一種含氮雜環(huán)藥物中間體的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明提供了一種含氮稠環(huán)化合物的合成方法，更具體而言，提供了一種含氮雜 環(huán)藥物中間體的合成方法，屬于有機(jī)含氮雜環(huán)化合物的合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 含氮雜環(huán)化合物如芳基喹唑啉類化合物具有良好的生物活性，例如殺菌、殺蟲(chóng)、抗 病毒、殺蟲(chóng)、抗病毒、抗炎、抗高血壓、抗結(jié)核，此外還可應(yīng)用到有機(jī)發(fā)光技術(shù)領(lǐng)域。
[0003] 正是由于該類化合物的如此優(yōu)異特性，科研工作者對(duì)于含氮雜環(huán)藥物中間體尤 其是芳基取代喹唑啉化合物的尋找和合成付出了大量努力，并取得了相當(dāng)進(jìn)展和成果，例 如：
[0004] 中國(guó)申請(qǐng)2013103939553公開(kāi)了一種2-芳基取代喹唑啉類化合物的合成方法，所 述方法是以銅化合物和硝酸鈰銨作為雙組分催化劑，在堿、有機(jī)配體和2, 2, 6, 6-四甲基哌 啶-1-氧化物（TEMPO)存在下，于反應(yīng)溶劑中由下式（II)鄰氨基芐醇化合物與下式（III) 醛類化合物進(jìn)行反應(yīng)而制得下式（I)的2-芳基取代喹唑啉類化合物：
[0005]
[0006] 中國(guó)專利申請(qǐng)2013103952702也公開(kāi)了一種下式（I)所示的芳基或雜芳基取代 喹唑啉化合物的合成方法，所述方法以銅化合物和鐵化合物作為雙組分催化劑，在銨化合 物、堿、有機(jī)配體和2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-1-氧化物（TEMPO)存在下，于反應(yīng)溶劑中由下式 (II)鄰氨基芐醇化合物與下式（III)醛類化合物進(jìn)行反應(yīng)而制得所述式（I)化合物；
[0007]
[0008] CN102321075B公開(kāi)了由式（II)化合物與式（III)反應(yīng)，然后再與咪唑在固體碳酸 鉀催化下反應(yīng)而制備如下通式（I)喹唑啉化合物的方法：
[0009]
[0010] CN103113311A公開(kāi)了 2-芳基喹唑啉或2-雜芳基喹唑啉化合物的制備方法，所述 方法首先使芳基醛或雜芳基醛與鄰氨基苯甲酰胺反應(yīng)，得到2-芳基喹唑啉酮或2-雜芳基 喹唑啉酮，然后經(jīng)過(guò)還原得到2-芳基喹唑啉或2-雜芳基喹唑啉，其反應(yīng)式如下：
[0011]
[0012] 此外，還有學(xué)者公開(kāi)了 2-氯喹唑啉與苯硼酸在鈀鹽作為催化劑的條件下進(jìn)行偶 聯(lián)反應(yīng)合成2-苯基喹唑啉的如下路線：
[0013]
[0014] 為了避免貴金屬鈀催化劑的使用和追求原料的普適性，研究人員還開(kāi)發(fā)了以酰胺 作為反應(yīng)底物與溴代芐胺進(jìn)行反應(yīng)，合成2-取代喹唑啉化合物的方法，其反應(yīng)式如下：
[0015]
[0016] 如上所述，雖然現(xiàn)有技術(shù)中存在如上所述含氮雜環(huán)化合物，如2-芳基取代喹唑啉 化合物的合成方法，但這些方法或多或少存在缺陷，例如原料難得（如鄰氨基芐胺不易合 成，價(jià)格昂貴）、使用貴金屬催化劑等。
[0017] 因此，對(duì)于含氮雜環(huán)藥物中間體的合成方法，仍存在繼續(xù)進(jìn)行研究和探索的必要， 這也正是本發(fā)明得以完成的基礎(chǔ)所倚和動(dòng)力所在。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 為了克服上述所指出的諸多缺陷以及尋求合成含氮雜環(huán)藥物中間體尤其是芳基 取代喹唑啉化合物的全新和簡(jiǎn)單方法，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究，在付出了大量的創(chuàng)造 性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā)明。
[0019] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及下式（I)所示的芳基取代喹唑啉化 合物的合成方法，所述方法包括：在有機(jī)溶劑中和氧氣氛圍下，以銅化合物、有機(jī)配體和 2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-1-氧化物（TEMPO)的混合物作為復(fù)合催化體系，于氧化劑和堿存在 下，下式（II)化合物、下式（III)化合物和胺源化合物先在25-35°C下攪拌反應(yīng)10-14小 時(shí)，再升高溫度在75-85°C下攪拌反應(yīng)22-26小時(shí)，從而得到所述式（I)化合物；
[0020]
[0021] 其中R1選自H、C「C6烷基、C「C6烷氧基、鹵素、鹵代C「C 6烷基、鹵代C「C6烷氧基 或硝基；
[0022] R2選自H、C「C6烷基或鹵素；
[0023] n為1-5的整數(shù)。
[0024] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含義是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈 或支鏈烷基，其包括了 C1烷基、C 2烷基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基或C 6烷基，非限定性地例如 可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基 等。
[0025] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述(；-(：6烷氧基是指上述定義的"C ^(^烷基"與0 原子相連后的基團(tuán)。
[0026] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素的含義是指鹵族元素，非限定地例如可為 F、Cl、Br 或 I。
[0027] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵代C1-C6烷基的含義是指被鹵素取代的上述 定義的"C「C 6烷基"，非限定性地例如為三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、氯甲基等。
