一種氯苯扎利藥物中間體n-鄰羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種氯苯扎利藥物中間體N-鄰羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸的合成 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氯苯扎利藥物能夠提高機(jī)體的免疫力，具有消炎鎮(zhèn)痛的作用。臨床上用于治療慢 性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，對慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的各種炎癥模型的作用:①可抑制大鼠佐劑關(guān)節(jié)炎 各種癥狀（繼發(fā)性炎癥）的發(fā)生。②可預(yù)防NZB/WF1小鼠自發(fā)性腎炎（蛋白尿、腎組織病變 等），并顯著延長其生存期。可抑制胸腺細(xì)胞障礙性天然自身抗體的產(chǎn)生及抗DNA抗體、抗核 抗體的出現(xiàn)，③可防止小鼠的多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、腎炎(腎小球等組織用變，兔疫復(fù)合物沉著，關(guān) 節(jié)、滑膜、軟骨組織病變）的發(fā)生。對抗體產(chǎn)生系統(tǒng)的作用：對遺傳性免疫功能不全的NZB/ WF1小鼠以及經(jīng)秋水仙堿處理的小鼠的抑制性T細(xì)胞活性降低，均可使之恢復(fù)。消炎鎮(zhèn)痛作 用等:對角叉萊膠足底水腫及肉芽腫等急性炎癥(大鼠）完全不顯示抑制作用，對醋酸扭體 法及熱板法（小鼠）所致疼痛無鎮(zhèn)痛作用。對PGE2生物合成也無抑制作用（大鼠，體外），對 PCA反應(yīng)(大鼠、豚鼠）及補(bǔ)體激活反應(yīng)(體外)等變態(tài)反應(yīng)無影響。N-鄰羧基苯基-4-氯-2-氨 基苯甲酸作為氯苯扎利藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副 產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種氯苯扎利藥物中間體N-鄰羧基苯基-4-氯-2-氨基苯 甲酸的合成方法，包括如下步驟：（i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加 入乙醚4001111，2-氨基-4-氯-苯甲酸（2)0.079111〇1，鄰氨基苯甲酸（3)0.016-0.018111〇1，乙二 胺0.19-0.21mol，鎳粉3.8g，控制攪拌速度180-210rpm，回流反應(yīng)持續(xù)8-9h，抽濾，濾餅 溶于500ml鹽溶液，分子篩脫色，加入草酸溶液，使溶液pH值維持在5-6，析出固體，過濾，氯 化鉀溶液洗滌，甲胺中重結(jié)晶，得淺黃色固體N-鄰羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸;其中，步 驟(i)所述的乙醚為無水乙醚，步驟(i)所述的鹽溶液為硫酸銅、硝酸鐵溶液中的任意一種， 步驟(i)所述的草酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20-35%，步驟(i)所述的氯化鉀溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 15-20%，步驟(i)所述的甲胺的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95%。
[0004] 整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0005]
[0006] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0007] 下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
[0008] 一種氯苯扎利藥物中間體N-鄰羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸的合成方法
[0009] 實(shí)例 1:
[0010] 在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入乙醚400ml，2_氨基-4-氯-苯甲酸（2)0.079mol，鄰氨基苯甲酸(3)0.016mol，乙二胺0.19mol，鎳粉3.8g，控制攪拌速度 180rpm，回流反應(yīng)持續(xù)8h，抽濾，濾餅溶于500ml硫酸銅溶液，分子篩脫色，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 20 %草酸溶液，使溶液pH值維持在5，析出固體，過濾，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15 %氯化鉀溶液洗滌，質(zhì) 量分?jǐn)?shù)為90%甲胺中重結(jié)晶，得淺黃色固體N-鄰羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸17.07g，收 率 74%。
[0011] 實(shí)例2:
[0012] 在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入乙醚400ml，2_氨基-4-氯-苯甲酸（2)0.079mol，鄰氨基苯甲酸(3)0.017mol，乙二胺0.20mol，鎳粉3.8g，控制攪拌速度 190rpm，回流反應(yīng)持續(xù)8h，抽濾，濾餅溶于500ml硝酸鐵溶液，分子篩脫色，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 25 %草酸溶液，使溶液pH值維持在6，析出固體，過濾，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為18 %氯化鉀溶液洗滌，質(zhì) 量分?jǐn)?shù)為92 %甲胺中重結(jié)晶，得淺黃色固體N-鄰羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸17.99g，收 率 78 %。
[0013] 實(shí)例3:
[0014] 在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入乙醚400ml，2_氨基-4-氯-苯甲酸（2)0.079mol，鄰氨基苯甲酸(3)0.018mol，乙二胺0.21mol，鎳粉3.8g，控制攪拌速度 210rpm，回流反應(yīng)持續(xù)9h，抽濾，濾餅溶于500ml硫酸銅溶液，分子篩脫色，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 35 %草酸溶液，使溶液pH值維持在6，析出固體，過濾，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20 %氯化鉀溶液洗滌，質(zhì) 量分?jǐn)?shù)為95%甲胺中重結(jié)晶，得淺黃色固體N-鄰羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸19.15g，收 率 83 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種氯苯扎利藥物中間體N-鄰羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸的合成方法，其特征在 于，包括如下步驟：（i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入乙醚400ml， 2 _氛基_4-氣-苯甲酸（2 )0 · 079mol，鄰氛基苯甲酸（3)0.016-0 · 018mol，乙二胺0 · 19- 0.21mol，鎳粉3.8g，控制攪拌速度180-210rpm，回流反應(yīng)持續(xù)8-9h，抽濾，濾餅溶于500ml 鹽溶液，分子篩脫色，加入草酸溶液，使溶液pH值維持在5-6，析出固體，過濾，氯化鉀溶液 洗滌，甲胺中重結(jié)晶，得淺黃色固體N-鄰羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸;其中，步驟(i)所述 的乙醚為無水乙醚，步驟(i)所述的鹽溶液為硫酸銅、硝酸鐵溶液中的任意一種。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氯苯扎利藥物中間體N-鄰羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸的 合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的草酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20-35%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氯苯扎利藥物中間體N-鄰羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸的 合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的氯化鉀溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15-20%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氯苯扎利藥物中間體N-鄰羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸的 合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的甲胺的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95%。
【專利摘要】一種氯苯扎利藥物中間體N-鄰羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸的合成方法，包括如下步驟：(i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入乙醚400ml,2-氨基-4-氯-苯甲酸(2)0.079mol,鄰氨基苯甲酸(3)0.016—0.018mol,乙二胺0.19—0.21mol,鎳粉3.8g,控制攪拌速度180—210rpm,回流反應(yīng)持續(xù)8—9h,抽濾，濾餅溶于500ml鹽溶液，分子篩脫色，加入草酸溶液，使溶液pH值維持在5—6，析出固體，過濾，氯化鉀溶液洗滌，甲胺中重結(jié)晶，得淺黃色固體N-鄰羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸；其中，步驟(i)所述的乙醚為無水乙醚，步驟(i)所述的鹽溶液為硫酸銅、硝酸鐵溶液中的任意一種。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C229/58, C07C227/18
【公開號】CN105566135
【申請?zhí)枴緾N201510974093
【發(fā)明人】儲冬紅
【申請人】成都東電艾爾科技有限公司
【公開日】2016年5月11日
【申請日】2015年12月22日