專(zhuān)利名稱(chēng)：包含取代的丙烯?；嗣顾匮苌锖屯榛瘎┑目鼓[瘤聯(lián)合療法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及癌癥治療領(lǐng)域并提供含取代的丙烯?；嗣顾匮苌铮唧w地說(shuō)是α-溴或α-氯-丙烯?；嗣顾匮苌锖屯榛瘎┑木哂袇f(xié)同抗腫瘤作用的抗腫瘤組合物。
下文稱(chēng)作偏端霉素和偏端霉素樣衍生物的偏端霉素A及其類(lèi)似物在本領(lǐng)域中公知為用于抗腫瘤療法的細(xì)胞毒性劑。
偏端霉素A是具有抗病毒和抗原生動(dòng)物活性、具有多吡咯結(jié)構(gòu)的抗生素物質(zhì)[《自然》(Nature)2031064(1964)；《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)32774-778(1989)]。所有以申請(qǐng)人本身的名義并引入作為參考的國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO90/11277、WO98/04524、WO98/21202、WO99/50265、WO99/50266和WO01/40181(要求英國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)9928703.9的優(yōu)先權(quán))中均公開(kāi)了丙烯?；嗣顾匮苌?，其中偏端霉素的脒基部分可選地被諸如例如氰脒基、N-甲基脒基、胍基、氨基甲?；①砂冯?、氰基等含氮端基取代，和/或其中偏端霉素或其部分的多吡咯結(jié)構(gòu)被不同的碳環(huán)或雜環(huán)部分取代。
本發(fā)明在第一個(gè)方面提供用于包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的抗腫瘤療法中的藥物組合物，它包含藥學(xué)可接受的載體或賦形劑、式(I)的丙烯?；嗣顾匮苌锘蚱渌幬锷峡山邮艿柠}和烷基化劑，其中式I的結(jié)構(gòu)式如下 其中R1是溴原子或氯原子；
R2是偏端霉素或偏端霉素樣結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括含有由式(I)化合物所覆蓋的任意可能的異構(gòu)體(可以認(rèn)為是單獨(dú)或混合物的形式)以及式(I)化合物的代謝物和藥物上可接受的生物前體(或稱(chēng)作前體藥物)的藥物組合物。
在本說(shuō)明書(shū)中，除非另有說(shuō)明，我們用術(shù)語(yǔ)偏端霉素或偏端霉素樣結(jié)構(gòu)R2指在結(jié)構(gòu)上與偏端霉素本身密切相關(guān)的任意部分，例如通過(guò)可選地取代偏端霉素和/或其多吡咯結(jié)構(gòu)或其部分的末端脒基部分。
已知烷基化劑在本領(lǐng)域中廣泛描述于各種科學(xué)出版物。
這類(lèi)化合物的代表是例如芥子類(lèi)，例如美法侖、苯丁酸氮芥、氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺和白消安；亞硝基脲類(lèi)，諸如卡莫司汀、洛莫司汀(lormustine)、司莫司汀和福莫司??；四嗪類(lèi)，諸如達(dá)卡巴嗪和替莫唑胺；氮丙啶類(lèi)，諸如塞替派和絲裂霉素C；以及鉑衍生物，例如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、萘達(dá)鉑和洛鉑等。
就一般參考文獻(xiàn)而言，參見(jiàn)《癌癥機(jī)理和腫瘤學(xué)實(shí)踐》(CancerPrinciples and Practice of Oncology)，Lippincott-Raven Ed.(1997)，405-432。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案在此提供上述藥物組合物，其中烷基化劑選自芥子類(lèi)和諸如順鉑、卡鉑和奧沙利鉑這樣的鉑衍生物。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案提供上述藥物組合物，其中在式(I)的丙烯酰基偏端霉素衍生物中，R1具有上述報(bào)導(dǎo)的含義且R2是下列式(II)的基團(tuán) 其中m是0-2的整數(shù)；n是2-5的整數(shù)；
r是0或1；X和Y相同或不同且就各雜環(huán)而言獨(dú)立為氮原子或CH基團(tuán)；G是亞苯基、含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的5或6元飽和或不飽和雜環(huán)，或者它是下列式(III)的基團(tuán) 其中Q是氮原子或CH基且W是氧原子或硫原子或是基團(tuán)NR3，其中R3是氫或C1-C4烷基；B選自下列基團(tuán) -CN；-NR5R6；-CONR5R6；-NHCONR5R6其中R4是氰基、氨基、羥基或C1-C4烷氧基；R5、R6和R7相同或不同且是氫或C1-C4烷基。
在本說(shuō)明書(shū)中，除非另有說(shuō)明，我們用術(shù)語(yǔ)C1-C4烷基或烷氧基指選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基的直鏈或支鏈基團(tuán)。
