本發(fā)明涉及一種苯并氮雜卓衍生物、其制備方法、藥物組合物及應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：：toll樣受體家族(tlrs)是識(shí)別病原相關(guān)分子模式重要蛋白家族，可以感應(yīng)并啟動(dòng)固有免疫應(yīng)答并促進(jìn)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的發(fā)展。tlrs主要表達(dá)于免疫細(xì)胞，如髓樣樹突狀細(xì)胞(mdc)、漿樣樹突狀細(xì)胞(pdc)、單核細(xì)胞及b細(xì)胞(kawaiandakira,2010)及肺。在人體中，超過10個(gè)tlrs被認(rèn)為具有顯著的功能。tlr1/2/4/5及6位于細(xì)胞膜中，主要功能是識(shí)別來自于細(xì)菌及真菌的細(xì)胞外大分子配體。相反，tlr3/7/8/9位于細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)涵體膜中，主要功能是識(shí)別來自病原體細(xì)胞內(nèi)的外源性核酸類。盡管多數(shù)tlrs通過特定的信號通路(主要是通過myd88依賴型通路)來發(fā)揮作用，不同的tlrs可以協(xié)調(diào)不同的下游分子。特定tlrs的加入導(dǎo)致不同細(xì)胞群體的激活(schreibelt,etal,2010)及不同模式細(xì)胞因子與其它炎性介質(zhì)的產(chǎn)生(ghosh,etal,2006)，從而引起不同的免疫應(yīng)答。例如，與配體結(jié)合后，tlr8形成二聚體并發(fā)生構(gòu)象變化導(dǎo)致銜接蛋白myd88的參與，myd88招募白介素1受體相關(guān)激酶，導(dǎo)致下游信號通路的激活，包括分裂素相關(guān)蛋白激酶及轉(zhuǎn)錄因子nf-κb。位于內(nèi)涵體的tlrs，主要是tlr7/8/9已被認(rèn)為是抗癌免疫療法極具吸引力的新靶點(diǎn)(kanzler,etal,2007；kreig2008；smits,etal,2008；hennessy,etal,2010；kaczanowska,etal,2013；beesu,etal,2016)。如tlr7活化pdcs對病毒性感染產(chǎn)生應(yīng)答，誘導(dǎo)高水平的干擾素α，并誘導(dǎo)主要細(xì)胞對內(nèi)源性病毒抗原的適應(yīng)性t細(xì)胞應(yīng)答(liu,etal,2009)。與tlr7/9相比，tlr8在不同亞型的免疫細(xì)胞中的表達(dá)更廣泛。調(diào)節(jié)性t細(xì)胞(treg)具有強(qiáng)有力的免疫應(yīng)答抑制能力，是有效的癌癥免疫治療的主要障礙。tlr8信號通路被證明是逆轉(zhuǎn)treg細(xì)胞抑制功能導(dǎo)致強(qiáng)烈腫瘤抑制所必要且充分的條件。tlr8選擇性激動(dòng)劑有效的激活多種免疫細(xì)胞，包括mdcs及單核細(xì)胞(gorden,etal,2005)，可促進(jìn)針對癌癥細(xì)胞的適應(yīng)性免疫應(yīng)答的產(chǎn)生(krug,etal,2003；schnurr,etal,2005)。激活的mdcs吞噬凋亡及死亡的腫瘤細(xì)胞，接著，與pdcs相比，更有效的向cd8+ctls交叉呈遞腫瘤相關(guān)抗原(berard,etal,2000；dalgaard,etal,2005)。此外，mdcs激活，導(dǎo)致tnfα及白介素12(il-12)的釋放可刺激t細(xì)胞及nk細(xì)胞的活化。nk細(xì)胞的激活是抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(adcc)的主要機(jī)制。因而，通過adcc加強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷可能為tlr8選擇性抑制劑呈現(xiàn)出重要的治療機(jī)遇(lu,etal,2011)。一些單克隆抗體療法被廣泛用于癌癥患者的治療，如利妥昔單抗及曲妥單抗，它們可通過adcc起到治療作用(ferris,etal,2010)。事實(shí)上，在mab治療方法中加入tlr8激動(dòng)劑可增強(qiáng)adcc從而增加mab治療的療效(ferris,etal,2015)。此外，最近的研究還表明tlr8激動(dòng)劑可直接起到抗腫瘤的作用，而不依賴于它的免疫調(diào)節(jié)功能(ignatz-hoover,etal,2015)。因此，tlr8激動(dòng)劑不僅可作為單藥治療而起作用，還可通過增強(qiáng)宿主免疫應(yīng)答提高多種化療及靶向抗癌藥物的療效。在識(shí)別病原微生物核酸的tlrs家族成員中，tlr7和tlr8具有很高同源性，可以識(shí)別一些人工合成的具有抗病毒作用的小分子，例如imidazoquinolines咪唑喹啉類小分子化合物(tlr7和tlr8的配體)。在由hsv感染的天竺鼠生殖器皰疹模型中對imidazoquinolines進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)該化合物對體外病毒復(fù)制效果較小，但在體內(nèi)有較強(qiáng)的效果，表明該類化合物促進(jìn)免疫細(xì)胞生成前炎因子及調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，導(dǎo)致抗病毒反應(yīng)(intimmunopharmacol2002；2:443-451)。更重要的是tlr7和tlr8可以識(shí)別病毒ssrna。研究證明，ssrna病毒是tlr7和tlr8的天然配體，例如i型人類免疫缺陷病毒(hiv)、流感病毒、仙臺(tái)病毒、登革熱病毒、新城疫病毒(ndv)、水泡性口炎病毒(vsv)及丙型肝炎病毒(hcv)等。tlr8能識(shí)別抗病毒化合物、ssrna病毒、人工合成的寡核苷酸等，通過myd88依賴信號通路誘導(dǎo)th1、抑制th2細(xì)胞因子分泌和tregs增殖，介導(dǎo)抗病毒免疫，發(fā)揮抗感染、抗過敏效應(yīng)。tlr8蛋白的x-射線晶型結(jié)構(gòu)及與其相關(guān)的tlr家族成員已被深入研究，這將進(jìn)一步促進(jìn)基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)及優(yōu)化。因此，目前tlr8是一個(gè)極具吸引力的治療靶點(diǎn)。盡管已經(jīng)有了較多關(guān)于tlrs的研究，但對于進(jìn)一步擴(kuò)展其運(yùn)用及優(yōu)勢仍具有巨大的機(jī)遇。本發(fā)明所描述的化合物及應(yīng)用將有助于tlr8激動(dòng)劑的發(fā)展，滿足臨床上未滿足的需求。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于，提供了一種新型苯并氮雜卓衍生物、其制備方法、藥物組合物及應(yīng)用。本發(fā)明的苯并氮雜卓衍生物對tlrs具有良好調(diào)節(jié)作用，可以有效治療、緩解和/或預(yù)防由于免疫抑制所引起的各種相關(guān)疾病，例如癌癥、自身免疫類疾病、感染、炎癥、移植排斥、移植物抗宿主病等。本發(fā)明提供了一種如式(i)所示化合物、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽；其中，l為-c(o)-、-c(s)-或-s(o)2-；l1為連接鍵、c2-6亞烯基、c2-6亞炔基、-(crarb)m-、-(crarb)uo(crarb)v-、-(crarb)uc(o)(crarb)v-、-(crarb)uc(o)o(crarb)v-、-(crarb)uoc(o)(crarb)v-、-(crarb)un(rc)c(o)(crarb)v-、-(crarb)uc(o)n(rc)(crarb)v-、-(crarb)un(rc)c(o)n(rc)(crarb)v-、-(crarb)uc(s)(crarb)v、-(crarb)us(o)0-2(crarb)v、-(crarb)us(o)1-2n(rc)(crarb)v、-(crarb)un(rc)s(o)2n(rc)(crarb)v或-(crarb)un(rc)s(o)1-2(crarb)v；每個(gè)u獨(dú)立地為0、1、2或3；每個(gè)v獨(dú)立地為0、1、2或3；m為1、2、3、4、5或6；r選自二環(huán)、三環(huán)或四環(huán)并環(huán)基團(tuán)，所述并環(huán)基團(tuán)為未取代或者選擇性地被如下一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代在任意位置：鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烯基、炔基、cy1、-l2-cy1、-cn、-no2、-srd、-ord、-oc(o)rd、-oc(o)ord、-oc(o)nrdre、-c(o)ord、-c(o)rd、-c(o)nrdre、-c(o)n(rd)ore、-c(o)nrds(o)2re、-c(＝nh)re、-c(＝nh)nrdre、-nrdre、-nrdc(o)re、-n(rd)c(o)ore、-n(rd)c(o)nrdre、-nrds(o)2re、-nrdc(＝nh)re、-nrdc(＝nh)nrdre、-s(o)1-2re、-s(o)2nrdre和-nrds(o)2nrdre；其中所述烷基、烯基或炔基為未取代或者選擇性地被如下一個(gè)或多個(gè)取代基取代在任意位置：-cn、-no2、-srd、-ord、-oc(o)rd、-oc(o)ord、-oc(o)nrdre、-c(o)ord、-c(o)rd、-c(o)nrdre、-c(o)nrds(o)2re、-nrdre、-nrdc(o)re、-n(rd)c(o)ore、-n(rd)c(o)nrdre、-nrdc(＝nh)re、-nrdc(＝nh