紫杉醇、多西紫杉醇衍生物及組合物和其抗腫瘤應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類新的紫杉醇衍生物及鹽，其制備方法，含有這類化合物的藥物組 合物，和化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 紫杉醇是一種短葉紅豆杉（Taxus brevifolia)分離得到的天然產(chǎn)物（Wani MC1Taylor HL1Wall ME1The isolation and structure of taxol,a novel antileukemic and antitumor agent from tausbrevifolia，J. Am. Chem.Soc. 1971,93,2325)。該化合物 能在細(xì)胞內(nèi)促進微管聚合并阻止其解聚（Horwitz SB, Fant J, Schiff PB, Promotion of microtubule assembly in vitro by taxol, Nature, 1979, 277, 665)，從而阻斷細(xì)胞有絲分裂 進程，具有很強的細(xì)胞毒性和抗腫瘤作用。隨后對其深入研究還發(fā)現(xiàn)具有較廣的抑瘤譜，目 前已經(jīng)在世界多國獲準(zhǔn)上市，用于治療卵巢癌、乳腺癌、肺癌等惡性腫瘤。
[0003] 紫杉醇的分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，水溶性極低，臨床應(yīng)用必須經(jīng)靜脈滴注給藥，所以制劑 難度很高。臨床使用的紫杉醇制劑需添加較大量的聚乙氧代菌麻油（Cremophore EL)以 增加化合物的水相溶解度，實際應(yīng)用發(fā)現(xiàn)此種增溶劑可導(dǎo)致相當(dāng)部分病人的過敏反應(yīng)，因 此提高紫杉醇的水溶性和開發(fā)安全有效的臨床制劑一直是人們的研究重點。多西他賽 (taxotere)是一個通過結(jié)構(gòu)改造獲得的紫杉醇衍生物，具有較紫杉醇更好的抗癌活性和 生物利用度，且毒副作用也較小，特別是該化合物水溶性的改善使其更易于制成制劑，目 前已在40多個國家上市，成為腫瘤治療的一線用藥。專利W09638138 (Protaxol，novel toxoids, Biophysica Foundation)，W09858927 (巴克?諾頓藥物有限公司），CN00115426. 5 (紫杉醇的多羥基水溶性衍生物及其制備方法，復(fù)旦大學(xué)）公開了幾種新型的可溶性紫杉醇 衍生物，可用于治療腫瘤或其他紫杉醇敏感性疾病，但此類在紫杉醇分子中加綴水溶性附 加基團的新化合物至今未能發(fā)展成臨床治療藥物。因此，研究和開發(fā)水溶性好、高效低毒 的紫杉醇衍生物仍有重要意義。
[0004] 發(fā)明人在前一項專利（CN101062925A)中公開了一類側(cè)鏈含有二級胺基的紫杉醇 衍生物的制備方法及其在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明要解決的一個技術(shù)問題是提供一種的新的紫杉醇衍生物及其藥學(xué)上可接 受的鹽。
[0006] 本發(fā)明要解決的另一個技術(shù)問題是提供這種新的紫杉醇衍生物的制備方法。
[0007] 本發(fā)明要解決的又一個技術(shù)問題是提供一種藥物組合物，其中包括作為活性成分 的通式（A)的化合物及其藥學(xué)上可接受的載體。
[0008] 本發(fā)明要解決的再一個技術(shù)問題是提供一種新的紫杉醇衍生物及其組合物作為 抗腫瘤劑的應(yīng)用。
[0009] 為解決上述問題，本發(fā)明在前一項專利（CN101062925A)公開的內(nèi)容基礎(chǔ)上，采用 如下技術(shù)方案，即采用如通式（A)所示的半合成紫杉醇衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0010]
[0011] 其中R1選自氫、乙?；?；
[0012] R3選自取代或非取代的苯基；
[0013] 所述取代苯基的取代基選自C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷氨基、C1-C5酰 基、C1-C5酰氧基、C1-C5酰胺基、羥基、羥甲基、鹵素、硝基、氨基、氰基和疊氮基。
