專利名稱：含有β－受體阻滯劑和任選的降膽固醇劑的新型制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含β-受體阻滯劑的藥用制劑，該β-受體阻滯劑在與可接受的藥用佐劑、稀釋劑或載體的摻和物中以低于50mg的維持劑量存在。本發(fā)明還涉及一種治療方法以及該制劑在治療動(dòng)脈粥樣硬化和相關(guān)癥狀中的應(yīng)用。
許多藥劑，例如我們所知的β-受體阻滯劑類對(duì)于許多心血管疾病都有積極的作用，但是對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化癥的作用卻鮮為人知。已經(jīng)證明，β-受體阻滯劑在繼發(fā)的(The Norwegian Multicenter Studygroup，N Engl J Med，304801-807，1981；Olsson等人，J Am CollCardiol，51428-1437，1985；MERIT-HF Study Group，Lancet，3532001-2007，1999)以及原發(fā)預(yù)防性研究中(Wikstrand等人，JAMA，2591976-1982，1988)可以減少心血管疾病的發(fā)生和死亡。在動(dòng)物試驗(yàn)中，β-受體阻滯劑可以減輕由飲食(stlund-Lindqvist等人，Arteriosclerosis，840-45，1988)和緊張(Kaplan等人，Eur Heart J，8928-944；Pettersson等人，Curr Op in Cardiol3S9-S14，1988)引起的動(dòng)脈粥樣硬化的程度，但沒有直接的證據(jù)表明β-受體阻滯劑具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，該作用與他汀類藥物(statin)對(duì)于人體所顯示的頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚(IMT)的效用類似。
將β1選擇性阻滯劑與降脂類藥物向健康志愿者組合給藥來觀察其對(duì)運(yùn)動(dòng)中脂肪代謝、氨含量和努力知覺的影響已在Br.J.ClinPharmacol 1997 43卷，第3期291-300頁上公開。被研究的組合是1)美托洛爾(控釋劑型)和氟伐他汀，2)美托洛爾(控釋劑)和苯扎貝特，3)阿替洛爾(普通劑型)和氟伐他汀，以及4)阿替洛爾(普通劑型)和苯扎貝特。這篇文章得出結(jié)論認(rèn)為這四種組合每一種都可以導(dǎo)致脂肪代謝明顯降低，增加血漿中氨的濃度和提升運(yùn)動(dòng)知覺。組合1)有最小的副作用，但制劑的不同被認(rèn)為是造成它與組合3)作用有差別的重要因素。
氟伐他汀與阿替洛爾組合對(duì)于高血壓和高膽固醇血癥患者的作用已在Scand.J.Print Health Care 1999，17卷122-127作出報(bào)道。其結(jié)論認(rèn)為阿替洛爾的作用并沒有受到同時(shí)給藥的氟伐他汀的影響，反過來亦如此。但是生活方式的影響也是這個(gè)研究的特點(diǎn)，所以從此研究得出的結(jié)論還不是很清楚。
在Hypertension，1992，19卷，3242報(bào)道了有關(guān)對(duì)接受過洛伐他汀和抗高血壓藥物包括β1腎上腺素受體阻滯劑治療的患者進(jìn)行結(jié)果分析。該文章的結(jié)論是，受限于種種局限性，但沒有證據(jù)表明稀釋的洛伐他汀與常用的抗高血壓藥劑同時(shí)給藥會(huì)引起脂質(zhì)和脂蛋白的變化或是改變洛伐他汀的安全分布。
Presse Med Volume 1996，25卷，第40期，2013-2016中結(jié)論是在與氟伐他汀聯(lián)合使用時(shí)，β1腎上腺素受體阻滯劑阿替洛爾的作用并沒有受到抑制。但是氟伐他汀對(duì)于脂質(zhì)代謝的作用在與血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑卡托普利聯(lián)合使用時(shí)要強(qiáng)于與阿替洛爾聯(lián)合使用時(shí)的作用。
低劑量的美托洛爾用于治療高血壓和心臟病已經(jīng)有報(bào)道，但是這些報(bào)道表明使用低劑量美托洛爾會(huì)產(chǎn)生不同程度的功效。Westergren等人在Current Therapeutic Research，1994 55卷，第2期，142中描述了采用控釋片劑量為50mg的美托洛爾(為通常用于立即釋放型美托洛爾每日劑量的一半)治療中輕度高血壓。報(bào)道認(rèn)為這個(gè)劑量美托洛爾的耐受性好。但是Sanderson等人在British Heart Journal，1995，74卷，502中宣稱，6.25mg低劑量的美托洛爾每天兩次給藥對(duì)有嚴(yán)重心臟衰竭的患者是非常危險(xiǎn)的。