)nrdre、-nrds(o)2re、-nrds(o)2nrdre、-n(rd)c(o)n(rd)s(o)2re、-s(o)1-2re、-s(o)2nrdre、-s(o)(＝ncn)re、-s(o)(＝nrd)re、-s(o)(＝nso2rd)re、-s(o)2n(rd)c(o)re、-s(o)2n(rd)c(o)nrdre、-p(o)(ord)2、-op(o)(ord)2或-b(ord)2；l2為連接鍵、c2-6亞烯基、c2-6亞炔基、-(cra1rb1)m-、-(cra1rb1)uo(cra1rb1)v-、-(cra1rb1)uc(o)(cra1rb1)v-、-(cra1rb1)uc(o)o(cra1rb1)v-、-(cra1rb1)uoc(o)(cra1rb1)v-、-(cra1rb1)un(rc1)c(o)(cra1rb1)v-、-(crarb)uc(o)n(rc1)(cra1rb1)v-、-(cra1rb1)un(rc)c(o)n(rc1)(cra1rb1)v-、-(cra1rb1)uc(s)(cra1rb1)v、-(cra1rb1)us(o)0-2(cra1rb1)v、-(cra1rb1)us(o)1-2n(rc1)(cra1rb1)v、-(cra1rb1)un(rc1)s(o)2n(rc1)(cra1rb1)v或-(cra1rb1)un(rc1)s(o)1-2(cra1rb1)v；每個(gè)u獨(dú)立地為0、1、2或3；每個(gè)v獨(dú)立地為0、1、2或3；m為1、2、3、4、5或6；每個(gè)cy1獨(dú)立地為環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或者雜芳基；所述cy1為未取代或者選擇性地被如下一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代在任意位置：鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、-cn、-no2、-srd2、-ord2、-oc(o)rd2、-oc(o)ord2、-oc(o)nrd2re2、-c(o)ord2、-c(o)rd2、-c(o)nrd2re2、-nrd2re2、-nrd2c(o)re2、-n(rd2)c(o)ore2、-n(rd2)c(o)nrd2re2、-nrd2s(o)2re2、-nrd2c(＝nh)re2、-nrd2c(＝nh)nrd2re2、-s(o)1-2re2、-s(o)2nrd2re2和-nrd2s(o)2nrd2re2；r1、r2和r3分別獨(dú)立地選自氫、氘、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、和雜芳基，所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基為未取代或者選擇性地被如下1～3個(gè)基團(tuán)取代在任意位置：鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、-cn、-no2、-srd2、-ord2、-oc(o)rd2、-oc(o)ord2、-oc(o)nrd2re2、-c(o)ord2、-c(o)rd2、-c(o)nrd2re2、-nrd2re2、-nrd2c(o)re2、-n(rd2)c(o)ore2、-n(rd2)c(o)nrd2re2、-nrd2s(o)2re2、-nrd2c(＝nh)re2、-nrd2c(＝nh)nrd2re2、-s(o)1-2re2、-s(o)2nrd2re2和-nrd2s(o)2nrd2re2；或者，r2和r3與它們共同連接的c原子一起形成c3-8環(huán)烷基或3-8元的雜環(huán)烷基；所述c3-8環(huán)烷基或3-8元的雜環(huán)烷基為未取代或者選擇性地被如下1～3個(gè)基團(tuán)取代在任意位置：鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、-cn、-no2、-srd2、-ord2、-oc(o)rd2、-oc(o)ord2、-oc(o)nrd2re2、-c(o)ord2、-c(o)rd2、-c(o)nrd2re2、-nrd2re2、-nrd2c(o)re2、-n(rd2)c(o)ore2、-n(rd2)c(o)nrd2re2、-nrd2s(o)2re2、-nrd2c(＝nh)re2、-nrd2c(＝nh)nrd2re2、-s(o)1-2re2、-s(o)2nrd2re2和-nrd2s(o)2nrd2re2；r4、r5和r6分別獨(dú)立地選自氫、氘、鹵素、氨基、氰基、硝基、c1-6烷基、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、羥基c1-6烷基c3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)烷基、苯基或5-6元雜芳基；ra選自-ord1或-nrd1re1；rb選自-nrd1re1；每個(gè)ra、每個(gè)rb、每個(gè)ra1和每個(gè)rb1分別獨(dú)立地選自氫、氘、鹵素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)烷基、c6-10芳基、5-6元雜芳基、c3-8環(huán)烷基c1-6烷基、3-8元雜環(huán)烷基c1-6烷基、苯基c1-6烷基或5-6元雜芳基c1-6烷基；所述c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)烷基、c6-10芳基或5-6元雜芳基為未取代或者選擇性地被1～3個(gè)選自鹵素、羥基、氨基、羧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷基、鹵代c1-6烷基、c1-6烷氧基和鹵代c1-6烷氧基中的一種或多種取代基取代在任意位置；或者，ra和rb、或ra1和rb1與它們共同連接的c原子一起形成c3-8環(huán)烷基或3-8元雜環(huán)烷基；每個(gè)rc和每個(gè)rc1分別獨(dú)立地選自氫、c1-4烷基、c3-8環(huán)烷基或3-8元雜環(huán)烷基；每個(gè)rd、每個(gè)re、每個(gè)rd1和每個(gè)re1分別獨(dú)立地選自氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)烷基、c6-10芳基、5-6元雜芳基、c3-8環(huán)烷基c1-6烷基、3-8元雜環(huán)烷基c1-6烷基、苯基c1-6烷基或5-6元雜芳基c1-6烷基；所述rd、re、rd1或re1為未取代或者選擇性地被1～3個(gè)選自鹵素、羥基、氨基、羧基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氨基、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6烷氧基、c2-6烯基和c2-6炔基中的一種或多種取代基取代在任意位置；或者，rd和re、或rd1和re1與它們共同連接的n原子一起形成3-8元的雜環(huán)烷基；所述雜環(huán)烷基還可以進(jìn)一步含有1～3個(gè)選自n、o、s的雜原子；所述雜環(huán)烷基為未取代或者進(jìn)一步被1～3個(gè)選自鹵素、氨基、羥基、羧基、氰基、c1-6烷基、鹵代c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-3烷基、氨基c1-3烷基、-ord2、-oc(o)rd2、-oc(o)ord2、-oc(o)nrd2re2、-c(o)ord2、-c(o)rd2、-c(o)nrd2re2、-nrd2re2、-nrd2c(o)re2、-n(rd2)c(o)ore2、-n(rd2)c(o)nrd2re2、-nrd2s(o)2re2、-nrd2c(＝nh)re2、-nrd2c(＝nh)nrd2re2、-nrd2s(o)2nrd2re2、-s(o)1-2rd2和-s(o)2nrd2re2中的一種或多種取代基取代在任意位置；每個(gè)rd2和每個(gè)re2分別獨(dú)立地選自氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)烷基、c6-10芳基、5-6元雜芳基、c3-8環(huán)烷基c1-6烷基、3-8元雜環(huán)烷基c1-6烷基、苯基c1-6烷基或5-6元雜芳基c1-6烷基；所述rd2或re2為未取代或者選擇性地被1～3個(gè)選自鹵素、羥基、氨基、羧基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氨基、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6烷氧基、c2-6烯基和c2-6炔基中的一種或多種取代基取代在任意位置；或者，rd2和re2與它們共同連接的n原子一起形成3-8元雜環(huán)烷基。在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述l優(yōu)選為-c(o)-或-s(o)2-；所述r優(yōu)選為前述r定義中除-c(o)n(rd)ore以外的基團(tuán)，其中r中所述烷基、烯基或炔基為未取代或者選擇性地被前述取代基定義中的除-p(o)(ord)2、-op(o)(ord)2和-b(ord)2以外的一個(gè)或多個(gè)取代基取代在任意位置。在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述l優(yōu)選為-c(o)-；所述r優(yōu)選為前述r定義中除-c(o)n(rd)ore以外的基團(tuán)，其中r中所述烷基、烯基或炔基為未取代或者選擇性地被前述取代基定義中的除-s(o)(＝ncn)re、-s(o)(＝nrd)re、-s(o)(＝nso2rd)re、-p(o)(ord)2、-op(o)(ord)2和-b(ord)2以外的一個(gè)或多個(gè)取代基取代在任意位置。在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述l1優(yōu)選為連接鍵、-ch2、-o-、-nh-、-och2-或-ch2o-。