專利名稱：二甲氧基多西紫杉醇的結(jié)晶形式及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二甲氧基多西紫杉醇(dimethoxy docetaxel)或(2R， 3S)-3_叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧 基-5 β，20-環(huán)氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯 (4~acetoxy-2α -benzoyloxy-5β ,20-epoxy-l-hydroxy-7β ,10 β -dimethoxy-9-oxotax-ll-en-13α -yl(2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate) 的結(jié)晶形式，以及它們的制備方法。
背景技術(shù)：
(2R，3S) -3-叔丁氧基羰基氨基_2_羥基_3_苯基丙酸4_乙酰氧基_2 α -苯甲酰 氧基-5 β，20-環(huán)氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯顯示 了顯著的抗癌和抗白血病特性。(2R，3S) -3-叔丁氧基羰基氨基_2_羥基_3_苯基丙酸4_乙酰氧基_2 α -苯甲酰 氧基-5 β，20-環(huán)氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的制 備是根據(jù)以下申請中更具體描述的方法進(jìn)行PCT國際申請WO 96/30355或PCT國際申請 W099/25704。根據(jù)在這些申請中的方法，所述產(chǎn)物不是結(jié)晶的且沒有表征。根據(jù)W02005/028462專利申請文本發(fā)現(xiàn)了，完全確定了并表征了(2R，3S)_3_叔丁 氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2a_苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧羥 基-7 β，10 β - 二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的丙酮溶劑化物(稱為形式Α)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及新的結(jié)晶形式，不包括丙酮化物(acetonate)的形式(此為目前唯一 已知的形式)。從物理和化學(xué)結(jié)構(gòu)的觀點(diǎn)看，本發(fā)明目前已經(jīng)完全表征了某種無水的形式、某種 乙醇化物或異溶劑化物(heterosolvates)和水合形式(hydratedforms)。根據(jù)本發(fā)明，在(2R，3S) -3-叔丁氧基羰基氨基_2_羥基_3_苯基丙酸4_乙酰 氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代-11-紫 杉烯-13α-基酯的無水形式中，簽定了五種不同形式；在(2R，3S)-3_叔丁氧基羰基氨 基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2(1-苯甲酰氧基-50，20-環(huán)氧-1-羥基-73， 10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α-基酯的乙醇化物或異溶劑化物中，簽定了 四種不同形式；以及在(2R，3S) -3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙酰氧 基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基-9-氧代-11-紫杉 烯-13 α -基酯的水合物中，簽定了兩種不同形式。根據(jù)下述方法得到所簽定的五種無水形式-無水形式B的制備方法包括根據(jù)上面提及的專利申請文本中所獲得的丙酮形 式或形式A在真空或氮?dú)鈿夥障略?00和110°C之間的溫度進(jìn)行加熱。該方法優(yōu)選地在恢
4復(fù)至環(huán)境溫度前進(jìn)行至少9小時且不引起化學(xué)分解。無水形式B的熔點(diǎn)經(jīng)DSC確定約為 150°C。所述無水形式 B 的 PXRD 圖顯示了位于 7. 3,8. 1,9. 8、10. 4、11. 1,12. 7、13. 1,14. 3、 15. 4 和 15. 9士0. 2° 2 θ 的特征峰(characteristic line)。-無水形式C通過如下得到在水中使丙酮化物形式A或無水形式B熟化 (maturation)，接著在至多50°C的溫度干燥，并且在環(huán)境溫度保持在0和5% RH(相對濕 度)之間。無水形式C的熔點(diǎn)經(jīng)DSC確定約為146°C。所述無水形式C的PXRD圖顯示了位 于 4. 3,6. 8,7. 4,8. 7,10. 1,11. 1、11. 