一種具有ALK和c-Met抑制活性的2,4-二取代雜環(huán)三氮唑類化合物的制備和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[000。本發(fā)明涉及一種抑制間變性淋己瘤激酶（ALK)和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（C-Met)活 性的2,4-二取代雜環(huán)Η氮哇類化合物的制備及其應(yīng)用，含有該類化合物的藥物組合物；W及該類化合物在預(yù)防和/或治療ALK和c-Met介導(dǎo)的疾病W及制備用于預(yù)防和/或治療 ALK和c-Met介導(dǎo)的疾病的藥物方面的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[000引ALK最早是在間變性大細(xì)胞淋己瘤（A1XL)的一個(gè)亞型中被發(fā)現(xiàn)的，因此定名為間 變性淋己瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK)。隨后，在發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌中有ALK基因重排之前，在彌漫性大B細(xì)胞淋己瘤和炎癥性肌纖維母細(xì)胞瘤（IMT)中分別發(fā)現(xiàn)了有 多種類型的ALK基因重排，至此證明ALK是強(qiáng)力致癌驅(qū)動(dòng)基因。
[0003]ALK基因變異被認(rèn)為是非小細(xì)胞肺癌等癌癥發(fā)生的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。研究表明，在 非小細(xì)胞肺癌中ALK陽(yáng)性率大約為3%-5%，患者會(huì)發(fā)生特定的染色體易位，形成EML4和 ALK融合蛋白，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞因基因表達(dá)和信號(hào)失調(diào)而增殖和存活。c-Met是一種由c-met 原癌基因的蛋白產(chǎn)物，為肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HG巧受體，具有酪氨酸激酶活性，Met/HGF信號(hào) 通路的活化可引起多種生物效應(yīng)，與多種癌基因產(chǎn)物和調(diào)節(jié)蛋白相關(guān)，參與細(xì)胞信息傳導(dǎo)、 細(xì)胞骨架重排的調(diào)控，是細(xì)胞增殖、分化和運(yùn)動(dòng)的重要因素，通過(guò)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞增殖、存活、 侵襲及血管生成促進(jìn)腫瘤發(fā)展。目前認(rèn)為，c-met與多種癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，研究表 明，許多腫瘤病人在其腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移過(guò)程中均有c-met過(guò)度表達(dá)和基因擴(kuò)增。
[0004] 2011年8月26日，美國(guó)抑A批準(zhǔn)輝瑞公司的A化/c-Met抑制劑克哇替尼 (化izotinib)上市，治療ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌，是目前唯一一個(gè)治 療此類疾病的藥物。體外研究證實(shí)，克哇替尼可劑量依賴性抑制腫瘤細(xì)胞c-Met和ALK，對(duì) ALK基因發(fā)生易位或倒位的腫瘤細(xì)胞也具有強(qiáng)效抑制作用；臨床研究表明；本品對(duì)ALK陽(yáng)性 非小細(xì)胞肺癌患者的生存情況有顯著改善作用，且耐受性良好，安全性較高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 如通式（I)所述的2,4-二取代雜環(huán)Η氮哇類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，
[0006]
[0007]其中：
[000引 Ri選自H、Ci-Ce烷基、Cs-Cs環(huán)烷基、被1-3個(gè)因素取代的Ci-Ce烷基、被1-3個(gè)因素 取代的C3-Cs環(huán)烷基、CONR3R4、COORg、芳基、雜環(huán)芳基、含氧飽和雜環(huán)基或含氮飽和雜環(huán)基；
[0009] R2選自H、Ci-Ce烷基、Cs-Cs環(huán)烷基、被1-3個(gè)因素取代的Ci-Ce烷基、被1-3個(gè)因 素取代的Cs-Cs環(huán)烷基、（CR3R4)06-芳基、（CR3R4)06-雜環(huán)芳基、（CR3R4)06-含氧飽和雜環(huán)或 (CRsRa)。^-含氮飽和雜環(huán)基；
[0010] 其中：
[0011] 所述的R3、R4和Rs分別獨(dú)立選自H、Ci-Ce烷基、C3-Cs環(huán)烷基、被1-3個(gè)因素取代的 烷基、被1-3個(gè)因素取代的Cg-Cg環(huán)烷基；
[0012] 所述的芳基、雜環(huán)芳基、含氧飽和雜環(huán)基及含氮飽和雜環(huán)基是未取代、或取代基為 因素、Ci-Ce烷基、Cs-Cs環(huán)烷基、被1-3個(gè)因素取代的Ci-Ce烷基、被1-3個(gè)因素取代的Cs-Cs 環(huán)烷基、被芳基取代的Ci-Ce烷基、被芳基取代的Ci-Ce烷氧基、被芳基取代的C3-CS環(huán)烷基、 NR3R4、CORe、COORe、SOzRe或者 0H;