在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述r1優(yōu)選為h。在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述r2優(yōu)選為h。在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述r3優(yōu)選為h。在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述r4、r5和r6分別獨(dú)立地優(yōu)選為h、d、f、cl、br、-ch3、-och3、-cf3、-ch2f、-chf2、-ocf3、-cn或-nh2；在本發(fā)明另一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述r4、r5和r6分別獨(dú)立地優(yōu)選為h、i、f、cl、br、-ch3、-och3、-cf3、-ch2f、-chf2、-ocf3、-cn或-nh2；在本發(fā)明再一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述r4、r5和r6分別獨(dú)立地優(yōu)選為h、f、cl、br、-ch3、-och3、-cf3、-ch2f、-chf2、-ocf3、-cn或-nh2。在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述ra中，所述rd1和re1分別獨(dú)立地優(yōu)選為氫、c1-6烷基、鹵代c1-6烷基、c3-8環(huán)烷基或3-8元雜環(huán)烷基；所述rd1或re1為未取代，或者選擇性被1個(gè)羥基取代在任意位置?；蛘?，所述rd1和re1與它們共同連接的n原子一起形成c3-8雜環(huán)烷基；所述雜環(huán)烷基還可以進(jìn)一步含有1～3個(gè)選自n、o、s的雜原子；所述雜環(huán)烷基為未取代或者進(jìn)一步被1個(gè)選自c1-4烷基、鹵代c1-3烷基、羥基c1-3烷基或氨基c1-3烷基的取代基取代在任意位置。在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述rb優(yōu)選為-nh2。在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述r優(yōu)選為8-20元的雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)并環(huán)基團(tuán)。在本發(fā)明另一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述r優(yōu)選為9-15元雙環(huán)或三環(huán)并環(huán)基團(tuán)，并且至少有一個(gè)環(huán)為芳香環(huán)。在本發(fā)明再一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述r為9-15元雙環(huán)或三環(huán)并環(huán)基團(tuán)，其中一個(gè)環(huán)為芳香環(huán)，另外1～2個(gè)環(huán)為非芳香環(huán)，并且，所述9-15元雙環(huán)或三環(huán)并環(huán)基團(tuán)的環(huán)原子中包含1～3個(gè)n原子，所述非芳香環(huán)中進(jìn)一步包含1～2個(gè)氧代基和/或硫代基在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述r為未取代、或者優(yōu)選被1～4個(gè)取代基取代在任意位置；更優(yōu)選被1個(gè)、1～2個(gè)或1～3個(gè)取代基取代在任意位置。在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)所述r被取代時(shí)，所述取代基中，所述鹵素優(yōu)選為f、cl或br。在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)所述r被取代時(shí)，所述取代基中，所述烷基優(yōu)選為c1-6烷基，例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、新戊基、特戊基或2,2-二甲基丁基。在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)所述r被取代時(shí)，所述取代基中，所述鹵代烷基優(yōu)選為鹵代c1-6烷基，例如：-cf3、-chf2或-ch2f。在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)所述r被取代時(shí)，所述取代基中，所述鹵代烷氧基優(yōu)選為鹵代c1-6烷氧基，例如：-ocf3、-ochf2或-och2f。在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)所述r被取代時(shí)，所述取代基中，所述烯基優(yōu)選為c2-6烯基。在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)所述r被取代時(shí)，所述取代基中，所述炔基優(yōu)選為c2-6炔基。在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)所述r被取代時(shí)，所述取代基中，所述烷基、烯基或炔基為未取代或者優(yōu)選被1～3個(gè)取代基取代在任意位置。在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)所述r被取代時(shí)，所述取代基中，所述-l2-cy1中，所述l2優(yōu)選為連接鍵或者-(cra1rb1)m-，m、ra1、rb1的定義同前所述；所述l2更優(yōu)選為連接鍵、-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2c(ch3)2-、-ch2ch2ch2ch2-或-ch2ch(ch3)ch2-；在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)所述r被取代時(shí)，所述取代基中，所述cy1優(yōu)選為c3-10環(huán)烷基、3-10元雜環(huán)烷基、c6-10芳基或者5-10元雜芳基；在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)所述r被取代時(shí)，所述取代基中，所述cy1中，所述5-10元雜芳基更優(yōu)選為5-6元雜芳基，例如：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑、1,2,4-三氮唑基、1,2,3-三氮唑基或四氮唑基；在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)所述r被取代時(shí)，所述取代基中，所述cy1中，所述c6-10芳基更優(yōu)選為苯基；在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)所述r被取代時(shí)，所述取代基中，所述cy1為未取代或者選擇性地被1～3個(gè)選自f、cl、br、c1-4烷基(例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基或丁基等)、鹵代c1-3烷基、鹵代c1-3烷氧基、羥基c1-3烷基、氨基c1-3烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-cn、-no2、-srd2、-ord2、-oc(o)rd2、-oc(o)ord2、-oc(o)nrd2re2、-c(o)ord2、-c(o)rd2、-c(o)nrd2re2、-nrd2re2、-nrd2c(o)re2、-n(rd2)c(o)ore2、-n(rd2)c(o)nrd2re2、-nrd2s(o)2re2、-nrd2c(＝nh)re2、-nrd2c(＝nh)nrd2re2、-s(o)1-2re2、-s(o)2nrd2re2和-nrd2s(o)2nrd2re2中的一種或多種取代基取代在任意位置；其中rd2和re2定義如前所述。在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述r更優(yōu)選為如下r-1～r-19任一結(jié)構(gòu)：其中，每個(gè)r7和r7a分別獨(dú)立地選自氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、cy1、-l2-cy1、-srd、-ord、-c(o)ord、-c(o)rd、-c(o)nrdre、-c(o)n(rd)ore、-c(o)nrds(o)2re、-c(＝nh)re、-c(＝nh)nrdre、-s(o)2re和-s(o)2nrdre；其中所述烷基、烯基或炔基為未取代或者選擇性地被如下一個(gè)或多個(gè)取代基取代在任意位置：-cn、-no2、-srd、-ord、-oc(o)rd、-oc(o)ord、-oc(o)nrdre、-c(o)ord、-c(o)rd、-c(o)nrdre、-c(o)nrds(o)2re、-nrdre、-nrdc(o)re、-n(rd)c(o)ore、-n(rd)c(o)nrdre、-nrdc(＝nh)re、-nrdc(＝nh)nrdre、-nrds(o)2re、-nrds(o)2nrdre、-n(rd)c(o)n(rd)s(o)2re、-s(o)1-2re、-s(o)2nrdre、-s(o)(＝ncn)re、-s(o)(＝nrd)re、-s(o)(＝nso2rd)re、-s(o)2n(rd)c(o)re、-s(o)2n(rd)c(o)nrdre、-p(o)(ord)2、-op(o)(ord)2或-b(ord)2；每個(gè)r8獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