專利名稱：取代的雜環(huán)、其作為藥物的用途以及包含它們的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和三氟乙酸鹽，
其中各含義為 R1苯基、吡啶基、噻吩基、萘基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基，其中這些芳基中的每個(gè)為未取代的或被1、2或3個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、OCF3、甲基磺?；F3、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、二甲基氨基、氨磺?；?、乙?；图谆酋；被?； R2苯基、吡啶基、噻吩基、萘基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基，其中這些芳基中的每個(gè)為未取代的或被1、2或3個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、COOMe、CONH2、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、OCF3、OH、甲基磺?；?、CF3、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、二甲基氨基、氨磺?；⒁阴；图谆酋；被?； R3 CpH2p-R7； p 0、1、2、3、4或5； R7 CH3、CH2F、CHF2、CF3、具有3、4、5、6或7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、C≡CH、C≡C-CH3、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、苯基或2-吡啶基， 其中苯基和吡啶基是未取代的或被1、2或3個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺?；图谆酋；被?； R4氫或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基； R5氫或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基； R6氫、F、Cl、CF3或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基； X CH或N。
特別優(yōu)選的式I化合物是其中各含義如下的那些及其藥學(xué)上可接受的鹽和三氟乙酸鹽 R1苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-噠嗪基或4-噠嗪基， 其中這些芳基中的每個(gè)為未取代的或被1、2或3個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、OCF3、甲基磺?；F3、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、二甲基氨基、氨磺?；?、乙?；图谆酋；被? R2苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-噠嗪基或4-噠嗪基， 其中這些芳基中的每個(gè)為未取代的或被1、2或3個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、COOMe、CONH2、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、OCF3、OH、甲基磺?；?、CF3、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、二甲基氨基、氨磺?；⒁阴；图谆酋；被?； R3 CpH2p-R； p 0、1、2、3、4或5； R7 CH3、CH2F、CHF2、CF3、具有3、4、5、6或7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、C≡CH、C≡C-CH3、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、苯基或2-吡啶基， 其中苯基和2-吡啶基是未取代的或被1、2或3個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋；被? R4氫或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基； R5氫或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基； R6氫、F、Cl、CF3或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基； X CH或N。
在一個(gè)實(shí)施方案中優(yōu)選的式I化合物是其中各含義如下的那些及其藥學(xué)上可接受的鹽和三氟乙酸鹽 R1苯基， 其為未取代的或被1、2或3個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、OCF3、甲基磺?；F3、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、二甲基氨基、氨磺酰基、乙?；图谆酋；被?； R2苯基， 其為未取代的或被1、2或3個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、COOMe、CONH2、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、OCF3、OH、甲基磺?；F3、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、二甲基氨基、氨磺酰基、乙酰基和甲基磺?；被?； R3 CpH2p-R7； p 0、1、2、3、4或5； R7 CH3、CH2F、CHF2、CF3、具有3、4、5、6或7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、C≡CH、C≡C-CH3、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、苯基或2-吡啶基， 其中苯基和2-吡啶基是未取代的或被1、2或3個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺?；图谆酋；被?； R4氫； R5氫； R6氫、F或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基； X CH或N。
在一個(gè)實(shí)施方案中特別優(yōu)選的式I化合物是其中各含義如下的那些及其藥學(xué)上可接受的鹽和三氟乙酸鹽 R1苯基， 其為未取代的或被1個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN和具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基； R2苯基， 其為未取代的或被1個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN和具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基； R3 CpH2p-R7； p 0、1、2、3； R7 CH3、具有3或4個(gè)碳原子的環(huán)烷基或苯基， 其中苯基為未取代的或被1或2個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、具有1或2個(gè)碳原子的烷基和具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基； R4氫； R5氫； R6氫、F或具有1或2個(gè)碳原子的烷基； X CH或N。
