bu- HO-H-Ph- H-7-NH-CBZ87119Et- n-Bu- HO-H-Ph- H-7-NHCO2-t-Bu88120n-Bu-Et-HO-H-Ph- H-7-NHCO2-t-Bu89121Et- n-Bu- HO-H-Ph- H-7-NH2-90122n-Bu-Et-HO-H-Ph- H-7-NH2-91123Et- n-Bu- HO-H-Ph- H-7-n-C6H13-NH-92124n-Bu-Et-HO-H-Ph- H-7-n-C6H13-NH-62125Et- n-Bu- HO-H-Ph- H-I-，8-(CH3)3N+(CH2CH2O)3-93126n-Bu-Et-HO-H-p-F-Ph- H-7-NH-CBZ94127n-Bu-Et-HO-H-p-F-Ph- H-7-NH2-95128Et- n-Bu- HO-H-p-F-Ph- H-7-NH-CBZ96129Et- n-Bu- HO-H-p-F-Ph- H-7-NH2-97130Et- n-Bu- HO-H-Ph- H-I-，8-(CH3)3N+C6H12O-98132Et- n-Bu- HO-H-Ph- H-8-苯鄰二甲酰亞胺C6H12O-99133Et- n-Bu- HO-H-Ph- H-8-n-C10H21-52134Et- n-Bu- HO-H-Ph- H-8-I-(C2H4O)3-100 136Et- n-Bu- HO-H-Ph- H-8-HO-101138 n-Bu-Et-HO- H- Ph- H- 8-CH3CO2-49 90 Et- n-Bu- H- HO- H-m-CH3O-Ph- 7-CH3S-49 91 Et- n-Bu- HO- H- m-CH3O-Ph- H- 7-CH3S-48 89 Et- n-Bu- HO- H- p-F-Ph- H- 7-(N)-氮雜環(huán)丁烷34 66 Et- n-Bu- HO- H- m-CH3O-Ph- H- 7-CH3O-34 65 Et- n-Bu- H- HO- H-m-CH3O-Ph- 7-CH3O-35 68 Et- n-Bu- HO- H- m-CF3-Ph-H- 7-CH3O-35 67 Et- n-Bu- H- HO- H-m-CF3-Ph- 7-CH3O-46 87 Et- n-Bu- HO- H- m-HO-Ph- H- 7-HO-46 86 Et- n-Bu- HO- H- m-HO-Ph- H- 7-CH3O-36 70 Et- n-Bu- HO- H- p-F-Ph- H- 7-CH3O-36 69 Et- n-Bu- H- HO- H-p-F-Ph- 7-CH3O-47 88 Et- n-Bu- HO- H- p-F-Ph- H- 7-HO-39 76 Et- n-Bu- HO- H- m-CH3O-Ph- H- 7-Br-39 75 Et- n-Bu- H- HO- H-m-CH3O-Ph- 7-Br-40 77 Et- n-Bu- H- HO- H-p-F-Ph- 7-F-40 78 Et- n-Bu- HO- H- p-F-Ph- H- 7-F-41 79 Et- n-Bu- H- HO- H-m-CH3O-Ph- 7-F-41 80 Et- n-Bu- HO- H- m-CH3O-Ph- H- 7-F-37 72 Et- n-Bu- HO- H- m-F-Ph- H- 7-CH3O-38 73 Et- n-Bu- H- HO- H-o-F-Ph- 7-CH3O-37 71 Et- n-Bu- H- HO- H-m-F-Ph- 7-CH3O-38 74 Et-n-Bu-HO- H- o-F-Ph-H- 7-CH3O-42 81 Et-n-Bu-HO- H- p-F-Ph-H- 7-CH3S-45 85 Et-n-Bu-HO- H- p-F-Ph-H- 7-CH3-45 84 Et-n-Bu-H- HO- H- p-F-Ph-7-CH3-44 83 Et-n-Bu-HO- H- p-F-Ph-H- 7-(N)-嗎啉43 82 Et-n-Bu-HO- H- p-F-Ph-H- 7-(N)-吡咯烷64 286 Et-Et- HO- H- Ph-H- 7-NH-CBZ65 287 Et-Et- HO- H- Ph-H- 7-NH2-66 288 CH3- CH3-HO- H- Ph-H- 7-NH2-67 289 n- n- HO- H- Ph-H- 7-NH2-C3H7- C3H7-68 290 n-Bu- n-Bu-HO- H- Ph-H- 7-NH2-69 291 n-Bu- n-Bu-HO- H- Ph-H- 7-NH-CBZ70 292 n-Bu- n-Bu-HO- H- p-F-Ph-H- 7-NH2-71 293 n-Bu- n-Bu-HO- H- Ph-H- 7-PhCH2N-72 294 n-Bu- n-Bu-HO- H- Ph-H- 7-(CH3)2N-63 295 Et-n-Bu-HO- H- p-I- H- 7-NH2-(C2H4O)3-Ph-102 296 Et-n-Bu-HO- H- I-，p-H- 7-NH2-(CH3)3N+(C2H4O)3-Ph-
表3A橋接苯并硫雜環(huán)庚三烯
體在過水解時提供過乙酸。
優(yōu)選的酰亞胺型烷基過羧酸前體化合物包括N，N，N′，N′-四乙酰基化亞烷基二胺，其中，亞烷基基團(tuán)包含1-6個碳原子，特別是其中亞烷基包含1、2和6個碳原子的那些化合物。特別優(yōu)選四乙酰乙二胺(TAED)。
其它優(yōu)選的烷基過羧酸前體包括3，5，5-三甲基己酰氧基苯磺酸鈉(異-NOBS)、壬酰氧基苯磺酸鈉(NOBS)、乙酰氧基苯磺酸鈉(ABS)和五乙酰基葡萄糖。酰胺取代的烷基過氧酸前體酰胺取代的烷基過氧酸前體化合物適用于本發(fā)明，包括下述通式的化合物
其中，R1為具有1-14個碳原子的烷基，R2為具有1-14個碳原子的亞烷基，R5為H或包含1-10個碳原子的烷基，L基本上可以是任一種離去基團(tuán)。該類型的酰胺取代的漂白活化劑化合物在EP-A-0170386中有述。過苯甲酸前體過苯甲酸前體化合物在過水解時提供過苯甲酸。適宜的O-?；^苯甲酸前體化合物包括取代和未取代的苯甲酰氧基苯磺酸鹽，以及用苯甲?；噭ι嚼嫣谴?、葡萄糖及所有糖進(jìn)行苯甲?；漠a(chǎn)物，酰亞胺型化合物，包括N-苯甲?；牾啺?、四苯甲?；叶泛蚇-苯甲?；〈碾?。適宜的咪唑型過苯甲酸前體包括N-苯甲?；溥蚝蚇-苯甲?；讲⑦溥?。其它有用的含N-酰基的過苯甲酸前體包括N-苯甲?；量┩橥⒍郊柞；；撬岷捅郊柞；构劝彼?。陽離子過氧酸前體陽離子過氧酸前體化合物在過水解時產(chǎn)生陽離子過氧酸。
通常，陽離子過氧酸前體是通過用帶正電荷的官能團(tuán)如銨或烷
實施例104-231在各種情況下。通過使用實施例1至72一般性描述的方法，引入適當(dāng)?shù)娜〈?如果必要的話，可包括現(xiàn)有技術(shù)公知的其它普通合成方法)，制備表4中所述結(jié)構(gòu)的化合物。反應(yīng)流程中所述的起始物質(zhì)根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)公知的有機(jī)合成原理變化，在4-和5-位(R3、R4、R5、R6)和在指定的苯并環(huán)中的位置(Rx)上引入指定的取代基。
表4選擇性化合物
1(
302-312，314-430)
化合物R5(Rx)q302 p-F-Ph- 7-(1-環(huán)乙亞胺)303 p-F-Ph- 7-EtS-304 p-F-Ph- 7-CH3S(O)-305 p-F-Ph- 7-CH3S(O)2-306 p-F-Ph- 7-Ph5-307 p-F-Ph- 7-CH3S-9-CH3S-308 p-F-Ph- 7-CH3O-9-CH3O-309 p-F-Ph- 7-Et-310 p-F-Ph- 7-iPr-311 p-F-Ph- 7-t-Bu-312 p-F-Ph- 7-(1-吡咯)-314 m-CH3O-Ph 7-(1-氮雜環(huán)丁烷)315 m-CH3O-Ph- 7-(1-環(huán)乙亞胺)316 m-CH3O-Ph- 7-EtS-317 m-CH3O-Ph- 7-CH3S(O)-318 m-CH3O-Ph- 7-CH3S(O)2-319 m-CH3O-Ph- 7-PhS-320 m-CH3O-Ph 7-CH3S-9-CH3S-321 m-CH3O-Ph 7-CH3O-9-CH3O-322 m-CH3O-Ph 7-Et-323 m-CH3O-Ph 7-iPr-324 m-CH3O-Ph 7-t-Bu-325 p-F-Ph- 6-CH3O-7-CH3O-8-CH3O-326 p-F-Ph- 7-(1-氮雜環(huán)丁烷)9-CH3-327 p-F-Ph- 7-EtS-9-CH3-328 p-F-Ph- 7-CH3S(O)-9-CH3-329 p-F-Ph- 7-CH3S(O)2-9-CH3-330 p-F-Ph- 7-PhS-9-CH3-331 p-F-Ph- 7-CH3S-9-CH3-332 p-F-Ph- 7-CH3O-9-CH3-333 p-F-Ph- 7-CH3-9-CH3-334 p-F-Ph- 7-CH3O-9-CH3O-335 p-F-Ph- 7-(1-吡咯)336 p-F-Ph- 7-(N)-N′-甲基哌嗪337 p-F-Ph- Ph-338 p-F-Ph- 7-CH3C(＝CH2)-339 p-F-Ph- 7-環(huán)丙基340 p-F-Ph- 7-(CH3)2NH-341 p-F-Ph- 7-(N)-氮雜環(huán)丁烷9-CH3S-342 p-F-Ph- 7-(N-吡咯烷)9-CH3S-343 p-F-Ph- 7-(CH3)2N-9-CH3S-344 m-CH3O-Ph- 7-(1-吡咯)345 m-CH3O-Ph- 7-(N)-N′-甲基哌嗪346 m-CH3O-Ph- Ph-347 m-CH3O-Ph- 7-CH3C(＝CH2)-348 m-CH3O-Ph- 7-環(huán)丙基349 m-CH3O-Ph- 7-(CH3)2NH-350 m-CH3O-Ph- 7-(N)-氮雜環(huán)丁烷9-CH3S-351 m-CH3O-Ph- 7-(N-吡咯烷)-9-CH3S-352 m-CH3O-Ph- 7-(CH3)2N-9-CH3S-353 m-CH3O-Ph- 6-CH3O-7-CH3O-8-CH3O-354 m-CH3O-Ph- 7-(1-氮雜環(huán)丁烷)9-CH3-355 m-CH3O-Ph- 7-EtS-9-CH3-356 m-CH3O-Ph- 7-CH3S(O)-9-CH3-357 m-CH3O-Ph- 7-CH3S(O)2-9-CH3-358 m-CH3O-Ph- 7-PhS-9-CH3-359 m-CH3O-Ph- 7-CH3S-9-CH3-360 m-CH3O-Ph- 7-CH3O-9-CH3-361 m-CH3O-Ph- 7-CH3-9-CH3-362 m-CH3O-Ph- 7-CH3O-9-CH3O-363 噻吩-2-基 7-(1-環(huán)亞乙胺)364 噻吩-2-基 7-EtS-365 噻吩-2-基 7-CH3S(O)-366 噻吩-2-基 7-CH3S(O)2-367 噻吩-2-基 7-PhS-368 噻吩-2-基 7-CH3S-9-CH3S-369 噻吩-2-基 7-CH3O-9-CH3O-370 噻吩-2-基 7-Et-371 噻吩-2-基 7-iPr-372 噻吩-2-基 7-t-Bu-373 噻吩-2-基 7-(1-吡咯)-374 噻吩-2-基 7-CH3O-375 噻吩-2-基 7-CH3S-376 噻吩-2-基 7-(1-氮雜環(huán)丁烷)377 噻吩-2-基 7-Me-378 5-Cl-噻吩-2-基7-(1-氮雜環(huán)丁烷)379 5-Cl-噻吩-2-基7-(1-環(huán)亞乙胺)380 5-Cl-噻吩-2-基7-EtS-381 5-Cl-噻吩-2-基7-CH3S(O)-382 5-Cl-噻吩-2-基7-CH3S(O)2-383 5-Cl-噻吩-2-基7-PhS-384 5-Cl-噻吩-2-基7-CH3S-9-CH3S-385 5-Cl-噻吩-2-基7-CH3O-9-CH3O-386 5-Cl-噻吩-2-基7-Et-387 5-Cl-噻吩-2-基7-iPr-388 5-Cl-噻吩-2-基7-t-Bu-389 5-Cl-噻吩-2-基7-CH3O-390 5-Cl-噻吩-2-基7-CH3S-391 5-Cl-噻吩-2-基7-Me392 噻吩-2-基 7-(1-氮雜環(huán)丁烷)9-CH3-393 噻吩-2-基 7-EtS-9-CH3-394 噻吩-2-基 7-CH3S(O)-9-CH3-395 噻吩-2-基 7-CH3S(O)2-9-CH3-396 噻吩-2-基 7-PhS-9-CH3-397 噻吩-2-基 7-CH3S-9-CH3-398 噻吩-2-基 7-CH3O-9-CH3-399 噻吩-2-基 7-CH3-9-CH3-400 噻吩-2-基 7-CH3O-9-CH3O-401 噻吩-2-基 7-(1-吡咯)402 噻吩-2-基 7-(N)-N′-甲基哌嗪403 噻吩-2-基 Ph-404 噻吩-2-基 7-CH3C(＝CH2)-405 噻吩-2-基 7-環(huán)丙基406 噻吩-2-基 7-(CH3)2NH-407 噻吩-2-基 7-(N)-氮雜環(huán)丁烷9-CH3S-408 噻吩-2-基 7-(N-吡咯烷)9-CH3S-409 噻吩-2-基 7-(CH3)2N-9-CH3S-411 5-Cl-噻吩-2-基 7-(1-吡咯)412 5-Cl-噻吩-2-基 7-(N)-N′-甲基哌嗪413 5-Cl-噻吩-2-基 Ph-414 5-Cl-噻吩-2-基 7-CH3C(＝CH2)-415 5-Cl-噻吩-2-基 7-環(huán)丙基416 5-Cl-噻吩-2-基 7-(CH3)2NH-417 5-Cl-噻吩-2-基7-(N)-氮雜環(huán)丁烷9-CH3S-418 5-Cl-噻吩-2-基7-(N-吡咯烷)-9-CH3S-419 5-Cl-噻吩-2-基7-(CH3)2N-9-CH3S-420 5-Cl-噻吩-2-基7-(1-氮雜環(huán)丁烷)9-CH3-421 5-Cl-噻吩-2-基7-EtS-9-CH3-422 5-Cl-噻吩-2-基7-CH3S(O)-9-CH3-423 5-Cl-噻吩-2-基7-CH3S(O)2-9-CH3-424 5-Cl-噻吩-2-基7-PhS-9-CH3-425 5-Cl-噻吩-2-基7-CH3S-9-CH3-426 5-Cl-噻吩-2-基7-CH3O-9-CH3-427 5-Cl-噻吩-2-基7-CH3-9-CH3-428 5-Cl-噻吩-2-基7-CH3O-9-CH3O-429 噻吩-2-基 6-CH3O-7-CH3O-8-CH3O-430 5-Cl-噻吩-2-基 6-CH3O-7-CH3O-8-CH3O-實施例232-1394在各種情況下。