本發(fā)明的藥物組合物甚至更優(yōu)選包含上述式(I)的丙烯?；嗣顾匮苌?，其中R1是溴或氯；R2是上述式(II)的基團(tuán)，其中r是0、m是0或1、n是4且B具有上述報(bào)導(dǎo)的含義。
在這種類(lèi)型范圍內(nèi)更優(yōu)選的藥物組合物包含式(I)化合物，其中R1是溴或氯；R2是上述式(II)的基團(tuán)，其中r是0、m是0或1、n是4、X和Y均為CH基且B選自下列基團(tuán) -CN；-CONR5R6；-NHCONR5R6其中R4是氰基或羥基且R5、R6和R7相同或不同且是氫或C1-C4烷基。
式(I)化合物的藥學(xué)可接受的鹽是那些與藥學(xué)可接受的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽，所述的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸諸如例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、丙二酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等。
在本發(fā)明的組合物對(duì)象范圍內(nèi)，式(I)丙烯?；嗣顾匮苌锏膬?yōu)選實(shí)例，可選以藥學(xué)可接受的鹽的形式，優(yōu)選與鹽酸形成的鹽形式，為1.N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}乙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯?；?氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺鹽酸鹽；2.N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺鹽酸鹽；3.N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亞氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺鹽酸鹽；4.N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亞氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯?；?氨基]-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺鹽酸鹽；
5.N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亞氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-[(2-溴丙烯?；?氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺鹽酸鹽；6.N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-氧丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-[(2-溴丙烯?；?氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；7.N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}乙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-氯丙烯?；?氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺鹽酸鹽；8.N-(5-{[(5-{[(3-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺鹽酸鹽；9.N-(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亞氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺鹽酸鹽；和10.N-{5-[({5-[({5-[({3-[(氨基羰基)氨基]丙基}氨基)羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基}氨基)羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基}氨基)羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基}-4-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺。
上述特別如此或通過(guò)通式鑒定的式(I)化合物是公知的或易于按照例如上述國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO90/11277、WO98/04524、WO98/21202、WO99/50265和WO99/50266以及WO01/40181中報(bào)導(dǎo)的已知方法制備。