Garnett發(fā)表在Americal Journal of Health-SystemPharmacology，1995，52卷，1639的綜述中描述了HMG-CoA還原酶抑制劑的藥代動(dòng)力學(xué)圖譜，探索并證明了特定藥物間的交互作用。
WO 98/02357公開了一種用于裝載藥物活性成分或其組合的紙盒。所提及的這類組合之一是β-受體阻滯劑如美托洛爾或一硝酸異山梨醇酯與降脂物質(zhì)如氟伐他汀的組合。此申請(qǐng)沒有公開任何關(guān)于這些組合療效的數(shù)據(jù)。
WO 99/11260公開了一種阿托伐他汀和一種抗高血壓劑的組合，但在該申請(qǐng)中沒有公開數(shù)據(jù)。
WO 97/38694公開了一種HMG-CoA還原酶(3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶)抑制劑與葉酸以及選自包括β-受體阻滯劑的其他種類藥物的組合。
WO 00/38725公開了一種小腸膽汁運(yùn)輸抑制劑與包括抗高血壓藥物如β-受體阻滯劑在內(nèi)的其他種類藥物的組合，但沒有提供數(shù)據(jù)。
在一方面，本發(fā)明涉及含β-受體阻滯劑的藥用制劑，該β-受體阻滯劑在與可接受的藥用佐劑、稀釋劑或載體的摻和物中以25-47mg的維持劑量存在，β-受體阻滯劑的劑量?jī)?yōu)選低于30mg，最優(yōu)選為25mg。
在本申請(qǐng)中，術(shù)語“β-受體阻滯劑”指其藥理作用可阻斷β1受體的任何藥劑。此外，在本申請(qǐng)中，術(shù)語“β-受體阻滯劑”還包括β-受體阻滯劑的化學(xué)改進(jìn)劑，例如酯類、立體異構(gòu)物、藥物前體和代謝物，可以是活性或非活性的，以及其可接受的藥用鹽類或溶劑化物，或這些鹽類的溶劑化物。
在本申請(qǐng)中所提到的短語“低于50mg的維持劑量”是指能阻斷β1受體的任何β受體阻滯劑的最高劑量，其效果與47mg的美托洛爾琥珀酸鹽的效果相似。
β1受體的阻滯程度被定義為在24小時(shí)內(nèi)減少由于運(yùn)動(dòng)引起的心率的增加。
本申請(qǐng)所指β受體阻滯劑包括但不僅限于選自下列的組合醋丁洛爾、阿普洛爾、氨磺洛爾、阿羅洛爾、阿替洛爾、苯呋洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、比索洛爾、波吲洛爾、布庫洛爾、布非洛爾、丁呋洛爾，布尼洛爾、布拉洛爾、丁非洛爾、卡拉洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、塞利洛爾、塞他洛爾、氯拉洛爾、地來洛爾、依泮洛爾、茚諾洛爾、拉貝洛爾、左布諾洛爾、甲吲哚洛爾、美替洛爾、美托洛爾、莫普洛爾、納多洛爾、萘肟洛爾、奈必洛爾、尼普地洛、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普拉駱爾、丙萘洛爾、普萘洛爾、索他洛爾、硫氧洛爾、他林洛爾、特他洛爾、替利洛爾、噻嗎洛爾、托利落爾、希苯洛爾以及他們的立體異構(gòu)物和可接受的藥用鹽類或溶劑化物，或是這些鹽類的溶劑化物。
在本發(fā)明中，β-受體阻滯劑是指適宜的美托洛爾或阿替洛爾，以及它們的立體異構(gòu)物和它們的可接受的藥用鹽類或溶劑化物，或這些鹽類的溶劑化物。具體地說β-受體阻滯劑是美托洛爾琥珀酸鹽(在US5,001,161中公開)、美托洛爾酒石酸鹽或美托洛爾延胡索酸鹽。
因此，在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，β-受體阻滯劑是美托洛爾或其可接受的藥用鹽類，或這些鹽類的溶劑化物。美托洛爾可以美托洛爾琥珀酸鹽、美托洛爾延胡索酸鹽或美托洛爾酒石酸鹽的形式存在。
為了臨床應(yīng)用，β-受體阻滯劑被制成用于口服、靜脈注射、皮下、經(jīng)氣管、經(jīng)支氣管、經(jīng)鼻內(nèi)、經(jīng)肺、經(jīng)皮、經(jīng)口腔的、經(jīng)直腸、經(jīng)腸胃外的或其他給藥形式的藥用制劑。該藥用制劑包含β-受體阻滯劑，該β-受體阻滯劑在與可接受的藥用佐劑、稀釋劑或載體摻和物中存在。
制劑中活性成分適宜總量為約0.1％-約95％(w/w)，更為適宜的是0.5％-50％(w/w)，尤其是1％-25％(w/w)。