[0014] R2 選自
[0015] 其中R21、Rw Rm Rm表不一個或多個取代基，并且相互獨立的選自：氫、取代或非 取代的Cl -6直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的Cl -6直鏈或支鏈烷氧基、巰基、取代 或非取代的Cl - 6直鏈或支鏈烷硫基、氨基、取代或非取代的Cl - 6直鏈或支鏈烷氨基、其 中包括單烷氨基和雙烷氨基、醛基、取代或非取代的Cl -6直鏈或支鏈烷基?；Ⅳ然?、取代 或非取代的Cl - 6直鏈或支鏈烷基酰氧基、氨基甲?；⑷〈蚍侨〈腃l - 6直鏈或支鏈 烷胺?；?、取代或非取代的Cl - 6直鏈或支鏈烷基酰胺基、鹵素、硝基、氰基、取代或非取代 的五或六元芳基、取代或非取代的含有1 - 4個選自N，0或S的雜原子的五或六元雜芳基；
[0016] 取代或非取代的Cl - 6直鏈或支鏈烷基上的取代基選自：羥基、巰基、氨基、醛基、 羧基、氨基甲?；?、鹵素、硝基、氰基、Cl - 6烷基、Cl - 6烷氧基、Cl - 6烷氨基、Cl - 6烷氧 Cl - 6烷基；
[0017] 取代或非取代的五_ TK兀芳基上的取代基選自：羥基、疏基、氣基、醒基、竣基、氣 基甲?；?、鹵素、硝基、氰基、Cl - 6烷基、Cl - 6烷氧基、Cl - 6烷氨基、Cl - 6烷氧Cl - 6烷 基；
[0018] 取代或非取代的含有1 - 4個選自N，0或S的雜原子的五-六元雜芳基上的取代 基選自：羥基、疏基、氣基、fe基、竣基、氣基甲醜基、鹵素、硝基、氛基、Cl _ 6烷基、Cl _ 6燒 氧基、Cl - 6燒氣基、Cl - 6燒氧Cl _ 6烷基；
[0019] 優(yōu)選的五元芳基選自
[0020] 優(yōu)選的六元芳基選自
[0021] 優(yōu)選的含有1-4個選自N，0或S的雜原子的五元雜環(huán)基選自：
[0022]
[0023] 優(yōu)選的含有1-4個選自N，0或S的雜原子的六元雜環(huán)基選自：
[0024]
[0025] 優(yōu)選的R2選自但不限定于
[0026]
[0027] 其中R211表示一個或多個取代基，并且相互獨立的選自：氫、取代或非取代的Cl -4 直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的Cl - 4直鏈或支鏈烷氧基、巰基、取代或非取代的 Cl - 4直鏈或支鏈烷硫基、Cl - 4烷氧Cl - 4烷基、氨基、取代或非取代的Cl - 4直鏈或支鏈 烷氨基、其中包括單烷氨基和雙烷氨基、醛基、取代或非取代的Cl -4直鏈或支鏈烷酰基、取 代或非取代的Cl - 4直鏈或支鏈烷氧基?；?、羧基、取代或非取代的Cl - 4直鏈或支鏈烷酰 氧基、氨基甲?；⑷〈蚍侨〈腃l - 4直鏈或支鏈烷胺?；?、取代或非取代的Cl - 4直 鏈或支鏈烷酰胺基、鹵素、硝基、氰基；
[0028] 取代或非取代的Cl - 4直鏈或支鏈烷基上的取代基選自：羥基、巰基、氨基、醛基、 羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基。
[0029] 優(yōu)選的R2選自但不限定于
[0030]
[0031] 其中R212表示一個或多個取代基，并且相互獨立的選自：氫、取代或非取代的Cl -4 直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的Cl - 4直鏈或支鏈烷氧基、巰基、取代或非取代的 Cl - 4直鏈或支鏈烷硫基、Cl - 4烷氧Cl - 4烷基、氨基、取代或非取代的Cl - 4直鏈或支鏈 烷氨基、其中包括單烷氨基和雙烷氨基、醛基、取代或非取代的Cl -4直鏈或支鏈烷?；?、取 代或非取代的Cl - 4直鏈或支鏈烷氧基?；Ⅳ然?、取代或非取代的Cl - 4直鏈或支鏈烷酰 氧基、氨基甲?；?、取代或非取代的Cl - 4直鏈或支鏈烷胺?；?、取代或非取代的Cl - 4直 鏈或支鏈烷酰胺基、鹵素、硝基、氰基；
[0032] 取代或非取代的Cl - 4直鏈或支鏈烷基上的取代基選自：羥基、巰基、氨基、醛基、 羧基、氨基甲?；?、氟、氯、溴、硝基、氰基。
[0033] 優(yōu)選的R2選自但不限定于