9,12. 3、12. 6 和 13. 1 士0. 2° 2 θ 的特征峰。在各種無 水形式中，無水形式C是在本發(fā)明所述所有形式中最不穩(wěn)定的。在相對濕度大于5%的情況 下，其變?yōu)樗闲问健?無水形式D由以下方法得到第一種方法在油中(特別是Miglyol)對形式A 進(jìn)行結(jié)晶化，接著用烷烴(例如庚烷)洗滌；第二種制備方法是在PH 3. 5的聚山梨酯80、乙 醇和水的混合物(優(yōu)選為25/25/50的混合物)中對(2R，3S) -3-叔丁氧基羰基氨基_2_羥 基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧羥基_7 β，10 β - 二甲氧 基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的溶液進(jìn)行結(jié)晶化約48小時。無水形式D的熔點(diǎn)經(jīng) DSC確定約為175°C (參照

圖1)，并且發(fā)現(xiàn)該形式的熔點(diǎn)是所有分離的無水形式中最高的。 所述無水形式D的PXRD圖(參照圖2)顯示了位于3. 9,7. 7,7. 8,7. 9,8. 6,9. 7、10. 6、10. 8、 11. 1和12. 3士0. 2° 2 θ的特征峰。無水形式D的FTIR光譜顯示了位于979、1072、1096、 1249、1488、1716、1747、3436士 IcnT1 的特征譜帶(characteristic band)(參見圖 3)。在 本發(fā)明所述所有形式中，無水形式D是最穩(wěn)定的無水形式。-無水形式E如下獲得在環(huán)境溫度，將所述丙酮化物形式或形式A在乙醇中熟 化，然后形成乙醇化物形式中間體，隨后將所述乙醇化物形式中間體在氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行去 溶劑化(desolvate)；或者對所述丙酮溶劑化物或形式A在約100°C進(jìn)行加熱2小時。無 水形式E的熔點(diǎn)經(jīng)DSC確定約為157°C。所述無水形式E的PXRD圖顯示了位于7. 1、8. 1、 8. 9、10. 2、10. 8、12. 5、12. 7、13. 2、13. 4 和 13. 9士0. 2° 2 θ 的特征峰。-無水形式F如下得到在120°C且在氮?dú)鈿夥障聦σ掖?水異溶劑化物進(jìn)行去溶 劑化24小時然后在0% RH且在環(huán)境溫度維持在干燥環(huán)境中。無水形式F的熔點(diǎn)經(jīng)DSC確 定約為1480C ο所述無水形式F的PXRD圖顯示了位于4. 4,7. 2,8. 2,8. 8,9. 6、10. 2、10. 9、 11. 2、12. 1 和 12. 3士0. 2° 2 θ 的特征峰。所鑒定的四種結(jié)晶形式為乙醇化物或異溶劑化物的形式-乙醇化物形式B如下獲得在環(huán)境溫度，使無水形式B維持在乙醇_蒸氣-飽和 (an ethanol-vapour-saturated environment)中。乙酉享U^Hg B 的 PXI D 圖
顯示了位于7. 3,7. 8,8. 8,10. 2,12. 6,12. 9,13. 4,14. 2、14. 7和 15. 1 士0. 2° 2 θ 的特征峰。-乙醇化物形式D如下獲得在環(huán)境溫度，使無水形式D維持在乙醇_蒸氣-飽和 環(huán)境中。所述乙醇化物形式D的PXRD圖(參照圖4)顯示了位于3.8、7.5、7.7、8.4、9.4、 10. 3、10. 5、11. 1、11. 5 和 11. 9士0. 2° 2 θ 的特征峰。-乙醇化物形式E如下獲得在環(huán)境溫度，使丙酮化物形式A在乙醇中熟化。所述 乙醇化物形式E的PXRD圖(參照圖5)顯示了位于7. 1,8. 1、8. 8、10. 2、10. 7、12. 5、13. 2、 13. 4、13. 9 和 14. 2士0. 2° 2 θ 的特征峰。-乙醇/水異溶劑化物形式F如下獲得使形式B維持在最少量乙醇中回流，緩慢冷卻并在環(huán)境溫度和環(huán)境相對濕度中分離。所述乙醇/水異溶劑化物形式F的PXRD圖顯 示了位于 4. 4,7. 2,8. 2,8. 3,8. 8,9. 6,10. 3,10. 9,11. 2 和 12. 2士0. 2° 2 θ 的特征峰。兩種結(jié)晶形式鑒定為水合形式-一水合物的形式C如下獲得在環(huán)境溫度，使無水形式C維持在含有至少10% 相對濕度的環(huán)境中。所述一水合物形式C的PXRD圖顯示了位于4. 3,6. 8,7. 4,8. 6,10. 1、 11. 1、11. 9、12. 2、12. 6 和 13. 3士0. 2° 2 θ 的特征峰。- 二水合物的形式C如下獲得在環(huán)境溫度，使無水形式C維持在含有至少60%相 對濕度的環(huán)境中。所述二水合物形式C的PXRD圖顯示了位于4. 2,6. 9,7. 5,8. 4,9. 9、10. 9、 11. 7、12. 3、12. 6 和 13. 2士0. 2° 2 θ 的特征峰。制備了形式B的其他、非乙醇化物，例如，特別是與下述溶劑所獲得那些溶劑化