本發(fā)明進(jìn)一步提供包含如上定義的式(I)的丙烯酰基偏端霉素衍生物和烷基化劑的產(chǎn)品，作為在抗腫瘤療法中同時(shí)、分別或依次應(yīng)用的聯(lián)合用制劑。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供治療患有腫瘤疾病的包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的方法，該方法包括對(duì)所述的哺乳動(dòng)物以有效產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用的量施用上述式(I)的丙烯酰基偏端霉素衍生物和烷基化劑。
本發(fā)明還提供降低有需要的包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物用抗腫瘤藥進(jìn)行抗腫瘤療法所導(dǎo)致的副作用的方法，該方法包括對(duì)所述的哺乳動(dòng)物以有效產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用的量施用含上述定義的式(I)的丙烯?；嗣顾匮苌锖屯榛瘎┑穆?lián)合用制劑。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“協(xié)同的抗腫瘤作用”指通過(guò)對(duì)包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物施用有效量的含式(I)的丙烯?；嗣顾匮苌锖屯榛瘎┑穆?lián)合用藥物來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)、優(yōu)選使腫瘤完全消退。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“施用的”或“施用”指非腸胃和/或經(jīng)口給藥；術(shù)語(yǔ)“非腸胃”指的是靜脈內(nèi)、皮下和肌內(nèi)給藥。
在本發(fā)明的方法中，丙烯?；嗣顾匮苌锖屯榛瘎┛梢酝瑫r(shí)給藥或者，兩種化合物可以以任何順序依次給藥。
在這方面，可以理解的是實(shí)際優(yōu)選的方法和給藥順序可以特別根據(jù)所用式(I)的丙烯?；嗣顾匮苌锏奶囟ㄖ苿⑺猛榛瘎┑奶囟ㄖ苿?、所治療的特定腫瘤模型和所治療的特定宿主及其他事物的不同而改變。
為了按照本發(fā)明方法施用式(I)的丙烯?；嗣顾匮苌?，一般使用的治療過(guò)程包括在約0.05到約100mg/m2體表面積，且更優(yōu)選約0.1到約50mg/m2體表面積內(nèi)改變的劑量。
為了按照本發(fā)明的方法施用烷基化劑，一般使用的治療過(guò)程包括就施用芥子類(lèi)化合物而言，劑量在約1mg/m2到約5000mg/m2體表面積，且更優(yōu)選約10到約1000mg/m2體表面積內(nèi)改變。
就施用亞硝基脲衍生物而言，劑量在約1mg/m2到約1000mg/m2體表面積，且更優(yōu)選約10到約1000mg/m2體表面積內(nèi)改變。
就施用四嗪和氮丙啶類(lèi)化合物而言，劑量在約1mg/m2到約1000mg/m2體表面積且，更優(yōu)選約10到約1000mg/m2體表面積內(nèi)改變。
就施用鉑衍生物而言，劑量在約1mg/m2到約1000mg/m2體表面積且，更優(yōu)選約10到約500mg/m2體表面積內(nèi)改變。
本發(fā)明的抗腫瘤療法特別適合于治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的乳腺、卵巢、肺、結(jié)腸、腎、胃、胰腺、肝的腫瘤、黑素瘤、白血病和腦腫瘤。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中涉及在制備通過(guò)抑制血管發(fā)生來(lái)預(yù)防或治療轉(zhuǎn)移瘤或治療腫瘤的藥物中制備包含有效量的如上定義的式(I)的丙烯酰基偏端霉素衍生物和烷基化劑的藥物組合物。
如上所述，式(I)的丙烯酰基偏端霉素衍生物和例如順鉑和卡鉑的烷基化劑的作用顯著提高而毒性沒(méi)有平行增加。換句話說(shuō)，本發(fā)明的聯(lián)合療法提高了丙烯?；嗣顾匮苌锖屯榛瘎┑目鼓[瘤作用，且由此提供了最有效而最低毒性的腫瘤治療方法。
本發(fā)明聯(lián)合用制劑的協(xié)同或超加作用例如通過(guò)下列體內(nèi)試驗(yàn)而得到說(shuō)明，這些體內(nèi)試驗(yàn)用于解釋本發(fā)明而沒(méi)有對(duì)本發(fā)明的任何限定作用。
表1展示通過(guò)將本發(fā)明式(I)的代表性化合物N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}乙基)氨基]羰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基}氨基)羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基}氨基}羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基}-4-[(2-溴丙烯?；?氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺鹽酸鹽(內(nèi)部編碼PNU 166196)與順鉑聯(lián)用而獲得的對(duì)擴(kuò)散的L1210鼠白血病的抗白血病活性。