烯基、炔基、cy1、-l2-cy1、-cn、-no2、-srd、-ord、-oc(o)rd、-oc(o)ord、-oc(o)nrdre、-c(o)ord、-c(o)rd、-c(o)nrdre、-c(o)n(rd)ore、-c(o)nrds(o)2re、-c(＝nh)re、-c(＝nh)nrdre、-nrdre、-nrdc(o)re、-n(rd)c(o)ore、-n(rd)c(o)nrdre、-nrds(o)2re、-nrdc(＝nh)re、-nrdc(＝nh)nrdre、-s(o)1-2re、-s(o)2nrdre和-nrds(o)2nrdre；其中所述烷基、烯基或炔基為未取代或者選擇性地被如下一個(gè)或多個(gè)取代基取代在任意位置：-cn、-no2、-srd、-ord、-oc(o)rd、-oc(o)ord、-oc(o)nrdre、-c(o)ord、-c(o)rd、-c(o)nrdre、-c(o)nrds(o)2re、-nrdre、-nrdc(o)re、-n(rd)c(o)ore、-n(rd)c(o)nrdre、-nrdc(＝nh)re、-nrdc(＝nh)nrdre、-nrds(o)2re、-nrds(o)2nrdre、-n(rd)c(o)n(rd)s(o)2re、-s(o)1-2re、-s(o)2nrdre、-s(o)2n(rd)c(o)re或-s(o)2n(rd)c(o)nrdre；每個(gè)n獨(dú)立地為1、2或3；l2、cy1、rd和re的定義如前所述。在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方式中，r優(yōu)選為前述r定義結(jié)構(gòu)中的r-1～r-11、r-13～r-16結(jié)構(gòu)中任一結(jié)構(gòu)；所述r7和r7a分別獨(dú)立地優(yōu)選為前述r7和r7a定義中除-c(o)n(rd)ore以外的基團(tuán)，其中r7或r7a中所述烷基、烯基或炔基為未取代或者選擇性地被前述取代基定義中的除-s(o)(＝ncn)re、-s(o)(＝nrd)re、-s(o)(＝nso2rd)re、-p(o)(ord)2、-op(o)(ord)2或-b(ord)2以外的一個(gè)或多個(gè)取代基取代在任意位置；所述r8優(yōu)選為前述r8定義中除-c(o)n(rd)ore以外的基團(tuán)。在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方式中，r優(yōu)選為前述r定義結(jié)構(gòu)中的r-1～r-16結(jié)構(gòu)中任一結(jié)構(gòu)；所述r7和r7a分別獨(dú)立地優(yōu)選為前述r7和r7a定義中除-c(o)n(rd)ore以外的基團(tuán)，其中r7或r7a中所述烷基、烯基或炔基為未取代或者選擇性地被前述取代基定義中的除-p(o)(ord)2、-op(o)(ord)2或-b(ord)2以外的一個(gè)或多個(gè)取代基取代在任意位置；所述r8優(yōu)選為前述r8定義中除-c(o)n(rd)ore以外的基團(tuán)。在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方式中，r優(yōu)選為前述r定義結(jié)構(gòu)中的r-1～r-18結(jié)構(gòu)中任一結(jié)構(gòu)；所述r7和r7a分別獨(dú)立地優(yōu)選為前述r7和r7a定義中除-c(o)n(rd)ore以外的基團(tuán)。在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述r中，所述r7優(yōu)選為氫、c1-6烷基、鹵代c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、cy1、-l2-cy1、-srd、-ord、-c(o)ord、-c(o)rd、-c(o)nrdre、-c(o)n(rd)ore、-c(＝nh)re、-c(＝nh)nrdre、-s(o)2re或-s(o)2nrdre；其中所述c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基為未取代或者選擇性地被如下1～3個(gè)取代基取代在任意位置：-cn、-no2、-srd、-ord、-oc(o)rd、-oc(o)ord、-oc(o)nrdre、-c(o)ord、-c(o)rd、-c(o)nrdre、-nrdre、-nrdc(o)re、-n(rd)c(o)ore、-n(rd)c(o)nrdre、-nrds(o)2re、-nrdc(＝nh)re、-nrdc(＝nh)nrdre、-s(o)1-2re、-s(o)(＝ncn)re、-s(o)(＝nrd)re、-s(o)(＝nso2rd)re、-s(o)2nrdre、-nrds(o)2nrdre、-p(o)(ord)2、-op(o)(ord)2或-b(ord)2；l2、cy1、rd和re的定義如前所述。在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述r中，所述r7優(yōu)選為前述r中所述r7的優(yōu)選定義中-c(o)n(rd)ore以外的基團(tuán)，其中所述c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基為未取代或者選擇性地被前述取代基定義中的除-s(o)(＝ncn)re、-s(o)(＝nrd)re、-s(o)(＝nso2rd)re、-p(o)(ord)2、-op(o)(ord)2或-b(ord)2以外的1～3個(gè)取代基取代在任意位置。在本發(fā)明另一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述r中，所述r7優(yōu)選為前述r中所述r7的優(yōu)選定義中-c(o)n(rd)ore以外的基團(tuán)，其中所述c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基為未取代或者選擇性地被前述取代基定義中的除-p(o)(ord)2、-op(o)(ord)2或-b(ord)2以外的1～3個(gè)取代基取代在任意位置。在本發(fā)明再一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述r中，所述r7優(yōu)選為前述r中所述r7的優(yōu)選定義中-c(o)n(rd)ore以外的基團(tuán)。在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述r中，所述r7更優(yōu)選為：氫、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、正丁基、新戊基、特戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述r中，所述r7更優(yōu)選為：在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述r中，所述r7更優(yōu)選為：芐基、在本發(fā)明另一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述r中，所述r7更優(yōu)選為：苯基、吡啶基、嘧啶基、在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述r中，所述r7更優(yōu)選為：在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述r中，所述r7a優(yōu)選為氫、c1-6烷基、鹵代c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、cy1或-l2-cy1，其中所述c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基為未取代或者選擇性地被如下1～3個(gè)取代基取代在任意位置：-cn、-no2、-cn、-srd、-ord、-oc(o)rd、-oc(o)ord、-oc(o)nrdre、-c(o)ord、-c(o)rd、-c(o)nrdre、-nrdre、-nrdc(o)re、-n(rd)c(o)ore、-n(rd)c(o)nrdre、-nrds(o)2re、-nrdc(＝nh)re、-nrdc(＝nh)nrdre、-s(o)1-2re、-s(o)2nrdre和-nrds(o)2nrdre；l2、cy1、rd和re的定義如前所述。在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述r中，所述r7a更優(yōu)選為氫或c1-6烷基(例如：甲基或乙基)。在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述r中，所述r8優(yōu)選為：氫、甲基、乙基、正丙基、叔丁基、異丙基、異丁基、正丁基、-cn、-no2、-nh2、-cf3、-ocf3、-ch3、-och3、f、cl或br；或r8優(yōu)選為除-och3以外的基團(tuán)。所述r中，所述n優(yōu)選為1或2；所述n更優(yōu)選為1。在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述l2優(yōu)選為連接鍵或-(cra1rb1)m-。在本發(fā)明另一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述l2優(yōu)選為連接鍵、-ch2-、-ch2ch2-、-ch2-ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch(ch2)ch2-或在本發(fā)明再一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述l2優(yōu)選為連接鍵、-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2-或-ch2ch(ch2)ch2-。