[0013] 其中Re選自Η,或Ci-Ce烷基、Cs-Cs環(huán)烷基、被1-3個(gè)因素取代的Ci-Ce烷基、被1-3 個(gè)因素取代的Cg-Cg環(huán)烷基，或被因素、烷基、烷氧基、Cg-Q環(huán)烷基、琉基、居基、 氨基、氯基取代的芳基，或被因素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-Ce環(huán)烷基、琉基、居基、氨基、 氯基取代的雜環(huán)芳基。
[0014] 本發(fā)明還提供一種藥物組合物，包含0.Ol-lOg所述式（I)化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑，制成適用于臨床的藥物制劑。
[0015] 本發(fā)明還提供所述式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽W及含有所述通式（I)化 合物及其藥學(xué)上科技受的鹽的藥物組合物在制備抗腫瘤藥物方面的應(yīng)用。
[0016] 本發(fā)明還提供制備權(quán)利要求1所述式（I)化合物的方法，步驟如下：
[0017]
[001引其中Ri和R2與權(quán)利要求1中的定義相同：
[0019] 本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)"芳基"是指芳香族環(huán)姪基，優(yōu)選碳原子數(shù)為6-14個(gè)，更優(yōu)選6-10 個(gè)的芳基，如苯基和蔡基，更優(yōu)選苯基。
[0020] 本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)"雜芳基"是指含有1-4個(gè)選擇N、S和ο的雜原子的5-6元單環(huán)雜 芳基或其與苯環(huán)稠合而成的雙環(huán)雜芳基。單環(huán)雜芳基優(yōu)選自巧喃基、喔吩基、化咯基、咪哇 基、化哇基、喔哇基、異喔哇基、嗯哇基、異嗯哇基、Η哇基、四哇基、喔二哇基、化巧基、嚼巧 基、化嗦基和化嗦基；雙環(huán)雜芳基優(yōu)選自苯并巧喃基、苯并喔吩基、苯并喔二哇基、苯并喔哇 基、苯并咪哇基、剛巧基、異剛巧基、哇晰基、異哇晰基和哇哇晰基。
[0021] 本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)"含氮飽和雜環(huán)基"是指含有至少一個(gè)Ν原子或任選的選自0和S 的雜原子的4-6元飽和含氮雜環(huán)基，優(yōu)選氮雜環(huán)了烷基、化咯烷基、化哇烷基、咪哇烷基、脈 巧基、脈嗦基和嗎晰基，其中更優(yōu)選脈巧基、化咯烷基、氮雜環(huán)了烷基和嗎晰基。
[0022] 本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)"含氧飽和雜環(huán)基"是指至少含有一個(gè)0原子的4-6元飽和含氧雜 環(huán)基，優(yōu)選氧雜環(huán)了烷基、四氨巧喃基、二氨化喃基、四氨化喃基、二氧六環(huán)基，其中更優(yōu)選 四氨巧喃基。
[0023] 本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)"因素"是指氣、氯、漠或賄，優(yōu)選氯和氣。
[0024] 本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)"Ci-Ce烷基"是指具有1-6個(gè)碳原子的烷基，包括但不限于甲基、己 基、丙基、異丙基、了基、異了基、仲了基、叔了基、戊基、己基等，優(yōu)選甲基、己基、丙基、異丙 基和了基；術(shù)語(yǔ)"C1-C4烷基"是指具有1-4個(gè)碳原子的烷基，包括甲基、己基、丙基、異丙基、 了基、異了基、仲了基和叔了基。
[0025] 本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)"Ci-Ce烷氧基"是指具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基，包括但不限于甲 氧基、己氧基、丙氧基、異丙氧基、了氧基、仲了氧基、叔了氧基、戊氧基、己氧基等，優(yōu)選甲 氧基、己氧基、丙氧基、異丙氧基和了氧基；術(shù)語(yǔ)"C1-C4烷氧基"是指具有1-4個(gè)碳原子的焼 氧基，包括甲氧基、己氧基、丙氧基、異丙氧基、了氧基、異了氧基、仲了氧基和叔了氧基。
[0026] 本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)"Cs-Cs環(huán)烷基"指是具有3-8個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)烷基，包括環(huán)丙 基、環(huán)了基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)辛基，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)了基和環(huán)己基。
[0027] 本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)"c-Met介導(dǎo)的疾病"是指由于c-Met/HGF過(guò)度表達(dá)而導(dǎo)致的增殖 性疾病，如腫瘤，特別是惡性腫瘤，例如乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、胃癌、結(jié)腸癌、膜腺 癌、表皮樣鱗癌等。