在一個(gè)實(shí)施方案中非常特別優(yōu)選的式I化合物是其中各含義如下的那些及其藥學(xué)上可接受的鹽和三氟乙酸鹽 R1苯基， 其為未取代的或被1個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN和具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基； R2苯基， 其為未取代的或被1個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN和具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基； R3 CpH2p-R7； p 0、1、2或3； R7 CH3、具有3或4個(gè)碳原子的環(huán)烷基或苯基， 其中苯基為未取代的或被1或2個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、CN、具有1或2個(gè)碳原子的烷基和具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基； R4氫； R5氫； R6氫、F或具有1或2個(gè)碳原子的烷基； X N。
特別優(yōu)選的式I化合物選自下組化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和三氟乙酸鹽 1R’，2R’-1-(2-環(huán)丙基甲氧基-1，2-二苯基乙基)-1H-吡啶-2-酮， 1R’，2S’-1-[2-環(huán)丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮，1-(2-環(huán)丙基甲氧基-1，2-二苯基乙基)-5-氟-1H-吡啶-2-酮， 2-[2-(4-氯苯基)-2-環(huán)丙基甲氧基-1-苯基乙基]-2H-噠嗪-3-酮， 1R’，2R’-5-氟-1-(2-對(duì)氰基苯氧基-1，2-二-對(duì)氟苯基乙基)-1H-吡啶-2-酮， 1-[2-環(huán)丙氧基-1，2-二(4-氟苯基)乙基]-5-氟-1H-吡啶-2-酮， 1-[2-(4-氯苯基)-2-環(huán)丙基甲氧基-1-苯基乙基]-1H-吡啶-2-酮， 1R’，2R’-1-[2-環(huán)丙基甲氧基-1，2-二(4-氟苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮， 1R’，2S’-1-[2-環(huán)丙基甲氧基-1，2-二-(4-氟苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮， 1-[2-(4-溴苯基)-2-環(huán)丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮， 4-[1-環(huán)丙基甲氧基-2-(4-氟苯基)-2-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)乙基]芐腈， 1R’，2R’-1-(2-環(huán)丙基甲氧基-1，2-二苯基乙基)-5-氟-1H-吡啶-2-酮， 1R’，2R’-1-[1-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基芐氧基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮， 1-[2-環(huán)丙基甲氧基-1，2-二-(4-氟苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮， 4-[1-(4-氯苯基)-2-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-苯基乙氧基甲基]芐腈， 1-[2-環(huán)丙基甲氧基-1，2-二-(4-氟苯基)乙基]-5-氟-1H-吡啶-2-酮， 1R’，2R’-1-[2-環(huán)丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮和 1R’，2S’-1-[1-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基芐氧基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮。
一個(gè)實(shí)施方案描述了式I化合物，其中R1為苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-噠嗪基或4-噠嗪基，特別是苯基，其中這些芳基中的每個(gè)為未取代的或被1、2或3個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、OCF3、甲基磺?；?、CF3、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、二甲基氨基、氨磺?；?、乙?；图谆酋；被?，優(yōu)選選自下組基團(tuán)F、Cl、Br、I、CN和具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基，例如F、Cl、Br、CN或甲氧基。
又一個(gè)實(shí)施方案描述了式I化合物，其中R2為苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-噠嗪基或4-噠嗪基，特別是苯基，其中這些芳基中的每個(gè)為未取代的或被1、2或3個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、OCF3、甲基磺?；F3、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、二甲基氨基、氨磺?；?、乙?；图谆酋；被?，優(yōu)選選自下組基團(tuán)F、Cl、Br、I、CN、CF3和具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基，例如F。
又一個(gè)實(shí)施方案描述了式I化合物，其中R3為CpH2p-R7，其中p為0、1、2或3，特別是0或1，例如1，且R7為CH3、具有3或4個(gè)碳原子的環(huán)烷基或苯基，例如環(huán)丙基或苯基，其中苯基為未取代的或被1或2個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、CN、具有1或2個(gè)碳原子的烷基和具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基，例如選自甲氧基和CN。
又一個(gè)實(shí)施方案描述了式I化合物，其中R4為氫或甲基，例如氫。
又一個(gè)實(shí)施方案描述了式I化合物，其中R5為氫或甲基，例如氫。
又一個(gè)實(shí)施方案描述了式I化合物，其中R6為氫、F或具有1或2個(gè)碳原子的烷基，例如氫或氟。
又一個(gè)實(shí)施方案描述了式I化合物，其中X為CH。
又一個(gè)實(shí)施方案描述了式I化合物，其中X為N。
式I化合物可以以立體異構(gòu)體形式存在。存在的不對(duì)稱中心可彼此獨(dú)立地具有S構(gòu)型或R構(gòu)型。本發(fā)明包括所有可能的立體異構(gòu)體，例如對(duì)映體或非對(duì)映體，以及任意比例的兩種或多種立體異構(gòu)體形式、例如對(duì)映體和/或非對(duì)映體的混合物。因此，本發(fā)明包括例如以下形式的對(duì)映體對(duì)映體純的形式、左旋體和右旋體均可、不同比例的兩種對(duì)映體的混合物形式或外消旋物形式。根據(jù)需要，通過常規(guī)方法或例如通過立體選擇性合成可對(duì)混合物進(jìn)行分級(jí)而制備單一的立體異構(gòu)體。
如果存在可移動(dòng)的氫，則本發(fā)明也包括式I化合物的所有互變異構(gòu)形式。
本發(fā)明還包括式I化合物的衍生物，例如溶劑合物，如水合物和醇加成物、酯、前藥和其它生理上可接受的式I化合物的衍生物以及式I化合物的活性代謝物。同樣，本發(fā)明包括式I化合物的所有晶型。
