油浴中加熱兩小時，液相質(zhì)譜檢測原料反應完全，冷卻至室溫，減壓蒸去大量N，N-二甲基 甲醜胺，W水和己酸己醋萃取，所得有機相分別經(jīng)0. 5N鹽酸溶液、飽和碳酸氨鋼溶液、水洗 涂，無水硫酸鋼干燥后過濾，濃縮至干，經(jīng)柱層析純化后（石油離~己酸己醋=10/1~4/1 體系洗脫）得白色固體產(chǎn)物2-氣-4-[5-(4-異了基苯基）-1，2, 4-嗯二哇-3-基]-苯甲 醇（l-5,0.92g，得率 61% )。
[0054] 液相質(zhì)譜顯示分子離子峰為MS巧SI) :m/z327. 0[M+田+lHNMR(400MHz，CDCU) δ:8. 1 1 (d,J= 8.OHz, 2H)，7. 98 (m,IH)，7. 86 (m,IH)，7. 59 (t,J= 8.OHz, 7. 6Hz,IH) , 7. 33 (d,J= 8 . 0Hz, 2H) , 4. 8 5 (s, 2H) , 2 . 5 7 (d,J= 6. 8Hz, 2H)，1. 93 (m,IH)，0. 93 (d,J= 6.細z, 6H)。
[0055] 此步驟后處理較為繁瑣，需要使用柱層析的方法純化產(chǎn)物，柱層析的過程中使用 了大量的溶劑，成本較高，不宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0056] 似60度下，2-氣-4-[5-(4-異了基苯基）-1,2,4-嗯二哇-3-基]-苯甲醇 (1-5, 0. 91g，2. 79mmol)和二氧化儘化43g，27. 9mmol)的四氨巧喃（30mL)懸濁體系攬拌兩 小時，冷卻至室溫，過濾濃縮得白色固體產(chǎn)品，2-氣-4-[5-(4-異了基苯基）-1，2, 4-嗯二 哇-3-基]-苯甲醒（1-6, 0. 90g，得率 99. 6% )。
[0057] 液相質(zhì)譜顯示分子離子峰為MS巧SI) :m/z 325. 0[M+田+lHNMR(400MHz，CDCU) δ : 10. 42(s, IH), 8. 12~7. 99(m, 5H), 7. 34(d, J = 7. 2Hz, 2H), 2. 58(d, J = 6. 4Hz, 2H)，1. 93 (m, IH)，0. 93 (d, J = 6. 4Hz, 6H).
[0058] 此步驟使用了大量的二氧化儘進行氧化反應，由于使用四氨巧喃做為溶劑進行氧 化反應有一定的安全風險，所W此方法不宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0059] 做室溫下，將2-氣-4-[5-(4-異了基苯基）-1,2,4-嗯二哇-3-基]-苯甲醒 (1-6, 0. 90g, 2. 78mmol)、3-叮了巧駿酸（1-7, 0. 28g, 2. 78mmol)和醋酸（ImL)的甲醇-四 氨巧喃（20mL/20mL)溶液攬拌兩小時，加入氯基測氨化鋼（1.03g，16. 35mmol)的甲醇溶 液化0血）后室溫繼續(xù)攬拌16小時，過濾，W甲醇（10血）洗涂濾餅，干燥得白色固體產(chǎn)品 1- {2-氣-4- [5- (4-異了基苯基）-1，2, 4-嗯二哇-3-基]-予基}-3-叮了巧駿酸（化合物 2) (0. 20g，得率18%)。
[0060]液相質(zhì)譜顯示分子離子峰為MS巧SI) :m/z 410. 0 [M+田+1HNMR (400MHz, CD30D) δ :8. 1 3 (d, J = 8. 4Hz, 2H)，8. 05 (m, IH)，7. 97 (m, IH)，7. 68 (t, J = 8. OHz, 7. 6Hz, IH)，7. 42 (d, J = 8. 4Hz, 2H)，4. 40 (s, 2H)，4. 15 (m, 4H)，3. 41 (m, IH)，2. 61 (d, J = 7. 2Hz, 2H),1. 95 (m, IH),0. 94 (d, J = 7. 2Hz, 6H).