在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述rd、re、rd1、re1、rd2或re2優(yōu)選為未取代或者選擇性地被1～3個(gè)選自鹵素、羥基、氨基、羧基、c1-4烷基、鹵代c1-3烷基、鹵代c1-3烷氧基、c2-6烯基和c2-6炔基中的一種或多種取代基取代在任意位置。在本發(fā)明另一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述rd、re、rd1、re1、rd2或re2優(yōu)選為未取代或者選擇性地被1～3個(gè)選自鹵素、羥基、氨基、羧基、c1-4烷基、鹵代c1-3烷基、鹵代c1-3烷氧基、c1-3烷氧基、c1-3烷氨基、c2-6烯基和c2-6炔基中的一種或多種取代基取代在任意位置。在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，rd和re、或rd1和re1、或rd2和re2與它們共同連接的n原子一起形成3-8元的雜環(huán)烷基；所述雜環(huán)烷基還可以進(jìn)一步含有1～3個(gè)選自n、o、s的雜原子；所述雜環(huán)烷基優(yōu)選為未取代或者進(jìn)一步被1～3個(gè)選自鹵素、氨基、羧基、氰基、c1-4烷基、鹵代c1-3烷基、鹵代c1-3烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、羥基烷基、氨基烷基、-ord2、-oc(o)rd2、-oc(o)ord2、-oc(o)nrd2re2、-c(o)ord2、-c(o)rd2、-c(o)nrd2re2、-nrd2re2、-nrd2c(o)re2、-n(rd2)c(o)ore2、-n(rd2)c(o)nrd2re2、-nrd2s(o)2re2、-nrd2c(＝nh)re2、-nrd2c(＝nh)nrd2re2、-s(o)1-2rd2和-s(o)2nrd2re2中的一種或多種取代基取代在任意位置。所述的如式i所述的化合物、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為如式ia所示化合物、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽：其中，為單鍵或雙鍵，u為n、c(r8)或c(o)，v為n、c(r8)或n(r7a)；并且，u和v為如下任一組合：1)為雙鍵，u為n，v為c(r8)；2)為雙鍵，u為c(r8)，v為n；3)為雙鍵，u為c(r8)，v為c(r8)；4)為單鍵，u為c(r8)，v為c(r8)；5)為單鍵，u為c(o)，v為n(r7a)；y為o或s；n為1；l1、rd1、re1、r4、r5、r6、r7、r8和x的定義均如前所述。所述如式i所述的化合物、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為如式ib或ic所示化合物、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽：其中，為單鍵或雙鍵；rd1、re1、r4、r5、r6、r7、r8和y的定義均如前所述。在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述如式ib或ic所示化合物、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽中，y優(yōu)選為o。所述如式i所述的化合物、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為如式id、ie、if、ig、ih或ii所示化合物、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽：其中，rd1、re1、r4、r5、r6、r7、r7a、r8和y的定義均如前所述。在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述如式id或if所示化合物、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽中，y優(yōu)選為o。所述如式i所述的化合物、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為如式ij所示化合物、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽：其中，為單鍵或雙鍵；z為n(r7a)或s；n為1或2；l1、rd1、re1、r4、r5、r6、r7和r8的定義均如前所述。所述如式i所述的化合物、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為如式ik或il所示化合物、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽：其中，z為nh、n(ch3)或s；rd1、re1、r4、r5、r6、r7和r8的定義均如前所述。所述如式(i)所示化合物、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽最佳地為如下任一結(jié)構(gòu)：本發(fā)明還提供了所述如式(i)所示化合物、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其中，所述如式(i)所示化合物的制備方法為如下任一方法：方法1包括下列步驟：將如式i-a所示的化合物與進(jìn)行如下所示的suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，制得所述如式(i)所示化合物；方法2包括下列步驟：將如式i-b所示的化合物與r-m進(jìn)行如下所示的suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，制得所述如式(i)所示化合物；其中，m為溴、氯、碘或-os(o)2cf3；所述r1、r3、r4、r5、r6、ra、rb、r和l的定義均同前所述。方法1和方法2中，所述的suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的條件和步驟可為本領(lǐng)域常規(guī)的反應(yīng)的條件和步驟，本發(fā)明特別優(yōu)選以下反應(yīng)條件：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在混合溶劑(例如：四氫呋喃/水，乙腈/水，或者n,n-二甲基甲酰胺/水)、堿(碳酸鉀、碳酸銫或者二乙基異丙基胺)和催化劑(優(yōu)選[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(pd(dppf)cl2)或者[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(pd(dppf)2cl2)，所述混合溶劑的用量優(yōu)選1～50ml/mmol化合物i-a或i-b，所述反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選0-24小時(shí)，溫度優(yōu)選室溫到溶劑回流，更優(yōu)選為60～90℃，化合物i-a或i-b與催化劑的摩爾比優(yōu)選1:0.01～1:0.1。在上述方法最后的合成步驟中使用對甲苯磺酸、鹽酸、氯化氫或三氟乙酸等酸性體系，或在純化過程中，例如：prep-hplc的流動(dòng)相中存在上述酸性體系時(shí)，則所述的如式i-1所示的化合物將會(huì)是相應(yīng)的對甲苯磺酸鹽、鹽酸鹽或三氟乙酸鹽等。在上述方法中，在如式i-a所示的化合物、如式i-b所示的化合物、或者r-m中存在氨基基團(tuán)、羥基基團(tuán)或羧基基團(tuán)時(shí)，該氨基基團(tuán)、羥基基團(tuán)或羧基基團(tuán)均可通過保護(hù)基保護(hù)，避免有任何副反應(yīng)發(fā)生。如果存在上述氨基保護(hù)基團(tuán)或羥基保護(hù)基團(tuán)則需要經(jīng)過后續(xù)的脫保護(hù)步驟后，得到如式i-1所示化合物。任何合適的氨基保護(hù)基團(tuán)，例如：叔丁氧羰基(boc)基團(tuán)，均可以用于保護(hù)氨基基團(tuán)。如果使用boc作為保護(hù)基，后續(xù)的脫保護(hù)反應(yīng)可以在標(biāo)準(zhǔn)條件，例如，對甲苯磺酸/甲醇體系，二氯甲烷/三氟乙酸體系、飽和的氯化氫乙醚溶液、或三氟甲磺酸三甲基硅酯/2,6-二甲基吡啶/二氯甲烷體系中進(jìn)行；任何合適的羥基保護(hù)基團(tuán)，例如：芐基，均可以用于保護(hù)氨基基團(tuán)，后續(xù)的脫保護(hù)反應(yīng)可以在標(biāo)準(zhǔn)條件，例如，鈀碳/氫氣；任何合適的羧基保護(hù)基團(tuán)，例如：形成羧酸酯基團(tuán)(例如，羧酸甲酯，羧酸乙酯)，均可以用于保護(hù)羧基基團(tuán)，后續(xù)的脫保護(hù)反應(yīng)可以在標(biāo)準(zhǔn)條件，例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰在四氫呋喃、水和/或甲醇溶劑中脫保護(hù)。上述脫保護(hù)反應(yīng)優(yōu)選在最后一步進(jìn)行。所述如式(i)所示化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽可通過一般的化學(xué)方法合成。一般情況下，鹽的制備可以通過游離堿或酸與等化學(xué)當(dāng)量或者過量酸(無機(jī)酸或有機(jī)酸)或堿(無機(jī)堿或有機(jī)堿)在合適的溶劑或溶劑組合物中反應(yīng)制得。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包括治療有效量的所述的如式(i)所示化合物、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物和藥學(xué)上可接受的鹽中的一種或多種以及藥學(xué)上可接受的輔料。