烷基和亞烷基可為直鏈或支鏈的。這也適用于式CpH2p的亞烷基。如果烷基和亞烷基被取代或存在于其它基團(tuán)中，例如在烷氧基或在氟代烷基中，其也可為直鏈或支鏈的。烷基的實(shí)例是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。衍生自這些基團(tuán)的二價(jià)基團(tuán)、例如亞甲基、1，1-亞乙基、1，2-亞乙基、1，1-亞丙基、1，2-亞丙基、2，2-亞丙基、1，3-亞丙基、1，1-亞丁基、1，4-亞丁基等是亞烷基的實(shí)例。烷基或亞烷基的一個(gè)或多個(gè)、例如1、2、3、4、5、6、7、8或9個(gè)氫原子可被氟原子替代。取代的烷基可在任何位置被取代。
同樣，環(huán)烷基可為分支的。具有3到7個(gè)C原子的環(huán)烷基的實(shí)例是環(huán)丙基、環(huán)丁基、1-甲基環(huán)丙基、2-甲基環(huán)丙基、環(huán)戊基、2-甲基環(huán)丁基、3-甲基環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-甲基環(huán)己基、3-甲基環(huán)己基、4-甲基環(huán)己基、環(huán)庚基等。環(huán)烷基中的一個(gè)或多個(gè)、例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個(gè)氫原子可被氟原子替代。取代的環(huán)烷基可在任何位置被取代。環(huán)烷基也可為烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基的分支形式，例如甲基環(huán)己基或環(huán)己基甲基。
苯基可為未取代的或被相同或不同的基團(tuán)取代一次或多次，例如一次、兩次或三次。如果苯基被取代，則其優(yōu)選具有一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的取代基。單取代的苯基可在位置2、3或4取代，二取代的苯基在位置2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-取代，三取代的苯基在位置2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，5-、2，4，6-或3，4，5-取代。相應(yīng)的陳述也類似地適用于含N雜芳族系統(tǒng)，如吡啶基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基、萘基和噻吩基，例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-噠嗪基或4-噠嗪基。
如果基團(tuán)是二或三取代的，則取代基可為相同或不同。
如果式I化合物包含一個(gè)或多個(gè)堿性基團(tuán)或一個(gè)或多個(gè)堿性雜環(huán)，本發(fā)明還包括相應(yīng)的生理上、藥學(xué)上或毒理上可接受的鹽，尤其是藥學(xué)上可接受的鹽，還有三氟乙酸鹽。因此，具有一個(gè)或多個(gè)堿性即可質(zhì)子化基團(tuán)或包含一個(gè)或多個(gè)堿性雜環(huán)的式I化合物也可以以其生理上可耐受的與無機(jī)或有機(jī)酸的酸加成鹽的形式使用，例如鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、葡萄糖酸鹽等。鹽可通過常規(guī)方法從式I化合物獲得，例如與酸在溶劑中或分散劑中合并或通過與其它鹽進(jìn)行陰離子交換。式I化合物也可在酸性基團(tuán)上脫質(zhì)子化并例如作為堿金屬鹽、優(yōu)選鈉或鉀鹽或銨鹽、例如與氨或有機(jī)胺或氨基酸形成的鹽使用。
本發(fā)明還涉及制備式I化合物的方法。
式I化合物可通過各種化學(xué)方法制備，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和X具有與式I化合物中相同的含義。
例如根據(jù)方案1進(jìn)行制備，用式II的2-溴代酮N-烷基化式III的R6取代的2-羥基吡啶或3-羥基吡嗪，隨后還原酮官能團(tuán)，得到式Va化合物。然后通過標(biāo)準(zhǔn)方法使式Va化合物與式VI化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式Ia化合物，其中X1具有合適離去基團(tuán)的含義，例如鹵化物如氯化物、溴化物或碘化物或甲苯磺酸酯。

方案1 又一制備方法描述于方案2且涉及使用合適的堿將合適的式IX化合物加成至式VIII的醛或酮，隨后使所得式V的醇官能團(tuán)與式VI化合物反應(yīng)，得到式Ib化合物，其中X1具有上述含義。

方案2 制備式I化合物的又一方法描述于以下方案3。該方法利用合適的式XII化合物經(jīng)堿催化將R1和R2取代的式XI環(huán)氧化物開環(huán)作為關(guān)鍵步驟，相比其他方法，提供非對(duì)映異構(gòu)純形式的產(chǎn)物。隨后使所得式Vb的醇與式VI化合物反應(yīng)，得到式Ic化合物，其中X1具有上述含義。

方案3 在合成方法中描述的起始化合物如式II、III、VI、VIa、VIII、IX、X和XII的化合物可購買到或可通過或類似于文獻(xiàn)所述且技術(shù)人員已知的方法制備。
產(chǎn)物和/或中間體的處理以及如果需要時(shí)的純化通過常規(guī)方法如萃取、色譜或結(jié)晶和常規(guī)干燥進(jìn)行。
要求保護(hù)式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽作為藥物的用途。
因此，本發(fā)明的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以以其自身、以彼此的混合物或以藥物制劑的形式作為藥物用于動(dòng)物、優(yōu)選用于哺乳動(dòng)物且特別用于人。
本發(fā)明還涉及用于治療和預(yù)防前述疾病的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，以及它們?cè)谥苽溆糜谇笆黾膊〉乃幬锖途哂蠯+通道阻斷作用的藥物中的用途。
還要求保護(hù)藥物制劑，其包含單獨(dú)或與其它藥物活性成分或藥物組合的有效量的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體和添加劑。藥物制劑通常包含0.1～90％重量的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽。藥物制劑可以以本身已知的方式制備。為此，將式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種固體或液體藥物載體和/或賦形劑一起以及需要時(shí)與其它藥物活性成分組合轉(zhuǎn)化成合適的劑型，其可在人體醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)中用作藥物。
而且，包含式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物可例如經(jīng)口、胃腸外、靜脈內(nèi)、直腸、經(jīng)皮、局部或經(jīng)吸入施用，且優(yōu)選的施用方法取決于個(gè)體情況，例如疾病的特定表現(xiàn)。另外，式I化合物可單獨(dú)或與藥物賦形劑一起使用，特別是在獸醫(yī)和人體醫(yī)學(xué)中。藥物包含式I活性成分和/或其藥學(xué)上可接受鹽的量通常為0.01mg到1g每劑量單位。
技術(shù)人員基于其專業(yè)知識(shí)熟悉何種賦形劑適于所需的藥物制劑。除了溶劑、凝膠形成劑、栓劑基質(zhì)、片劑賦形劑和其它活性物質(zhì)載體外，可使用例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、掩味劑、防腐劑、增溶劑、獲得貯庫效應(yīng)的試劑、緩沖物質(zhì)或著色劑。
對(duì)于口服使用形式，活性化合物與適于此目的的添加劑如載體、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合，并通過常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成合適的制劑如片劑、包衣片、雙片膠囊(two-piece capsule)、水性、醇性或油性溶液?？墒褂玫亩栊暂d體的實(shí)例是阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，特別是玉米淀粉?？梢砸愿珊蜐竦念w粒進(jìn)行制備。適合作為油性載體或溶劑的例如為植物或動(dòng)物油如葵花油或魚肝油。用于水性或醇性溶液的合適的溶劑例如為水、乙醇或糖溶液或其混合物。也用于其它施用形式的其他賦形劑的實(shí)例為聚乙二醇和聚丙二醇。