物二氯甲烷、二異丙醚、正丙醇、異丙醇、甲苯、甲基異丁基甲酮、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、 乙酸乙酯等。本發(fā)明將通過以下實施例進(jìn)行更完整地描述，所述實施例不應(yīng)認(rèn)為是限制本發(fā)明。實驗分析條件差示掃描量熱法(Differential Scanning Calorimetry, DSC)本測量方法在Τ. Α.儀器DSC2010熱分析儀中進(jìn)行。對樣品進(jìn)行25°C至225°C的 程序升溫且加熱速率為5°C/分鐘。將產(chǎn)物置于波紋鋁盒(crimpedaluminium capsule)中 且待分析的產(chǎn)物的量在2和5mg之間。在烘箱室中使用速率為55mL/分鐘的恒定氮?dú)鈿夥?(nitrogen sweeping)。粉末X-射線衍射(Powder X-Ray Diffraction, PXRD)該分析在配備有反射模式Bragg-Brentano聚焦幾何(θ -2 θ )裝置的 Panalytical X'Pert Pro衍射儀中進(jìn)行。將待分析的產(chǎn)物在單晶硅上沉積為薄層的形式。 銅陽極電子管(45kV/40mA)提供入射輻射Cu Kal (λ= 1.5406人)。使用Sollers狹縫儀 校準(zhǔn)光線，Sollers狹縫儀改善平行度和限制散射的可變狹縫。該設(shè)備還包括X’Celerator 檢測器。譜圖記錄特征如下所述2至30° 2 θ的掃描、100至500秒每步(步長為0.017° ) 的計數(shù)時間。傅里葉變換紅外(FourierTransform InfraRed, FTIR)光譜測定法:使用Nicolet Nexus光譜儀分析固體樣品。該分析通過衰減全反射(attenuated total reflectance, ATR)使用Thermo公司的Smart Orbit配件(單反射金剛石晶體ATR 配件)來進(jìn)行。掃描的光譜范圍在4000和400CHT1之間，其分辨率為2CHT1且累積掃描數(shù)量 為20。
具體實施方案實施例1進(jìn)行兩組溶出實驗將約550mg (2R，3S) _3_叔丁氧基羰基氨基_2_羥基_3_苯基 丙酸4-乙酰氧基-2 α-苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1-羥基-7 β，10 β-二甲氧基-9-氧 代-11-紫杉烯-13 α-基酯溶解在14g Sasol的Miglyol 812 Neutral油中。在環(huán)境溫度 以500rpm速度磁力攪拌24小時。
一周后，將樣品真空過濾并用庚烷洗滌。每個樣品通過PXRD分析以確認(rèn)所得到的 形式。在過濾后，得到300和350mg之間的無水形式D。實施例2將約3g(2R，3S)-3_叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙酰氧 基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代-11-紫杉 烯-13 α -基酯溶解在50mL乙醇+50mL pH 3. 5的聚山梨酯80的混合物中。將IOOmL水加 入到前述的混合物中并使整個混合物均勻化。在環(huán)境溫度貯存48小時后，出現(xiàn)了無水形式 D的晶體。過濾回收，得到的結(jié)晶產(chǎn)物的量約為2. 45g。比較穩(wěn)定性研究在丙酮溶劑化物形式A和無水形式D之間進(jìn)行。在制備形式A和 D之后并且在將所述形式維持在40°C —個月之后，立即進(jìn)行PXRD分析的比較，得到以下結(jié) 果-形式A部分去溶劑化,生成了丙酮溶劑化物形式A和無水形式B的混合物。-形式D在40°C維持一個月后檢測不到變化。
權(quán)利要求
(2R，3S) 3 叔丁氧基羰基氨基 2 羥基 3 苯基丙酸4 乙酰氧基 2α 苯甲酰氧基 5β，20 環(huán)氧 1 羥基 7β，10β 二甲氧基 9 氧代 11 紫杉烯 13α 基酯的結(jié)晶形式，不包括丙酮化物的形式。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的形式，其特征在于它們是(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥 基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2 a-苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1-羥基_7 β，10 β - 二甲 氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的無水形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙酰 氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代_11_紫杉 烯-13 α-基酯的無水形式B，其通過PXRD圖表征顯示了位于7. 