[0034]
[0035] 其中R213表示一個或多個取代基，并且相互獨立的選自：氫、取代或非取代的Cl -4 直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的Cl - 4直鏈或支鏈烷氧基、巰基、取代或非取代的 Cl - 4直鏈或支鏈烷硫基、Cl - 4烷氧Cl - 4烷基、氨基、取代或非取代的Cl - 4直鏈或支鏈 烷氨基、其中包括單烷氨基和雙烷氨基、醛基、取代或非取代的Cl -4直鏈或支鏈烷?；⑷?代或非取代的Cl - 4直鏈或支鏈烷氧基?；Ⅳ然?、取代或非取代的Cl - 4直鏈或支鏈烷酰 氧基、氨基甲?；⑷〈蚍侨〈腃l - 4直鏈或支鏈烷胺?；?、取代或非取代的Cl - 4直 鏈或支鏈烷酰胺基、鹵素、硝基、氰基；
[0036] 取代或非取代的Cl - 4直鏈或支鏈烷基上的取代基選自：羥基、巰基、氨基、醛基、 羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基。
[0037] 優(yōu)選的R2選自但不限定于
[0038]
[0039] 其中R214表示一個或多個取代基，并且相互獨立的選自：氫、取代或非取代的Cl -4 直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的Cl - 4直鏈或支鏈烷氧基、巰基、取代或非取代的 Cl - 4直鏈或支鏈烷硫基、Cl - 4烷氧Cl - 4烷基、氨基、取代或非取代的Cl - 4直鏈或支 鏈烷氨基、其中包括單烷氨基和雙烷氨基、醛基、取代或非取代的Cl -4直鏈或支鏈烷?；?、 取代或非取代的Cl - 4直鏈或支鏈烷氧基?；Ⅳ然?、取代或非取代的Cl - 4直鏈或支鏈烷 酰氧基、氨基甲?；?、取代或非取代的Cl - 4直鏈或支鏈烷胺?；⑷〈蚍侨〈腃l - 4 直鏈或支鏈烷酰胺基、鹵素、硝基、氰基；
[0040] 取代或非取代的Cl - 4直鏈或支鏈烷基上的取代基選自：羥基、巰基、氨基、醛基、 羧基、氨基甲?；⒎?、氯、溴、硝基、氰基。
[0041] 更優(yōu)選的式A化合物選自但不限定于式I和II所示的化合物。
[0042]
[0043] 其中R1選自氫（I)、乙?；↖I);
[0044] R3選自取代或非取代的苯基；
[0045] 所述取代苯基的取代基選自C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷氨基、C1-C5酰 基、C1-C5酰氧基、C1-C5酰胺基、羥基、羥甲基、鹵素、硝基、氨基、氰基和疊氮基。
[0046] 最優(yōu)選的R2選自如下雜環(huán)：
[0047]
[0048] 本發(fā)明最優(yōu)選化合物選自下列群組：
[0049]
[0050]
[0051]
[0052] "取代或非取代的Cl -6直鏈或支鏈烷基上的取代基選自：羥基、巰基、氨基、醛基、 羧基、氨基甲?；Ⅺu素、硝基、氰基、Cl - 6烷基、Cl - 6烷氧基、Cl - 6烷氨基、Cl - 6烷氧 Cl - 6烷基"；上述定義中"所述的取代或非取代的Cl - 6直鏈或支鏈烷基"不僅包括取代 或非取代的Cl - 6直鏈或支鏈烷基上的烷基，而且包括取代或非取代的Cl - 6直鏈或支鏈 烷氧基、取代或非取代的Cl - 6直鏈或支鏈烷硫基、取代或非取代的Cl - 6直鏈或支鏈烷氨 基、取代或非取代的Cl - 6直鏈或支鏈烷基?；⑷〈蚍侨〈腃l - 6直鏈或支鏈烷基酰 氧基、取代或非取代的Cl - 6直鏈或支鏈烷胺酰基以及取代或非取代的Cl - 6直鏈或支鏈 烷基酰胺基等取代基上的烷基；
[0053] "取代或非取代的Cl -4直鏈或支鏈烷基上的取代基選自：羥基、巰基、氨基、醛基、 羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基。"上述定義中"所述的取代或非取代的Cl -4直鏈 或支鏈烷基"不僅包括取代或非取代的Cl - 4直鏈或支鏈烷基上的烷基，而且包括取代或 非取代的Cl - 4直鏈或支鏈烷氧基、取代或非取代的Cl - 4直鏈或支鏈烷硫基、取代或非取 代的Cl - 4直鏈或支鏈烷氨基、取代或非取代的Cl - 4直鏈或支鏈烷?；?、取代或非取代的 Cl - 4直鏈或支鏈烷氧基?；?、取代或非取代的Cl - 4直鏈或支鏈烷酰氧基、取代或非取代 的Cl - 4直鏈或支鏈烷胺?；约叭〈蚍侨〈腃l - 4直鏈或支鏈烷酰胺基等取代基上 的烷基；