[0061] 此方法使用了大量的溶劑進行反應，使得反應的成本較高，同時，反應收率較低， 不宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0062] 連施例1本發(fā)明合成方法的篩洗-步驟（1)
[0063] 按照對比例1的步驟（1)制備和表征式1-5化合物粗品，經(jīng)LCMS檢測純度為 77. 25%。
[0064] 將制得的粗品進行結(jié)晶純化條件的篩選。結(jié)晶操作為用結(jié)晶溶劑溶解粗品，并于 2(TC下析晶，過濾，真空干燥后得類白色固體產(chǎn)物為式1-5所示的2-氣-4-[5-(4-異了基 苯基）-1，2, 4-嗯二哇-3-基]-苯甲醇，經(jīng)LCMS檢測純度。
[0065] 首先按照表1中所列進行上述結(jié)晶操作，W篩選出優(yōu)選的結(jié)晶溶劑。
[0066] 表1.結(jié)晶純化的溶劑及其用量的篩選
[0067]
[0068] 從表1可知，在使用單一溶劑的結(jié)晶條件中，使用甲醇和己醇作為溶劑對于產(chǎn)品 的純度提升比較明顯。甲醇的收率相對己醇高很多，但是也只有55. 4%。使用純水作為溶 劑對產(chǎn)品的純度基本沒有提升，但是損失較少，所W在后續(xù)的研究中嘗試將甲醇和水的混 合溶劑作為結(jié)晶溶劑。
[0069] 接下來，按照表2中所列進行上述結(jié)晶操作純化，W篩選出甲醇和水的混合溶劑 的優(yōu)選比例。其中粗品與混合結(jié)晶溶劑的重量（Wg計）體積（Wml計）比為1:5。
[0070] 表2混合溶劑比例的篩選
[0071]
[0072] 從表2可知，提高混合溶劑中甲醇的量，可W提升產(chǎn)品的純度，但是收率有所降 低；提高水的量，可W提升純化的收率，但是產(chǎn)品的純度有所降低。綜合考慮，選取甲醇和水 體積比為3:1的條件作為結(jié)晶混合溶劑中比例。
[0073] 然后，按照表3中所列進行上述結(jié)晶操作，W篩選出混合溶劑的優(yōu)選用量。其中混 合溶劑中甲醇和水體積比為3:1。
[0074] 表3溶劑用量的篩選
[00巧]
[0076] 從表3可知，當使用粗品重量和混合溶劑體積比為lg:5ml，產(chǎn)品的收率和純度較 高；當使用粗品重量和混合溶劑體積比為Ig:20ml，雖然產(chǎn)品的純度相對lg:5ml較高，但損 失了較多的收率，所W選取粗品重量和混合溶劑體積比為lg:5ml作為結(jié)晶的溶劑體系。
[0077] 逼施例2本發(fā)明合成方法的篩洗-步驟（2)
[0078] 本發(fā)明方法的步驟（2)按照下述過程進行：
[0079] 將實施例1純化得到的式1-5所示2-氣-4-[5-(4-異了基苯基）-1，2, 4-嗯二 哇-3-基]-苯甲醇溶于反應溶劑中，再加入活性二氧化儘。將反應液加熱至回流并繼續(xù)反 應后，降溫至室溫。過濾并收集淺黃色濾液，用無水硫酸鋼干燥后，減壓濃縮得白色固體產(chǎn) 品式1-6所示的2-氣-4-[5-(4-異了基苯基）-1，2, 4-嗯二哇-3-基]-苯甲醒，經(jīng)LCMS 檢測轉(zhuǎn)化率。
[0080] 首先按照表4中所列進行上述合成步驟，W篩選出優(yōu)選的反應溶劑。其中式1-5 所示的2-氣-4-[5-(4-異了基苯基）-1，2, 4-嗯二哇-3-基]-苯甲醇與二氧化儘的摩爾 比為1:6。表4-6中的原料指式1-5所示的2-氣-4-[5-(4-異了基苯基）-1,2,4-嗯二 哇-3-基]-苯甲醇。
[0081] 表4反應溶劑的篩選
[0082]
[0083] 從表4可知，使用四氨巧喃、己酸己醋、甲苯作為反應溶劑對反應的轉(zhuǎn)化率和收率 影響較小。但是四氨巧喃作為溶劑進行氧化反應有安全性的風險，而甲苯毒性較高，因此選 擇己酸己醋作為反應溶劑。
[0084] 接下來，己酸己醋作為反應溶劑，按照表5中所列進行上述合成步驟，W篩選出優(yōu) 選的溶劑用量。其中式1-5所示的2-氣-4- [5- (4-異了基苯基）-1，2, 4-嗯二哇-3-基]-苯 甲醇與二氧化儘的摩爾比為1:6。