所述藥物組合物還可包括用于治療、緩解和/或預(yù)防癌癥、病毒感染或自身免疫疾病的其它治療劑。所述藥物組合物中，所述藥學(xué)上可接受的輔料可包括藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑。根據(jù)治療目的，可將藥物組合物制成各種類型的給藥單位劑型，如片劑、丸劑、粉劑、液體、懸浮液、乳液、顆粒劑、膠囊、栓劑和針劑(溶液及懸浮液)等，優(yōu)選液體、懸浮液、乳液、栓劑和針劑(溶液及懸浮液)等。為了使片劑形式的藥物組合物成形，可使用本領(lǐng)域任何已知并廣泛使用的賦形劑。例如，載體，如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結(jié)晶纖維素和硅酸等；粘合劑，如水、乙醇、丙醇、普通糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠溶液，羧甲基纖維素、紫膠、甲基纖維素和磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解劑，如干淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉和海帶粉，碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制劑，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氫化油；吸附促進(jìn)劑，如季胺堿和十二烷基硫酸鈉等；潤濕劑，如甘油、淀粉等；吸附劑，如淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤土和膠體硅酸等；以及潤滑劑，如純凈的滑石，硬脂酸鹽、硼酸粉和聚乙二醇等。還可以根據(jù)需要選用通常的涂漬材料制成糖衣片劑、涂明膠膜片劑、腸衣片劑、涂膜片劑、雙層膜片劑及多層片劑。為了使丸劑形式的藥物組合物成形，可使用本領(lǐng)域任何已知的并廣泛使用的賦形劑，例如，載體，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高嶺土和滑石粉等；粘合劑，如阿拉伯樹膠粉，黃蓍膠粉，明膠和乙醇等；崩解劑，如瓊脂和海帶粉等。為了使栓劑形式的藥物組合物成形，可使用本領(lǐng)域任何已知并廣泛使用的賦性劑，例如，聚乙二醇，椰子油，高級醇，高級醇的酯，明膠和半合成的甘油酯等。為了制備針劑形式的藥物組合物，可將溶液或懸浮液消毒后(最好加入適量的氯化鈉，葡萄糖或甘油等)，制成與血液等滲壓的針劑。在制備針劑時(shí)，也可使用本領(lǐng)域內(nèi)任何常用的載體。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的異硬脂醇，聚氧基化的異硬脂醇和聚乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，還可加入通常的溶解劑、緩沖劑和止痛劑等。本發(fā)明中，所述的所述的如式(i)所示化合物、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物和藥學(xué)上可接受的鹽中的一種或多種、和/或其他治療劑在藥物組合物中的含量無特殊限制，可在很寬的范圍內(nèi)進(jìn)行選擇，通常可為質(zhì)量百分比的5～95％，較佳的為質(zhì)量百分比30～80％。本發(fā)明中，所述藥物組合物的給藥方法沒有特殊限制?？筛鶕?jù)病人年齡、性別和其它條件及癥狀，選擇各種劑型的制劑給藥。例如，片劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒劑或膠囊口服給藥；針劑可以單獨(dú)給藥，或者和注射用輸送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合進(jìn)行靜脈注射；栓劑為給藥到直腸。本發(fā)明還提供了如式(i)所示化合物、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽在制備tlrs調(diào)節(jié)劑中的應(yīng)用。所述的tlrs調(diào)節(jié)劑優(yōu)選為tlrs激動(dòng)劑或者tlrs部分激動(dòng)劑。所述tlrs優(yōu)選tlr7、tlr8和tlr9中的一種或者多種。本發(fā)明還提供了如式(i)所示化合物、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽在制備調(diào)節(jié)t細(xì)胞及其它免疫細(xì)胞藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還提供了如式(i)所示化合物、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療、緩解和/或預(yù)防由tlrs介導(dǎo)的相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用；本發(fā)明優(yōu)選提供了如式(i)所示化合物、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療、緩解和/或預(yù)防由tlr8介導(dǎo)的相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用；所述疾病包括腫瘤和非腫瘤性疾病。所述疾病包括但不限于：癌癥、病毒及其它感染、由于免疫抑制導(dǎo)致的疾病，以及自身免疫性疾病等。本發(fā)明優(yōu)選用所述如式(i)所示化合物、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療和/或緩解癌癥的藥物中的應(yīng)用。所述癌癥優(yōu)選免疫制劑相關(guān)的癌癥，所述免疫抑制是指腫瘤特異性地免疫抑制。本發(fā)明還進(jìn)一步提供了用所述如式(i)所示化合物、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽治療癌癥、病毒及其它感染、自身免疫性疾病的方法，包括：給予哺乳動(dòng)物治療所需劑量的如式(i)所述化合物、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽，或藥物組合物。所述哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人。本發(fā)明還進(jìn)一步提供了所述如式(i)所示化合物、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽還可和一種或多種其它種類的治療劑和/或治療方法聯(lián)合用于治療、緩解和/或預(yù)防由tlrs介導(dǎo)介導(dǎo)的相關(guān)疾病，尤其指由tlr8介導(dǎo)的相關(guān)疾病。所述的tlr8介導(dǎo)的相關(guān)疾病是指由tlr8介導(dǎo)的免疫抑制而引起的疾病，所述的疾病可包括：癌癥、病毒感染、炎癥、自身免疫性疾病、移植排斥、移植抗宿主病等。本發(fā)明優(yōu)選用所述如式(i)所示化合物、其異構(gòu)體、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽還可和一種或多種其它種類的治療劑和/或治療方法聯(lián)合用于治療和/或緩解由色氨酸t(yī)lr8介導(dǎo)的疾病，所述疾病優(yōu)選為癌癥。所述其它種類的治療劑(例如：用于治療癌癥的其它種類的治療劑)可以和所述的如式(i)所示化合物做成單一給藥的治療劑型，或者分別先后給藥的治療劑型。所述病毒感染可包括：由流感病毒、仙臺(tái)病毒、柯薩奇病毒、登革熱病毒、新城疫病毒(ndv)、水泡性口炎病毒(vsv)吧、丙型肝炎病毒(hcv)、人類乳頭狀瘤病毒(hpv)、巨細(xì)胞病毒(cmv)、愛潑斯坦-巴爾病毒(ebv)、脊髓灰質(zhì)炎病毒、水痘-帶狀皰疹病毒或i型人類免疫缺陷病毒(hiv)等病毒引起的感染。所述的癌癥包括轉(zhuǎn)移性的和非轉(zhuǎn)移性的癌癥，也包括家族遺傳性的和偶發(fā)性的癌癥，還可包括固體腫瘤和非固體腫瘤。所述固體腫瘤的具體例子可包括但不限于：眼癌、骨癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、腦癌(包括噁性膠質(zhì)瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤)、卵巢癌、膀胱癌、子宮頸癌、睪丸癌、腎癌(包括腺癌和腎母細(xì)胞癌)、口腔癌(包括鱗狀細(xì)胞癌)、舌癌、喉癌、鼻咽癌、頭頸癌、結(jié)腸癌、小腸癌、直腸癌、甲狀旁腺癌、甲狀腺癌、食管癌、膽囊癌、膽管癌、宮頸癌、肝癌、肺癌、肉瘤、和皮膚癌中的一種或多種。所述非固體腫瘤(包括血液學(xué)腫瘤)的具體例子可包括但不限于：淋巴性白血病(包括急性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、t細(xì)胞慢性淋巴性白血病、b細(xì)胞慢性淋巴性白血病)、髓性相關(guān)的白血病(包括急性髓性白血病、慢性髓性白血病)和aids相關(guān)的白血病中的一種或多種。所述的自身免疫性疾病可包括但不限于：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、混合性結(jié)締組織病(mctd)、系統(tǒng)硬皮病(包括：crest綜合癥)、皮肌炎、結(jié)節(jié)性脈管炎、腎病(包括：肺出血腎炎綜合癥、急性腎小球腎炎、原發(fā)性膜增殖性腎小球腎炎等)、內(nèi)分泌相關(guān)疾病(包括：i型糖尿病、性腺機(jī)能不全、噁性貧血、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)等)、肝病(包括：原發(fā)性膽汁性肝硬化、自身免疫性膽管炎、自身免疫性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎等)和由于感染引起的自身免疫反應(yīng)(例如：艾滋病、瘧疾等)中的一種或多種。