通過使用實施例1至72一般性描述的方法，引入適當(dāng)?shù)娜〈?如果必要的話，可包括現(xiàn)有技術(shù)公知的其它普通合成方法)，制備表1中所述結(jié)構(gòu)的化合物。反應(yīng)流程中所述的起始物質(zhì)根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)公知的有機(jī)合成原理變化，在4-和5-位(R3、R4、R5、R6)和在指定的苯并環(huán)中的位置(Rx)上引入指定的取代基。實施例1395二丁基4-氟苯二甲醛
步驟1制備二丁基4-氟苯二甲醛在環(huán)境溫度下，向攪拌著的17.5g(123mmol)2，5-二氟苯醛(Aldrich)的615mlDMSO溶液中加入6.2g(135mmol)硫化鋰(Aldrich)。在75℃下攪拌深紅色溶液1.5小時，或者直至起始原料完全消耗掉，然后在大約50℃下，加入34g(135mmol)二丁基甲磺酸醛。反應(yīng)混合物在75℃下攪拌3小時或直至反應(yīng)完成。將冷卻溶液注入到水中，利用乙酸乙酯萃取。利用水洗滌合并的萃取液數(shù)次，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。將產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜純化，得到23.6g(59％)氟苯二甲醛，為黃色油狀物1H NMR(CDCl3)d 0.87(t，J＝7.05Hz，6H)，1.0-1.4(m，8H)，1.5-1.78(m，4H)，3.09 (s，2H)，7.2-7.35 (m，1H)，7.5-7.6(m，2H)，9.43(s，1H)，10.50(d，J＝2.62Hz，1H)。步驟2制備二丁基4-氟苯甲醇在-60℃下，通過注射器，向22.6g(69.8mmol)步驟1得到的二醛的650ml THF溶液中加入69.8ml(69.8mmol)DIBAL(1M THF溶液)。反應(yīng)混合物在-40℃下攪拌20小時。在-40℃下，向冷溶液中加入足夠量的乙酸乙酯，使過量的DIBAL驟冷，接著加入3N HCl。利用乙酸乙酯萃取混合物，用水洗滌，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。硅膠色譜純化粗產(chǎn)物，得到13.5g(58％)回收起始原料和8.1g(36％)所需氟苯甲醇，為無色油狀物1H NMR(CDCl3)d 0.88(t，J＝7.05Hz，6H)，1.0-1.4(m，8H)，1.5-1.72(m，4H)，1.94(br s，1H)，3.03(s，2H)，4.79(s，2H)，6.96(dt，J＝8.46，3.02Hz，1H)，7.20(dd，J＝9.47，2.82Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.67，5.64，1H)，9.40(s，1H)。步驟3制備二丁基4-氟芐基溴在-40℃下，向8.1g(25mmol)步驟2得到的苯甲醇的100ml DMF溶液中加入47g(50mmol)溴三苯基溴化鏻(aldrich)。在冷卻條件下，將所得溶液攪拌30分鐘，然后允許溫?zé)嶂?℃。向混合物中加入10％亞硫酸鈉溶液和乙酸乙酯。利用水洗滌萃取液幾次，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。混合物在少量的乙酸乙酯/己烷混合物(比例為1∶4)中攪拌，通過硅膠墊過濾，利用相同的溶劑混合物洗脫。真空濃縮合并的濾液，得到9.5g(98％)所需產(chǎn)物，為無色油狀物1H NMR(CDCl3)d 0.88(t，J＝7.05Hz，6H)，1.0-1.4(m，8H)，1.55-1.78(m，4H)，3.11(s，2H)，4.67(s，2H)，7.02(dt，J＝8.46，3.02Hz，1H)，7.15(dd，J＝9.47，2.82Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.67，5.64，1H)，9.45(s，1H)。步驟4制備磺?；?-氟苯基溴在0℃下，向8.5g(25mmol)由步驟3得到的硫化物的200ml二氯甲烷溶液中加入15.9g(60mmol)mCPBA(64％過酸)。在冷卻條件下攪拌溶液10分鐘，然后允許在環(huán)境溫度下攪拌5小時。向混合物中加入10％亞硫酸鈉溶液和乙酸乙酯。萃取液利用飽和碳酸鈉洗滌數(shù)次，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮，得到10.2g(98％)所需產(chǎn)物，為無色油狀物1H NMR(CDCl3)d 0.91(t，J＝7.05Hz，6H)，1.03-1.4(m，8H)，1.65-1.82(m，2H)，1.90-2.05(m，2H)，3.54(s，2H)，5.01(s，2H)，7.04-7.23(m，1H)，7.30(dd，J＝8.87，2.42 Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.86，5.64，1H)，9.49(s，1H)。實施例1396
一般流程X
一般流程X表示在極性溶劑(如DMF、DMA、DMSO等)中，利用硫化鋰或其它親核硫化物陰離子適當(dāng)取代的2-氟苯甲醛的親核取代，接著加入二烷基甲磺酸醛(X)，得到二烷基苯二醛Y。在低溫下，DIBAL還原二醛，得到苯甲醇一醛Z。將苯甲醇轉(zhuǎn)變成芐基溴，接著將硫化物氧化成砜，得到主要中間體W。制備N-丙基磺酸向51mg(111μm)化合物X的乙醇(400μl)溶液中加入1，3-丙烷磺內(nèi)酯(19.5μl，222μm)。在55℃下于密閉小瓶中攪拌反應(yīng)25小時。在氮蒸汽下濃縮樣品，利用乙腈/水(30-45％)洗脫，通過反相色譜純化，得到所需物質(zhì)，為黃白色固體(28.4mg，44％)1H NMR(CDCL3)d 0.82-0.96(m，6H)，1.11-1.52(m of m，10H)，1.58-1.72(m，1H)，2.08-2.21(m，1H)，2.36-2.50(m，2H)，2.93(s，6H)，3.02-3.22(mof m，5H)，3.58-3.76(m，2H)，4.15(s，1H)，5.51(s，1H)，6.45-6.58(m，1H)，6.92-7.02(m，1H)，7.35-7.41(m，1H)，7.41-7.51(m，2H)，8.08(d，J＝8.1Hz，1H)，8.12-8.25(m，1H)；MS ES-M-H m/z 579。實施例1397本發(fā)明苯并硫雜環(huán)庚三烯的7-氟、9-氟和7，9-二氟類似物可于硫和氮親核試劑反應(yīng)，得到相應(yīng)的硫或氮取代的類似物。下述實施例揭示了這些類似物的合成。3，3-二丁基-5a-(4′-氟苯基)-4a-羥基-7-甲硫基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物
在50℃下，將0.4g 3，3-二丁基-7-氟-5a-(4′-氟苯基)-4a-羥基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(根據(jù)上述方法制備)、0.12g甲烷硫醇鈉和20ml DMF的混合物攪拌3天。向反應(yīng)混合物中加入另外的0.1g甲烷硫醇鈉，在50℃下，再攪拌混合物20小時，然后真空濃縮。利用水研磨殘留物，用乙醚萃取。乙醚萃取植物硫酸鎂上干燥并真空濃縮，得到0.44g油狀物。通過HPLC(10％EtOAc-己烷)純化，得到0.26g針狀物，mp 164-165.5℃。3，3-二丁基-9-二甲氨基-7-氟-5a-(4′-氟苯基)-4a-羥基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物和7，9-雙(二甲氨基)-3，3-二丁基-5a-(4′-氟苯基)-4a-羥基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物
在THF中，于160℃下，在密閉Parr反應(yīng)器中將0.105g 3，3-二丁基-7，9-二氟-5a-(4′-氟苯基)-4a-羥基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物(根據(jù)先前方法制得)的20ml 2N二甲胺溶液加熱過夜。冷卻反應(yīng)混合物并真空濃縮。利用25ml水研磨殘留物，用乙醚萃取。乙醚萃取植物硫酸鎂上干燥并真空濃縮。殘留物通過HPLC(10％EtOAc-己烷)純化，得到35mg早期餾份，該餾份被確認(rèn)為3，3-二丁基-9-二甲氨基-7-氟-5a-(4′-氟苯基)-4a-羥基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物，MS(CI)m/e 480(M++1)；也得到29mg后來餾份，該餾份被確認(rèn)為7，9-雙(二甲氨基)-3，3-二丁基-5a-(4′-氟苯基)-4a-羥基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物，MS(CI)m/e 505(M++1)。
正如下述流程所示，本發(fā)明化合物也可通過利用環(huán)狀硫酸鹽(A，如下所示)作為反應(yīng)試劑而合成得到。下述實施例描述了利用環(huán)狀硫酸鹽作為反應(yīng)試劑的方法。
環(huán)狀亞硫酸二丁基酯
在氮氣氣氛下，于0℃下攪拌2，2-二丁基-1，3-丙二醇(103g，0.548mol)和三乙胺(221g，2.19mol)的二氯甲烷溶液(500ml)。向混合物中滴加亞硫酰氯(97.8g，0.82mol)；在5分鐘內(nèi)，溶液變成黃色；在半小時內(nèi)加料完成后，溶液變成黑色。攪拌反應(yīng)混合物3小時。GC表明其中不再存在起始原料。向利用冰水洗滌混合物2次，再利用鹽水洗滌2次。在硫酸鎂上干燥有機(jī)相并真空濃縮，得到環(huán)狀亞硫酸鹽128g(100％)，為黑色油狀物。質(zhì)譜(MS)與產(chǎn)物一致。
在氮氣氣氛下，向上述化合物(127.5g，0.54mol)的600ml乙腈溶液和冰浴冷卻的500ml水中加入氯化釕(III)(1g)和過碘酸鈉(233g，1.08mol)。攪拌反應(yīng)過夜，溶液顏色變成黑色。GC表明其不再存在起始原料。利用300ml乙醚萃取混合物，萃取液利用鹽水洗滌三次。在硫酸鎂上干燥有機(jī)相，通過硅藻土過濾。真空濃縮濾液，得到環(huán)狀硫酸鹽133g(97.8％)，為油狀物。質(zhì)子、碳NMR和MS與產(chǎn)物一致。2-[(2-(4′-氟芐基)-4-甲基苯硫基)甲基]-2-丁基己醇
利用己烷洗滌0.27g(6.68mmol)氫化鈉(60％油懸浮液)，然后潷析己烷洗滌液。向洗滌過的氫化鈉中加入20ml 2-甲氧基乙基醚(二甘醇二甲醚)，混合物在冰浴中冷卻。在15分鐘內(nèi)，將1.55g(6.68mmol)2-(4′-氟芐基)-4-甲基苯硫醇的10ml 2-甲氧基乙基醚溶液滴加到反應(yīng)混合物中。在氮氣氣氛下，將于10ml 2-甲氧基乙基醚中的2.17g(8.68mmol)環(huán)狀硫酸二丁基酯的混合物一次加入，先在0℃下攪拌30分鐘，再在室溫下攪拌1小時。GC表明其不再存在硫醇。蒸發(fā)溶劑，利用水研磨，然后利用乙醚萃取兩次。分離水層，利用20ml 10％NaOH處理，再沸騰30分鐘并冷卻，利用6N HCl酸化，沸騰10分鐘。冷卻反應(yīng)混合物并利用乙醚萃取。利用水和鹽水順序地洗滌有機(jī)層，在硫酸鎂上干燥并真空濃縮，得到2.47g(92.5％)油狀物，質(zhì)子NMR、13C NMR和MS與產(chǎn)物一致。2-[(2-(4′-氟芐基)-4-甲基苯硫基)甲基]-2-丁基己醛