單用5.9mg/kg劑量的順鉑(+3天)和單用0.26mg/kg劑量的PNU166196(+1、2天)，沒(méi)有毒性，其ILS％值分別為67和33。
按照相同的時(shí)間方案聯(lián)用相同劑量的順鉑和PNU 166196，觀察到ILS％值為125的活性增加，由此證實(shí)了協(xié)同的抗腫瘤作用。
表2展示通過(guò)聯(lián)用上述PNU 166196衍生物與卡鉑而獲得的對(duì)擴(kuò)散的L1210鼠白血病的抗白血病活性。
單用135mg/kg劑量的卡鉑(+3天)和單用0.26mg/kg劑量的PNU166196(+1、2天)，沒(méi)有毒性，其ILS％值分別為50和33。
通過(guò)以相同劑量并使用相同的時(shí)間方案聯(lián)用卡鉑和PNU 166196，觀察到ILS％值為92的活性增加，再次證實(shí)超過(guò)加和性的作用。
表3展示通過(guò)聯(lián)用PNU 166196與順鉑而獲得的對(duì)皮下植入的HCT-116人結(jié)腸癌的抗腫瘤作用。
單用2mg/kg劑量的卡鉑(q7x3)和單用0.4mg/kg劑量的PNU166196(q7x3)，沒(méi)有毒性，其T/C％值分別為92和61。
通過(guò)聯(lián)用順鉑和PNU 166196，卻觀察到腫瘤生長(zhǎng)減緩的顯著增加，由此證實(shí)了聯(lián)合用藥物(協(xié)同作用)與施用單一藥物相比有治療優(yōu)勢(shì)。
為了進(jìn)行這些實(shí)驗(yàn)，將PNU 166196溶于注射用水，同時(shí)使用順鉑和卡鉑的標(biāo)準(zhǔn)制劑。
表1丙烯?；嗣顾匮苌?I)和順鉑聯(lián)合對(duì)擴(kuò)散的L12101鼠白血病的抗白血病活性。
1在第0天經(jīng)靜脈內(nèi)注射L1210白血病細(xì)胞(105/小鼠CD2F1)。
2經(jīng)靜脈內(nèi)施用治療。
3存活期延長(zhǎng)[(治療的小鼠的中數(shù)存活時(shí)間/對(duì)照組的中數(shù)存活時(shí)間)×100]-100。
4中毒死亡的數(shù)量/小鼠的數(shù)量。
表2丙烯?；嗣顾匮苌锖涂ㄣK聯(lián)合對(duì)擴(kuò)散的L12101鼠白血病的抗白血病活性。
1在第0天經(jīng)靜脈內(nèi)注射L1210白血病細(xì)胞(105/小鼠CD2F1)。
2經(jīng)靜脈內(nèi)施用治療。
3存活期延長(zhǎng)[(治療的小鼠的中數(shù)存活時(shí)間/對(duì)照組的中數(shù)存活時(shí)間)×100]-100。
4中毒死亡的數(shù)量/小鼠的數(shù)量。
表3丙烯?；嗣顾匮苌锖晚樸K聯(lián)合對(duì)人結(jié)腸癌HCT-116(低度/中度GST和MMR缺陷)的抗腫瘤作用。
a在植入腫瘤后第7天開(kāi)始的靜脈內(nèi)治療；在施用順鉑后48小時(shí)施用的PNU166196時(shí)間方案q7dx3；b治療后第20天的腫瘤消退情況(T/C％)(根據(jù)NCI標(biāo)準(zhǔn)T/C≤42活躍)；c在植入腫瘤后第40天；d在植入腫瘤后27天；e對(duì)順鉑與PNU 166196的Fisher檢驗(yàn)。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，它包含藥學(xué)可接受的載體或賦形劑以及作為活性組分的式(I)的丙烯?；嗣顾匮苌锘蚱渌帉W(xué)可接受的鹽和烷基化劑，其中式(I)的結(jié)構(gòu)式如下 其中R1是溴原子或氯原子；R2是偏端霉素或偏端霉素樣結(jié)構(gòu)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中烷基化劑選自下列芥子類(lèi)，例如美法侖、苯丁酸氮芥、氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺和白消安；亞硝基脲類(lèi)，諸如卡莫司汀、洛莫司汀(lormustine)、司莫司汀和福莫司汀；四嗪類(lèi)，諸如達(dá)卡巴嗪和替莫唑胺；氮丙啶類(lèi)，諸如塞替派和絲裂霉素C；以及鉑衍生物，例如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、萘達(dá)鉑和洛鉑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，它包含式(I)的丙烯?；嗣顾匮苌?， 其中R1是溴原子或氯原子；R2是式(II)的基團(tuán) 其中m是0-2的整數(shù)；n是2-5的整數(shù)；r是0或1；X和Y相同或不同且就各雜環(huán)而言獨(dú)立為氮原子或CH基團(tuán)；G是亞苯基，含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的5或6元飽和或不飽和雜環(huán)，或者它是下列式(III)的基團(tuán) 其中Q是氮原子或CH基且W是氧原子或硫原子或者它是基團(tuán)NR3，其中R3是氫或C1-C4烷基；B選自下列基團(tuán) -CN；-NR5R6；-CONR5R6；-NHCONR5R6其中R4是氰基、氨基、羥基或C1-C4烷氧基；R5、R6和R7相同或不同，是氫或C1-C4烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，它包含式(I)的丙烯?