喹唑啉類衍生物藥用用途及其制備方法
【專利說明】喧畦嘟類衍生物藥用用途及其制備方法
[000。 發(fā)明詳述
[0002] 本發(fā)明設(shè)及某哇挫嘟類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，運(yùn)些化合物或其鹽特別在 作用于某些突變形式的表皮生長因子受體（例如L858R激活突變體、Exonl9缺失激活突變 體、和T790M抗性突變體）的功能方面是有用的抗癌劑。本發(fā)明還設(shè)及包含所述化合物及 其鹽特別是有用的運(yùn)些化合物和鹽的多晶型的藥物組合物、可用于制造所述化合物的中間 體、W及利用所述化合物及其鹽治療過度增生性疾病或癥狀如各種癌癥和良性前列腺增生 的方法。
[000引 EGFR是erbB受體家族的跨膜蛋白酶氨酸激酶成員。當(dāng)與生長因子配體（例如表 皮生長因子巧GF))結(jié)合時(shí)，受體可W與附加的EGFR分子發(fā)生同源二聚，或者與另一家族成 員（例如erbB2 (肥R2)、erbB3 (肥R3)、或者erbB4 (肥R4))發(fā)生異源二聚。
[0004]erbB家族信號傳導(dǎo)的失調(diào)促進(jìn)增殖、侵入、轉(zhuǎn)移、血管生成、和腫瘤細(xì)胞生存，并且 己在許多（包括肺癌、頭頸部癌和乳腺癌的那些）人類癌癥中得到描述。因此，erbB家族 代表抗癌藥物開發(fā)的合理祀點(diǎn)，祀向EGFR或erbB2的許多藥劑現(xiàn)在是臨床上可用的，包括 吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼。
[0005] 2004 年有報(bào)道（Science巧004J第 304 期，1497-500 和化WaiglandJournalof medicine巧004J第350期，2129-39)在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)中EGFR的激活突變與對吉 非替尼治療的反應(yīng)有關(guān)。最普遍的EGFR激活突變化858R和de化746_A750)導(dǎo)致相對于野 生型（WT0EGFR而言，對小分子酷氨酸激酶抑制劑（例如吉非替尼和厄洛替尼）的親和力增 加、W及對Ξ憐酸腺昔（AT巧親和力下降。最后，產(chǎn)生對吉非替尼或厄洛替尼泊療的獲得性 抗性，例如由于看口殘基T790M的突變，據(jù)報(bào)道在50%的臨床耐藥性患者中檢測到該突變。 該突變不被認(rèn)為是在空間上阻礙吉非替尼或厄洛替尼與EGFR的結(jié)合，僅將對ATP的親和力 改變到相當(dāng)于WTEGFR的水平。
[0006] 然而，在大于60%用于吉非替尼或埃羅替尼治療的NSCLC患者中，報(bào)道有認(rèn)為與 正常皮膚及腸細(xì)胞中與野生型EGFR信號傳導(dǎo)通路被抑制有關(guān)的不良反應(yīng)。另外，吉非替尼 及埃羅替尼二者對存在NSCLC腫瘤細(xì)胞腦轉(zhuǎn)移情況的病人中，僅顯示有限的治療效果。因 為運(yùn)些藥物不能有效的通過血腦屏障。當(dāng)癌癥擴(kuò)散至腦膜時(shí)會出現(xiàn)軟腦膜轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移可借 助血液擴(kuò)散至腦膜或流經(jīng)腦脊髓液。若腫瘤細(xì)胞進(jìn)入腦脊髓液并存活下來，則可遍及中樞 神經(jīng)系統(tǒng)，從而引起神經(jīng)問題。
[0007] 本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，與其他臨床上用與EGFR抑制劑相比，呈現(xiàn) 很多改良的地方。如較高的血腦屏障通透性，對肺癌腦轉(zhuǎn)移的病人有較好的療效。對于激 活突變體形式的EGFR(例如L858REGFR突變體、或者(ME746A750突變體或Exonl9缺失 EGFR突變體）和/或抗性突變體形式的EGFR(例如T790MEGFR突變體）具有改良的活性， 對于野生型EGFR的也表現(xiàn)出有利的效能特性。因此該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于 治療設(shè)及EGFR等活化突變的疾病，如癌癥。.