對(duì)于皮下、肌肉或靜脈內(nèi)施用，如果需要，將活性化合物用常用于此目的的物質(zhì)如增溶劑、乳化劑或其它賦形劑轉(zhuǎn)化成溶液、混懸液或乳液。也可將式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽凍干并使用所得凍干物，例如用于制備注射或輸注產(chǎn)品。合適的溶劑的實(shí)例是水、生理鹽水或醇，例如乙醇、丙醇、甘油以及糖溶液如葡萄糖或甘露醇溶液，或各種所提及溶劑的混合物。
適合以氣霧劑或噴霧劑形式施用的藥物制劑例如為式I的活性成分和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在藥學(xué)可接受的溶劑如尤其是乙醇或水或這類溶劑的混合物中的溶液、混懸液或乳液。如果需要，制劑也可包含其它藥學(xué)賦形劑如表面活性劑、乳化劑和穩(wěn)定劑以及拋射氣體。這類制劑包含通常濃度為約0.1到10％重量、特別是約0.3到3％重量的活性成分。
待施用活性成分的劑量或其藥學(xué)上可接受鹽的劑量取決于個(gè)體病例并應(yīng)當(dāng)根據(jù)個(gè)體病例的情況而調(diào)整以達(dá)到最佳效果。因此，其自然取決于施用頻率和用于治療或預(yù)防的具體化合物的效力以及作用持續(xù)時(shí)間，而且還取決于待處理疾病的類型和嚴(yán)重程度、待治療人或動(dòng)物的性別、年齡、重量和個(gè)體反應(yīng)以及所述治療是急性的還是預(yù)防性的。
對(duì)于重約75kg的患者，式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受鹽的每日劑量通常為至少0.001mg/kg到100mg/kg體重、優(yōu)選0.01mg/kg到20mg/kg。甚至更高劑量也可能需要用于疾病的急性發(fā)作，例如重癥監(jiān)護(hù)病房。可能有必要達(dá)到800mg每日，尤其是靜脈內(nèi)使用時(shí)，例如對(duì)于重癥監(jiān)護(hù)病房的梗塞患者而言。劑量可為單劑量的形式或分成多個(gè)、例如兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)單劑量。通過注射或輸注的胃腸外施用、例如連續(xù)靜脈內(nèi)輸注可能是有利的，特別是在治療心臟心率不齊的急性病例中，例如在重癥監(jiān)護(hù)病房中。
式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽也可與其它藥學(xué)活性成分組合以達(dá)到有利的治療效果。因此，在心血管病癥的治療中，與作用于心血管系統(tǒng)的物質(zhì)的有利組合是可能的。有利于心血管病癥的這類組合伙伴的合適實(shí)例是其它的抗心率失常藥，例如I型、II型或III型抗心率失常藥，如IKr通道阻斷劑，例如多非利特，或另外的降低血壓的物質(zhì)如ACE抑制劑(例如依那普利、卡托普利、雷米普利)、血管緊張素拮抗劑、K+通道活化劑和α-以及β-受體阻斷劑，還有擬交感和腎上腺素能化合物，以及Na+/H+交換抑制劑、鈣通道拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑和其它具有正性肌力(positive inotropic)作用的物質(zhì)如毛地黃糖苷或利尿劑。特別地，與β受體阻斷劑或IKr通道阻斷劑的組合尤其有利。
縮寫列表 tert-BuLi叔丁基鋰 DMF 二甲基甲酰胺 DMSO 二甲基亞砜 TMEDAN，N，N’，N’-四甲基乙二胺 式I化合物可通過各種方法制備。用于制備實(shí)施例的制備方法描述如下，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和X具有如式I化合物中同樣的含義。
方法A
將1當(dāng)量式II的溴代酮與1.5至2當(dāng)量式II的R6取代的2-羥基吡啶或3-羥基噠嗪在研缽中密切混合，隨后使混合物的溫度為100-120℃。2-6小時(shí)后，將混合物溶于有機(jī)溶劑如乙酸乙酯或CH2Cl2，通過色譜方法純化。將所得式IV化合物還原，通常用過量NaBH4在甲醇中還原，得到式Va化合物，為兩種非對(duì)映體。通常在此階段可容易地通過常規(guī)色譜方法分離異構(gòu)體，例如使用庚烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑經(jīng)硅膠分離，盡管這常常是可能的，只是在后階段有困難。
通過此方法得到的式Va化合物可如下烷基化為式Ia化合物 a)將式Va化合物溶于偶極非質(zhì)子性溶劑如DMSO或DMF，加入1-20摩爾當(dāng)量的堿如粉狀NaOH或NaH。在室溫加入3-5摩爾當(dāng)量式VI化合物，例如環(huán)丙基甲基溴或4-CN-氟苯，其中X1定義為例如鹵素如氟、氯、溴或碘，特別是氟或溴。將混合物在室溫?cái)嚢?-10小時(shí)直到轉(zhuǎn)化完全，酌情再加入若干當(dāng)量式VI化合物(變體Aa)。處理時(shí)，通常將反應(yīng)混合物以水稀釋，并在產(chǎn)物不作為晶體分離出的情況下以乙酸乙酯萃取并酌情通過色譜法純化。
b)在式VI化合物是芳基化劑的情況下，將式Va化合物首先進(jìn)行硅烷化可能是有利的，例如通過與各1.1當(dāng)量氯化三甲基硅烷和吡啶在二氯甲烷中反應(yīng)，然后與其中X1定義為例如鹵素如氟、氯、溴或碘的式VIa的芳基化劑在消除甲硅烷基的試劑如四丁基氟化銨存在下、在合適的溶劑如DMF中、于20-120℃的溫度反應(yīng)。該方法對(duì)于堿不穩(wěn)定的式Id化合物而言特別有利(變體Ab)。產(chǎn)物的處理類似于變體Aa。
方法B
將7.5當(dāng)量式VIII化合物加上5當(dāng)量式IX化合物與5.5當(dāng)量N，N，N’，N’-四甲基乙二胺溶于10ml無水THF并冷卻至-70℃，加入5.6當(dāng)量叔丁基鋰。常規(guī)處理后，例如加入飽和氯化銨溶液并以乙酸乙酯萃取，式V非對(duì)映異構(gòu)化合物的混合物可通過色譜方法純化，并在某些情況下也可分離為其單個(gè)組分。
將通過此方法得到的式V中間體如下轉(zhuǎn)化成式Ib化合物 a)將1當(dāng)量式V化合物溶于偶極非質(zhì)子性溶劑如DMSO或DMF，加入1-20摩爾當(dāng)量堿如粉狀NaOH或NaH。在室溫加入3-5摩爾當(dāng)量式VI化合物，例如環(huán)丙基甲基溴或4-CN-氟苯，其中X1定義為例如鹵素如氟、氯、溴或碘，特別是氟或溴。將混合物在室溫下攪拌1-10小時(shí)直到轉(zhuǎn)化完全，酌情再加入若干當(dāng)量式VI化合物(變體Ba)。處理時(shí)，通常將反應(yīng)混合物以水稀釋并在產(chǎn)物不作為晶體分離出的情況下以乙酸乙酯萃取并酌情通過色譜法純化。
b)在式VI化合物是芳基化劑的情況下，將式Va化合物首先進(jìn)行硅烷化可能是有利的，例如與各1.1當(dāng)量氯化三甲基硅烷和吡啶在二氯甲烷中反應(yīng)，然后與其中X1定義為例如鹵素如氟、氯、溴或碘、特別是氟或溴的式VIa的芳基化劑在消除甲硅烷基的試劑如四丁基氟化銨存在下、在合適的溶劑如DMF中、于20-120℃的溫度反應(yīng)。該方法對(duì)于式Ie的堿不穩(wěn)定化合物而言特別有利(變體Bb)。產(chǎn)物的處理類似于變體Ba進(jìn)行。變體C
將式XI的R1和R2取代的順式茋氧化物溶于二甲基甲酰胺并與20-50％過量的式XII化合物和強(qiáng)堿如氫化鈉在80-100℃攪拌數(shù)小時(shí)。所得式Vb的醇通常是立體上均一的，并且作為已知的堿性條件下環(huán)氧化物開環(huán)的幾何學(xué)結(jié)果，表現(xiàn)出氧和氮取代基的反式排列。