；嗣顾匮苌铮渲蠷1、R2和B如權(quán)利要求3中所定義，r是0，m是0或1且n是4。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，它包含式(I)的丙烯?；嗣顾匮苌?，其中R1和R2如權(quán)利要求3中所定義，r是0，m是0或1，n是4，X和Y均為CH基且B選自 -CN；-CONR5R6；-NHCONR5R6其中R4是氰基或羥基且R5、R6和R7相同或不同，是氫或C1-C4烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，它包含可選是其藥學(xué)可接受的鹽形式的丙烯酰基偏端霉素衍生物，后者選自由如下化合物組成的組1.N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}乙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯?；?氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺鹽酸鹽；2.N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯?；?氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺鹽酸鹽；3.N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亞氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯?；?氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺鹽酸鹽；4.N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亞氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺鹽酸鹽；5.N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亞氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-[(2-溴丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺鹽酸鹽；6.N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-氧丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-[(2-溴丙烯?；?氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；7.N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}乙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-氯丙烯酰基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺鹽酸鹽；8.N-(5-{[(5-{[(3-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯?；?氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺鹽酸鹽；9.N-(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亞氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯?；?氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺鹽酸鹽；和10.N-{5-[({5-[({5-[({3-[(氨基羰基)氨基]丙基}氨基)羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基}氨基)羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基}氨基)羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基}-4-[(2-溴丙烯?；?氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺。