本發(fā)明的另一方面提供了一種藥用制劑，其含有維持劑量的低于50mg的β受體阻滯劑和一種降膽固醇劑如HMG-CoA還原酶抑制劑。HMG-CoA還原酶抑制劑可選自下列他汀阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、itavastatin、洛伐他汀、美伐他汀、尼可他汀、尼伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀或者它們可接受的藥用鹽類，尤其是鈉鹽或鈣鹽，或者它們的溶劑化物，或是這些鹽類的溶劑化物。這種他汀的一個(gè)例子是一種化學(xué)名稱為(E)-7[4-(4-氟化苯)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰)-氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯醇酸的組合，以及它的鈣鹽和鈉鹽(在歐洲專利申請(qǐng)，公開號(hào)EP-A-0521471和Bioorganic and Medicinal Chemistry，(1997)，5(2)，437-444中公開)。優(yōu)選的β受體阻滯劑和它們優(yōu)選的劑量如以上所述。
在本專利申請(qǐng)中，術(shù)語“降膽固醇劑”包括HMG-CoA還原酶抑制劑的化學(xué)改進(jìn)劑如酯類、立體異構(gòu)物、藥物前體和代謝物，無論是活性或非活性的。對(duì)于降膽固醇劑來說，在臨床實(shí)踐中使用的任何劑量都可以用于本發(fā)明的制劑中。
β受體阻滯劑與降膽固醇劑的摩爾比值的范圍可以為約1000∶1-1∶1000。β受體阻滯劑與降膽固醇劑的摩爾比值適宜的范圍是300∶1-1∶300，尤其是50∶1-1∶50。
在制備本發(fā)明的藥用制劑時(shí)，該活性成分可以和固體、粉末成分，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物、明膠或其他合適的成分，以及分解劑和潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酰延胡索酸鈉鹽和聚乙二醇蠟相混合。然后可將該混合物制成藥丸或壓成藥片。
活性成分在混合入制劑之前可事先分別與其它非活性成分混合?；钚猿煞忠部稍谂c非活性成分混合制成制劑前先互相混合。
軟明膠膠囊可以由包含發(fā)明的活性成分、植物油、脂肪或其它軟化明膠膠囊的適宜賦形劑的膠囊制備。硬明膠膠囊可以含有與固體粉末例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、土豆淀粉、玉米淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物或明膠相混合的活性成分。
直腸給藥的單位劑量可以制備成(i)含有與中性脂肪基混合的活性成分的栓劑；(ii)含有與植物油、石蠟油或其它合適的明膠直腸膠囊賦形劑相混合的活性成分的明膠直腸膠囊；(iii)即用型灌腸劑；(iv)在給藥前溶入適當(dāng)?shù)娜軇┘纯墒褂玫母闪９嗄c制劑。
液體制劑可以制成糖漿或懸浮液，例如含有活性成分和由例如糖或糖醇和乙醇、水、甘油、1，2-丙二醇和聚乙二醇的混合物組成其余物質(zhì)的溶液和懸浮液。如果需要，這類液體制劑可以含有著色劑、調(diào)味劑、防腐劑、糖精和羧甲基纖維素或其它增稠劑。液體制劑也可以制成干燥粉末，在使用前加入適當(dāng)?shù)娜軇┦褂谩?br> 經(jīng)胃腸外給藥的溶液可以制成溶于可接受的藥用溶劑中的本發(fā)明制劑的溶液。這些溶液可以含有穩(wěn)定成分、防腐劑和/或緩沖劑。經(jīng)胃腸外給藥的溶液也可以制成干燥制劑型，在使用前與合適的溶劑混合使用。
給藥組合的劑量取決于相關(guān)的指標(biāo)，患者的年齡、體重和性別，也可以由醫(yī)生決定。劑量的范圍尤其為0.01mg/kg-10mg/kg，但是每天的總劑量不能超過50mg。醫(yī)療和制藥用途本發(fā)明還提供了一種含有β-受體阻滯劑的藥物制劑在醫(yī)療中的應(yīng)用，該β-受體阻滯劑在與可接受的藥用佐劑、稀釋劑或載體的摻和物中以低于50mg的維持劑量，特別是低于30mg和優(yōu)選為25-47mg，特別是25mg的量存在，特別是用于預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化中的應(yīng)用；本發(fā)明還提供了這類制劑在制造用于預(yù)防或治療動(dòng)脈粥樣硬化藥物和中的應(yīng)用，以及一種醫(yī)療或預(yù)防方法，其包括給患有或易患動(dòng)脈粥樣硬化患者服用有效劑量的β-受體阻滯劑。
術(shù)語“醫(yī)療”在這里包括對(duì)于人或其它哺乳動(dòng)物，在活體內(nèi)或在活體外進(jìn)行的預(yù)防、診斷和治療方案。
本發(fā)明中的制劑預(yù)計(jì)將會(huì)用于預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化癥，特別是用于那些患有或易患冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和頸動(dòng)脈斑塊的患者。
本發(fā)明中制劑預(yù)計(jì)將進(jìn)一步用于預(yù)防和治療一般性的心血管并發(fā)癥，包括但不只限于食物和緊張導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化癥、心血管死亡、高血壓、糖尿病、心絞痛、間歇性跛行、心肌梗塞，包括急性心肌梗塞，和中風(fēng)。