[0085] 表5反應溶劑用量的篩選
[0086]
[0087] 從表5可知，原料溶劑的重量體積比為Ig:10ml、lg:20ml、lg:30ml對于反應的轉(zhuǎn) 化率和收率影響較小，W成本方面考慮，選用使用Ig: 10ml的比例作為反應的溶劑用量。
[0088] 然后，按照表6中所列進行上述合成步驟，W篩選出優(yōu)選的氧化劑二氧化儘用量。 其中使用式1-5所示的2-氣-4-[5-(4-異了基苯基）-1，2, 4-嗯二哇-3-基]-苯甲醇與 己酸己醋為Ig: 10ml的用量。
[0089] 表6氧化劑用量的篩選
[0090]
[00川從表6可知，使用原料和二氧化儘的摩爾比為1:6時，反應轉(zhuǎn)化率和收率較高，當 二氧化儘的用量增加到二者摩爾比為1:10時，對于反應的轉(zhuǎn)化率和收率影響較小，從成本 和收率方面考慮，選用1:6作為二者的使用量。
[0092] 連施例3本發(fā)明合成方法的篩洗-步驟（3)
[0093] 本發(fā)明方法的步驟（3)按照下述過程進行：
[0094] 在室溫下，將式1-6所示的2-氣-4-[5-(4-異了基苯基）-1，2, 4-嗯二 哇-3-基]-苯甲醒、式1-7所示的3-叮了巧駿酸與冰醋酸加入到反應溶劑中，在2(TC下攬 拌2小時。將NaBH3CN溶于甲醇中，然后在1小時內(nèi)將NaBH3CN的甲醇溶液滴加到反應體 系中，滴加完畢后，在2(TC下攬拌反應。反應液過濾，濾餅用甲醇淋洗后烘干，得到式2化合 物即白色固體1-{2-氣-4-[5-(4-異了基苯基）-1，2, 4-嗯二哇-3-基]-予基}-3-叮了 巧駿酸，經(jīng)LCMS檢測轉(zhuǎn)化率。
[0095] 首先按照表7中所列進行上述合成步驟，W篩選出優(yōu)選的反應溶劑。其中式1-6 所示的2-氣-4-[5-(4-異了基苯基）-1，2, 4-嗯二哇-3-基]-苯甲醒與式1-7所示的 3-叮了巧駿酸的摩爾比為1:1. 05,式1-6所示的2-氣-4- [5- (4-異了基苯基）-1，2, 4-嗯 二哇-3-基]-苯甲醒與氯基測氨化鋼的摩爾比為1: 1，NaB冊CN的甲醇溶液滴加溫度為 15~2(TC。表7-9中的原料指式1-6所示的2-氣-4-[5-(4-異了基苯基）-1,2,4-嗯二 哇-3-基]-苯甲醒。
[0096] 表7反應溶劑的篩選
[0097]
[0098；
[0099] 從表7可知，使用四氨巧喃作為反應溶劑，反應轉(zhuǎn)化率很低，而使用甲醇相對于己 醇作為反應溶劑，反應轉(zhuǎn)化率和收率都較高。
[0100] 接下來，按照表8中所列進行上述合成步驟，W篩選出優(yōu)選的還原劑用量。其中式 1-6所示的2-氣-4- [5- (4-異了基苯基）-1，2, 4-嗯二哇-3-基]-苯甲醒與式1-7所示的 3-叮了巧駿酸的摩爾比為1:1. 05,反應溶劑為甲醇，NaB冊CN的甲醇溶液滴加溫度為15~ 20 〇C。
[0101] 表8還原劑用量的篩選
[0102]
[0103] 從表8可知，使用原料和氯基測氨化鋼摩爾比為1:1時，反應的轉(zhuǎn)化率、收率和產(chǎn) 品純度都較高。
[0104] 然后，按照表9中所列進行上述合成步驟，W篩選出優(yōu)選的還原劑滴加溫度。其中 式1-6所示的2-氣-4-[5-(4-異了基苯基）-1，2, 4-嗯二哇-3-基]-苯甲醒與式1-7所 示的3-叮了巧駿酸的摩爾比為1:1. 05,反應溶劑為甲醇。
[0105] 表9反應滴加溫度的篩選
[0106]
[010引從表9可知，使用15-2(TC的氯基測氨化鋼滴加溫度，反應的轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)品純度較 商。
[0109] 連施例4本發(fā)明的合成方法
[0110] (1)室溫下，將4-異了基苯甲酸（1-4,0. 148Kg，0.83mol)溶于N，N-二甲基甲醜 胺（1.7L)中，再加1-居基苯并Η哇（0. 1化g，0.83mol