將通過此方法得到的式Vb中間體如下轉(zhuǎn)化成式Ic化合物 a)將1當(dāng)量式Vb化合物溶于偶極非質(zhì)子性溶劑如DMSO或DMF，加入1-20摩爾當(dāng)量堿如粉狀NaOH或NaH。在室溫加入3-5摩爾當(dāng)量式VI化合物，例如環(huán)丙基甲基溴或4-CN-氟苯，其中X1定義為例如鹵素如氟、氯、溴或碘，特別是氟或溴。將混合物在室溫?cái)嚢?-10小時(shí)直到轉(zhuǎn)化完全，酌情再加入若干當(dāng)量式VI化合物(變體Ca)。處理時(shí)，通常將反應(yīng)混合物以水稀釋并在產(chǎn)物不作為晶體分離出的情況下以乙酸乙酯萃取，并酌情通過色譜純化。
b)在式VI化合物是芳基化劑的情況下，將式Va化合物首先進(jìn)行硅烷化可能是有利的，例如與各1.1當(dāng)量氯化三甲基硅烷和吡啶在二氯甲烷中反應(yīng)，然后與其中X1定義為例如鹵素如氟、氯、溴或碘、特別是氟或溴的式VIa的芳基化劑在消除甲硅烷基的試劑如四丁基氟化銨存在下、在合適的溶劑如DMF中、于20-120℃的溫度反應(yīng)。該方法對(duì)于式If的堿不穩(wěn)定化合物而言特別有利(變體Cb)。產(chǎn)物的處理類似于變體Ca進(jìn)行。
合成方法中描述的起始化合物如式II、III、VI、VIa、VIII、IX、XI和XII的化合物可購買到或可通過或類似于文獻(xiàn)中描述和技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行制備。
產(chǎn)物和/或中間體的處理和必要時(shí)的純化通過常規(guī)方法如萃取、色譜或結(jié)晶和常規(guī)的干燥進(jìn)行。
使用通用合成方法的實(shí)施例 實(shí)施例11R’，2R’-1-(2-環(huán)丙基甲氧基-1，2-二苯基乙基)-1H-吡啶-2-酮
a)將外消旋的順式茋氧化物(100mg，0.51mmol)溶于無水DMF，加入18.36mg氫化鈉懸液(90％在油中)和72.75mg 2-羥基吡啶，將混合物在80℃、氬氣下攪拌4小時(shí)。將混合物以水/乙酸乙酯處理，并以乙酸乙酯/正庚烷1∶1進(jìn)行硅膠色譜處理。首先得到1-(2-羥基-1，2-二苯基乙基)-1H-吡啶-2-酮，42mg，28％，為立體均一化合物，基于已知的堿性條件下環(huán)氧化物開環(huán)的立體過程，其被指定為羥基和吡啶環(huán)的反式排列，對(duì)應(yīng)于中心1和2的相對(duì)1R’，2R’構(gòu)型
b)將50mg(0.171mmol)步驟a)得到的化合物溶于1ml DMSO，加入51mg粉狀NaOH和58.44mg環(huán)丙基甲基溴(0.433mmol)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物以水稀釋，抽吸過濾沉淀的結(jié)晶，空氣中干燥后，與正庚烷攪拌。得到30mg(51％)所需產(chǎn)物1R’，2R’-1-(2-環(huán)丙基甲氧基-1，2-二苯基乙基)-1H-吡啶-2-酮。
實(shí)施例21R’，2S’-1-[2-環(huán)丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮
a)將1.015g(5mmol)1-(4-氟芐基)-1H-吡啶-2-酮加上1.016g對(duì)甲氧基苯甲醛和0.638g(5.5mmol)N，N，N’，N’-四甲基乙二胺溶于10ml四氫呋喃并在丙酮/干冰浴中冷卻至-60℃。歷經(jīng)30分鐘滴加1.7摩爾叔丁基鋰在正庚烷(3.8ml，5.5mmol)中的溶液。使混合物歷經(jīng)1小時(shí)達(dá)到室溫，以飽和氯化銨溶液酸化。常規(guī)處理后，對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行硅膠(50g)色譜處理，以正庚烷/乙酸乙酯洗脫。得到294mg遷移更快的非對(duì)映異構(gòu)的順式醇
以及352mg順式/反式醇的1∶1混合物。
b)隨后將198mg步驟a)得到的順式醇溶于2ml DMSO并與200mg粉狀NaOH和200mg溴甲基環(huán)丙烷在室溫?cái)嚢?0分鐘。進(jìn)行常規(guī)水處理和以正庚烷/乙酸乙酯2∶1洗脫的硅膠色譜，得到51mg所需終產(chǎn)物1R’，2S’-1-[2-環(huán)丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮。
實(shí)施例31-(2-環(huán)丙基甲氧基-1，2-二苯基乙基)-5-氟-1H-吡啶-2-酮
a)將1.2g(4.36mmol)2-溴-1，2-二苯基乙酮和740mg(6.54mmol)5-氟-2-羥基吡啶在研缽中細(xì)細(xì)研磨，隨后將混合物在120℃加熱2小時(shí)。將仍然熱的油性團(tuán)塊溶于乙酸乙酯。冷卻，得到晶體形式的5-氟-1-(2-氧代-1，2-二苯基乙基)-1H-吡啶-2-酮，1.01g(75％)，將其立即溶于15ml甲醇。加入340mg(9.03mmol)硼氫化鈉后，將混合物置于室溫1小時(shí)，然后以水稀釋。將所得晶體塊以抽吸過濾。產(chǎn)物包含約1∶2比例的非對(duì)映異構(gòu)吡啶-2-酮醇且未經(jīng)進(jìn)一步分級(jí)。

b)將250mg步驟a)中得到的非對(duì)映異構(gòu)醇混合物溶于2.5ml DMSO并與242mg粉狀NaOH和273mg溴甲基環(huán)丙烷在室溫?cái)嚢?小時(shí)。常規(guī)水處理后，進(jìn)行正庚烷/乙酸乙酯1∶1的硅膠色譜處理。得到所需終產(chǎn)物1-(2-環(huán)丙基甲氧基-1，2-二苯基乙基)-5-氟-1H-吡啶-2-酮，產(chǎn)率90mg(31％)。
實(shí)施例42-[2-(4-氯苯基)-2-環(huán)丙基甲氧基-1-苯基乙基]-2H-噠嗪-3-酮
a)使1g(3.22mmol)2-溴-1-(4-氯苯基)-2-苯基乙酮與0.7g(7.28mmol)噠嗪-3-酮在120℃一起熔融3小時(shí)。將黑色殘余物溶于熱CH2Cl2并以50g硅膠進(jìn)行色譜處理。得到80mg奶油色結(jié)晶2-[2-(4-氯苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-2H-噠嗪-3-酮。
b)將步驟a)中得到的中間體溶于0.5ml甲醇并以硼氫化鈉(50mg)處理1小時(shí)。進(jìn)行常規(guī)處理，得到非對(duì)映異構(gòu)醇的混合物
c)使步驟b)中得到的中間體與溴甲基環(huán)丙烷在實(shí)施例3所述條件下反應(yīng)，得到所需終產(chǎn)物。應(yīng)用10g硅膠進(jìn)行色譜純化，得到16mg 2-[2-(4-氯苯基)-2-環(huán)丙基甲氧基-1-苯基乙基]-2H-噠嗪-3-酮。
實(shí)施例51R’，2R’-5-氟-1-(2-對(duì)氰基苯氧基-1，2-二-對(duì)氟苯基乙基)-1H-吡啶-2-酮
a)將通過通用方法A從2-溴-1，2-二(4-氟苯基)乙酮和5-氟-2-羥基吡啶得到的345mg(1mmol)6-氟-1-(2-羥基-1，2-二-對(duì)-氟苯基乙基)-1H-吡啶-2-酮的非對(duì)映異構(gòu)混合物溶于3.5ml二氯甲烷，加入79mg吡啶(1mmol)和120mg(1.1mmol)氯化三甲基硅烷。將混合物置于室溫5小時(shí)后，將其不經(jīng)處理在氬氣下加到50g硅膠柱上并以洗脫劑庚烷/乙酸乙酯進(jìn)行色譜處理。得到150mg遷移更快的甲硅烷醇的非對(duì)映異構(gòu)混合物和220mg純的具有以下立體化學(xué)的非對(duì)映異構(gòu)甲硅烷醇，即在中心1和2的相對(duì)構(gòu)型為1R’，2R’
b)將步驟a)中得到的170mg(0.41mmol)甲硅烷基化的醇與170mg(1.4mmol)對(duì)-CN-氟苯和220mg(0.84mmol)四丁基氟化銨在室溫置于2.5ml無水DMF中過夜。以乙酸乙酯和水處理后，對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠色譜處理。以庚烷/乙酸乙酯2∶1洗脫，得到100mg(55％)所需終產(chǎn)物1R’，2R’-5-氟-1-(2-對(duì)氰基苯氧基-1，2-二-對(duì)氟苯基乙基)-1H-吡啶-2-酮。
實(shí)施例61-[2-環(huán)丙氧基-1，2-二(4-氟苯基)乙基]-5-氟-1H-吡啶-2-酮