更特別地，本發(fā)明制劑預(yù)計(jì)將用于預(yù)防與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展有關(guān)的和/或與動(dòng)脈粥樣硬化癥和斑塊有關(guān)的急性血管故障，包括但不限于中風(fēng)、心肌梗死(MI)、認(rèn)知力下降、外周血管疾病和腎功能衰竭等臨床癥狀。
另一方面，本發(fā)明提供一種含有β-受體阻滯劑的藥用制劑，該β-受體阻滯劑在與可接受的藥用佐劑、稀釋劑或載體的摻合物中以25-47mg的維持劑量存在，該制劑可用于制造預(yù)防或治療易感患者充血性心臟衰竭(CHF)和心血管死亡的藥物。β-受體阻滯劑的劑量?jī)?yōu)選低于30mg，最優(yōu)選為25mg。該制劑可以任選含有以上描述的降膽固醇劑。
本發(fā)明另一方面是分部分的藥劑盒，其包括
(i)裝有低于50mg的維持劑量，優(yōu)選范圍為25-47mg的β-受體阻滯劑的容器和(ii)裝有HMG-CoA還原酶抑制劑的容器，該抑制劑為(E)-7[4-(4-氟化苯)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰)-氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯醇酸或可接受的藥用鹽類，特別是鈉鹽或鈣鹽，或其溶劑化物，或這些鹽的溶劑化物以及用于將β-受體阻滯劑和HMG-CoA還原酶抑制劑連續(xù)、分別或同時(shí)向患者給藥的設(shè)備，這種給藥對(duì)于患者來說是必要或有益的。
本發(fā)明的另一方面是分部件的藥劑盒，其包括(i)一種含有β-受體阻滯劑的藥用制劑，該β-受體阻滯劑在與可接受的藥用佐劑、稀釋劑或載體的摻合物中以低于50mg的維持劑量，優(yōu)選為25-47mg的量存在；和(ii)含有降膽固醇劑的藥用制劑，該降膽固醇劑在與可接受的藥用佐劑、稀釋劑或載體的摻合物中存在；其中β-受體阻滯劑和降膽固醇劑的提供形式都適于兩者聯(lián)合給藥。
“聯(lián)合給藥”是指分別含有β-受體阻滯劑和降膽固醇劑的制劑在相關(guān)癥狀的治療過程中，同時(shí)、分別或相繼給藥，這些癥狀可以是急性或慢性的。這個(gè)術(shù)語特別指兩種制劑給藥(任選重復(fù))時(shí)間相隔很短，這樣在相關(guān)癥狀的治療過程中，與兩種制劑分別給藥(任選重復(fù))，即缺少另外一種制劑的給藥方法相比使患者得到更大的療效。但是必須強(qiáng)調(diào)的是β-受體阻滯劑在此之前從未用于抗動(dòng)脈粥樣硬化癥，例如用于血膽固醇過多或血脂蛋白過多的患者。聯(lián)合給藥在特定癥狀的治療過程中是否會(huì)起到更大的作用，取決于所要治療或預(yù)防的癥狀，但是也可由本領(lǐng)域的技術(shù)人員按常規(guī)來確定。
因此，術(shù)語“聯(lián)合給藥”包括兩種制劑中任何一種在給藥(任選重復(fù))時(shí)可以先給、后給或是與其它成分同時(shí)給藥。在本文中所用的“同時(shí)給藥”和“在同一時(shí)間給藥”包括單獨(dú)劑量的β-受體阻滯劑和降膽固醇劑都在48小時(shí)之內(nèi)給藥，例如24小時(shí)。
以下的實(shí)施例是要說明本發(fā)明，而不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例設(shè)計(jì)一項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)用于研究低劑量β-受體阻滯劑美托洛爾與安慰劑相比對(duì)于頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚發(fā)展的作用以及測(cè)量在36個(gè)月內(nèi)對(duì)于頸動(dòng)脈斑塊無癥狀者進(jìn)行雙盲治療的臨床結(jié)果。這項(xiàng)研究是隨機(jī)、雙盲、平行組、安慰劑對(duì)照、單中心研究的。
研究人群包括男性和女性的無癥狀者，年齡從47歲到70歲，在右頸動(dòng)脈有一個(gè)斑塊。進(jìn)入研究的人群隨機(jī)選中50％被邀請(qǐng)參加頸動(dòng)脈疾病的流行病研究。1548名參加試驗(yàn)者接受了選入測(cè)試(隨訪一人)包括醫(yī)療史、身體檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查和對(duì)右頸動(dòng)脈進(jìn)行的2向B型超音波檢查。參加試驗(yàn)者在右頸動(dòng)脈有定量的病變，那些對(duì)于研究草案沒有禁忌癥候的被邀請(qǐng)參加。在所有人中，有793人隨機(jī)挑選合格。所有參加者提供書面同意書。主要的排除指標(biāo)為在之前三個(gè)月內(nèi)有心肌梗死、心絞痛或中風(fēng)史，對(duì)于右頸動(dòng)脈有手術(shù)史，常規(guī)使用β-受體阻滯劑或他汀類，血壓收縮壓高于160mmHg或舒張壓高于95mmHg，血膽固醇過多(＞8.0mmol/L)，高血糖需要或被懷疑需要胰島素治療，以及研究者認(rèn)為不適宜參加試驗(yàn)的人。