在氮氣氣氛下，向冰浴冷卻的上述產(chǎn)物(2g，4.9mmol)的40ml二氯甲烷溶液中立刻加入氯鉻酸吡啶鎓(2.18g，9.9mmol)。攪拌反應(yīng)混合物3小時，通過硅膠床過濾。真空濃縮濾液，得到1.39g(70％)油狀物。質(zhì)子、碳NMR和MS與產(chǎn)物一致。2-[(2-(4′-氟芐基)-4-甲基苯基磺?；?甲基]-2-丁基己醛
在氮氣氣氛下，向冰浴冷卻的上述產(chǎn)物(0.44g，1.1mmol)的20ml二氯甲烷溶液中立刻加入70％m-氯過苯甲酸(0.54g，2.2mmol)。攪拌反應(yīng)混合物18小時并過濾。利用10％NaOH(3×)、水和鹽水順序地洗滌濾液，在硫酸鎂上干燥并真空濃縮，得到0.42g(90％)油狀物。質(zhì)子、碳NMR和MS與產(chǎn)物一致。3，3-二丁基-7-甲基-5a-(4′-氟苯基)-4a-羥基-2，3，4，5-四氫苯并硫雜環(huán)庚三烯-1，1-二氧化物
在0℃下攪拌于30ml無水THF中的0.37g(0.85mmol)上述產(chǎn)物的混合物。加入叔丁醇鉀(102mg，0.85mmol)，3小時后，TLC表明其為產(chǎn)物和部分剩余的起始原料。利用10％HCl酸化粗反應(yīng)混合物，利用乙醚萃取。利用水和鹽水順序地洗滌乙醚萃取液，利用硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘留物通過HPLC(10％EtOAc-己烷)純化。第一餾份為0.1g起始原料，為油狀物，第二餾份為白色固體，0.27g(75％)。質(zhì)子NMR和碳NMR與所需產(chǎn)物一致。質(zhì)譜(CI)也被確定為產(chǎn)物，m/e433(M++1)。實施例1398步驟1
C14H10ClNO4fw＝291.69在惰性氣氛下，向500ml 2-頸圓底燒瓶中稱入68.3g五氯化磷(0.328mol，Aldrich 15，777-5)。在燒瓶上安裝氮氣進(jìn)口轉(zhuǎn)換器和suba熔封，撤去惰性氣氛，開始氮氣清洗。通過注射器向五氯化磷中加入50ml無水氯苯(Aldrich 28，451-3)，利用磁攪拌棒攪拌。
稱出60g 2-氯-5-硝基苯甲酸(0.298mol，Aldrich 12，511-3)。在利用氮氣清洗的同時，慢慢地加入氯苯溶液，在室溫下攪拌過夜。在室溫下攪拌～20小時后，置于油浴中，在50℃下加熱1小時。通過高真空除去氯苯。利用無水己烷洗滌殘留物。干燥酰氯wt＝61.95g。在惰性干燥氣氛下存放。
在惰性氣氛下，利用105ml無水苯甲醚(0.97mol，Aldrich 29，629-5)溶解酰氯。將溶液置于500ml 2-頸圓底燒瓶中。
稱出45.1g氯化鋁(0.34mol，Aldrich 29，471-3)，置于固體加料漏斗中。將反應(yīng)燒瓶安裝加料漏斗和氮氣進(jìn)口轉(zhuǎn)換器。除去惰性氣氛，利用冰浴冷凍反應(yīng)溶液，開始利用氮氣清洗。向冷凍溶液中慢慢地加入氯化鋁。加料完成后，溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過夜。
通過注入到300ml 1N HCl和冰中，使反應(yīng)驟冷。攪拌15分鐘，利用乙醚萃取。合并有機(jī)層，利用2％NaOH萃取兩次，然后利用去離子水萃取兩次。利用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干。通過高真空除去苯甲醚。真空干燥，wt＝35.2g，收率41％。得到NMR和質(zhì)譜(m/e＝292)。步驟2
C14H12ClNO3fw＝277.71將38.10g(0.131mol)由步驟1得到的二苯酮溶解在250ml無水二氯甲烷中。將其置于安裝由氮氣進(jìn)口、加料漏斗和塞子的3升燒瓶中。利用磁性攪拌棒攪拌，利用冰浴冷凍溶液。
制備39.32g三氟甲磺酸(0.262mol，Aldrich 15，853-4)和170ml無水二氯甲烷的溶液。在氮氣氣氛下，將其置于加料漏斗中，滴加到冷凍溶液中，在加料完成后攪拌5分鐘。
制備22.85g三乙基甲硅烷(0.197mol Aldrich 23，019-7)和無水二氯甲烷溶液。在氮氣氣氛下，將其置于加料漏斗中，滴加到冷凍溶液中，在加料完成后攪拌5分鐘。
制備39.32g三氟甲磺酸和170ml無水二氯甲烷的第二溶液。在氮氣氣氛下，將其置于加料漏斗中，滴加到冷凍溶液中，在加料完成后攪拌5分鐘。
制備22.85g三乙基硅烷和170ml無水二氯甲烷的第二溶液。在氮氣氣氛下，將其置于加料漏斗中，滴加到冷凍溶液中。在所有加料完成后，允許慢慢溫?zé)嶂潦覝剡^夜。在氮氣氣氛下攪拌過夜。
在4升燒杯中，制備1300ml飽和碳酸氫鈉，利用冰浴冷凍。在劇烈攪拌的同時，慢慢加入反應(yīng)混合物。在冷凍溫度下攪拌30分鐘。注入到分液漏斗中并允許分離。除去有機(jī)層，利用二氯甲烷萃取水層兩次，利用硫酸鎂干燥。由乙醇結(jié)晶，真空干燥。干wt＝28.2g。由NMR和質(zhì)譜(m/e＝278)確定化合物。步驟3
C25H33NO4S fw＝443.61利用200ml無水DMSO溶解10.12g(0.036mol)產(chǎn)物2。在磁性攪拌條件下，將其置于500ml圓底燒瓶中。將燒瓶安裝有水冷凝器、N2進(jìn)口和塞子。加入1.84g Li2S(0.040mol，Aldrich 21，324-1)。將其置于油浴中，在氮氣氣氛下于75℃下加熱過夜，然后冷卻至室溫。
稱出10.59g甲磺酸二丁基酯(0.040mol)，利用無水DMSO溶解并加入到反應(yīng)溶液中。利用氮氣徹底清洗，在80℃下加熱過夜。
冷卻至室溫，在2升燒杯中制備500ml 5％乙酸。在攪拌的同時，慢慢加入反應(yīng)混合物。攪拌30分鐘，利用乙醚萃取3次，合并有機(jī)層并利用水和飽和NaCl萃取。利用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)至干。真空干燥油狀物，利用95％己烷和5％乙酸乙酯作為流動相，通過柱色譜純化得到純產(chǎn)物。干燥wt＝7.8g，得到NMR和質(zhì)譜(m/e＝444)。步驟4
C25H22NO4S fw＝475.61利用120ml無水二氯甲烷溶解9.33g(0.021mol)產(chǎn)物3。將其置于安裝有磁性攪拌棒的圓底燒瓶中。燒瓶還安裝有氮氣進(jìn)口和塞子。在氮氣清洗條件下，利用冰浴冷凍溶液。慢慢加入11.54g 3-氯過苯甲酸(0.0435mol，F(xiàn)luka 25800，-65％)。加料完成后，溫?zé)嶂潦覝?，通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。反應(yīng)可迅速進(jìn)行，生成亞砜中間體，但將其轉(zhuǎn)變成砜卻要花費8小時。在冷凍箱中冷凍溶液過夜。從反應(yīng)中過濾固體，利用10％碳酸鉀過濾。利用二氯甲烷萃取水層兩次。合并有機(jī)層，利用硫酸鎂干燥。過濾并蒸發(fā)至干。通過乙醇結(jié)晶并通過柱色譜純化分離，得到純產(chǎn)物。得到NMR和質(zhì)譜(m/e＝476)。步驟5
C27H23NO4S fw＝473.68在300ml不銹鋼P(yáng)arr攪拌小型反應(yīng)器中完成反應(yīng)。將9.68g(0.0204mol)產(chǎn)物4置于反應(yīng)器底部，加入乙醇。出于安全方面分考慮，下面的兩種化合物是在氮氣氣氛下的手套箱中加入的。在手套箱中，加入15.3ml甲醛(0.204mol，Aldrich 25，254-9，大約37 wt％水溶液)和1.45g 10％Pd/C(Aldrich 20，569-9)。在離開手套箱之前密閉反應(yīng)器。利用H2清洗反應(yīng)器3次。在H2下加熱至55℃。在200 psi H2下進(jìn)行反應(yīng)，攪拌速度為250rpm。反應(yīng)在這些條件下進(jìn)行一夜。
冷卻反應(yīng)并放空氫氣，利用N2清洗。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)行的程度。反應(yīng)為所需產(chǎn)物于中間體的混合物。在利用乙醚徹底清洗的同時，通過硅藻土床過濾反應(yīng)混合物。利用水萃取，蒸發(fā)并再溶于水。利用水萃取，利用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干。真空干燥。
使用相同量的反應(yīng)物裝填反應(yīng)器，密閉反應(yīng)器，在相同條件下反應(yīng)過夜。在第二次反應(yīng)之后，全部起始原料轉(zhuǎn)變成所需產(chǎn)物。冷卻并放空H2壓力。利用N2清洗，在硅藻土床上過濾。利用乙醚徹底清洗，蒸發(fā)至干。利用乙醚溶解并用水萃取。利用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)至干。真空干燥，得到NMR和質(zhì)譜(m/e＝474)。步驟6
C27H39NO4Sfw＝473.68利用135ml水合THF溶解8.97g(0.0189mol)產(chǎn)物5，置于安裝有磁性攪拌棒的250ml圓底燒瓶中。燒瓶還安裝有氮氣進(jìn)口和塞子。在氮氣清洗條件下，利用冰浴冷凍溶液。慢慢加入2.55g叔丁醇鉀(0.227mol，Aldrich 15，667-1)。加料完成后，在-10℃下，于TLC監(jiān)測條件下繼續(xù)攪拌。反應(yīng)一旦完成，通過加入135ml 10％HCl驟冷，攪拌10分鐘。利用乙醚萃取3次。利用硫酸鎂干燥。過濾并蒸發(fā)至干。通過乙醚結(jié)晶，得到NMR和質(zhì)譜(m/e＝474)。步驟7
C24H37NO4Sfw＝459.65利用100ml無水氯仿溶解4.67g(0.01mol)產(chǎn)物6，將其置于安裝有磁性攪拌棒的250ml圓底燒瓶中。燒瓶還安裝有N2進(jìn)口轉(zhuǎn)換器和密封口。在N2清洗條件下，利用干冰/丙酮浴冷凍溶液。通過注射器慢慢加入2.84ml三溴化硼(0.03mol，Aldrich 20，220-7)。加料后在低溫下攪拌15分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝?。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)程度，反應(yīng)在漸漸地在3小時內(nèi)完成。
利用冰浴冷凍溶液。在迅速攪拌的同時，利用100ml 10％碳酸鉀驟冷，攪拌10分鐘，然后轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，分離。除去水層，利用10％HCl萃取一次，用水萃取一次，再利用飽和NaCl溶液萃取一次。利用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)至干。由乙醚結(jié)晶產(chǎn)物，得到NMR和質(zhì)譜(m/e＝460)。步驟8
C22H40NO4SI fw＝701.71在安裝有磁性攪拌棒的250ml圓底燒瓶中稱量0.38g NaH(9.57mmol，Alrich 19，923-0，60％礦物油分散液)。燒瓶還安裝有N2進(jìn)口和塞子。利用冰浴冷凍NaH并開始N2清洗。
利用60ml無水DMF溶解4.0g(8.7mmol)產(chǎn)物7，加入到冷NaH中。在低溫下攪拌30分鐘。加入1.33g碳酸鉀(9.57mmol，F(xiàn)isherP-208)。
將16.1g 1，2-二-(2-磺代乙氧基)乙烷(43.5mmol Aldrich33，343-3)與60ml無水DMF溶解，并使反應(yīng)混合物冷卻，在氮氣下，溫?zé)岬绞覝兀訜岬?0℃過夜。
通過利用乙醚稀釋清潔并順序地利用5％NaOH、H2O和飽和NaCl萃取。利用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并干燥。利用75％己烷/25％乙酸乙酯作為流動相，通過柱色譜純化得到純產(chǎn)物。得到NMR和質(zhì)譜(m/z＝702)。步驟9
C34H63N2O6SI fw＝802.90利用10ml無水乙腈溶解1.0g(1.43mmol)產(chǎn)物8，將其置于安裝有磁性攪拌棒的3盎司Fisher-Porter壓力反應(yīng)器中。加入溶解在10ml無水乙腈中的2.9g三乙胺(28.6mmol，Aldrich 23，962-3)。利用N2徹底地清洗，然后封閉系統(tǒng)。在45℃下加熱，通過TLC監(jiān)測反應(yīng)，反應(yīng)通常在48小時內(nèi)完成。