[0054] 除非另有指明，否則這里的公開不是對具體步驟、起始原料，或諸如此類等的限 定，這些可以變化。也可以理解，此處所用的術(shù)語是僅僅為了的描述特定實施例的目的，并 不意味著限制。
[0055] 如在說明書和附加的權(quán)利要求書中所用的，單數(shù)形式"一種"和"這種"包括復(fù)數(shù) 對象，除非上下文中另有明確規(guī)定。例如，舉例說明，提及"一種反應(yīng)物"不但包括單獨一個 反應(yīng)物，而且包括兩個或更多不同的反應(yīng)物的組合形式或混合形式，提及"一種取代基"不 僅包括單獨一種取代基也包括兩個或更多個取代基，以此類推。
[0056] 在本發(fā)明中描述和權(quán)利要求的，特定的術(shù)語如下文記載的限定一致。應(yīng)當(dāng)理解，本 文提供的定義并不意味著相互排斥。相應(yīng)的，某些化學(xué)基團可以落入不止一個術(shù)語的定義 中。
[0057] 如本文所用，短語〃具有結(jié)構(gòu)式〃或〃具有結(jié)構(gòu)〃并不意味著限制，并且和常用 的術(shù)語"包含"的同樣的方式使用。本文使用的術(shù)語"相互獨立的選自"表明所述的要素 可以是相同的或不同的。
[0058] 術(shù)語治療劑的〃有效劑量〃是指有益的制劑具有足夠的量獲得期望的效果。
[0059] 如本文所用，并且除非特別聲明，否則，有益制劑的"有效劑量"是指該劑量不僅 覆蓋治療有效劑量而且覆蓋預(yù)防有效劑量。
[0060] 如本文所用，活性制劑的"治療有效劑量"是指能有效獲得期望的治療效果的劑 量，活性制劑的〃預(yù)防有效劑量〃是指有效預(yù)防或緩解不希望生理狀況的嚴(yán)重程度的劑 量。
[0061] 〃藥學(xué)上可接受的〃成分含義是該成分沒有生物活性或其他不良活性的，例如該 成分可以納入公開的藥物制劑并給與本文所述的患者，但不引起顯著的不良生物效果或以 有害的方式和該制劑中包含的其他成分產(chǎn)生相互作用。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"是用來指 輔料，通常意味著該成分符合毒性和制造測試的標(biāo)準(zhǔn)或其包括在美國食品和藥品監(jiān)督管 理局編制的非活性成分指南中。
[0062] 所用的術(shù)語〃鹵代〃和〃鹵素〃在傳統(tǒng)意義上是指氯，溴，氟或碘取代基。
[0063] 術(shù)語〃含有雜原子〃如在〃含有雜原子的烷基〃（也被稱為〃雜烷〃取代基）或〃 含有雜原子的芳基"（也被稱為"雜芳"基團）是指原子、分子、連接鍵或取代基其中一個 或更多個碳原子被除碳原子以外的原子取代，例如，氮，氧，硫，磷或硅，典型的有氮， 氧或硫。類似的，術(shù)語"雜烷基"是指含有雜原子的烷基，術(shù)語"雜環(huán)"是指含有雜原子 的環(huán)取代基，術(shù)語〃雜芳基〃和"雜芳香環(huán)〃分別是指含有雜原子的〃芳基〃和〃芳香基〃 取代基，等等。雜烷基的例子包括烷氧基芳基，烷硫取代的烷基，N-烷基化的胺基烷基， 等等。雜芳取代基的例子包括吡咯基，吡咯烷基，吡啶基，喹啉基，Π 引哚基，嘧啶基，咪 唑基，1，2, 4-三唑基，四唑基，等等。含有雜原子的脂環(huán)基的例子包括吡咯烷，嗎啉基， 哌嗪基，哌啶基，等等。
[0064] 另外，上述的取代基團，如果特定的取代基允許，可以被至少一個另外的取代基團 進一步取代，例如上述具體列舉的那些。特別是，上述的任一基團，如果允許，可以被鹵代 (包括全鹵代）或含有鹵素取代基。代表性的例子包括全鹵代的C1-C6烷基羰基或酰氧基。 [0065] 當(dāng)術(shù)語"取代的"出現(xiàn)在一系列可能的取代基之前，其意思是該術(shù)語用于該組中每 一個基團。舉例說明，短語"取代的烷基，烯基，和芳基"解釋為"取代的烷基，取代的烯基， 和取代的芳基。"類似的，當(dāng)術(shù)語"含有雜原子"出現(xiàn)在一系列可能的含有雜原子的取代基之 前，其意思是該術(shù)語用于該組中每一個基團。舉例說明，短語"含有雜原子烷基，烯基，和芳 基"解釋為"含有雜原子的烷基，含有雜原子的取代烯基，和含有雜原子的取代芳基。"