7.包含式(I)的丙烯?；嗣顾匮苌锘蚱渌帉W(xué)可接受的鹽以及烷基化劑的產(chǎn)品，作為在腫瘤治療中同時(shí)、分別或依次應(yīng)用于的聯(lián)用制劑，其中式(I)的結(jié)構(gòu)式如下 其中R1是溴原子或氯原子；R2是偏端霉素或偏端霉素樣結(jié)構(gòu)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的產(chǎn)品，其中烷基化劑選自芥子類(lèi)，例如美法侖、苯丁酸氮芥、氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺和白消安；亞硝基脲類(lèi)，諸如卡莫司汀、洛莫司汀(lormustine)、司莫司汀和福莫司??；四嗪類(lèi)，諸如達(dá)卡巴嗪和替莫唑胺；氮丙啶類(lèi)，諸如塞替派和絲裂霉素C；以及鉑衍生物，例如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、萘達(dá)鉑和洛鉑。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的產(chǎn)品，它包含式(I)的丙烯?；嗣顾匮苌?， 其中R1是溴原子或氯原子；R2是式(II)的基團(tuán) 其中m是0-2的整數(shù)；n是2-5的整數(shù)；r是0或1；X和Y相同或不同且就各雜環(huán)而言獨(dú)立為氮原子或CH基團(tuán)；G是亞苯基，含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的5或6元飽和或不飽和的雜環(huán)，或者它是下列式(III)的基團(tuán) 其中Q是氮原子或CH基且W是氧原子或硫原子或是它是基團(tuán)NR3，其中R3是氫或C1-C4烷基；B選自下列基團(tuán) -CN；-NR5R6；-CONR5R6；-NHCONR5R6其中R4是氰基、氨基、羥基或C1-C4烷氧基；R5、R6和R7相同或不同，是氫或C1-C4烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的產(chǎn)品，其中丙烯酰基偏端霉素衍生物選自如權(quán)利要求6中所定義的組。
11.如權(quán)利要求1到6中任意一項(xiàng)所定義的式(I)的丙烯?；嗣顾匮苌镌谥苽溆糜谀[瘤治療中與烷基化劑進(jìn)行聯(lián)合療法的藥物中的用途。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其中藥物進(jìn)一步包含所述的烷基化劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12的用途，其中烷基化劑如權(quán)利要求2中所定義。
14.根據(jù)權(quán)利要求11或12的用途，其中丙烯酰基偏端霉素衍生物選自如權(quán)利要求6中所定義的組。
15.根據(jù)權(quán)利要求11到14中任意一項(xiàng)的用途，其中腫瘤選自乳腺、卵巢、肺、結(jié)腸、腎、胃、胰腺、肝的腫瘤、黑素瘤、白血病和腦腫瘤。
16.如權(quán)利要求1到6中任意一項(xiàng)所定義的式(I)的丙烯?；嗣顾匮苌镌谥苽溆糜谕ㄟ^(guò)抑制血管發(fā)生預(yù)防或治療轉(zhuǎn)移瘤或治療腫瘤時(shí)與烷基化劑進(jìn)行聯(lián)合療法的藥物中的用途。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的用途，其中藥物進(jìn)一步包含所述的烷基化劑。
18.治療包括人在內(nèi)的患有腫瘤疾病情況的哺乳動(dòng)物的方法，該方法包括以有效產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用的量對(duì)所述的哺乳動(dòng)物施用如權(quán)利要求1到6中任意一項(xiàng)所定義的式(I)的丙烯?；嗣顾匮苌锖屯榛瘎?。
19.在包括人在內(nèi)的有需要的哺乳動(dòng)物中，減少由使用抗腫瘤藥進(jìn)行抗腫瘤療法而導(dǎo)致的副作用的方法，該方法包括對(duì)所述的哺乳動(dòng)物施用聯(lián)用制劑，所述聯(lián)用制劑包括有效產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用的量的烷基化劑和如權(quán)利要求1到6中任意一項(xiàng)所定義的式(I)的丙烯?；嗣顾匮苌?。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中可選為其藥學(xué)可接受的鹽形式的丙烯?；嗣顾匮苌锸荖-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}乙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯?；?氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；且烷基化劑是選自順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、萘達(dá)鉑或洛鉑的鉑衍生物。
全文摘要
本發(fā)明提供丙烯?；嗣顾匮苌?，特別是如本說(shuō)明書(shū)中所列的式(I)的α－溴－丙烯酰基偏端霉素衍生物和α－氯－丙烯?；嗣顾匮苌锱c烷基化劑在腫瘤治療中的聯(lián)合用途。本發(fā)明還提供所述聯(lián)合用藥物在通過(guò)抑制血管發(fā)生治療或預(yù)防轉(zhuǎn)移瘤或治療腫瘤中的用途。
文檔編號(hào)A61K31/4155GK1437485SQ01811477
公開(kāi)日2003年8月20日 申請(qǐng)日期2001年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月23日
發(fā)明者M·C·R·格羅尼, P·科茲, I·伯利亞 申請(qǐng)人:法瑪西雅意大利公司