通過真空除去乙腈，進(jìn)行清潔。利用無水氯仿再溶解并利用乙醚沉淀季銨鹽。重復(fù)數(shù)次，干燥得到結(jié)晶產(chǎn)物，得到NMR和質(zhì)譜(m/z＝675)。實施例1399步驟1.制備1
通過加料漏斗，向144g KOH(2560mmol)的1.1 LDMSO溶液中慢慢加入120g 2-溴苯甲醇(641mmol)。然后通過加料漏斗，加入182g甲基碘(80ml，1282mmol)，在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘。將反應(yīng)內(nèi)容物注入到1.0 L水中并利用乙酸乙酯萃取3次。在硫酸鎂上干燥有機(jī)層并真空濃縮。利用己烷(100％)作為洗脫液，經(jīng)200ml填塞，通過硅膠色譜純化，得到103.2g(80％)1，為清亮無色液體。
1H NMR(CDCl3)d3.39(s，3H)，4.42(s，2H)，7.18-7.27(m，2H)，7.12(d，J＝7.45，1H)，7.50(s，1H).步驟2.制備2
向95g(472mmol)1的1.5 L THF冷(-78℃)溶液中加入2.5M正丁基鋰(576mmol)。攪拌混合物1小時，然后將其加入到溶解在500ml THF中的180g碘化鋅(566mmol)中，攪拌混合物30分鐘，允許溫?zé)嶂?℃，再冷卻至-10℃，向其中加入6g Pd(PPH3)4(5.2mmol)和125g 2，5-二氟苯甲酰氯(708mmol)。混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時，再冷卻至10℃，利用水驟冷，將其分配在乙酸乙酯和水之間，利用1N HCl和1N NaOH洗滌有機(jī)層。有機(jī)層在硫酸鎂上干燥并真空濃縮，利用5％乙酸乙酯/己烷作為洗脫液，通過硅膠色譜純化(Waters Prep-500)，得到53.6g(43％)2，為桔黃色油狀物。
1HNMR(CDCl3)d 3.40(s，3H)，4.51(s，2H)，7.12-7.26(m，3H)，7.47(t，J＝7.50，1H)，7.57(d，J＝7.45，1H)，7.73(d，J＝7.45，1H)，7.80(s，1H)。步驟3.制備3TLC監(jiān)測條件下繼續(xù)攪拌。反應(yīng)一旦完成，通過加入135ml 10％HCl驟冷，攪拌10分鐘。利用乙醚萃取3次。利用硫酸鎂干燥。過濾并蒸發(fā)至干。通過乙醚結(jié)晶，得到NMR和質(zhì)譜(m/e＝474)。步驟7
C24H37NO4Sfw＝459.65利用100ml無水氯仿溶解4.67g(0.01mol)產(chǎn)物6，將其置于安裝有磁性攪拌棒的250ml圓底燒瓶中。燒瓶還安裝有N2進(jìn)口轉(zhuǎn)換器和密封口。在N2清洗條件下，利用干冰/丙酮浴冷凍溶液。通過注射器慢慢加入2.84ml三溴化硼(0.03mol，Aldrich 20，220-7)。加料后在低溫下攪拌15分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝亍Ｍㄟ^TLC監(jiān)測反應(yīng)程度，反應(yīng)在漸漸地在3小時內(nèi)完成。
利用冰浴冷凍溶液。在迅速攪拌的同時，利用100ml 10％碳酸鉀驟冷，攪拌10分鐘，然后轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，分離。除去水層，利用10％HCl萃取一次，用水萃取一次，再利用飽和NaCl溶液萃取一次。利用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)至干。由乙醚結(jié)晶產(chǎn)物，得到NMR和質(zhì)譜(m/e＝460)。步驟8溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。將其分配在二氯甲烷和水之間，在硫酸鎂上干燥并真空濃縮。利用10％乙酸乙酯/己烷作為洗脫液，通過硅膠色譜純化(Waters Prep-500)，得到24.2g(60％)4，為油狀物。
1H NMR(CDCl3)d0.89(t，J＝7.05Hz，6H)，1.17-1.40(m，12H)，1.46(t，J＝5.84Hz，1H)，2.81(s，2H)，3.38(s，3H)，3.43(d，J＝5.23Hz，2H)，4.16(s，2H)，4.42(s，2H)，6.80(d，J＝9.67Hz，1H)，6.90(t，J＝8.46Hz，1H)，7.09(d，J＝7.45Hz，1H)，7.15-7.21(m，2H)，7.25-7.32(m，2H)，7.42(m，1H)。步驟5.制備5
向24.2g(55.8mmol)4的100ml DMSO冷(15-18℃)溶液中加入31.2g三氧化硫吡啶配合物(195mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。將其注入到水中并利用乙酸乙酯萃取三次。先利用5％HCl(300ml)洗滌有機(jī)物，再用鹽水(300ml)洗滌，在硫酸鎂上干燥并真空濃縮，得到23.1g(96％)5，為亮褐色油狀物。
1H NMR(CDCl3)d 0.87(t，J＝7.05Hz，6H)，1.01-1.32(m，8H)，1.53-1.65(m，4H)，2.98(s，2H)，3.38(s，3H)，4.15(s，2H)，4.43(s，2H)，6.81(dd，J＝9.66Hz and2.82 Hz，1H)，6.91(t，J＝8.62Hz，1H)，7.07(d，J＝7.46Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.19(d，J＝7.65Hz，1H)，7.26-7.32(m，1H)，7.42(dd，J＝8.66Hz and 5.64Hz，1H)，9.40(s，1H)。步驟6.制備6
向23.1g(53.6mmol)5的200ml冷(0℃)二氯甲烷溶液中加入28.6g間氯過氧苯甲酸(112.6mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌24小時，利用100ml 10％Na2SO3驟冷，將其分配在水和二氯甲烷之間。在硫酸鎂上干燥并真空濃縮，得到24.5g(98％)6，為亮黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)d 0.86-1.29(m，14H)，1.58-1.63(m，2H)，1.82-1.91(m，2H)，3.13(s，2H)，3.39(s，3H)，4.44(s，2H)，4.50(s，2H)，6.93(d，J＝9.07Hz，1H)，7.10-7.33(m，5H)，8.05(s，1H)，9.38(s，1H)。步驟7.制備7
向由不銹鋼反應(yīng)器中得到的24.5g(52.9mmol)6的20m THF溶液中加入100ml 2.0M二甲胺溶液和20ml凈二甲胺。密閉反應(yīng)器并加熱至110℃16小時。將反應(yīng)容器冷卻至環(huán)境溫度，真空濃縮內(nèi)容物。利用15％乙酸乙酯/己烷洗脫，通過硅膠色譜純化(Waters Prep-500)，得到21.8g(84％)7，為清亮無色油狀物。
1H NMR (CDCl3)d 0.85(t，J＝7.25Hz，6H)，0.93-1.29(m，8H)，1.49-1.59(m，2H)，1.70-1.80(m，2H)，2.98(s，8H)，3.37(s，3H)，4.41(s，2H)，4.44(s，2H)，6.42(s，1H)，6.58(dd，J＝9.0Hz and2.61Hz，1H)，7.13(d，J＝7.45Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.28(t，J＝7.85Hz，1H)，7.82(d，J＝9.06Hz，1H)，9.36(s，1H)。步驟8.制備8
將21.8g(44.8mmol)7的600ml THF溶液冷卻至0℃。慢慢加入58.2ml 1M叔丁醇鉀溶液，保持溫度＜5℃。攪拌30分鐘，然后利用50ml飽和氯化銨驟冷，將有機(jī)層分配在乙酸乙酯和水之間，在硫酸鎂上干燥并真空濃縮。由10％乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶純化，得到15.1g化合物8，為白色固體。利用30％乙酸乙酯/己烷作為洗脫液，通過硅膠色譜純化(Waters Prep-500)，得到3.0g化合物8，為白色固體。MS(FABLi+)m/e 494.6。對M+H進(jìn)行HRMS(EI+)計算為487.2756，實測值為487.2746。步驟9.制備9
將2.0g(4.1mmo1)8的20ml二氯甲烷溶液冷卻至-60℃，加入4.1ml 1M三溴化硼溶液，在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。用50ml水將反應(yīng)驟冷至-10℃，將有機(jī)層分配在二氯甲烷和水之間，在硫酸鎂上干燥并真空濃縮。由50％乙酸乙酯/二氯甲烷重結(jié)晶純化，得到1.95g(89％)化合物9，為白色固體。MS(FABH+)m/e 537。對M進(jìn)行HRMS(FAB)計算為536.1834，實測值為536.1822。步驟10.制備10
將1.09g(2.0mmol)9和4.9g(62mmol)吡啶的30ml乙腈溶液在環(huán)境溫度下攪拌18小時。真空濃縮反應(yīng)。由甲醇/二乙基醚重結(jié)晶純化，得到1.19g(96％)化合物10，為灰白色固體。MS(FAB+)m/e535.5。實施例1398步驟1.制備2
向6.0g(14.3mmol)實施例1395得到的二丁基4-氟苯二醛的72ml甲苯和54ml乙醇溶液中加入4.7g 3-硝基苯硼酸(28.6mmol)、0.8g四(三苯基膦)鈀(0)(0.7mmol)和45ml 2M碳酸鈉水溶液。回流該非均質(zhì)混合物3小時，然后冷卻至環(huán)境溫度，將其分配在乙酸乙酯和水之間。在硫酸鎂上干燥有機(jī)層并真空濃縮。利用乙酸乙酯/己烷(25/75)洗脫，通過硅膠色譜純化(Waters Prep-2000)，得到4.8g(73％)標(biāo)題化合物，為黃色固體。
1H NMR(CDCl3)d 0.88(t，J＝7.45 Hz，6H)，0.99-1.38(m，8H)，1.62-1.75 (m，2H)，1.85-2.00(m，2H)，3.20(s，2H)，4.59(s，2H)，6.93(dd，J＝10.5 and 2.4Hz，1H)，7.15(dt，J＝8.4 and 2.85Hz，1H)，7.46-7.59(m，2H)，8.05-8.16(m，3H)，9.40(s，1H)。步驟3.制備3
在冰浴中將4.8g(10.4mmol)2的500ml THF溶液冷卻至0℃，慢慢地加入20ml 1M叔丁醇鉀溶液，溫度保持＜5℃。繼續(xù)攪拌30分鐘，然后利用100ml飽和氯化銨使反應(yīng)驟冷，將混合物分配在乙酸乙酯和水之間。利用鹽水洗滌有機(jī)層，再在硫酸鎂上干燥并真空濃縮。利用二氯甲烷洗脫，通過100ml填塞，經(jīng)硅膠色譜純化，得到4.3g(90％)3，為淺黃色泡沫狀物。1H NMR(CDCl3)d 0.93(t，J＝7.25Hz，6H)，1.00-1.55(m，8H)，1.59-1.74(m，3H)，2.15-2.95(m，1H)，3.16(qAB，JAB＝15.0Hz，Δv＝33.2Hz，2H)，4.17(d，J＝6.0Hz，1H)，5.67(s，1H)，6.34(dd，J＝9.6 and 3.0Hz，1H)，7.08(dt，J＝8.5 and 2.9Hz，1H)，7.64 (t，J＝8.1Hz，1H)，7.81(d，J＝8.7Hz，1H)，8.13(dd，J＝9.9 and 3.6Hz，1H)，8.23-8.30(m，1H)，8.44(s，1H).MS(FABH+)m/e(相對強(qiáng)度)464.5(100)，446.6(65)。M+H的HRMS計算值為464.1907，實測值為464.1905。步驟4.制備4
向由不銹鋼反應(yīng)容器中得到的4.3g(9.3mmol)3的30ml THF冷卻(0℃)溶液中加入8.2g二甲胺(182mmol)。密閉容器并加熱至110℃16小時。將反應(yīng)容器冷卻至環(huán)境溫度，真空濃縮內(nèi)容物。利用乙酸乙酯/己烷梯度(10-40％乙酸乙酯)洗脫，通過硅膠色譜純化(Waters Prep-2000)，得到4.0g(88％)4，為黃色固體。
1HNMR(CDCl3)d 0.80-0.95(m，6H)，0.96-1.53(m，8H)，1.60-1.69(m，3H)，2.11-2.28(m，1H)，2.79(s，6H)，3.09(qAB，JAB＝15.0Hz，DV＝45.6Hz，2H)，4.90(d，J＝9.0Hz，1H)，5.65(s，1H)，5.75(d，J＝2.1Hz，1H)，6.52(dd，J＝9.6 and 2.7Hz，1H)，7.59(t，J＝8.4Hz，1H)，7.85(d，J＝7.80Hz，1H)，7.89(d，J＝9.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.4 and 1.2Hz，1H)，8.43(s，1H)。MS(FABH+)m/e(相對強(qiáng)度)489.6(100)，471.5(25)。M+H的HRMS計算值為489.2423，實測值為489.2456。步驟5.制備5