隨機(jī)過程是由計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字表完成。參加者根據(jù)因子設(shè)計(jì)隨機(jī)分到四個(gè)藥物組合組中安慰劑/安慰劑，美托洛爾(25mg o.d)/安慰劑，氟伐他汀(40mg o.d.)/安慰劑或美托洛爾(25mg o.d.)/氟伐他汀(40mg o.d.)。安慰劑分別與美托洛爾CR/XL片劑(AstraZenecaAB，Mlndal，Sweden)和氟伐他汀(Novartis Ltd，Basel，Switzerland)膠囊完全相同。
主要的結(jié)果指標(biāo)為普通頸動(dòng)脈(10mm長(zhǎng)部分)的內(nèi)膜中層平均厚度(IMTmean)的變化和頸動(dòng)脈球部最大內(nèi)膜中層厚度(IMTmax)的變化。在治療中對(duì)于氟伐他汀和美托洛爾的安全性和耐藥性的模式通過與安慰劑比較不利事件和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果來估計(jì)。死亡以及心血管疾病終點(diǎn)事件的發(fā)生率被檢測(cè)。
每位參加者在第一年被訪視4次(在1月、3月、6月和12月)，在此之后每6個(gè)月一次。體重每6個(gè)月稱一次，每年檢查一次禁食血脂圖譜(總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和甘油三酯)。肝轉(zhuǎn)氨酶(AST、ALT)和肌酸激酶(CK)在第一年和其后每年每次訪視時(shí)獲得。AST或ALT值≥3倍和CK值≥10倍高于正常值上限即被認(rèn)為在研究過程中有升高。頸動(dòng)脈超聲波檢查在基線和治療后18個(gè)月以及36個(gè)月后進(jìn)行。對(duì)于血漿膽固醇和甘油三酯過高的受試者建議采用低脂飲食，如果這樣的受試者在不知道其隨機(jī)分組的情況下膽固醇值持續(xù)偏高則交予獨(dú)立的脂質(zhì)紊亂專家。在研究中出現(xiàn)其它癥狀例如高血壓、充血性心臟衰竭或異常的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)值根據(jù)現(xiàn)存的指導(dǎo)處理。在對(duì)參加者的每次訪視中將問及在上次訪視后有關(guān)其住院治療、急性心肌梗塞和中風(fēng)的情況。在研究結(jié)束時(shí)將獲得所有受試者的生命狀況。
在研究中使用了一個(gè)Acuson 128 CT系統(tǒng)(Acuson，MountainView，California)和一個(gè)7MHz的轉(zhuǎn)換器。檢查過程和圖象分析，正如在其它文章(Wendelhag等人，Clin Physiol，11565-577，1991；Wendelhag等人，Stroke，282195-2200，1997)中描述的一樣，是由經(jīng)過專門培訓(xùn)，通過完成一定的教育課程(Berglund，等人，J InternMed，236581-586，1994)而獲得資格的超聲檢查員進(jìn)行的。簡(jiǎn)而言之，右頸動(dòng)脈叉在事先定義的視窗范圍內(nèi)被掃描，該視窗包括普通頸動(dòng)脈遠(yuǎn)端3厘米、分叉處和頸動(dòng)脈內(nèi)外各1厘米，對(duì)于斑塊定義為在病灶處內(nèi)膜中層厚度大于1.2mm。在遠(yuǎn)端壁上對(duì)內(nèi)膜中層復(fù)合體厚度的測(cè)量是根據(jù)主要邊緣原則，使用特殊設(shè)計(jì)的計(jì)算機(jī)輔助圖象分析系統(tǒng)，它是以自動(dòng)探測(cè)回聲結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，但也可以由操作者選擇手動(dòng)修正。每個(gè)影像是在不知道受試者隨機(jī)分組的情況下進(jìn)行分析的。
根據(jù)以前的經(jīng)驗(yàn)(Furberg等人，Circulation，901679-1687，1994)可以預(yù)期在安慰劑組中每年頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層平均厚度增長(zhǎng)率約為15μm每年，標(biāo)準(zhǔn)差為30μm。分別根據(jù)退出率為20％，顯著性水平為5％(雙測(cè))，把握度為0.90和治療效果≥75％(氟伐他汀)和30％(美托洛爾)來決定從每組抽出200人即總共800人作為樣本量。主要療效變量，普通頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層平均厚度變化和球部最大內(nèi)膜中層厚度變化用線性模型進(jìn)行分析，以內(nèi)膜中層厚度變化作為因變量，治療作為一個(gè)因素。內(nèi)膜中層厚度基線和測(cè)量之間的時(shí)間作為共變量包括在模型中。
