，7. 28-7. 37 (m, 5H)，7. 44 (d,IH)，7. 55 (d,IH)。 陽巧6] 實施例7 陽巧7] 1-{5-[芐基（甲基）氨基]-3-{[3-甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪挫-1-基）苯基] 氨基} -1H-1，2, 4-Ξ挫-1-基} -2-甲基丙-2-醇 陽巧引
陽巧9] 將1-15-[芐基（甲基）氨基]-3-漠-1H-1，2,4-Ξ挫-1-基}-2-甲基 丙-2-醇（250mg，0. 74mmol)、3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪挫-1-基）苯胺二鹽 酸鹽（204mg, 0. 74mmol)、碳酸飽（964mg, 2. 96mmol)、Xan1:phos(87mg, 0. 15mmol)和 Pd(0Ac)2(33mg，0. 15mmol)在二嗯燒（3血）和N，N-二甲基乙酷胺（0. 1血）中混合。將該反 應混合物用氮氣吹掃10分鐘。將該反應混合物在120°C密封管中加熱過夜。將殘余物通過 娃藻±過濾，用甲醇洗涂并真空濃縮。將粗產物在硅膠柱上純化，使用梯度的MeOH的DCM 溶液作為洗脫液。將殘余物用MeCN研磨，得到為固體的標題化合物（80mg，23% )。
[0260]MS(ESI)m/z462 [M+H]+。古NMR(400MHz,CDC!3):卵m1. 17 (S,細），2. 29 (S, 3H)，2. 83 (S, 3H)，3. 83 (S, 3H)，3. 87 (S, 2H)，4. 33 (S, 2田，4. 67 (S, 1H)，6. 58 (S, 1H)，6. 76 (dd, 2. 2Hz ，IH)，6. 84 (s,IH)，7. 12 (d,IH)，7. 29-7. 41 (m, 5H)，7. 59 (s,IH)。 悅61] 生物測試 陽％2] 使用W下方法測試化合物對Aβ形成的活性水平：
[0263] 肥Κ測試
[0264] 將化合物在100%DMS0中稀釋并在使用前在20°C儲存。穩(wěn)定表達具有瑞典突變 的APP(APPswe)的人胚胎腎（肥K)細胞系使用Du化ecco改進的Eagle培養(yǎng)基（DMEM)進行 培養(yǎng)，所述培養(yǎng)基提供4500mg/L葡萄糖、丙酬酸鋼和GlutaMAX、10 %胎牛血清、lOOU/mL青 霉素-鏈霉素（陽ST)、lx非必需氨基酸（NEAA)、10μΜ徑乙基贓嗦乙橫酸化巧es)、100μg/ mL博來霉素狂eocine)。將約80%融合的細胞用PBS洗涂，使用稀釋于PBS的lx化ypsin/ 邸ΤΑ從培養(yǎng)瓶中分離，再懸于細胞培養(yǎng)基中并接種在384孔聚-d-賴氨酸涂布的細胞培養(yǎng) 板上中的25μL的細胞培養(yǎng)基中，約10000-15000個細胞/孔。任選地，將低溫保存的細胞 (在90%細胞培養(yǎng)基和10%DMSO中，在-140°C冷凍并儲存）解凍，洗涂并如上接種。接下 來，將該細胞在37°C和5%C〇2中培養(yǎng)15-2地，之后更換細胞培養(yǎng)基。將含有從制備的化 合物板稀釋200倍的測試化合物的新鮮培養(yǎng)基加入該細胞，然后在37°C和5%C〇2進一步 培養(yǎng)4-6小時。用測試化合物培養(yǎng)后，分泌到細胞培養(yǎng)基中的Αβ膚（包括Αβ42、Αβ40、 Αβ39、Αβ38 和Αβ37)的量使用MesoScaleDiscoveryTechnology的電化學發(fā)光測試 技術，W及針對不同Αβ膚的特異性抗體進行分析?；衔餄撛诘募毎拘孕ㄟ^測量 細胞裂解液中的ΑΤΡ含量（ViaLi曲t)進行測試。 陽2化]PCN測試 陽％6] 將化合物稀釋于100%DMS0中且在使用前在20°C儲存。將原代皮質神經元細胞 (PCN)從16天小鼠胚胎中分離并在HamF12培養(yǎng)基中培養(yǎng)，所述培養(yǎng)基含有10%胎牛血清、lOmM胎pes、2mMk谷氨酷胺和lOOU/mL青霉素-鏈霉素。將在200μΙ細胞培養(yǎng)基中的 150000-250000個細胞/孔接種到96孔聚-D-賴氨酸涂布的板上。在37°C，5 %C〇2培養(yǎng) 5天后，將該培養(yǎng)基換為新鮮培養(yǎng)基，其含有稀釋100倍的測試化合物，然后在37Γ和5 % C〇2進一步培養(yǎng)16-20小時。用測試化合物培養(yǎng)后，分泌到細胞培養(yǎng)基中的Aβ42膚的量使 用Invitrogen的固相夾層linzyme-Linked-Immuno-SorbentAssay巧LISA)-試劑盒分析， 用W檢測小鼠β淀粉樣蛋白1-42?；衔餄撛诘募毎拘孕ㄟ^測量細胞裂解液中的 ΑΤΡ含量（ViaLi曲t)進行測試。 陽％7] 結果
[0268] 示例性化合物的生物數據在下表1中給出。
[0269] 表1 :本發(fā)明的實施例化合物在肥K和PCN測試中的pICs。值。 陽270]