本發(fā)明中，除非另有說明，術(shù)語“選擇性地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代在任意位置”是指基團(tuán)上所指定的一個(gè)或多個(gè)原子的任何一個(gè)或者多個(gè)氫原子用所指定的基團(tuán)取代，條件是不超過指定原子的正常化合價(jià)，所述取代在任意位置均為本領(lǐng)域常見的合理取代。本發(fā)明中，除非另有說明，化學(xué)鍵顯示虛線表示的化學(xué)結(jié)構(gòu)指所述鍵任選地存在或不存在。例如，緊挨實(shí)線單鍵畫出的虛線表示鍵可為單鍵或者雙鍵。本發(fā)明中，當(dāng)與取代基的鍵合顯示與連接環(huán)中兩個(gè)原子的鍵合相交時(shí)，那么這樣的取代基可鍵合在環(huán)上的任何可鍵合的環(huán)原子。除非另有說明，在本發(fā)明說明書和權(quán)利要求書中出現(xiàn)的以下術(shù)語具有下述含義：術(shù)語“烷基”是指包含1-20個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基，優(yōu)選1-10個(gè)碳原子，更優(yōu)選1-8，1-6，1-4，1-3個(gè)碳原子，烷基的代表性例子包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4,4-二甲基戊基、2,2,4-三甲基戊基、十一烷基、十二烷基，及它們的各種異構(gòu)體等。當(dāng)“烷基”作為其它基團(tuán)的鏈接基團(tuán)時(shí)，如-(ch2)m-，它可以是支鏈或支鏈，例子包括但不限于-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch(ch3)-。術(shù)語“環(huán)烷基”是指包含3-20個(gè)碳原子的飽和或部分不飽和(包含1或2個(gè)雙鍵)的單環(huán)或多環(huán)基團(tuán)?！皢苇h(huán)環(huán)烷基”優(yōu)選3-10元單環(huán)烷基，更優(yōu)選3-8元單環(huán)烷基，例如：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)十二烷基、環(huán)己烯基。“多環(huán)環(huán)烷基”包括“橋環(huán)基”、“稠合環(huán)烷基”和“螺環(huán)烷基”，“橋環(huán)基”的代表性例子包括但不限于：冰片基、雙環(huán)[2.2.1]庚烯基、雙環(huán)[3.1.1]庚烷基、雙環(huán)[2.2.1]庚烷基、雙環(huán)[2.2.2]辛烷基、雙環(huán)[3.2.2]壬烷基、雙環(huán)[3.3.1]壬烷基、雙環(huán)[4.2.1]壬烷基和金剛烷基等。“稠合環(huán)烷基”包含稠合到苯基、環(huán)烷基或雜芳基上的環(huán)烷基環(huán)，稠合環(huán)烷基包括但不限于：苯并環(huán)丁烯、2,3-二氫-1-h-茚、2,3-環(huán)戊烯并吡啶、5,6-二氫-4h-環(huán)戊基[b]噻吩、十氫萘等。單環(huán)環(huán)烷基或多環(huán)環(huán)烷基可以通過環(huán)上任意的碳原子鏈接到母體分子上。術(shù)語“雜環(huán)烷基”指由碳原子以及選自氮、氧或硫等雜原子組成的飽和或部分不飽和(包含1或2個(gè)雙鍵)的非芳香環(huán)狀基團(tuán)，此環(huán)狀基團(tuán)可為單環(huán)或多環(huán)基團(tuán)，在本發(fā)明中，雜環(huán)烷基中雜原子個(gè)數(shù)優(yōu)選1、2、3或4，雜環(huán)烷基中的氮、碳或硫原子可任選地被氧化。氮原子可任選進(jìn)一步被其他基團(tuán)取代而形成叔胺或季銨鹽。“單環(huán)雜環(huán)烷基”優(yōu)選3-10元單環(huán)雜環(huán)烷基，更優(yōu)選3-8元單環(huán)雜環(huán)烷基。例如：氮丙啶基、四氫呋喃-2-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、硫代嗎啉-s-氧化物-4-基、哌啶-1-基、n-烷基哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、n-烷基吡咯烷-2-基、哌嗪-1-基、4-烷基哌嗪-1-基等?！岸喹h(huán)雜環(huán)烷基”包括“稠合雜環(huán)烷基”、“螺雜環(huán)基”和“橋雜環(huán)烷基”?！俺砗想s環(huán)烷基”包含稠合到苯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或雜芳基的單環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)，稠合雜環(huán)烷基包括但不限于：2,3-二氫苯并呋喃基、1,3-二氫異苯并呋喃基、二氫吲哚基、2,3-二氫苯并[b]噻吩基、二氫苯并哌喃基、1,2,3,4-四氫喹啉基等。單環(huán)雜環(huán)烷基和多環(huán)雜環(huán)烷基可以通過環(huán)上任意的環(huán)原子鏈接到母體分子上。上述環(huán)原子特指組成環(huán)骨架的碳原子和/或氮原子。術(shù)語“環(huán)烷基烷基”是指環(huán)烷基與母核結(jié)構(gòu)之間通過烷基連接。由此，“環(huán)烷基烷基”包含上述烷基和環(huán)烷基的定義。術(shù)語“雜環(huán)烷基烷基”是指雜環(huán)烷基與母核結(jié)構(gòu)之間通過烷基連接。由此，“雜環(huán)烷基烷基”包含上述烷基和雜環(huán)烷基的定義。術(shù)語“烷氧基”指通過氧橋連接的具有所述碳原子數(shù)目的環(huán)狀或者非環(huán)狀烷基，包含烷基氧基、環(huán)烷基氧基和雜環(huán)烷基氧基。由此，“烷氧基”包含上述烷基、雜環(huán)烷基和環(huán)烷基的定義。術(shù)語“羥基烷基”是指烷基上任意一個(gè)氫原子被羥基所取代，包括但不限于：-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2c(ch3)2oh。術(shù)語“烯基”指含有至少1個(gè)碳碳雙鍵的直鏈、支鏈或者環(huán)狀非芳香烴基。其中可以存在1-3個(gè)碳碳雙鍵，優(yōu)選存在1個(gè)碳碳雙鍵。術(shù)語“c2-4烯基”是指具有2-4個(gè)碳原子的烯基，術(shù)語“c2-6烯基”是指具有2-6個(gè)碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和環(huán)己烯基。所述的烯基可以被取代。術(shù)語“炔基”是指含有至少1個(gè)碳碳三鍵的直鏈、支鏈或者環(huán)狀烴基。其中可以存在1-3個(gè)碳碳三鍵，優(yōu)選存在1個(gè)碳碳三鍵。術(shù)語“c2-6炔基”是指具有2-6個(gè)碳原子的炔基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基。術(shù)語“芳基”是指任何穩(wěn)定的6-20元單環(huán)或多環(huán)芳香族基團(tuán)，例如：苯基、萘基、四氫萘基、2,3-二氫化茚基或聯(lián)苯基等。術(shù)語“雜芳基”是指至少1個(gè)環(huán)上的碳原子被選自氮、氧或硫的雜原子置換所形成的芳香環(huán)基團(tuán)，其可為5-7元單環(huán)結(jié)構(gòu)或7-20稠合環(huán)結(jié)構(gòu)，優(yōu)選5-6元雜芳基。在本發(fā)明中，雜原子個(gè)數(shù)優(yōu)選1、2或3，包括:吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、噠嗪-3(2h)-酮基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑、1,2,4-三氮唑基、1,2,3-三氮唑基、四氮唑基、吲唑基、異吲唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[d][1,3]二氧戊環(huán)基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、異喹啉酮基、喹唑啉基、4-羥基噻吩并[3,2-c]吡啶基、4,5-二氫-4-氧代呋喃[3,2]吡啶基、4-羥基-5-氮雜吲哚基、呋喃[2,3-c]并吡啶-7(6h)-酮基、噻吩[2,3-c]并吡啶-7(6h)-酮基等。術(shù)語“并環(huán)基團(tuán)”是指有兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)彼此共用兩個(gè)相鄰原子形成的并環(huán)結(jié)構(gòu)，并環(huán)結(jié)構(gòu)每個(gè)單環(huán)可以為單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基、單環(huán)環(huán)烷基或單環(huán)雜環(huán)烷基。本發(fā)明所指并環(huán)基團(tuán)為飽和、不飽和或者部分飽和的并環(huán)結(jié)構(gòu)，優(yōu)選至少一個(gè)環(huán)為芳香環(huán)。更優(yōu)選二環(huán)或三環(huán)并環(huán)基團(tuán)，并且至少有一個(gè)環(huán)為芳香環(huán)。所述并環(huán)基團(tuán)中的非芳香環(huán)可進(jìn)一步包含1～2個(gè)氧代或硫代基團(tuán)。本發(fā)明中，所述并環(huán)基團(tuán)為8-20元，優(yōu)選8-15元并環(huán)基團(tuán)。