向由不銹鋼P(yáng)arr反應(yīng)器中得到的1.0g(2.1mmol)4的100ml乙醇懸浮液中加入1g 10％Pd/C。密閉反應(yīng)容器，利用H2清洗，再裝入H2(100 psi)并加熱至45℃6小時。將反應(yīng)容器冷卻至環(huán)境溫度，過濾內(nèi)容物，除去催化劑，真空濃縮濾液，得到0.9g(96％)5。
1HNMR(CDCl3)d 0.80-0.98(m，6H)，1.00-1.52(m，10H)，1.52-1.69(m，1H)，2.15-2.29(m，1H)，2.83(s，6H)，3.07(qAB，JAB＝15.1Hz，DV＝44.2Hz，2H)，3.70(s，2H)，4.14(s，1H)，5.43(s，1H)，6.09(d，J＝2.4Hz，1H)，6.52(dd，J＝12.2 and 2.6Hz，1H)，6.65(dd，J＝7.8 and 1.8Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.93(d，J＝7.50Hz，1H)，7.19(t，J＝7.6Hz，1H)，7.89(d，J＝8.9Hz，MS(FABH+)m/e(相對強(qiáng)度)459.7(100)。M+H的HRMS計算值為459.2681，實測值為459.2670。步驟6.制備6向914mg(2.0mmol)5的50ml THF溶液中加入800mg(4.0mmol)5-溴戊酰氯，接著加入4g(39.6mmol)TEA。攪拌反應(yīng)10分鐘，然后分配在乙酸乙酯和鹽水之間。干燥(硫酸鎂)有機(jī)層并真空濃縮。利用乙酸乙酯(20-50％)-己烷梯度洗脫，通過70mlMPLC柱，經(jīng)硅膠色譜純化，得到0.9g(73％)6，為淺黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)d 0.84-0.95(m，6H)，1.02-1.53(m，10H)，1.53-1.68(m，1H)，1.80-2.00(m，4H)，2.12-2.26(m，4H)，2.38(t，J＝6.9Hz，2H)，2.80(s，6H)，3.07(qAB，JAB＝15.6Hz，DV＝40.4Hz，2H)，3.43(t，J＝6.9Hz，2H)，4.10(s，1H)，5.51(s，1H)，5.95 (d，J＝2.4Hz，1H)，6.51(dd，J＝9.3 and 2.7Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.32-7.41(m，2H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，7.90(d，J＝9.0Hz，1H)。步驟7.制備7
向0.9g(1.45mmol)6的25ml乙腈溶液中加入18g(178mmol)TEA。在55℃下加熱16小時，將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并真空濃縮。利用含0.05％TFA的乙腈/水梯度(包含20-65％乙腈)洗脫，通過反向硅膠色譜純化(Waters Delta Prep 3000)，得到0.8g(73％)7，為白色泡沫狀物。
1H NMR(CDCl3) d0.80-0.96(m，6H)，0.99-1.54(m，19H)，1.59-1.84(m，3H)，2.09-2.24(m，1H)，2.45-2.58(m，2H)，2.81(s，6H)，3.09(qAB，JAB＝15.6Hz，DV＝18.5 Hz，2H)，3.13-3.31(m，8H)，4.16(s，1H)，5.44(s，1H)，6.08(d，J＝1.8Hz，1H)，6.57(dd，J＝9.3 和 2.7Hz，1H)，7.24(t，J＝7.5Hz，1H)，7.34(t，J＝8.4Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.88(d，J＝9.0Hz，1H)，9.22(s，1H)。HRMS計算值為642.4304；實測值為642.4343。實施例1400步驟1
C14H13O2F fw＝232.25將12-升、4-頸圓底燒瓶安裝有回流冷凝器、N2氣體轉(zhuǎn)換器、機(jī)械攪拌器和加料漏斗。利用N2清洗該系統(tǒng)，加入氫化鈉(126.0g，4.988mol)的甲苯(2.5L)漿狀液，混合物冷卻至6℃。在2.5小時內(nèi)，通過加料漏斗加入4-氟苯酚(560.5g，5.000mol)的甲苯(2.5L)溶液。將反應(yīng)混合物加熱至回流溫度(100℃)1小時，在維持回流的條件下，通過加料漏斗加入3-甲氧基芐基氯(783.0g，5.000mol)的甲苯(750ml)溶液?；亓?5小時后，將混合物冷卻至室溫，注入到H2O(2.5L)中。攪拌20分鐘之后，分層，利用氫氧化鉀(720g)的MeOH(2.5L)溶液萃取。將MeOH層加入到20％水合氫氧化鉀中，攪拌混合物30分鐘。然后利用甲苯洗滌5次，利用20％水合KOH萃取甲苯洗滌液。合并所有的20％水合KOH洗滌液，利用濃HCl酸化。利用乙酸乙酯萃取酸性溶液3次，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空濃縮。通過Kugelrohr蒸餾純化粗產(chǎn)物，得到清亮無色油狀物(449.0g，收率39％)。bp120-130℃/50mtorrHg。1H NMR和MS[(M+H)+＝233]確定了所需結(jié)構(gòu)。步驟2
C17H18NO2FS fw＝319.39
將12-升、3-頸圓底燒瓶安裝有機(jī)械攪拌器和N2氣體轉(zhuǎn)換器。利用N2清洗該系統(tǒng)，加入4-氟-2-(3-甲氧基芐基)-苯酚(455.5g，1.961mol)和二甲基甲酰胺。溶液冷卻至6℃，慢慢加入氫化鈉(55.5g，2.19mol)，溫?zé)嶂潦覝睾?，加入二甲硫基氨基甲酰?242.4g，1.961mol)。15小時后，將反應(yīng)混合物注入到水(4.0L)中，利用乙醚萃取2次。利用水和飽和NaCl水溶液洗滌合并的有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空濃縮，得到產(chǎn)物(605.3g，收率97％)。1H NMR和MS[(M+H)+＝320]確定了所需結(jié)構(gòu)。步驟3
C14H13OFS fw＝248.32將12-升圓底燒瓶安裝有N2氣體轉(zhuǎn)換器、機(jī)械攪拌器和回流冷凝器。利用N2清洗該系統(tǒng)，加入4-氟-2-(3-甲氧基芐基)-苯基二甲硫基氨基甲酸鹽(605.3g，1.895mol)和苯基醚(2.0kg)，加熱回流溶液2小時。在室溫下攪拌混合物64小時，再加熱回流2小時。在冷卻至室溫后，加入MeOH(2.0L)和THF(2.0L)，攪拌溶液15小時。加入氫氧化鉀(425.9g，7.590mol)，加熱回流混合物4小時。冷卻至室溫后，通過蒸發(fā)濃縮混合物，再溶解在乙醚(1.0L)中，利用水萃取。合并水合萃取液，利用濃HCl酸化，利用乙醚萃取。干燥(硫酸鎂)醚萃取液，過濾并真空濃縮，得到琥珀色油狀物(463.0g，收率98％)。1H NMR確定所需結(jié)構(gòu)。步驟4
C25H35O2FS fw＝418.61將5-升、3-頸圓底燒瓶安裝有N2氣體轉(zhuǎn)換器和機(jī)械攪拌器。利用N2清洗該系統(tǒng)，加入4-氟-2-(3-甲氧基芐基)-苯硫酚(100.0g，403.2mmol)和2-甲氧基乙醚(1.0 L)，溶液冷卻至0℃。慢慢加入氫化鈉(9.68g，383.2mmol)，允許混合物溫?zé)嶂潦覝?，加?，2-二丁基亞丙基硫酸鹽(110.89g，443.6mmol)，攪拌混合物64小時。蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物并溶解在水中。利用乙醚洗滌水溶液，加入濃H2SO4。加熱回流水溶液30分鐘，冷卻至室溫，利用乙醚萃取。干燥(硫酸鎂)醚溶液，過濾并真空濃縮，得到琥珀色油狀物(143.94g，收率85％)。1H NMR和MS[(M+H)+＝419]確定了所需結(jié)構(gòu)。步驟5
C25H33O2FS fw＝416.59將2-升、4-頸圓底燒瓶安裝有N2氣體轉(zhuǎn)換器和機(jī)械攪拌器。利用N2清洗該系統(tǒng)。加入相應(yīng)的醇(143.94g，343.8mmol)和二氯甲烷(1.0L)，冷卻至0℃。加入氯鉻酸吡啶鎓(140.53g，651.6mmol)。6小時后加入二氯甲烷。在20分鐘后，通過硅膠過濾混合物，利用二氯甲烷洗滌。真空濃縮濾液，得到深黃-紅色油狀物(110.6g，收率77％)。1H NMR和MS[(M+H)+＝417]確定了所需結(jié)構(gòu)。步驟6
C25H33O4FS fw＝448.59將2-升、4-頸圓底燒瓶安裝有N2氣體轉(zhuǎn)換器和機(jī)械攪拌器。利用N2清洗該系統(tǒng)。加入相應(yīng)的硫化物(110.6g，265.5mmol)和二氯甲烷(1.0L)，將溶液冷卻至0℃，分批加入3-氯過苯甲酸(158.21g，531.7mmol)。30分鐘后，反應(yīng)混合物允許溫?zé)嶂潦覝亍?.5小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并通過精密多孔漏斗過濾。利用10％碳酸鉀水溶液洗滌濾液。利用乙醚萃取所形成的乳液。合并有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空濃縮，得到產(chǎn)物(93.2g，收率78％)。1H NMR確定了所需結(jié)構(gòu)。步驟7
C25H33O4FS fw＝448.59將2-升、4-頸圓底燒瓶安裝有N2氣體轉(zhuǎn)換器、機(jī)械攪拌器和粉末加料漏斗。利用N2清洗該系統(tǒng)。加入相應(yīng)的醛(93.2g，208mmol)和THF(1.0L)，將溶液冷卻至0℃，通過加料漏斗加入叔丁醇鉀(23.35g，208.1mmol)。1小時后，加入10％HCl水溶液(1.0L)；1小時后，利用乙醚萃取混合物3次，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空濃縮。通過80/20己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶純化粗產(chǎn)物，得到白色固體(32.18g)。真空濃縮母液并由95/5甲苯/乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色固體(33.60g，合并的收率為71％)。1H NMR確定了所需產(chǎn)物。步驟8
C27H39O4NS fw＝473.67將Fisher-Porter燒瓶安裝有N2管線和磁性攪拌器。利用N2清洗該系統(tǒng)。加入相應(yīng)的氟-化合物(28.1g，62.6mmol)，密閉反應(yīng)器并冷卻至-78℃。通過CO2/丙酮浴冷凝二甲胺(17.1g，379mmol)，加入到反應(yīng)器中。允許混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒓訜嶂?0℃。20小時后，允許冷卻反應(yīng)混合物并溶解于乙醚中。利用水、飽和NaCl水溶液洗滌乙醚溶液，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空濃縮，得到白色固體(28.5g，收率96％)。1H NMR確定了所需結(jié)構(gòu)。步驟9
C26H37O4NS fw＝459.64將250ml、3-頸圓底燒瓶安裝有N2氣體轉(zhuǎn)換器和機(jī)械攪拌器。利用N2清洗該系統(tǒng)。加入相應(yīng)的甲氧基-化合物(6.62g，14.0mmol)和CHCl3(150ml)，將溶液冷卻至-78℃，加入三溴化硼(10.50g，41.9mmol)。允許將混合物溫?zé)嶂潦覝兀?小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并利用10％碳酸鉀(100ml)驟冷。10分鐘后，分層，利用乙酸乙酯萃取水層兩次。合并CHCl3和醚萃取液，利用飽和NaCl洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空濃縮，得到產(chǎn)物(6.27g，收率98％)。1H NMR確定了所需產(chǎn)物。步驟10
在帶有攪拌棒的250ml單頸圓底燒瓶中放入2-二乙基氨基乙基氯鹽酸鹽(fw 172.10g/mol，Aldrich D8，720-1，2.4mmol，4.12g)、34ml無水乙醚和34ml 1N KOH(水溶液)。攪拌15分鐘，然后通過乙醚萃取分離，在無水碳酸鉀上干燥。