[0271]
[0272] ND=未測定 陽273] 總的I巧0Aβ和Aβ42/40的比例得到提高。
【主權項】
1. 式⑴化合物， 其中：A為5-或6-元雜芳基環(huán)，其包含至少一個氮原子，其中所述5-或6-元雜芳基環(huán)任選 被選自下列的一個取代基所取代：Q3_烷基、Q3-烷氧基和鹵素； R1為氫、Ci3-烷氧基、Q3_烷基、氰基或鹵素； R2為Ci6-烷基（其任選被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代：羥基、鹵素和 氛基）、c3 7-環(huán)烷基3-烷基、雜環(huán)基3-烷基或苯基3-烷基（其中任意C3 7-環(huán)燒 基、雜環(huán)基和苯基環(huán)任選被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代：氟和Ci3-烷基）； 和 R3和R4各自獨立地選自：氫、C1 6_烷基、氣6-烷基、羥基6-烷基、C3 7-環(huán)烷基、C3 7_環(huán)烷基3-烷基、苯基和苯基3-烷基，其中任意C3 7_環(huán)烷基和苯基環(huán)任選被一個 或多個獨立地選自下列的取代基所取代：氟和Q3_烷基； 其為游離堿或其藥學上可接受的鹽， 條件是該化合物不是N5-(2-氯苯基）-N3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基） 苯基]-1-甲基-1H-1，2, 4-三唑-3, 5-二胺。2. 根據權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中A為5-或6-元雜芳基環(huán)， 其選自：吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、吡咯基、噁唑 基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基和噻二唑基，其中該環(huán)任選被一個Q3_烷基取代基所 取代。3. 根據權利要求1或2的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R2為Ci4-烷基，其任 選被一個獨立地選自下列的取代基所取代：羥基、鹵素和氰基，或者R2為苯基-Ci3_烷基， 其中苯基任選被一個或多個氟取代基所取代。4. 根據權利要求1-3中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R2為羥 基4-烷基。5. 根據權利要求1-3中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R2為苯 基2-烷基。6. 根據權利要求1-5中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R3和R4各自獨 立地選自：氫、Q3-烷基、羥基4_烷基、C3 7_環(huán)烷基3-烷基和苯基2_烷基。7. 根據權利要求1-6中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中A為4-甲 基-1H-咪唑-1-基，且R1為甲氧基。8. 根據權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其具有式（la): 其中：R2為Ci4-烷基，其任選被一個羥基取代基所取代，或者R2為苯基-Ci2-烷基； R3為羥基_Ci6-烷基、C3 7-環(huán)烷基3-烷基或苯基3-烷基；和 R4為氫、C丨3-烷基或C3 7-環(huán)烷基3-烷基。9. 根據權利要求8的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R2為羥基-Ci4_烷基。10. 根據權利要求8的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R2為芐基。11. 根據權利要求1的化合物，其選自： ?N5-(環(huán)丙基甲基）-N3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]-1-甲 基-1H-1，2, 4-三唑-3, 5-二胺； ? 5-N，5-N-雙（環(huán)丙基甲基）-3-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯 基]-1-甲基-1H-1，2, 4-三唑-3, 5-二胺； ?5-N-(環(huán)丙基甲基）-3-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]-1-(2-甲 基丙基）-1H-1，2, 4-三唑-3, 5-二胺； ? 