[0066] 上述取代基不是必須相互排斥的，并且任一給定的基團可以落入不止一個定義 中。舉例說明，芐基（也就是，-CH2-C6H5)能被分類為芳烷基和取代的烷基。在整個說明書 中，除非另外特別說明，否則一個定義的引述（例如，"烷基"）和另外一個重疊定義的沒 有引述（例如，"芳烷基"）并不意味著排除那些取代基同時落入兩個定義之中。舉例說 明，對于一個取代基Rx限定為"氫或烷基，"這些定義應(yīng)當(dāng)解釋為包括烷基，也落入其他分 類的術(shù)語（例如，芐基）.
[0067] 本發(fā)明涉及的化合物可以按如下路線制備：
[0068]
[0069] R2和R3的定義和上述一致。
[0070] 該方法包括如下步驟：
[0071] 1)以具有通式（III)或（IV)所示的已知中間體化合物，與相應(yīng)的雜環(huán)芳醛反應(yīng)， 然后用還原劑還原得到通式（V)或（VI)所示化合物；
[0072] 2)脫除通式（V)或（VI)所示化合物的Troc保護基，得到相應(yīng)的化合物（I)或 (II)。
[0073] 優(yōu)選的還原劑選自：氰基硼氫化鈉。
[0074] 脫除Troc保護基優(yōu)選以氯化銨和鋅粉處理。
[0075] 以氯化銨和鋅粉處理脫除Troc保護基得到通式（V)或（VI)所示化合物較已知方 法（CN101062925A)更優(yōu)，具有如下的優(yōu)點：
[0076] 由于反應(yīng)在有機溶液（甲醇）中近中性條件下進行，避免了強酸性條件下的副反 應(yīng)；無機副產(chǎn)物及殘余鋅粉可簡單過濾除去，避免了大量水相萃取操作，提高了產(chǎn)物的回收 率，從而大幅度提1? 了該步反應(yīng)的廣率。
[0077] 藥學(xué)上可接受的鹽可從任何藥學(xué)上可接受的有機酸、任何藥學(xué)上可接受的無機 酸、或它們的組合來制備。利用公知的方法，將具有堿性的如通式（I)或（II)所示的化合物 與無機酸和/或有機酸反應(yīng)，得到相應(yīng)的鹽。
[0078] 用于制備酸加成鹽的合適的有機酸包括，例如=C1-C6烷基羧酸、C6-C12芳基羧酸、 二羧酸和三羧酸，如乙酸、丙酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、羥基乙酸、檸檬酸、丙酮 酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水楊酸、鄰苯二甲酸和對苯二甲酸，和芳 基和烷基磺酸如甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸等等。
[0079] 用于制備酸加成鹽的合適的無機酸包括，例如：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、 磷酸等。酸加成鹽可以通過合適的堿處理重新轉(zhuǎn)換為游離堿。
[0080] 對上述方法制備的化合物進行了人癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性篩選(表一，見藥理實驗例 1 )，證明了化合物Ia和IIa有良好的抗腫瘤活性。
[0081] 對以上兩個化合物又?jǐn)U展了其他五種人癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性篩選(表二，見藥理實 驗例2)。
[0082] 結(jié)果表明化合物Ia和IIa的抗SK0V3卵巢癌活性與紫杉醇和多西他賽相當(dāng)；IIa 的抗MX-I乳腺癌活性與紫杉醇相當(dāng)，比多西他賽活性高；化合物Ia和IIa抗其余三種腫瘤 的活性雖較紫杉醇和多西他賽低，但仍表明具有抗腫瘤活性。
[0083] 為了比較本發(fā)明采用的代表性化合物Ia和IIa與發(fā)明人前一項專利 (CN101062925A)所述化合物1-4和1-13的活性，運用裸鼠移植MX-I型腫瘤模型對這四個 化合物進行了體內(nèi)活性試驗，說明在同等劑量下化合物Ia和IIa的體內(nèi)抗腫瘤活性優(yōu)于 1-4和1-13 (表三，見藥理實驗例3)。
[0084]