[000引因此，本發(fā)明提供式（I)化合物：
[0009]
[0010] 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0011] 所述的化學(xué)式（I)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或者溶劑化物，其中所述藥學(xué)上 可接受的鹽，酸根包括無機(jī)酸如鹽酸、氨漠酸、氨艦酸、硫酸、憐酸、二硫化氨，W及有機(jī)酸如 對甲苯橫酸、水楊酸、酒石酸、酒石氨酸、抗壞血酸、馬來酸、苯橫酸、富馬酸、葡萄糖酸、葡萄 糖醒酸、甲酸、谷氨酸、甲橫酸、乙橫酸、苯橫酸、乳酸、草酸、對漠苯橫酸、碳酸、削i酸、苯甲 酸、蘋果酸、乙酸和相關(guān)的無機(jī)與有機(jī)酸；優(yōu)選甲橫酸。
[0012] 所述的化學(xué)式（I)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療癌癥的藥物生產(chǎn) 的用途，所述癌癥可W選自卵巢癌、宮頸癌、結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、膜腺癌、膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細(xì) 胞瘤，黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋己瘤、非霍奇金淋己瘤、胃癌、肺癌、肝細(xì)胞癌、胃癌、 胃腸道問質(zhì)瘤（GIST)、甲狀腺癌、膽管癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、間變性大細(xì)胞淋己瘤、急性髓 細(xì)胞白血?。ˋML)、多發(fā)性骨髓瘤、黑色素瘤、間皮瘤；優(yōu)選肺癌，進(jìn)一步優(yōu)選腫瘤細(xì)胞腦轉(zhuǎn) 移的肺癌。 具體實(shí)施例
[0013] 本發(fā)明中的某些優(yōu)選實(shí)施例方案在W下非限制性實(shí)施例中說明性示出。
[0014] 4-[(3,4-二氣苯基）胺基]-6-(4-丙締酷基贓嗦基）-7-(6)-巧喃-3-氧基）哇 挫嘟
[0015]
[0016] 20g中間體2和10.IgN-丙締酷基贓嗦，12gDIPEA，溶于40mlDMA,加熱到85°C， 維持該溫度反應(yīng)化r，點(diǎn)板檢測。加水50ml，冷卻過濾，濾餅甲醇洗一次，水洗一次.干燥。 固體溶于二氯甲燒，柱層析得產(chǎn)品，收率69% .ESI+ :482. 2 (M+1)
[0017]iH-NMR(DMSO-de) :2. 4 (2H，m)，3. 3 (8H，t)，3. 8 (2H，t)，3. 9 (2H，t)，4. 2 (1H，m)， 5. 7 (IH，d)，6. 2 (IH，d)，6. 6 (IH，dd)，7. 0-7. 5 巧H，m)，8. 4 (IH，s).
[001引中間體1 :4-[(3,4-二氣苯基）胺基]-6-氯-7漠哇挫嘟
[0019]
[0020] lOg4-徑基-6-氯-7漠哇挫嘟懸浮于40ml乙臘中，滴加9gΞ氯氧憐?？刂茰囟?小于50°C，緩慢加入6gΞ乙胺，加畢升溫至內(nèi)溫80°C，攬拌反應(yīng)。5虹后，TLC檢測，檢測反 應(yīng)。
[0021] 7g3,4-二氣苯胺溶解在50ml二氧六環(huán)，滴加到上述反應(yīng)中，反應(yīng)1小時(shí)TLC檢測 反應(yīng)。反應(yīng)液冷卻至室溫，緩慢加入40ml水，氨氧化鐘水溶液緩慢調(diào)溶液PH至8-9,固體析 出。過濾，所得固體水洗，乙醇洗，50°C真空干燥，得中間體1，收率91 % .ESI+ :372. 6 (M+2)
[0022] 中間體2
[0023] 4-[(3,4-二氣苯基）胺基]-6-氯-7-(做-巧喃-3-氧基）哇挫嘟
[0024]
[00巧]lOg中間體1和7.5g苯甲酸鋼鹽，室溫下加入30mlDMF，加熱到90°C，維持該溫度 反應(yīng)化r，點(diǎn)板檢測。冷卻過濾，濾餅甲醇洗一次，水洗一次.干燥。固體與2. 5gS-巧喃醇 溶于2mlDMF和8ml叔下醇中，攬拌降溫在10°C-下，加入9g叔下醇鋼的THF溶液，滴完 后，升溫至35°C反應(yīng)3小時(shí)。加入40ml水，減壓蒸去溶劑。加入甲醇，冷卻至20°C，打漿過 濾，濾餅溶于二氯甲燒，柱層析得中間體2,收率66% .ESI+:379. 2(M+2)
[0026] 測試1 :Exonl9缺失EGFR(激活單突變體）細(xì)胸憐酸化測試
[0027] 將人肺細(xì)胞系？〔9巧^〇1119缺失66。時(shí)維持在含有