a)將通過通用方法A從2-溴-1，2-二(4-氟苯基)乙酮和5-氟-2-羥基吡啶得到的6-氟-1-(2-羥基-1，2-二-對(duì)-氟苯基乙基)-1H-吡啶-2-酮的非對(duì)映異構(gòu)混合物102mg(0.3mmol)溶于1.5ml THF，加入0.5ml丁基乙烯基醚。按所述順序加入以下物質(zhì)20mg 3，7-二苯基-鄰-菲咯啉(0.06mmol)、20mg雙三氟乙酸鈀(0.06mmol)以及36mg三乙胺(0.35mmol)。將混合物攪拌同時(shí)在80℃、氬氣下加熱2小時(shí)。然后以水和乙酸乙酯處理，并在蒸發(fā)溶劑后將殘余物在20g硅膠上以2∶1比例的正庚烷-乙酸乙酯進(jìn)行色譜處理。得到41mg 1-[2-乙烯氧基-1，2-二-(4-氟苯基)乙基]-5-氟-1-吡啶-2-酮。
b)將42mg步驟a)中得到的中間體溶于2ml無水二氯甲烷，加入0.54ml二乙基鋅(1.1摩爾在甲苯中)溶液，然后加入0.1ml二碘甲烷，將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物以水稀釋并以乙酸乙酯萃取兩次。以水洗滌乙酸乙酯相直到中性，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物在20g硅膠上以洗脫劑庚烷/乙酸乙酯2∶1進(jìn)行色譜處理。得到產(chǎn)量35mg的所需終產(chǎn)物1-[2-環(huán)丙氧基-1，2-二(4-氟苯基)乙基]-5-氟-1H-吡啶-2-酮。
類似于上述合成方法制備以下實(shí)施例




具有聲明的絕對(duì)立體化學(xué)的化合物作為所描述結(jié)構(gòu)的純對(duì)映體獲得。聲明的以兩個(gè)對(duì)映體的形式的化合物以作為兩個(gè)所描述結(jié)構(gòu)的外消旋混合物的形式獲得。立體化學(xué)未聲明的結(jié)構(gòu)代表可能的非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物。
藥理學(xué)研究 對(duì)Kv1.5通道活性的測(cè)定 在非洲爪蟾屬卵母細(xì)胞中表達(dá)人Kv1.5通道。為此目的，首先將卵母細(xì)胞從非洲爪蟾(Xenopus laevis)分離并除去濾泡膜(defolliculated)。然后將在體外合成的編碼Kv1.5的RNA注入這些卵母細(xì)胞中。Kv1.5蛋白表達(dá)1-7天后，使用雙微電極電壓鉗技術(shù)測(cè)量卵母細(xì)胞的Kv1.5電流。在此情況下，通常將Kv1.5通道以持續(xù)500ms的電壓跳變激活至0mV和40mV。使以下組成的溶液流經(jīng)所述浴液NaCl 96mM、KCl 2mM、CaCl2 1.8mM、MgCl2 1mM、HEPES 5mM(以NaOH滴定到pH7.4)。這些實(shí)驗(yàn)在室溫進(jìn)行。使用以下儀器進(jìn)行數(shù)據(jù)獲得和分析Geneclamp放大器(AxonInstruments，F(xiàn)oster City，USA)和MacLab D/A轉(zhuǎn)換器以及軟件(ADInstruments，Castle Hill，Australia)。通過將本發(fā)明物質(zhì)以不同濃度加至所述浴液中而對(duì)其進(jìn)行測(cè)定。所述物質(zhì)的效應(yīng)以當(dāng)未將物質(zhì)加至溶液中時(shí)獲得的Kv1.5對(duì)照電流的抑制百分?jǐn)?shù)計(jì)算。然后使用Hill方程將數(shù)據(jù)外推，以確定各個(gè)物質(zhì)的抑制濃度IC50。
對(duì)TASK-1通道活性的測(cè)定 在非洲爪蟾屬卵母細(xì)胞中表達(dá)人TASK-1通道。為此目的，首先將卵母細(xì)胞從非洲爪蟾分離并除去濾泡膜。然后將在體外合成的編碼TASK-1的RNA注入這些卵母細(xì)胞中。TASK-1蛋白表達(dá)2天后，使用雙微電極電壓鉗技術(shù)測(cè)量卵母細(xì)胞的TASK-1電流。在此情況下，通常將TASK-1通道以持續(xù)250ms的電壓跳變激活至40mV。使以下組成的溶液流經(jīng)所述浴液NaCl 96mM、KCl 2mM、CaCl2 1.8mM、MgCl2 1mM、HEPES 5mM(以NaOH滴定到pH7.4)。這些實(shí)驗(yàn)在室溫進(jìn)行。使用以下儀器進(jìn)行數(shù)據(jù)獲得和分析Geneclamp放大器(Axon Instruments，F(xiàn)oster City，USA)和MacLab D/A轉(zhuǎn)換器以及軟件(ADInstruments，Castle Hill，Australia)。通過將本發(fā)明物質(zhì)以不同濃度加至所述浴液中而對(duì)其進(jìn)行測(cè)定。所述物質(zhì)的效應(yīng)以當(dāng)未將物質(zhì)加至溶液中時(shí)獲得的TASK-1對(duì)照電流的抑制百分?jǐn)?shù)計(jì)算。然后使用Hill方程將數(shù)據(jù)外推，以確定各個(gè)物質(zhì)的半數(shù)最大抑制濃度(IC50)。
對(duì)KACh通道活性的測(cè)定 通過微穿刺技術(shù)研究了所述物質(zhì)對(duì)離體豚鼠心房的乙酰膽堿活化的鉀通道的效應(yīng)。通過頸椎脫位并斷離脊柱而處死后，移除心臟，并用微細(xì)剪刀將左心房分離并固定在測(cè)量室內(nèi)。使改良的Krebs-Henseleit溶液(以mmol/l計(jì)136 NaCl、1.0 KCl、1.2 KH2PO4、1.1 MgSO4、1.0 CaCl2、5葡萄糖、10 HEPES，pH＝7.4)連續(xù)流過該組織。測(cè)量室內(nèi)的溫度為37℃。以頻率1Hz的持續(xù)1至3毫秒的1至4伏方波脈沖刺激心房。使用填充有3mol/l KCl的玻璃微電極記錄動(dòng)作電位。通過放大器(309型微電極放大器，Hugo Sachs，March-Hugstetten，德國)采集電信號(hào)并在計(jì)算機(jī)中存儲(chǔ)和分析。實(shí)驗(yàn)概述30分鐘的平衡時(shí)間后，加入1μmol/l的氨甲酰膽堿以通過刺激毒蕈堿受體而活化KACh離子通道。這導(dǎo)致動(dòng)作電位時(shí)程明顯縮短，90％復(fù)極化(APD90)約150ms(沒有氨甲酰膽堿)至加入氨甲酰膽堿后的50ms(Gertjegerdes W.，Ravens U.，Zeigler A.(1979)“在烏本苷、鈣和刺激速率影響下豚鼠心房中氨甲酰膽堿誘發(fā)的響應(yīng)時(shí)程”J.Cardiovasc.Pharmacol.1235-243)。在所有進(jìn)一步的測(cè)定中，氨甲酰膽堿均存在于浴液中。30分鐘后，加入3μmol/l待測(cè)物質(zhì)，再30分鐘后，記錄動(dòng)作電位。對(duì)KACh通道的阻斷導(dǎo)致APD90延長(zhǎng)。再30分鐘后，將物質(zhì)濃度升高到10μmol/l，并在30分鐘的暴露時(shí)間后進(jìn)行測(cè)定。計(jì)算由氨甲酰膽堿導(dǎo)致的縮短APD90的延長(zhǎng)百分?jǐn)?shù)作為物質(zhì)的效應(yīng)，由氨甲酰膽堿所致的縮短設(shè)定為等于100％。使用計(jì)算的測(cè)量值以logistic函數(shù)進(jìn)行曲線擬合 F(x)＝y(tǒng)o+axn/(cn+xn)，其中c為IC50且n為Hill系數(shù)。
以下IC50值是對(duì)以下式I化合物測(cè)定而得
權(quán)利要求
1.式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和三氟乙酸鹽，
其中各含義為
R1苯基、吡啶基、噻吩基、萘基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基，其中這些芳基中的每個(gè)為未取代的或被1、2或3個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、OCF3、甲基磺酰基、CF3、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、二甲基氨基、氨磺酰基、乙酰基和甲基磺?；被?；