[0085] 本發(fā)明的優(yōu)點在于提供了一種可形成胺鹽的紫杉醇衍生物，抗腫瘤活性與紫杉醇 和多西他賽相似，動物體內(nèi)活性優(yōu)于發(fā)明人前一項相關(guān)專利（CN101062925A)中公開的化合 物；由于該類衍生物的側(cè)鏈含有二級胺基團，可和相應(yīng)的酸根生成鹽，從而具有明顯高于紫 杉醇或多西他賽的水溶性。
[0086] 本發(fā)明再一方面還涉及以本發(fā)明化合物作為活性成份的藥物組合物。該藥物組合 物可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制備。可通過將本發(fā)明化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的固 體或液體賦形劑和/或輔劑結(jié)合，制成適于人或動物使用的任何劑型。本發(fā)明化合物在其 藥物組合物中的含量通常為0. 1-95重量％。
[0087] 本發(fā)明化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道 或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮膚、 陰道、直腸等。
[0088] 給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可以是溶液劑(包括 真溶液和膠體溶液)、乳劑(包括ο/w型、w/o型和復(fù)乳)、混懸劑、注射劑(包括水針劑、粉針劑 和輸液)、滴眼劑、滴鼻劑、洗劑和搽劑等；固體劑型可以是片劑(包括普通片、腸溶片、含片、 分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片)、膠囊劑(包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊)、顆粒劑、散 劑、微丸、滴丸、栓劑、膜劑、貼片、氣(粉）霧劑、噴霧劑等；半固體劑型可以是軟膏劑、凝膠 劑、糊劑等。
[0089] 本發(fā)明化合物可以制成普通制劑、也制成是緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑及各種 微粒給藥系統(tǒng)。
[0090] 為了將本發(fā)明化合物制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種賦形劑，包括稀 釋劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑。稀釋劑可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳 糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣等；濕潤劑可以是水、乙 醇、異丙醇等；粘合劑可以是淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纖維素、阿拉伯膠 漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、卡 波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解劑可以是干淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維 素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、聚氧乙 烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉等；潤滑劑和助流劑可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂 酸鹽、酒石酸、液體石蠟、聚乙二醇等。
[0091] 還可以將片劑進一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙 層片和多層片。
[0092] 為了將給藥單元制成膠囊劑，可以將有效成分本發(fā)明化合物與稀釋劑、助流劑混 合，將混合物直接置于硬膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分本發(fā)明化合物先與稀釋劑、黏合 劑、崩解劑制成顆?；蛭⑼?，再置于硬膠囊或軟膠囊中