隨機(jī)產(chǎn)生具有良好對(duì)照的治療組(見表1)。低密度脂蛋白膽固醇平均基線為4.1mmol/L。在基線和研究過程中其它心血管組合(例如利尿劑、鈣離子通道阻滯劑、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑、阿司匹林和對(duì)婦女進(jìn)行的絕經(jīng)后激素替代療法)在各個(gè)治療組中使用相同(沒有顯示數(shù)據(jù))。平均隨訪時(shí)間為35.9(范圍為8-40)個(gè)月。治療的代謝和生理作用與安慰劑組相比，美托洛爾使血清中的甘油三酯增加了0.14mmol/L，但是對(duì)于其它代謝指標(biāo)沒有觀察到作用。與安慰劑組相比，美托洛爾組的平均心率下降了2.5次/分鐘，而血壓和內(nèi)腔直徑并沒有顯著變化。對(duì)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的治療效果在表1和表2中給出了基線超聲波檢查的數(shù)據(jù)。在安慰劑組觀察到的每年普通頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層平均厚度進(jìn)展速度為13±53μm。在安慰劑組中每年分叉部?jī)?nèi)膜中層最大厚度的進(jìn)展速度為89±154μm。氟伐他汀，而非美托洛爾，在治療36個(gè)月后與安慰劑組相比降低了普通頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層平均厚度進(jìn)展速度(組間年變化平均差異-9，95％可信區(qū)間[CI]-15至-3μm，p＝0.002)，見表2-3。
美托洛爾與安慰劑組相比在治療36個(gè)月后減慢頸動(dòng)脈球部?jī)?nèi)膜中層最大厚度的進(jìn)展速度(組間年變化平均差異-23，95％可信區(qū)間CI-44至-3μm，p＝0.014)，見表2-3。這個(gè)效果在治療18個(gè)月后已經(jīng)得到證實(shí)(組間年變化平均差異-58，95％可信區(qū)間CI-94至-23μm，p＝0.004)。在治療36個(gè)月后，美托洛爾CR/XL還可以降低基線血清膽固醇≥6.5mmol/L的亞組的頸動(dòng)脈球部?jī)?nèi)膜中層最大厚度的進(jìn)展速度(組間年變化平均差異-53，95％可信區(qū)間CI-87至-19μm，p＝0.001)。在隨訪中心血管故障的發(fā)生18位參加者發(fā)生了心血管故障(CVD)故障(1名受試者發(fā)生了致命的和7名受試者發(fā)生了非致命的心肌梗塞，2名由于心肌缺血性疾病立即死亡，以及8名發(fā)生了非致命的中風(fēng))。美托洛爾組中的心血管故障發(fā)生率要低于安慰劑組(513例，p＝0.055)，圖2。相應(yīng)數(shù)字在氟伐他汀和安慰劑組中分別為7和11，p＝0.350。耐藥性從隨機(jī)治療中永久的退出在美托洛爾組中為15％，在氟伐他汀組中為21％，在安慰劑組中為23％。在兩種藥物聯(lián)合使用的組中退出率為25％。在氟伐他汀組中的女性與在安慰劑組中的相比會(huì)經(jīng)常出現(xiàn)短暫的肝臟酶的升高(10.2％對(duì)1.8％)。在治療組之間，數(shù)種不利事件或癌癥的發(fā)病率沒有差別。
表1特征治療組安慰劑/ 美托洛爾/美托洛爾/安慰劑 安慰劑 氟伐他汀性別男，n(％)92(46.2) 89(44.7) 86(43.7)女，n(％)107(53.8)110(55.3)111(56.3)年齡(年歲) 61.9±5.461.1±5.662.2±5.2目前吸煙者(％) 57(28.6) 63(31.7) 66(33.5)體質(zhì)指數(shù)(kg/m2) 25.6±3.725.6±3.825.4±3.4收縮壓(mm Hg)139.1±14.6 137.9±15.0 139.1±13.7舒張壓(mm Hg)84.5±8.084.5±6.984.8±6.6心率(beats/min) 69.5±9.068.9±8.470.2±9.0高血壓史，n(％) 22(11.1) 21(10.6) 24(12.2)血清膽固醇(mmol/L) 6.05±0.98 6.14±1.03 6.14±0.93≥6.5mmol/L，n(％) 66(33.2) 70(35.4) 68(34.7)LDL(mmol/L) 4.1±0.9 