R2苯基、吡啶基、噻吩基、萘基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基，其中這些芳基中的每個(gè)為未取代的或被1、2或3個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、COOMe、CONH2、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、OCF3、OH、甲基磺?；?、CF3、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、二甲基氨基、氨磺?；?、乙酰基和甲基磺?；被?br> R3 CpH2p-R7；
p 0、1、2、3、4或5；
R7 CH3、CH2F、CHF2、CF3、具有3、4、5、6或7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、C≡CH、C≡C-CH3、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、苯基或2-吡啶基，
其中苯基和2-吡啶基是未取代的或被1、2或3個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺?；被?；
R4氫或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基；
R5氫或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基；
R6氫、F、Cl、CF3或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基；
X CH或N。
2.權(quán)利要求1所述的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和三氟乙酸鹽，其中各含義為
R1苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-噠嗪基或4-噠嗪基，
其中這些芳基中的每個(gè)為未取代的或被1、2或3個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、OCF3、甲基磺酰基、CF3、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、二甲基氨基、氨磺?；?、乙?；图谆酋；被?；
R2苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-噠嗪基或4-噠嗪基，
其中這些芳基中的每個(gè)為未取代的或被1、2或3個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、COOMe、CONH2、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、OCF3、OH、甲基磺?；?、CF3、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、二甲基氨基、氨磺?；?、乙?；图谆酋；被?；
R3 CpH2p-R7；
p 0、1、2、3、4或5；
R7 CH3、CH2F、CHF2、CF3、具有3、4、5、6或7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、C≡CH、C≡C-CH3、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、苯基或2-吡啶基，
其中苯基和2-吡啶基是未取代的或被1、2或3個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺?；图谆酋；被?；
R4氫或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基；
R5氫或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基；
R6氫、F、Cl、CF3或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基；
X CH或N。
3.權(quán)利要求1或2所述的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和三氟乙酸鹽，其中各含義為
R1苯基，
其為未取代的或被1、2或3個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、OCF3、甲基磺酰基、CF3、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、二甲基氨基、氨磺?；⒁阴；图谆酋；被?br> R2苯基，
其為未取代的或被1、2或3個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、COOMe、CONH2、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、OCF3、OH、甲基磺酰基、CF3、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、二甲基氨基、氨磺?；?、乙?；图谆酋；被?；
R3 CpH2p-R7；
p 0、1、2、3、4或5；
R7 CH3、CH2F、CHF2、CF3、具有3、4、5、6或7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、C≡CH、C≡C-CH3、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、苯基或2-吡啶基，
其中苯基和2-吡啶基是未取代的或被1、2或3個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺酰基和甲基磺?；被?；
R4氫；
R5氫；
R6氫、F或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基；
X CH或N。
4.權(quán)利要求1至3中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和三氟乙酸鹽，其中各含義為
R1苯基，
其為未取代的或被1個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN和具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基；
R2苯基，
其為未取代的或被1個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN和具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基；
R3 CpH2p-R7；
p 0、1、2、3；
R7 CH3、具有3或4個(gè)碳原子的環(huán)烷基或苯基，
其中苯基為未取代的或被1或2個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、具有1或2個(gè)碳原子的烷基和具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基；
R4氫；
R5氫；
R6氫、F或具有1或2個(gè)碳原子的烷基；
X CH或N。
5.權(quán)利要求1-4所述的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和三氟乙酸鹽，其中各含義為
R1苯基，
其為未取代的或被1個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN和具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基；
R2苯基，
其為未取代的或被1個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN和具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基；