[002引在本發(fā)明式（I)化合物的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，Rz選自（CR3R4)。6-芳基、 (CR3R4)。e-雜環(huán)芳基，所述芳基和雜環(huán)芳基為未取代，或被因素、Ci-Ce烷基、Ci-Ce烷氧基取 代，所述Rs、R4分別獨(dú)立選自H、Ci-Ce烷基或被1-3個(gè)因素取代的Ci-Ce烷基。在一個(gè)更優(yōu) 選方案中，R2選自（CR3R4)12-芳基，所述芳基為未取代，或被因素、C1-C4烷基取代，所述R3、 尺4分別獨(dú)立選自Η或C1-C4烷基。在一個(gè)更優(yōu)選方案中，R2選自（CR3R4)-苯基，所述苯基被 因素取化所述R3、R4分別獨(dú)立選自Η或甲基。在一個(gè)更優(yōu)選方案中，R2選自（CR3R4)-苯基， 所述苯基被因素取代，所述R3、R4分別獨(dú)立選自Η或甲基，各自獨(dú)立地為（巧或（時(shí)構(gòu)型。
[0029] 在本發(fā)明式（I)化合物的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，Ri為芳基、雜環(huán)芳基、含氧飽和雜 環(huán)基或含氮飽和雜環(huán)基，其中所述芳基、雜環(huán)芳基、含氧飽和雜環(huán)基及含氮飽和雜環(huán)基是未 取代、或取代基為因素、Ci-Ce烷基、Ci-Ce烷氧基、C3-Cs環(huán)烷基、被芳基取代的Ci-Ce烷基、被 芳基取代的Ci-Ce烷氧基、被芳基取代的C3-Cs環(huán)烷基、畑2、0)咕、0)0咕、5〇2咕或者地。在一 個(gè)更優(yōu)選方案中，Ri為含氮飽和雜環(huán)基，所述含氮飽和雜環(huán)基是未取代、或取代基為因素、 烷基、烷氧基、Cg-Cg環(huán)烷基、被芳基取代的烷基、被芳基取代的烷氧 基、被芳基取代的〔3-(：8環(huán)烷基、畑2、0)咕、0)0咕、5〇2咕或者地。在一個(gè)更優(yōu)選方案中，町為 含氮飽和雜環(huán)基，所述含氮飽和雜環(huán)基是未取代或取代基為因素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、 被苯基取代的C1-C2烷基、畑2、CORe、COORe、SOzRe或者0H。
[0030] 在本專利式（I)化合物的一個(gè)更優(yōu)選實(shí)施方案中，Ri為脈巧基、化咯烷基、氮雜環(huán) 了烷基或嗎晰基，其中所述的脈巧基、化咯烷基、氮雜環(huán)了烷基或嗎晰基是未取代，或取代 基為因素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、被苯基取代的C1-C2烷基、畑2、CORe、COORe、SOzRe或者 OH。其中Re選自Η,或Ci-Ce烷基、C3-Cs環(huán)烷基、被1-3個(gè)因素取代的Ci-Ce烷基、被1-3個(gè) 因素取代的C3-Cs環(huán)烷基，或被因素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-Ce環(huán)烷基、琉基、居基、氨 基、氛基取代的芳基，或被因素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、Cg-Q環(huán)烷基、琉基、居基、氨基、氛 基取代的雜環(huán)芳基。
[0031] 在本專利式（I)化合物的一個(gè)更優(yōu)選實(shí)施方案中，Ri為脈巧基和氮雜環(huán)了烷基，其 中所述的脈巧基和氮雜環(huán)了焼及是未取代，或取代為C1-C4烷基、被苯基取代的C1-C2烷基、 CORe、COORe、SOzRe;所述Re為H、C1-C4烷基、被1-3個(gè)因素取代的C1-C4烷基、未取代或被因 素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN、畑2或0H取代的苯基、未取代或被因素、C1-C4烷基、C1-C4 烷氧基、CN、畑2或0H取代的化巧基、未取代或被因素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN、畑2或 0H取代的嚼巧基、未取代或被因素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN、畑2或0H取代的咪哇基、 未取代或被因素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN、畑2或0H取代的化嗦基、未取代或被因素、 C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN、畑2或0H取代的喔吩基、未取代或被因素、C1-C4烷基、C1-C4焼 氧基、CN、畑2或0H取代的喔哇基。
[0032] 本發(fā)明中，優(yōu)選具有如下結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0033] 4-(4-(5-((R)-1-(2,6-氯-3-氣苯基）己氧基）-6-氨基[]比巧-3-基）-2H-1,2， 3-Η哇-2-基）脈巧-1-駿酸叔了醋（1-1)
[0034] 3-((R)-l-(2,6-氯-3-氣苯基）己氧基）-5-(2-(脈巧-4-基）-2H-l，2,3-H 哇-4-基）化巧-2-胺（1-2)
[0035] 3-(佩-1-(2,6-氯-3-氣苯基）己氧基）-5-(2-(1-(4-氯基-苯甲醜基）脈 巧-4-基）-2H-1，2, 3-Η哇-4-基）化巧-2-胺（1-3)
[0036] 3-(佩-1-(2,6-氯-3-氣苯基）己氧基）-5-(2-(1-甲礙醜脈巧-4-基）-2護(hù)1， 2, 3-Η哇-4-基）化巧-2-胺（1-4)
[0037] 3-(