1-[(1-芐基-3-{[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]氨 基}-1Η-1，2,4-三唑-5-基）（甲基）氨基]-2-甲基丙-2-醇； ?1-{5-[(環(huán)丙基甲基）（甲基）氨基]-3-{[3-甲氧基-4-(4-甲基-1!1-咪唑-1-基） 苯基]氨基}-1H-1，2, 4-三唑-1-基}-2-甲基丙-2-醇； ? 1-[5-(芐基氨基）-3-{[3_甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]氨 基}-1Η-1，2,4-三唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇；和 ? 1-{5_[芐基（甲基）氨基]-3-{[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基] 氨基}-1H-1，2, 4-三唑-1-基}-2-甲基丙-2-醇； 或任何前述化合物的藥學上可接受的鹽。12. 藥物組合物，其包含作為活性成分的治療有效量的權利要求1-11中任一項的化合 物、或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。13. 根據權利要求1-11中任一項的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其用于治療。14. 根據權利要求1-11中任一項的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其用于治療和/或 預防Αβ相關的病狀。15. 根據權利要求1-11中任一項的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其用于治療和/或 預防Αβ相關的病狀，所述病狀選自：唐氏綜合征、β淀粉樣血管病、腦淀粉樣血管病、遺傳 性腦出血、認知損傷相關的障礙、MCI( "輕度認知障礙"）、阿爾茨海默病、記憶力減退、與阿 爾茨海默病相關的注意缺陷癥狀、與阿爾茨海默病相關的神經變性、混合型血管起源的癡 呆、變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年癡呆、與帕金森病相關的癡呆、進行性核上性麻痹和 皮質基底變性。16. 根據權利要求1-11中任一項的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其用于治療和/或 預防阿爾茨海默病。17. 治療和/或預防在有此需要的患者中Αβ相關的病狀的方法，所述方法包括向該患 者給藥治療有效量的權利要求1-11中任一項的化合物、或其藥學上可接受的鹽。18. 根據權利要求17的方法，其中所述Αβ相關的病狀選自：唐氏綜合征、β淀粉樣血 管病、腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、認知損傷相關的障礙、MCI( "輕度認知障礙"）、阿爾 茨海默病、記憶力減退、與阿爾茨海默病相關的注意缺陷癥狀、與阿爾茨海默病相關的神經 變性、混合型血管起源的癡呆、變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年癡呆、與帕金森病相關的 癡呆、進行性核上性麻痹和皮質基底變性。19. 治療和/或預防在有此需要的患者中Αβ相關的病狀的方法，所述方法包括向所述 患者給藥治療有效量的權利要求1-11中任一項的化合物、或其藥學上可接受的鹽，以及至 少一種認知增強劑、記憶增強劑或者乙酰膽堿酯酶抑制劑。20. 治療和/或預防在有此需要的患者中Αβ相關的病狀的方法，所述方法包括向所述 患者給藥治療有效量的藥物組合物，其包含（i)根據權利要求8-11中任一項的式（la)化 合物，或其藥學上可接受的鹽，（ii)至少一種選自以下的藥物：多奈哌齊（安理申）、加蘭他 敏（Reminyl或Razadyne)、利斯的明（艾斯能）、他克林（Cognex)和美金剛（鈉門達、Axura 或Ebixa)、非典型抗精神病藥包括奧氮平（市售為再普樂）、阿立哌唑（市售為Abilify)、 利培酮（市售為維思通）、喹硫平（市售為思瑞康）、氯氮平（市售為Clozaril)、齊拉西酮 (市售為Geodon)和奧氮平/氟西?。ㄊ惺蹫镾ymbyax)，和（iii)藥學上可接受的賦形劑、 載體或稀釋劑。
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物、制備這些化合物的方法，以及它們作為藥物在治療和/或預防Aβ相關的疾病中的用途。
【IPC分類】A61P25/28, A61K31/496, C07D403/12
【公開號】CN105263922
【申請?zhí)枴緾N201480031629
【發(fā)明人】Y.貝西德斯基, U.英格夫, K.保爾森, C.林德, J.馬姆博格
【申請人】阿克圖拉姆生命科學股份公司
【公開日】2016年1月20日
【申請日】2014年6月3日
【公告號】EP3004080A1, US20160108022, WO2014195322A1