在另一帶有攪拌棒的250ml 2-頸燒瓶中加入氫化鈉(60％礦物油分散液，100mg，2.6mmol)和34ml DMF，冷卻至結(jié)冰溫度。接著加入于5ml DMF和上述制備的醚溶液中的1.1g(2.4mmol)苯酚產(chǎn)物(前一步驟)。利用乙醚稀釋通過TLC監(jiān)測不含起始原料的產(chǎn)物，利用1份5％NaOH萃取，接著再利用水和鹽水萃取。醚層在硫酸鎂上干燥，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醚分離(1.3g)。產(chǎn)物再進(jìn)一步通過色譜純化(SiO2，99％乙酸乙酯/1％NH4OH，流速為5ml/min.)。分離后得到0.78g(質(zhì)譜和1H NMR)。步驟11
在Fisher-Porter燒瓶中，于5ml乙腈中放入有步驟10得到的產(chǎn)物(0.57g，1.02mmol，fw 558.83g/mol)和1.6g碘乙烷(10.02mmol)，加熱至45℃3天。蒸發(fā)溶液至干，再溶解在5ml氯仿中。接著向氯仿溶液中加入乙醚，冷凍所得混合物。所需產(chǎn)物作為沉淀(0.7272g)分離出來。質(zhì)譜(M-I＝587.9，H NMR)。實施例1401步驟1
C14H13O2F fw＝232.25將12-升4-頸圓底燒瓶安裝有回流冷凝器、N2氣體轉(zhuǎn)換器、機(jī)械攪拌器和加料漏斗。利用N2清洗該系統(tǒng)。加入氫化鈉(126.0g，4.988mol)的甲苯(2.5 L)漿狀液，冷卻混合物至6℃。在2.5小時內(nèi)，通過加料漏斗加入4-氟苯酚(560.5g，5.000mol)的甲苯(2.5L)溶液。反應(yīng)混合物加熱至回流溫度(100℃)1小時。維持回流溫度，通過加料漏斗加入3-甲氧基芐基氯(783.0g，5.000mol)的甲苯(750ml)溶液?；亓?5小時后，將混合物冷卻至室溫并注入到H2O(2.5L)中攪拌20分鐘后，分層，利用氫氧化鉀(720g)的MeOH(2.5L)溶液萃取。將MeOH層加入到20％氫氧化鉀水溶液中，攪拌混合物30分鐘。然后利用甲苯洗滌混合物5次。利用20％KOH水溶液萃取甲苯洗滌液。合并所有的20％KOH溶液，利用濃HCl酸化。利用乙酸乙酯萃取酸性溶液3次，在硫酸鎂上干燥，過濾并真空濃縮。通過Kugelrohr蒸餾純化粗產(chǎn)物，得到清亮無色油狀物(449.0g，收率39％)。bp120-130℃/50 mtorrHg。1H NMR和MS[(M+H)+＝233]確定所需結(jié)構(gòu)。步驟2
C17H18NO2FS fw＝319.39將12-升3-頸圓底燒瓶安裝有機(jī)械攪拌器和N2氣體轉(zhuǎn)換器。利用N2清洗該系統(tǒng)。加入4-氟-2-(3-甲氧基芐基)苯酚(455.5g，1.961mol)和二甲基甲酰胺，將溶液冷卻至6℃，慢慢地加入氫化鈉(55.5g，2.197mol)。溫?zé)嶂潦覝睾?，加入二甲硫基氨基甲酰?242.4g，1.961mol)。15小時后，將反應(yīng)混合物注入到H2O(4.0L)，用乙酸乙酯萃取二次，合并的有機(jī)層用水和飽和NaCl水溶液洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾并真空濃縮，得到產(chǎn)物(605.3g，收率97％)。1H NMR和MS[(M+H)+＝320]確定所需結(jié)構(gòu)。步驟3
C14H13OFS fw＝248.32將12-升圓底燒瓶安裝有N2氣體轉(zhuǎn)換器、機(jī)械攪拌器和回流冷凝器。利用N2清洗該系統(tǒng)。加入4-氟-2-(3-甲氧基芐基)-苯基二甲硫基氨基甲酸鹽(605.3g，1.895mol)和苯基醚(2.0kg)，將溶液加熱至回流2小時。在室溫下攪拌混合物64小時，然后加熱至回流2小時。冷卻至室溫后，加入MeOH(2.0L)和THF(2.0L)，攪拌溶液15小時。加入氫氧化鉀(425.9g，7.590mol)，混合物加熱至回流4小時。冷卻至室溫后，通過蒸發(fā)濃縮混合物，再溶解于乙醚(1.0L)，利用H2O萃取。合并水合萃取液，利用濃HCl酸化，利用乙醚萃取。干燥(硫酸鎂)乙醚萃取液，過濾并真空濃縮，得到琥珀色油狀物(463.0g，收率98％)。1H NMR確定所需結(jié)構(gòu)。步驟4
C25H35O2FS fw＝418.61
將5-升3-頸圓底燒瓶安裝有N2氣體轉(zhuǎn)換器和機(jī)械攪拌器。利用N2清洗該系統(tǒng)。加入4-氟-2-(3-甲氧基芐基)-苯硫酚(100.0g，403.2mmol)和2-甲氧基乙基醚(1.0 L)，將溶液冷卻至0℃。慢慢加入氫化鈉(9.68g，383.2mmol)，允許將混合物溫?zé)嶂潦覝?，加?，2-二丁基亞丙基硫酸鹽(110.89g，443.6mmol)，攪拌混合物64小時。通過蒸發(fā)濃縮混合物，再溶解于H2O中。利用乙醚洗滌水溶液，加入濃硫酸。將水溶液加熱至回流30分鐘，冷卻至室溫，利用乙醚萃取。干燥(硫酸鎂)醚溶液，過濾并真空濃縮，得到琥珀色油狀物(143.94g，收率85％)。1H NMR和MS[(M+H)+＝419]確定所需結(jié)構(gòu)。步驟5
C25H33O2FS fw＝416.59將2-升、4-頸圓底燒瓶安裝有N2氣體轉(zhuǎn)換器和機(jī)械攪拌器。利用N2清洗該系統(tǒng)。加入相應(yīng)的醇(143.94g，343.8mmol)和二氯甲烷(1.0L)，冷卻至0℃。加入氯鉻酸吡啶鎓(140.53g，651.6mmol)。6小時后加入二氯甲烷。在20分鐘后，通過硅膠過濾混合物，利用二氯甲烷洗滌。真空濃縮濾液，得到深黃-紅色油狀物(110.6g，收率77％)。1H NMR和MS[(M+H)+＝417]確定了所需結(jié)構(gòu)。步驟6
C25H33O4FS fw＝448.59將2-升、4-頸圓底燒瓶安裝有N2氣體轉(zhuǎn)換器和機(jī)械攪拌器。利用N2清洗該系統(tǒng)。加入相應(yīng)的硫化物(110.6g，265.5mmol)和二氯甲烷(1.0L)，將溶液冷卻至0℃，分批加入3-氯過苯甲酸(158.21g，531.7mmol)。30分鐘后，反應(yīng)混合物允許溫?zé)嶂潦覝亍?.5小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并通過精密多孔漏斗過濾。利用10％碳酸鉀水溶液洗滌濾液。利用乙醚萃取所形成的乳液。合并有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空濃縮，得到產(chǎn)物(93.2g，收率78％)。1H NMR確定了所需結(jié)構(gòu)。步驟7
C25H33O4FS fw＝448.59將2-升、4-頸圓底燒瓶安裝有N2氣體轉(zhuǎn)換器、機(jī)械攪拌器和粉末加料漏斗。利用N2清洗該系統(tǒng)。加入相應(yīng)的醛(93.2g，208mmol)和THF(1.0L)，將溶液冷卻至0℃，通過加料漏斗加入叔丁醇鉀(23.35g，208.1mmol)。1小時后，加入10％HCl水溶液(1.0L)；1小時后，利用乙醚萃取混合物3次，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空濃縮。通過80/20己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶純化粗產(chǎn)物，得到白色固體(32.18g)。真空濃縮母液并由95/5甲苯/乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色固體(33.60g，合并的收率為71％)。1H NMR確定了所需產(chǎn)物。步驟8
C27H39O4NS fw＝473.67將Fisher-Porter燒瓶安裝有N2管線和磁性攪拌器。利用N2清洗該系統(tǒng)。加入相應(yīng)的氟-化合物(28.1g，62.6mmol)，密閉反應(yīng)器并冷卻至-78℃。通過CO2/丙酮浴冷凝二甲胺(17.1g，379mmol)，加入到反應(yīng)器中。允許混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒓訜嶂?0℃。20小時后，允許冷卻反應(yīng)混合物并溶解于乙醚中。利用水、飽和NaCl水溶液洗滌乙醚溶液，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空濃縮，得到白色固體(28.5g，收率96％)。1H NMR確定了所需結(jié)構(gòu)。步驟9
C26H37O4Ns fw＝459.64將250ml、3-頸圓底燒瓶安裝有N2氣體轉(zhuǎn)換器和機(jī)械攪拌器。利用N2清洗該系統(tǒng)。加入相應(yīng)的甲氧基-化合物(6.62g，14.0mmol)和CHCl3(150ml)，將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，加入三溴化硼(10.50g，41.9mmol)。允許將混合物溫?zé)嶂潦覝兀?小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并利用10％碳酸鉀(100ml)驟冷。10分鐘后，分層，利用乙酸乙酯萃取水層兩次。合并CHCl3和醚萃取液，利用飽和NaCl洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空濃縮，得到產(chǎn)物(6.27g，收率98％)。1H NMR確定了所需產(chǎn)物。步驟10
在帶有攪拌棒的250ml單頸圓底燒瓶中放入2-二乙基氨基乙基氯鹽酸鹽(fw 172.10g/mol，Aldrich D8，720-1，2.4mmol，4.12g)、34ml無水乙醚和34ml 1N KOH(水溶液)。攪拌15分鐘，然后通過乙醚萃取分離，在無水碳酸鉀上干燥。
在另一帶有攪拌棒的250ml 2-頸燒瓶中加入氫化鈉(60％礦物油分散液，100mg，2.6mmol)和34ml DMF，冷卻至結(jié)冰溫度。接著加入于5ml DMF和上述制備的醚溶液中的1.1g(2.4mmol)苯酚產(chǎn)物(前一步驟)。40℃加熱3天。利用乙醚稀釋通過TLC監(jiān)測不含起始原料的產(chǎn)物，利用1份5％NaOH萃取，接著再利用水和鹽水萃取。醚層在硫酸鎂上干燥，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醚分離(1.3g)。產(chǎn)物再進(jìn)一步通過色譜純化(SiO2，99％乙酸乙酯/1％NH4OH，流速為5ml/min.)。分離后得到0.78g(質(zhì)譜和1H NMR)。步驟11
在Fisher-Porter燒瓶中，于5ml乙腈中放入有步驟10得到的產(chǎn)物(0.57g，1.02mmol，fw 558.83g/mol)和1.6g碘乙烷(10.02mmol)，加熱至45℃3天。蒸發(fā)溶液至干，再溶解在5ml氯仿中。接著向氯仿溶液中加入乙醚，冷凍所得混合物。所需產(chǎn)物作為沉淀(0.7272g)分離出來。質(zhì)譜(M-I＝587.9，H NMR)。
生物鑒定下述鑒定可顯示本發(fā)明化合物的實用性。這些鑒定基本上是采用能夠顯示本發(fā)明實用性的公認(rèn)方法，在體外或動物模型中進(jìn)行。體外測定化合物抑制H14細(xì)胞中由IBAT-引起的[14C]-?；悄懰猁}(TC)的攝入將轉(zhuǎn)染有人IBAT(H14細(xì)胞)cDNA的幼小倉鼠以60,000細(xì)胞/孔的量接種在96孔Top-Count組織培養(yǎng)板中，進(jìn)行24小時內(nèi)的測定(assays run)，48小時內(nèi)的測定為30,000細(xì)胞/孔，72小時內(nèi)的測定為10,000細(xì)胞/孔。