3、8. 1、9. 8、10. 4、11. 1、 12. 7、13. 1、14. 3、15. 4 和 15. 9士0. 2° 2 θ 的特征峰。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙酰 氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代-11-紫 杉烯-13 α -基酯的無水形式C，其通過PXRD圖表征顯示了位于4. 3,6. 8,7. 4,8. 7,10. 1、11.1、11. 9、12. 3、12. 6 和 13. 1 士0. 2° 2 θ 的特征峰。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙酰 氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1-羥基-7 β，10 β -二甲氧基-9-氧代_11_紫杉 烯-13 α -基酯的無水形式D，其通過PXRD圖表征顯示了位于3. 9,7. 7,7. 8,7. 9,8. 6,9. 7、 10. 6、10. 8、11. 1 和 12. 3士0. 2° 2 θ 的特征峰。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙酰 氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代_11-紫杉 烯-13 α-基酯的無水形式Ε，其通過PXRD圖表征顯示了位于7. 1,8. 1、8. 9、10. 2、10. 8、12.5、12. 7、13. 2、13. 4 和 13. 9士0. 2° 2 θ 的特征峰。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙酰 氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代_11-紫杉 烯-13 α -基酯的無水形式F，其通過PXRD圖表征顯示了位于4. 4,7. 2,8. 2,8. 8,9. 6、10. 2、 10. 9、11. 2、12. 1 和 12. 3士0. 2° 2 θ 的特征峰。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的形式，其特征在于它們?yōu)?2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥 基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基_2 α-苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1-羥基-7 β，10 β-二甲 氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的乙醇化物或異溶劑化物形式。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙酰 氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代-11-紫 杉烯-13 α -基酯的乙醇化物形式B，其通過PXRD圖表征顯示了位于7. 3,7. 8,8. 8、10. 2、 12. 6、12. 9、13. 4、14. 2、14. 7 和 15. 1 士0. 2° 2 θ 的特征峰。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙酰 氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代_11-紫杉 烯-13 α -基酯的乙醇化物形式D，其通過PXRD圖表征顯示了位于3. 8,7. 5,7. 7,8. 4,9. 4、 10. 3、10. 5、11. 1、11. 5 和 11. 9士0. 2° 2 θ 的特征峰。
11.根據(jù)權(quán)利要求8的(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙 酰氧基-2 a-苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代_11-紫杉烯-13 α-基酯的乙醇化物形式E，其通過PXRD圖表征顯示了位于7. 1,8. 1、8.8、10. 2、10.7、12. 5、13. 2、13. 4、13. 9 和 14. 2士0. 2° 2 θ 的特征峰。