4.2±1.0 4.2±0.9HDL(mmol/L) 1.40±0.41 1.35±0.37 1.39±0.35甘油三酯(mmol/L) 1.21(0.48-3.57) 1.18(0.46-4.57) 1.12(0.41-4.61)高脂血癥史，n(％)31(15.6) 42(21.1) 37(18.8)禁食后血糖(mmol/L) 5.1±0.9 5.2±0.7 5.1±0.6NIDDM史，n(％) 10(5.0) 7(3.5) 5(2.5)CVD史，n(％) 7(3.5) 8(4.0) 8(4.1)頸動(dòng)脈超聲波普通頸動(dòng)脈IMT平均(μm) 898±171 920±197 903±205分叉部頸動(dòng)脈IMT最大球部 1875±5051936±6511970±652(μm)各治療組中隨機(jī)分配的BCAPS參加者被選擇的基線特征?？s寫LDL低密度脂蛋白；HDL高密度脂蛋白；NIDDM非依賴型胰島素糖尿病；CVD心血管疾?。籌MT內(nèi)膜中層厚度。
表2特征 治療組安慰劑 美托洛爾安慰劑 氟伐他汀普通頸動(dòng)脈IMT平均(μm)受試者人數(shù) 390 393 394 389基線(±SD)893±170912±202910±186 895±18818個(gè)月(±SD) 896±176908±205913±186 890±19636個(gè)月(±SD) 917±203934±220945±216 905±205Δ18個(gè)月到基線(±SD) 3±10 -5±12 3±11 -5±11Δ36個(gè)月到基線(±SD) 24±13 22±13 36±15 11±11Δ36個(gè)月組間(95％CI) -2(-20至17)-25(-44至-7)分叉部頸動(dòng)脈IMT平均(μm)受試者人數(shù) 369 364 375 358基線(±SD) 1875±541 1936±6341886±570 1926±60918個(gè)月(±SD) 1982±572 1937±5721954±589 1965±55436個(gè)月(±SD) 2133±630 2003±6242097±670 2095±652Δ18個(gè)月到基線(±SD) 112±37623±325 72±373 63±334Δ36個(gè)月到基線(±SD) 227±421154±411 211±455170±374Δ36個(gè)月組間(95％CI) -73(-133至- -41(-102至13) 19)在基線、18個(gè)月和36個(gè)月時(shí)普通及分叉部頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的平均值和變化的平均值是對(duì)相應(yīng)的治療組隨訪而得。IMT，內(nèi)膜中層厚度；SD，標(biāo)準(zhǔn)偏差；CI，可信區(qū)間。
表3結(jié)果測(cè)量 治療β-系數(shù) 標(biāo)準(zhǔn)誤差 p-值IMT平均CCA氟伐他汀18個(gè)月-0.0135 0.008 0.07736個(gè)月-0.0275 0.009 0.002美托洛爾18個(gè)月0.00490.008 0.52436個(gè)月0.00120.009 0.897IMT平均分叉部氟伐他汀18個(gè)月0.00090.029 0.94036個(gè)月-0.0132 0.013 0.329美托洛爾18個(gè)月-0.0367 0.013 0.00436個(gè)月-0.0333 0.013 0.014在36個(gè)月中分別對(duì)普通頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層平均厚度和頸動(dòng)脈分叉部?jī)?nèi)膜中層最大厚度進(jìn)展的治療效果(μm)。目的到治療的分析。分別為了頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層平均厚度和頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層最大厚度的基線，以及測(cè)量的時(shí)間間隔而作出調(diào)整。
權(quán)利要求
1.一種含有β-受體阻滯劑的藥用制劑，該β-受體阻滯劑在與可接受的藥用佐劑、稀釋劑或載體的摻合物中以25-47mg的維持劑量存在。
2.權(quán)利要求1的藥用制劑，其中β-受體阻滯劑的劑量是25mg。
3.權(quán)利要求1或2的藥用制劑，其中β-受體阻滯劑是美托洛爾或其立體異構(gòu)物，或其可接受的藥用鹽，或是該鹽的溶劑化物。
4.權(quán)利要求3的藥用制劑，其中β-受體阻滯劑是美托洛爾琥珀酸鹽、美托洛爾酒石酸鹽或美托洛爾延胡索酸鹽。
5.一種含有β-受體阻滯劑的藥用制劑，該β-受體阻滯劑在與可接受的藥用佐劑、稀釋劑或載體的摻合物中以低于50mg的維持劑量存在，其中還進(jìn)一步含有降膽固醇劑。