[0028] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵代C1-C6烷氧基的含義是指被鹵素取代的上 述定義的"(^-(： 6烷氧基"，非限定性地例如為三氟甲氧基、五氟乙氧基、二氟甲氧基、氯甲氧 基等。
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中，n為1-5的整數(shù)，例如可為1、2、3、4或5。
[0030] 在本發(fā)明的所述合成方法中，作為催化劑體系組分之一的所述銅化合物為無(wú)機(jī)銅 化合物、有機(jī)銅化合物或兩者的混合物。
[0031] 所述無(wú)機(jī)銅化合物非限定性地例如可為CuBr、CuI、CuCl、Cu、CuO、CuCl2、 中的任意一種或多種。
[0032] 所述有機(jī)銅化合物非限定性地例如可為CuCN、CuSCN、乙酰丙酮銅[Cu(acac)2]、三 氟甲磺酸銅[Cu(OTf) 2]等中的任意一種或多種。
[0033] 所述銅化合物最優(yōu)選為CuO。
[0034] 在本發(fā)明的所述合成方法中，作為催化劑體系組分之一的所述有機(jī)配體為下式 Ll-LlO中的任意一種，
[0035]
[0036] 最優(yōu)選為L(zhǎng)I。
[0037] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述氧化劑為叔丁基過(guò)氧化氫（TBHP)、苯醌、Fe20 3、 乙酸鐵、FeBr3、FeCl3、硝酸鈰銨、Ce (0Ac)3、Ce (SO4)2 ? 4H20 或 CeCl ? 7H20 中的任意一種，最 優(yōu)選為硝酸鈰銨。
[0038] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為堿金屬的氫氧化物、堿金屬的碳酸鹽、堿金 屬的碳酸氫鹽、堿金屬的磷酸鹽或有機(jī)堿，非限定性地例如可為1( 20)3、〇820)3、似011、1(011、 Na 3P04、LiOH、叔丁醇鉀、NaHC03、N-甲基咪唑（NMI)、叔丁醇鋰、DABC0(1，4-二氮雜二環(huán) [2. 2. 2]辛烷）中的任意一種，最優(yōu)選為NaOH。
[0039] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述胺源化合物為無(wú)機(jī)胺或有機(jī)胺，例如可為氯化 銨、氨水、乙酸銨、硫酸銨、草酸銨、硝酸銨或硝酸鈰銨中的任意一種，最優(yōu)選為硫酸銨。
[0040] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為乙腈、1，4-二氧六環(huán)、甲苯、四氫呋 喃（THF)、氯苯、對(duì)二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺（DMF)或二甲基亞砜（DMSO)等中的任意一 種，最優(yōu)選為乙臆。
[0041] 其中，所述有機(jī)溶劑的用量并無(wú)特別的限定，可根據(jù)反應(yīng)的需要進(jìn)行合適的選擇， 這是本領(lǐng)域技術(shù)人員所具有的常規(guī)能力和技術(shù)知識(shí)，在此不再進(jìn)行詳細(xì)描述。
[0042] 在本發(fā)明的所述合成方法中，式（II)化合物、式（III)化合物和胺源化合物先在 25-35°C下反應(yīng)10-14小時(shí)，再升高溫度在75-85°C下反應(yīng)22-26小時(shí)。
[0043] 例如可以先在25°C、30°C或35°C下，最優(yōu)選30°C下反應(yīng)10小時(shí)、12小時(shí)或14小 時(shí)，最優(yōu)選為12小時(shí)，然后再升高溫度在75°C、80°C或85°C下，最優(yōu)選80°C下，反應(yīng)22小 時(shí)、24小時(shí)或26小時(shí)，最優(yōu)選為24小時(shí)。
[0044] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（II)化合物與式（III)化合物的摩爾比為 1:1. 5-3,例如可為 1:1. 5、1:2、1:2. 5 或 1:3。
[0045] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（II)化合物與胺源化合物的摩爾比為 1:2-3,例如可為 1:2、1:2. 5 或 1:3。
[0046] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（II)化合物與銅化合物的摩爾比為 1:0. 1-0. 3,例如可為 1:0. 1、1:0. 15、1:0. 2、1:0. 25 或 1:0. 3。
[0047] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（II)化合物與有機(jī)配體的摩爾比為 1:0. 1-0. 3,例如可為 1:0. 1、1:0. 15、1:0. 2、1:0. 25 或 1:0. 3。
[0048] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（II)化合物與TEMPO的摩爾比為1:0. 1-0. 3， 例如可為 1:0. 1、1:0. 15、1:0. 2、1:0. 25 或 1:0. 3。
[0049] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（II)化合物與氧化劑的摩爾比為 1:0. 05-0. 15,例如可為 1:0. 05、1:0. 1 或 1:0. 15。
[0050] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（II)化合物與堿的摩爾比為1:2-3,例如可 為 1:2、1:2.5 或 1:3。
[0051] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理具體如下：反應(yīng)結(jié)束后，將反 應(yīng)體系冷卻到室溫后，加入乙酸乙酯稀釋，再用飽和食鹽水充分洗滌，然后用乙酸乙酯萃取 2-3次，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，再減壓濃縮，殘留物上300-400目硅膠柱色譜，以 正己烷和乙酸乙酯的等體積混合物做淋洗液，洗脫液濃縮后，從而得到目的產(chǎn)物。
[0052] 在本發(fā)明的所述合成方法中，在所述式（II)化合物中，R1可位于羥甲基的對(duì)位、鄰 位或間位；在所述式（III)化合物中，R 2可位于羥甲基的對(duì)位、鄰位或間位。
[0053] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種含氮雜環(huán)藥物中間體的合成方法，所述方法使用全 新的反應(yīng)