在測定的那一天，利用100ml測定緩沖液(不含牛血清白蛋白-(FAF)BSA，而含有4.5g/L葡萄糖+0.2％(w/v)脂肪酸的Dulbecco′sModified Eagle′s培養(yǎng)基)輕輕地洗滌細(xì)胞單層一次。向每一個孔中加入50ml測定緩沖液中兩倍濃度的試驗化合物以及50ml測定緩沖液中的6mM[14C]-牛磺膽酸鹽(最終濃度為3mM[14C]-?；悄懰猁})。將細(xì)胞培養(yǎng)液孔板在37℃下保溫2小時，然后利用100ml(4℃)含0.2％(w/v)(FAF)BSA的Dulbecco′s磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)輕輕地洗滌，再利用不含(FAF)BSA的100ml(4℃)PBS輕輕地洗滌孔板。向每200ml液體中加入閃爍計數(shù)流體，加熱孔板，密閉孔板并在室溫下振動30分鐘，然后在Packard Top-Count儀器中測量每個孔的放射性量。體外測定化合物抑制[14C]-丙氨酸的攝入根據(jù)與?；悄懰猁}測定相同的方法，進(jìn)行丙氨酸攝入測定，只是使用標(biāo)記丙氨酸替代標(biāo)記牛磺膽酸鹽。體內(nèi)測定化合物抑制大鼠回腸向膽汁攝入[14C]-牛磺膽酸鹽(參見Biochimica et Biophysica Acta 833(1985)196-202，Une et.al，“Metabolism of 3a，7b-dihydroxy-7a-methyl-5b-cholanoic acid and 3a，7b-dihydroxy-7a-methyl-5b-cholanoicacid in hamsters”)利用inactin@100mg/kg麻醉雄性Wistar大鼠(200-300g)。利用10″長的PE10管插入到膽管中，露出小腸并放置在紗布墊上。將套管(1/8″Luer鎖定，錐形內(nèi)螺紋接頭)插入到小腸和盲腸接點起12cm處。在相同接點起4cm處開一切口(利用8cm長的回腸)。利用20ml溫?zé)酓ulbecco磷酸鹽緩沖鹽水(PBS，pH 6.5)沖洗腸片段。將20cm長的硅酮管(0.02″I.D.×0.037″0.D.)插入到末梢開口處。鄰近套管處勾掛在蠕動泵上，利用溫?zé)酨BS，以0.25ml/min流量洗滌上述腸20分鐘。連續(xù)監(jiān)測腸片段的溫度。在實驗開始時，利用3ml注射器，將2.0ml對照組樣品([14C]-牛磺膽酸鹽@0.05mg/ml，含5mM冷牛磺膽酸鹽)注入到腸片段中去，開始收集膽汁樣品。對照組樣品以0.25ml/min速度注射21分鐘。在步驟開始時的27分鐘內(nèi)，每隔3分鐘收集一次膽汁樣品餾份。在注射樣品21分鐘后，利用20ml溫?zé)酨BS(使用30ml注射器)沖洗回腸環(huán)路，然后利用溫?zé)酨BS，以0.25ml/min流速沖洗環(huán)路21分鐘。注入上文上述，開始第二次灌注，只是這時在第一個27分鐘內(nèi)，每隔3分鐘還要給用試驗化合物(給藥21分鐘，再沖洗21分鐘)和膽汁樣品。如果必要的話，可根據(jù)上述方法進(jìn)行第三次灌注，這時可典型地不含對照組樣品。測定肝臟膽固醇濃度(HEPATIC CHOL)稱量肝臟組織并在氯仿∶甲醇(2∶1)中均化。在均化并濃縮后，分離上清液，在氮氣氣氛下干燥。將殘留物溶解在異丙醇中，如Allain，C.A.et al.(1974)Clin.Chem.20,470中所描述，通過組合使用膽固醇氧化酶和過氧化酶，酶解測定膽固醇量。測定肝臟HMG CoA-還原酶活性(HMG COA)通過在磷酸鹽/蔗糖緩沖液中均化肝臟樣品，然后離心分離，制備肝臟微粒體。將最終丸狀物質(zhì)再懸浮在緩沖液中，通過在存在14C-HMG-CoA(Dupont-NEN)的條件下，在37℃下保溫60分鐘，測定等分試樣的HMG CoA還原酶活性。通過加入6N HCl，使反應(yīng)停止，然后再進(jìn)行離心。分離等分試樣的上清液，進(jìn)行薄層色譜純化，擦去孔板上的酶解產(chǎn)物所對應(yīng)的點，萃取并利用閃爍計數(shù)法測定其放射性(參考文獻(xiàn)Akerlund，J.and Bjorkhem，I.(1990)J.Lipid Res.，31，2159)。確定血清膽固醇(SER、CHOL、HDL-CHOL、TGI和VLDL+LDL)利用有Wako Fine Chemicals(Richmond，VA)(Cholesterol C11，Catalog No.276-64909)得到的商用試劑，通過酶解測定總血清膽固醇(SER.CHOL)。在利用Sigma Chemical Co.HDL Cholesterol試劑(Catalog No.352-3)沉淀VLDL和LDL之后(葡聚糖硫酸鹽方法)，使用相同的試劑，可測定HDL膽固醇(HDL-CHOL)。通過利用SigmaChemical Co.GPO-Trinder(Catalog No.337-B)酶解，可測定總血清甘油三酯(空白)(TGI)。根據(jù)總膽固醇和HDL膽固醇之間的差異，可計算VLDL和LDL(VLDL+LDL)膽固醇濃度。測定肝臟膽固醇-a-羥化酶活性通過在磷酸鹽/蔗糖緩沖液中均化肝臟樣品，然后離心分離，制備肝臟微粒體。將最終丸狀物質(zhì)再懸浮在緩沖液中，通過在存在NADPH的條件下，在37℃下保溫5分鐘，測定等分試樣的膽固醇7-a-羥化酶活性。將其萃取到石油醚中，蒸發(fā)有機(jī)溶劑，殘留物再溶解在乙腈/甲醇中。通過將萃取液的等分試樣注射到C18反向HPLC柱中并通過在240nm使用UV檢測定量被洗脫的物質(zhì)，分離酶解產(chǎn)物(參考文獻(xiàn)Horton，J.D.et al.(1994)J.Clin.Invest.，93，2084)。測定糞便膽汁酸濃度(FBA)在24小時和48小時時收集單個家養(yǎng)倉鼠的總糞便排出，在氮氣蒸汽下干燥，粉碎并稱重。稱出大約0.1g，將其提取到有機(jī)溶劑(丁醇/水)中。接著分離并干燥，殘留物溶解在甲醇中；通過利用3a-羥基類固醇類固醇脫氫酶與膽汁酸反應(yīng)還原NAD的方法，酶解測定所存在的膽汁酸的量(參考文獻(xiàn)Mashige，F(xiàn).，et al.，(1981)，Clin.Chem.，27，1352)。在兔的紋緣膜囊(BBMV)中的[3H]-牛磺膽酸鹽攝入通過Malathi等人(參考文獻(xiàn)(1979)Biochimica BiophysicaActa，554，259)描述的鈣沉淀方法，由回腸粘膜制備兔回腸紋緣膜。測定?；悄懰猁}的方法基本上如Kramer等人描述的方法(參考文獻(xiàn)(1992)Biochimica Biophysica Acta，1111，93)，只是測定體積為200μl，而不是100μl。簡單地講，在室溫下將含10ml紋緣膜囊(60-120μg蛋白質(zhì))的包含2μM[3H]-牛磺膽酸鹽(0.75μCi)、20mMtris、100mM NaCl、100mM甘露醇(pH 7.4)的190μl溶液孵育5秒鐘。孵育是在渦流的同時加入BBMV開始，通過加入5ml冰冷緩沖液(20mM Hepes-tris、150mM KCl)，使反應(yīng)停止，接著通過尼龍過濾器(孔徑0.2μm)立即過濾，利用另外的5ml使反應(yīng)停止的緩沖液洗滌。乙?；?CoA；膽固醇乙?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)由先前描述的組織(參考文獻(xiàn)(1980)J.Biol.Chem.255，9098)制備倉鼠肝和大鼠腸粘膜，將其用作ACAT酶的源。化驗由于50mM磷酸鈉中的24μM油酰-CoA(0.05μCi)和含0.25％BSA和200μg粘膜蛋白質(zhì)的2mM DTT(pH 7.4)的2.0ml孵育液組成。該測定通過加入油酰-CoA開始。反應(yīng)在37℃下進(jìn)行5分鐘，通過加入8.0ml氯仿/甲醇(2∶1)，使反應(yīng)結(jié)束。向提取液中加入125μg于用作載體的氯仿甲醇中的膽固醇油酸酯，在徹底渦流后通過離心分離提取液中的有機(jī)相和水相。干燥氯仿相，然后點樣在硅膠60 TLC板上，在己烷/乙醚(9∶1)中顯影。通過測定摻入到利用Packard instaimager點樣在TLC板上的膽固醇油酸酯中的放射性的量，確定所形成的膽固醇酯的量。
上述測定中指定的各種化合物的數(shù)據(jù)參見下文表5、6、7和8
表5
>*體外?；悄懰猁}細(xì)胞攝入#除非另外指明＝比較實施例為WO93/16055中的實施例No.1
表6
比較實施例為WO 93/16055中的實施例No.1。

另外的?；悄懰猁}攝入測試是在下文表9中所羅列的化合物中進(jìn)行的。
表9本發(fā)明一些化合物的生物鑒定數(shù)據(jù)
通過類似的步驟，可重復(fù)本發(fā)明實施例，利用同一類或特定描述的反應(yīng)物和/或本發(fā)明操作條件替代前述實施例中的那些反應(yīng)物和/或操作條件。
本發(fā)明新的組合物將敘述在所附的附A和B中。
本發(fā)明描述到這里，很明顯，相同的方法可以有很多種變化。這些改變不應(yīng)當(dāng)被人為背離本發(fā)明精神和范圍；對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來講，所有這些改進(jìn)和等同替換都是顯而易見的，都應(yīng)當(dāng)包括在本發(fā)明所要求保護(hù)的范圍。表C2選擇性化合物#2(F101-F123類)
化合物類號# R1＝R2R5(RI)qF101 選自表D Ph- 選自表DF102 選自表D p-F-Ph- 選自表DF103 選自表D p-CH3O-Ph- 選自表DF105 選自表D m-CH3O-Ph- 選自表DF106 選自表D p-(CH3)2N-Ph- 選自表DF107 選自表D m-(CH3)2N-Ph 選自表DF108 選自表D I-，p-(CH3)3-N+-Ph- 選自表DF109 選自表D I-，m-(CH3)3-N+-Ph- 選自表DF110 選自表D I-，p-(CH3)3-N+-CH2CH2- 選自表D(OCH2CH2)2-O-Ph-F111 選自表D I-，m-(CH3)3-N+-CH2CH2- 選自表D(OCH2CH2)2-O-Ph-F112 選自表D I-，p-(N，N-二甲基哌嗪)-(N′)- 選自表DCH2-(OCH2CH2)2-O-Ph-F113 選自表D I-，m-(N，N-選自表D二甲基哌嗪)-(N′)-CH2-(OCH2CH2)2-O-Ph-F114 選自表D m-F-Ph-選自表Dp-CH3O-F115 選自表D 3，4-二氧基-亞甲基-ph- 選自表DF116 選自表D m-F-Ph-選自表Dp-F-Ph-F117 選自表D m-CH3O-選自表Dp-F-Ph-F118 選自表D 4-吡啶 選自表DF119 選自表D N-甲基-4-吡啶鎓選自表DF120 選自表D 3-吡啶 選自表D選自表DF121 選自表D N-甲基-3-吡啶鎓選自表DF122 選自表D 2-吡啶F123 選自表D p-CH3O2C-Ph- 選自表D可形成類似的一類化合物，其中R1＜＞R2，如R1＝Et和R2＝n-Bu，但(Rx)q選自表C1。

附BHMG Co-A還原酶抑制劑化合物及化合物類特定和有代表性參考文獻(xiàn)化合物的化學(xué)文摘(CAS)號苯氟雷司 23602-78-0 ES 474498氟伐坦丁 93957-54-1 EP 244364洛伐坦丁 75330-75-5 EP 22478普伐坦丁 81093-37-0 DE 3122499西伐坦丁 79902-63-9 EP 33538Atoryastatin 134523-00-5 EP 409281Cerivastatin 145599-86-6 JP 08073432Bervastatin及其132017-01-7 EP 380392相關(guān)苯并吡喃BMS 180431 129829-03-4 Sit，Parker，Motoc，Han，Balasubramanian，Cart，Brown，Harte，Thompson，and Wright，醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志(1990)，33(11)，2982-99.NK-104 141750-63-2 Takano，Kamikubo，Sugihara，Suzuki，Ogasawara，TetrahedronAssymetry(1993)，4(2)，201-4包括S-4522的(羧基二羥基148966-78-3，139993-44-5，EP 464845庚烯基)磺?；量? 139993-45-6，139993-46-7，139993-47-8，139993-48-9，139993-49-0，139993-50-3，139993-51-4，139993-52-5，139993-53-6，139993-54-7，139993-55-8，139993-56-9，139993-57-0，139993-58-1，139993-59-2，139993-60-5，139993-61-6，139993-62-7，139993-63-8，139993-64-9，139993-65-0，139993-66-1，139993-67-2，139993-68-3，139993-69-4，139993-70-7，139993-71-8，139993-72-9，139993-73-0，139993-74-1，139993-75-2，139993-76-3，139993-77-4，139993-78-5，139993-79-6，139993-80-9，140110-63-0，140128-98-9，140128-99-0，140157-62-6二-和三肽的硼類似物125894-01-1，125894-02-2，Sood，Sood，Spielvogel，125894-03-3，125894-04-4，Hall，歐洲化學(xué)醫(yī)學(xué)雜志125894-05-5，125894-08-8，(1990)，25(4)，301-8.