12.根據(jù)權(quán)利要求8的(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基_2_羥基-3-苯基丙酸4-乙酰 氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代_11-紫杉 烯-13 α -基酯的乙醇/水異溶劑化物形式F，其通過PXRD圖表征顯示了位于4. 4、7. 2、8. 2、 8. 3、8. 8、9. 6、10. 3、10. 9、11. 2 和 12. 2士0. 2° 2 θ 的特征峰。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的形式，其特征在于它們?yōu)?2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥 基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2 a-苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1-羥基_7 β，10 β - 二甲 氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的水合物的形式。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基_2_羥基-3-苯基丙酸4-乙酰 氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代_11_紫杉 烯-13 α -基酯的一水合物形式C，其通過PXRD圖表征顯示了位于4. 3、6. 8、7. 4、8. 6、10. 1、11.1、11. 9、12. 2、12. 6 和 13. 3士0. 2° 2 θ 的特征峰。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙酰 氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代_11_紫杉 烯-13 α -基酯的二水合物形式C，其通過PXRD圖表征顯示了位于4. 2,6. 9,7. 5,8. 4,9. 9、 10. 9、11. 7、12. 3、12. 6 和 13. 2士0. 2° 2 θ 的特征峰。
16.制備權(quán)利要求3的無水形式B的方法，所述方法如下進(jìn)行在真空或氮?dú)鈿夥障略?100和110°C之間的溫度對丙酮溶劑化物形式A進(jìn)行加熱，優(yōu)選地為加熱至少9小時，然后 恢復(fù)到環(huán)境溫度。
17.制備權(quán)利要求4的無水形式C的方法，所述方法如下進(jìn)行在水中使丙酮溶劑化物 形式A或無水形式B熟化，接著在至多約50°C干燥，然后維持在環(huán)境溫度和小于5%的相對 濕度。
18.制備權(quán)利要求5的無水形式D的方法，所述方法如下進(jìn)行在環(huán)境溫度且在乙醇中 使丙酮溶劑化物形式A熟化，并在氮?dú)饣蛘婵崭稍铩?br> 19.制備權(quán)利要求5的無水形式D的方法，所述方法如下進(jìn)行在環(huán)境溫度對丙酮溶劑 化物形式A從油中進(jìn)行結(jié)晶化，接著用烷烴洗滌。
20.制備權(quán)利要求5的無水形式D的方法，所述方法如下進(jìn)行在環(huán)境溫度且在pH3.5 的聚山梨酯80、乙醇和水的混合物(優(yōu)選為25/25/50的混合物)中對(2R，3S)-3-叔丁氧 基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2a_苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧羥 基-7 β，10 β - 二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的溶液進(jìn)行結(jié)晶化約48小時。
21.制備權(quán)利要求6的無水形式E的方法，所述方法如下進(jìn)行使丙酮溶劑化物形式A 在乙醇中熟化，形成乙醇化物形式中間體，所述乙醇化物形式中間體隨后在氮?dú)鈿夥障逻M(jìn) 行去溶劑化；或?qū)Ρ軇┗镄问紸在約100°C進(jìn)行加熱2小時然后恢復(fù)至環(huán)境溫度。
22.制備權(quán)利要求7的無水形式F的方法，所述方法如下進(jìn)行在120°C且在氮?dú)鈿夥?下對乙醇/水異溶劑化物進(jìn)行去溶劑化24小時，然后維持在0%的相對濕度和環(huán)境溫度。
全文摘要
本發(fā)明涉及二甲氧基多西紫杉醇或4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1-羥基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基醇的(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸酯的酸酐、溶劑化物和乙醇異溶劑化物和水合物的形式，以及它們的制備方法。
文檔編號C07D305/14GK101918385SQ200980102389
公開日2010年12月15日 申請日期2009年1月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月17日
發(fā)明者亞歷山大·吉利亞尼, 哈吉特·埃爾馬利, 帕斯卡爾·比洛特, 帕特里夏·羅泰斯, 法布里斯·曼金, 萊昂內(nèi)爾·扎斯克, 馬里爾·杜夫雷格尼 申請人:安萬特醫(yī)藥股份有限公司