6.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的藥用制劑，其中還進(jìn)一步含有降膽固醇劑。
7.權(quán)利要求6的藥用制劑，其中的降膽固醇劑是一種HMG-CoA還原酶抑制劑。
8.權(quán)利要求7的藥用制劑，其中的HMG-CoA還原酶抑制劑選自阿托伐他汀、西立伐他汀、洛伐他汀、尼伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀。
9.權(quán)利要求8中的藥用制劑，其中HMG-CoA還原酶抑制劑是氟伐他汀。
10.權(quán)利要求9的藥用制劑，其中HMG-CoA還原酶抑制劑是(E)-7[4-(4-氟化苯)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰)-氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯醇酸或其可接受的藥用鹽或溶劑化物，或是該鹽的溶劑化物。
11.權(quán)利要求6-10中任一項(xiàng)的藥用制劑，其β-受體阻滯劑和降膽固醇劑的摩爾比值范圍約為1000∶1-1∶1000，尤其是300∶1-1∶300。
12.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的制劑用于醫(yī)療中的應(yīng)用。
13.一種預(yù)防或治療患有或易患動(dòng)脈粥樣硬化癥的患者的方法，該方法包括用如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所定義的制劑向患者給藥。
14.一種含有β-受體阻滯劑的藥用制劑在制造預(yù)防或治療動(dòng)脈粥樣硬化癥的藥物中的應(yīng)用，該β-受體阻滯劑在與可接受的藥用佐劑、稀釋劑或載體摻合物中以低于50mg的維持劑量存在。
15.一種含有β-受體阻滯劑的藥用制劑在制造預(yù)防或治療食物引起和緊張引起的動(dòng)脈粥樣硬化癥、高血壓、糖尿病、心絞痛、間歇性跛行、心肌梗塞，包括急性心肌梗塞，和中風(fēng)的藥物中的應(yīng)用，該β-受體阻滯劑在與可接受的藥用佐劑、稀釋劑或載體的摻合物中以低于50mg的維持劑量存在。
16.一種含有β-受體阻滯劑的藥用制劑在制造預(yù)防或治療中風(fēng)、心肌梗塞(MI)、認(rèn)知力下降、外周血管疾病和腎功能衰竭的藥物中的應(yīng)用，該β-受體阻滯劑在與可接受的藥用佐劑、稀釋劑或載體的摻合物中以低于50mg的維持劑量存在。
17.一種含有β-受體阻滯劑的藥用制劑在制造針對(duì)易感者治療或預(yù)防充血性心臟衰竭(CHF)或心血管死亡的藥物中的應(yīng)用，該β-受體阻滯劑在與可接受的藥用佐劑、稀釋劑或載體的摻合物中以25-47mg的維持劑量存在。
18.一種分部分的藥劑盒，包括(i)裝有低于50mg維持劑量的β-受體阻滯劑的容器和(ii)裝有為(E)-7[4-(4-氟化苯)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰)-氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯醇酸或可接受的藥用鹽，特別是鈉鹽或鈣鹽，或其溶劑化物，或這些鹽的溶劑化物的HMG-CoA還原酶抑制劑的容器，以及用于將β-受體阻滯劑和HMG-CoA還原酶抑制劑連續(xù)、分別或同時(shí)向患者給藥的設(shè)備，而這種給藥對(duì)于患者來說是必要或有益的。
19.一種分部分的藥劑盒，包括(i)一種含有β-受體阻滯劑的藥用制劑，該β-受體阻滯劑在與可接受的藥用佐劑、稀釋劑或載體的摻合物中以低于50mg的維持劑量存在；和(ii)含有降膽固醇劑的藥用制劑，該降膽固醇劑在與可接受的藥用佐劑、稀釋劑或載體的摻合物中存在；其中β-受體阻滯劑和降膽固醇劑的提供形式都適于兩者聯(lián)合給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含β－受體阻滯劑的藥用制劑，該β－受體阻滯劑在與可接受的藥用佐劑、稀釋劑或載體的摻和物中以低于50mg的維持劑量存在，具體地說是在25－47mg的范圍內(nèi)，并任選含有降膽固醇劑。本發(fā)明還涉及一種治療方法以及該制劑在治療動(dòng)脈粥樣硬化癥和相關(guān)疾病中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P25/28GK1437484SQ01811540
公開日2003年8月20日 申請(qǐng)日期2001年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月22日
發(fā)明者G·貝里倫德, J·維克斯特蘭德 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司