R3 CpH2p-R7；
p 0、1、2或3；
R7 CH3、具有3或4個(gè)碳原子的環(huán)烷基或苯基，
其中苯基為未取代的或被1或2個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、CN、具有1或2個(gè)碳原子的烷基和具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基；
R4氫；
R5氫；
R6氫、F或具有1或2個(gè)碳原子的烷基；
X N。
6.權(quán)利要求1至5中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和三氟乙酸鹽，選自
1R’，2R’-1-(2-環(huán)丙基甲氧基-1，2-二苯基乙基)-1H-吡啶-2-酮，
1R’，2S’-1-[2-環(huán)丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮，
1-(2-環(huán)丙基甲氧基-1，2-二苯基乙基)-5-氟-1H-吡啶-2-酮，
2-[2-(4-氯苯基)-2-環(huán)丙基甲氧基-1-苯基乙基]-2H-噠嗪-3-酮，
1R’，2R’-5-氟-1-(2-對(duì)氰基苯氧基-1，2-二-對(duì)氟苯基乙基)-1H-吡啶-2-酮，
1-[2-環(huán)丙氧基-1，2-二(4-氟苯基)乙基]-5-氟-1H-吡啶-2-酮，
1-[2-(4-氯苯基)-2-環(huán)丙基甲氧基-1-苯基乙基]-1H-吡啶-2-酮，
1R’，2R’-1-[2-環(huán)丙基甲氧基-1，2-二(4-氟苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮，
1R’，2S’-1-[2-環(huán)丙基甲氧基-1，2-二-(4-氟苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮，
1-[2-(4-溴苯基)-2-環(huán)丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮，
4-[1-環(huán)丙基甲氧基-2-(4-氟苯基)-2-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)乙基]芐腈，
1R’，2R’-1-(2-環(huán)丙基甲氧基-1，2-二苯基乙基)-5-氟-1H-吡啶-2-酮，
1R’，2R’-1-[1-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基芐氧基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮，
1-[2-環(huán)丙基甲氧基-1，2-二-(4-氟苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮，
4-[1-(4-氯苯基)-2-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-2-苯基乙氧基甲基]芐腈，
1-[2-環(huán)丙基甲氧基-1，2-二-(4-氟苯基)乙基]-5-氟-1H-吡啶-2-酮，
1R’，2R’-1-[2-環(huán)丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮和
1R’，2S’-1-[1-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基芐氧基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡啶-2-酮。
7.用作藥物的權(quán)利要求1至6中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.藥物制劑，包含有效量的至少一種權(quán)利要求1至6中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性劑，以及藥學(xué)上可接受的載體和添加劑。
9.藥物制劑，包含有效量的至少一種權(quán)利要求1至6中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性劑，以及藥學(xué)上可接受的載體和添加劑和一種或多種其它藥理學(xué)活性成分或藥物。
10.權(quán)利要求1至6中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備具有K+通道阻斷效應(yīng)、用于治療和預(yù)防K+通道介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
11.權(quán)利要求1至6中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防可通過延長(zhǎng)動(dòng)作電位而消除的心臟心率失常的藥物中的用途。
12.權(quán)利要求1至6中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防折返性心率失常的藥物中的用途。
13.權(quán)利要求1至6中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防室上性心率失常的藥物中的用途。
14.權(quán)利要求1至6中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防心房纖維性顫動(dòng)或心房撲動(dòng)的藥物中的用途。
15.權(quán)利要求1至6中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防呼吸障礙、神經(jīng)退行性障礙和癌癥的藥物中的用途。
16.權(quán)利要求1至6中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防以下疾病的藥物中的用途睡眠相關(guān)的呼吸障礙、中樞性和阻塞性睡眠呼吸暫停、潮式呼吸、打鼾、中樞呼吸驅(qū)動(dòng)削弱、嬰幼兒猝死、術(shù)后缺氧和呼吸暫停、肌肉相關(guān)的呼吸障礙、長(zhǎng)期通氣后的呼吸障礙、與海拔適應(yīng)相關(guān)的呼吸障礙、伴有缺氧和血碳酸過多的急性和慢性肺部障礙、神經(jīng)退行性障礙、癡呆、阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、癌癥、乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌。
17.權(quán)利要求1至6中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防心力衰竭，尤其是心臟舒張功能衰竭和用于增加心房收縮性的藥物中的用途。
18.藥物制劑，包含有效量的至少一種權(quán)利要求1至4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽和β阻斷劑作為活性成分，以及藥學(xué)上可接受的載體和添加劑。
19.藥物制劑，包含有效量的至少一種權(quán)利要求1至4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽和IKs通道阻斷劑作為活性成分，以及藥學(xué)上可接受的載體和添加劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和X具有權(quán)利要求中指出的含義。所述化合物特別適合作為抗心律失?；钚猿煞?，特別是用于治療和預(yù)防心房心率失常，例如心房纖維性顫動(dòng)(AF)和心房撲動(dòng)。
文檔編號(hào)C07D213/64GK101203493SQ200680022542
公開日2008年6月18日 申請(qǐng)日期2006年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月22日
發(fā)明者J·布倫德爾, H·C·英格勒特, K·維爾特, M·瓦格納, J-M·盧克賽, F·皮洛奇 申請(qǐng)人:塞諾菲-安萬特股份有限公司