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(207th NationalMeeting，Part 1，MEDI10，1994)包括glenvastin的吡啶基和 122254-45-9 Beck，Kesseler，嘧啶基乙?；摷谆琢u戊 Baader，Bartmann，酸酯 Bergmann，Grannzer，Jendralla，VonKerekjarto，Krause，etal.，醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志(1990)，33(1)，52-60.GR 95030 157243-22-6 US 5316765異噁唑并吡啶基甲羥戊酸 130581-42-9，130581-43-0， EP 369323鹽，羧酸和酯 130581-44-1，130581-45-2，130581-46-3，130581-47-4，130581-48-5，130581-49-6，130581-50-9，130581-51-0，130581-52-1，130619-07-7，130619-08-8，130619-09-96-苯氧基-3，5-二羥基 127502-48-1，136006-66-1， Jenderella，Granzer，己酸的內(nèi)酯136034-04-3Von Kerekjarto，Krause，Schacht，Baader，Bartmann，Beck，Bergmann，etal.，醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志，91991)，34(10)，2962-83L659699 29066-42-0 Chiang，Yang，Heck，Chabala，and Chang，有機(jī)化學(xué)雜志(1989)，54(24)，5708-12L669262 130468-11-0Stokker，有機(jī)化學(xué)雜志(1994)，59(20)，5983-6美伐坦丁 73573-88-3 JP 56051992Pannorin 137023-81-5Ogawa，Hasumi，Sakai，Murakawa and Endo，J.
Antibiot.(1991)，44(7)，762-7Rawsonol 125111-69-5Carte，Troupe，Chan，Westley and Faulkner，Phytochemistry(1989)，28(11)，2917-19RP 61969 126059-69-6EP 326386包括Na-2467和S-2468的膽 Kramer，Wess，Enhsen，汁酸衍生的HMG CoA還原酶 Bock，F(xiàn)alk，Hoffmann，抑制劑Neckermann，Gantz，Schulz，er al.，Biochem.Biophys.ActaD(1994)，1227(3)，137-54SC32561 76752-41-5 US 4230626SC45355 125793-76-2 EP 329124包括SQ 33600的含磷 133983-25-2 US 5274155HMG CoA還原酶抑制劑6-芳氧基甲基-4-羥基四氫吡135054-71-6，136215-82-2， EP 418648喃-2-酮，羧酸和鹽136215-83-3，136215-84-4，136215-85-5，136315-18-9，136315-19-0，136315-20-3，136315-21-4，136316-20-6Atorvastatincalcium(CI 134523-03-8 Baumann，Butler，981) Deering，Mennen，Millar，Nanninga，Palmer and Roth，Tetrahedron Lett.
(1992)，33(17)，2283-4非諾貝特 49562-28-9 DE 2250327苯并貝特 41859-67-0 DE 2149070依托貝特 31637-97-5 US 3723446Mevinolin類似物 EP 245003吡喃酮衍生物 US 49372591，2，4-三唑烷-3，5-二酮 16044-43-2 WO 9000897異吡咯烷-3，5-二酮 124756-24-7 EP 321090CS-514 81181-70-6 DE 31224991，10-雙(羧基甲硫基)癸烷 32827-49-9 DE 2038835包括N-苯基哌啶子基苯基乙Huang and Hall，歐洲醫(yī)基酮的α，β-和γ-烷氨基苯酮學(xué)化學(xué)雜志類似物 (1996)，31(4)，281-90包括3-嗎啉代或哌啶子基- Huang and Hall，Arch.1-(3-硝基苯基)丙-1-酮的 Pharm.(1996)，3-氨基-1-(2，3，4-一硝基， 329(7)，339-346一-或二鹵代苯基)丙-1-酮取代異噁唑并吡咯烷酮 64769-68-2 US 4049813聯(lián)苯衍生物 JP 070898984-[1-(取代苯基)-2-氧基- Watanabe，Ogawa，Ohno，吡咯烷-4-基]甲氧基苯甲酸Yano，Yamada andShirasaka，歐洲醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志(1994)，29(9)，675-86二羥基(四氫吲唑基，四氫環(huán) US 5134155戊基吡唑基或六氫環(huán)庚基吡唑基)庚烯酸酯衍生物苯氟雷司Servier氟伐坦丁Sandoz洛伐坦丁Merck & Co普伐坦丁Sankyo西伐坦丁Merck & CoAtorvastatinWarner-LambertCerivastatinBayerBervastatin Merck KGaABMS-180431 Bristol-Myers SquibbNK-104 Nissan ChemicalS-4522 Shionogi硼類似物Boron BiologicalsHMG-CoA還原酶抑制劑 British Biotech & Japan TobaccoHMG-CoA還原酶抑制劑 Merck & CoU-88156 Pharmacia & Up johnA-1233 Kitasato UniversityAcitemate Mitsubishi ChemicalBAY-w-9533 BayerBB-476 British BiotechBMS-180436 Brito1-Myers SquibbBMY-22566Colestolone American Home ProductsCP-83101Pfizer達(dá)爾伐坦丁 Rhone-Poulenc RorerDihydromevinolinMerck & CoDMP-565 DuPont MerckGlenvastatinHoechst Marion RousselGR-95030Glaxo WellcomeHMG-CoA還原酶抑制劑 Bristol-Myers SquibbHMG-CoA還原酶抑制劑 OnoHMG-CoA還原酶抑制劑，手性 ChiroscienceHMG-CoA還原酶抑制劑，異噁唑并吡啶 Nissan ChemicalHMG-CoA還原酶抑制劑，Seco-羥甾醇Pharmacia & UpjohnHMG-CoA還原酶抑制劑，噻吩 SandozHMG-CoA還原酶抑制劑，6-苯氧 Hoechst Marion Roussel基-3，5-二羥基己酸低血脂藥物 Warner-LambertL-659699Merck & CoL-669262Merck & Co美伐坦丁SankyoN-((1-甲基丙基)羰基)-8-(2-(四氫-Sandoz4-羥基-6-氧基-2H-吡喃-2-基)乙基)-全氫-異喹啉N-(1-氧基月桂基)-4α，10-二甲基-8- Hoechst Marion Roussel氮雜-反式-萘烷-3β-醇P-882222 Nissan ChemicalPannorin Tokyo Noko Uniersityrawsonol SmithKline BeechamRP61969 Rhone-Poulenc RorerS-2468Hoechst Marion RousselS-853758A Hoechst Marion Roussel(S)-4-((2-(4-(4-氟苯基)-5-甲基- Bristol-Myers Squibb2-(1-甲乙基)-6-苯基-3-吡啶基)乙烯基)羥基氧膦基)-3-羥基丁酸，二鈉鹽SC-32561 MonsantoSC-45355 Non-industrial sourceSDZ-265859SandozSQ-33600 Bristol-Myers Squibb(4R-(4α，6β(E)))-6-(2-(5-(4-氟苯Warner Lambert基)-3-(1-甲基-乙基)-1-(2-吡啶基H-吡唑-4-基)乙烯基)四氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮5-β-氨基-乙硫基戊酸衍生物Boehringer Mannheim6-氨基-2-巰基-5-甲基嘧啶-4-羧酸 North Carolina Universit6-苯氧基甲基-&6-苯基乙烯基- Hoechst Marion Roussel(4-羥基-四氫吡喃-2-酮)類似物atorvatatin(4R-(4α，6β(E)))-6-(2-(5-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-乙基)-1-(2-吡啶H-吡唑-4-基)乙烯基)四氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮
權(quán)利要求
1.一種組合物，該組合物包含回腸膽汁酸傳輸抑制劑和HMG Co-A還原酶抑制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中HMG Co-A還原酶抑制劑選自洛伐坦丁、西伐坦丁、哌伐坦丁和氟伐坦丁。
3.一種藥物組合物，該藥物組合物包含第一量的回腸膽汁酸傳輸抑制劑，第二量的HMG Co-A還原酶抑制劑，以及可藥用載體，其中所述抑制劑的所述第一和第二量一起包含抗高血脂疾病有效量的抑制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，其中HMG Co-A還原酶抑制劑選自洛伐坦丁、西伐坦丁、哌伐坦丁和氟伐坦丁。
5.預(yù)防或治療哺乳動物高血脂疾病的組合療法，該組合療法包括對所述患者服用第一量的回腸膽汁酸傳輸抑制劑，以及對所述患者服用第二量的HMG Co-A還原酶抑制劑，其中所述抑制劑的所述第一和第二量一起包含抗高血脂疾病有效量的抑制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的組合療法，其中HMG Co-A還原酶抑制劑選自洛伐坦丁、西伐坦丁、哌伐坦丁和氟伐坦丁。
全文摘要
本發(fā)明提供了新的苯并硫雜環(huán)庚三烯及其衍生物和類似物、含有它們的藥物組合物,以及將這些化合物和組合物用于醫(yī)學(xué)上的用法,特別是用于預(yù)防和治療動物高脂血疾病,如與動脈粥樣硬化或血膽甾醇過多相關(guān)的疾病。本發(fā)明還提供了適用于使用回腸膽汁酸傳輸抑制劑和用于治療高血脂疾病的HMG Co－A還原酶抑制劑結(jié)合治療的組合物和方法。
文檔編號A61K31/405GK1255864SQ98804995
公開日2000年6月7日 申請日期1998年3月10日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月11日
發(fā)明者B·T·凱勒, K·C·格倫, R·E·曼寧 申請人:G·D·瑟爾公司