并環(huán)基團(tuán)的具體實(shí)施例包括但不限于：苯并環(huán)丁烯基、2,3-二氫-1-h-茚基、1,2,3,4-四氫萘基、6,7,8,9-四氫-5h-苯并[7]輪烯基、6,9-二氫-5h-苯并[7]輪烯基、5,6,7,8,9,10-六氫苯并[8]輪烯基、2,3-環(huán)戊烯并吡啶基、5,6-二氫-4h-環(huán)戊基[b]噻吩基、5,6-二氫-4h-環(huán)戊基[b]呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、1,3-二氫異苯并呋喃基、二氫吲哚基、2,3-二氫苯并[b]噻吩基、二氫苯并哌喃基、1,2,3,4-四氫喹啉基、2,3-二氫-1,4-苯并二噁烷基、3,4-二氫-2h-1,4-苯并噁嗪基、萘啶基、萘基基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡咯基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、苯并噠嗪基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、喋啶基、所述并環(huán)基團(tuán)可通過環(huán)碳原子與母體分子連接，優(yōu)選通過芳香環(huán)碳原子與母體分子鏈接。所述并環(huán)基團(tuán)可以為未取代或者選擇性地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代在任意位置。術(shù)語“芳香環(huán)”包括“芳環(huán)”和“雜芳環(huán)”。術(shù)語“芳基烷基”是指芳基與母核結(jié)構(gòu)之間通過烷基連接。由此，“芳基烷基”包含上述烷基和芳基的定義。術(shù)語“雜芳基烷基”是指雜環(huán)烷基與母核結(jié)構(gòu)之間通過烷基連接。由此，“雜芳基烷基”包含上述烷基和雜芳基的定義。術(shù)語“鹵素”表示氟、氯、溴或碘。術(shù)語“鹵代烷基”是指被鹵素任意取代的烷基。由此，“鹵代烷基”包含以上鹵素和烷基的定義。術(shù)語“鹵代烷氧基”是指被鹵素任意取代的烷氧基。由此，“鹵代烷氧基”包含以上鹵素和烷氧基的定義。術(shù)語“氨基”是指-nh2，術(shù)語“烷氨基”是指氨基上至少一個(gè)氫原子被烷基所取代，包括但不限于：-nhch3、-n(ch3)2、-nhch2ch3、-n(ch2ch3)2。術(shù)語“氨基烷基”是指烷基上任意一個(gè)氫原子被氨基所取代，包括但不限于：-ch2nh2、-ch2ch2nh2。由此，“氨基烷基”和“烷氨基”包含上述烷基和氨基的定義。術(shù)語“硝基”是指-no2。術(shù)語“氰基”是指-cn。符號“＝”表示雙鍵；符號表示雙鍵或單鍵。本發(fā)明所述“室溫”是指15-30℃。所述的同位素取代衍生物包括：式i中任意的氫原子被1-5個(gè)氘原子取代得到的同位素取代衍生物、式i中任意的碳原子被1-3個(gè)碳14原子取代得到的同位素取代衍生物或式i中任意的氧原子被1-3個(gè)氧18原子取代得到的同位素取代衍生物。所述的“前藥”是指化合物在體內(nèi)代謝后轉(zhuǎn)換成原始活性化合物。代表性地講，前藥為非活性物質(zhì)，或者比活性母體化合物活性小，但可以提供方便的操作、給藥或者改善代謝特性。本發(fā)明所述的“藥學(xué)上可接受的鹽”在berge，etal.，“pharmaceuticallyacceptablesalts”，j.pharm.sci.,66,1-19(1977)中有討論，并對藥物化學(xué)家來說是顯而易見，所述的鹽是基本上無毒性的，并能提供所需的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、適口性、吸收、分布、代謝或排泄等。本發(fā)明所述化合物可以具有酸性基團(tuán)、堿性基團(tuán)或兩性基團(tuán)，典型的藥學(xué)上可接受的鹽包括通過本發(fā)明化合物和酸反應(yīng)制備得到的鹽，例如：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、甲酸鹽、丙烯酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、(d，l)-酒石酸，檸檬酸，馬來酸，(d，l)-蘋果酸，富馬酸，丁二酸、琥珀酸鹽、乳酸鹽、三氟甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、扁桃酸鹽、丙酮酸鹽、硬脂酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽。當(dāng)本發(fā)明化合物含有酸性基團(tuán)時(shí)，其藥學(xué)上可接受的鹽還可以包括：堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；有機(jī)堿鹽，例如和氨、烷基氨類、羥基烷基氨類、氨基酸(賴氨酸、精氨酸)、n-甲基葡糖胺等形成的鹽。本發(fā)明所述“異構(gòu)體”是指本發(fā)明的式(i)化合物可以有不對稱中心和外消旋體、外消旋混合物和單個(gè)非對映異構(gòu)體，所有這些異構(gòu)體，包括立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體均包含在本發(fā)明中。在本發(fā)明中，式i化合物或其鹽以立體異構(gòu)的形式(例如，其含有一個(gè)或多個(gè)不對稱碳原子)存在時(shí)，單獨(dú)的立體異構(gòu)體(對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體)以及它們的混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明還包括式i表示的化合物或鹽的單獨(dú)異構(gòu)體，以及與其中一個(gè)或多個(gè)手性中心反轉(zhuǎn)的異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明的范圍包括：立體異構(gòu)體的混合物，以及純化的對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體/非對映異構(gòu)體富集的混合物。本發(fā)明包括所有對映異構(gòu)體及非對應(yīng)異構(gòu)體所有可能的不同組合的立體異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明包括上文定義的所有具體基團(tuán)的立體異構(gòu)體的全部組合和子集。本發(fā)明還包括式i化合物或其鹽的幾何異構(gòu)體，所述幾何異構(gòu)體包括順反異構(gòu)體。在不違背本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實(shí)例。本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。具體實(shí)施方式本發(fā)明所有化合物的結(jié)構(gòu)可通過核磁共振(1hnmr)和/或質(zhì)譜檢測(ms)鑒定。1hnmr化學(xué)位移(δ)以ppm記錄(10-6)。nmr通過brukeravance-400光譜儀進(jìn)行。合適的溶劑是氘代氯仿(cdcl3)，氘代甲醇(cd3od)，氘代二甲亞砜(dmso-d6)，四甲基硅烷作為內(nèi)標(biāo)(tms)。低分辨率質(zhì)譜(ms)由agilent1200hplc/6120質(zhì)譜儀測定，使用xbridgec18，4.6×50mm，3.5μm，梯度洗脫條件一：80-5％溶劑a1和20-95％溶劑b1(1.8分鐘)，然后95％溶劑b1和5％溶劑a1(3分鐘以上)，百分?jǐn)?shù)為某一溶劑占總?cè)軇w積的體積百分?jǐn)?shù)。溶劑a1：0.01％三氟乙酸(tfa)的水溶液；溶劑b1：0.01％三氟乙酸的乙腈溶液；百分?jǐn)?shù)為溶質(zhì)占溶液的體積百分?jǐn)?shù)。梯度洗脫條件二：80-5％溶劑a2和20-95％溶劑b2(1.5分鐘)，然后95％溶劑b2和5％溶劑a2(2分鐘以上)，百分?jǐn)?shù)為某一溶劑占總?cè)軇w積的體積百分?jǐn)?shù)。溶劑a2：10mm的碳酸氫銨的水溶液；溶劑b2：乙腈。本發(fā)明所有化合物可通過高效液相色譜儀、硅膠柱層析色譜或快速柱層析色譜進(jìn)行分離。高效液相色譜儀(prep-hplc)使用島津lc-20制備液相色譜，色譜柱為：watersxbridgeprec18，10um，19mm*250mm。制備條件：流動(dòng)相a：0.05％三氟乙酸水溶液(百分?jǐn)?shù)為體積百分?jǐn)?shù))，流動(dòng)相b：乙腈；梯度洗脫條件：25-75％溶劑a和75％-25％溶劑b；檢測波長：214nm、和/或254nm、和/或262nm；流速：10.0ml/分鐘?？焖僦鶎游?flash柱層析)(flashsystem/cheetahtm)使用的是agelatechnologiesmp200，配套使用的分離柱為flashcolummsilica-cs(80g)，catno.cs140080-0。薄層層析色譜是煙臺(tái)新諾化工，涂層厚度0.2±0.03mm，規(guī)格20×20cm。柱層析一般使用煙臺(tái)黃海200-300目硅膠作為載體。實(shí)施例1：化合物1.7和1.8的合成步驟1：化合物1.2的合成將化合物1.1(20g，57.4mmol)和溴乙腈(6.9g，57.4mmol)溶于乙酸乙酯(200ml)中，將反應(yīng)體系加熱回流攪拌3小時(shí)后過濾除去固體，并將濾餅用乙酸乙酯洗滌兩次。濾液減壓旋蒸除去溶劑得到化合物1.2(17g，產(chǎn)率：76％)為淡黃色油狀物，可直接用于下一步反應(yīng)。步驟2：化合物1.3的合成將4-溴-2-硝基苯甲醛(10g，43.9mmol)、化合物1.2(17g，43.9mmol)和甲苯(170ml)的混合溶液在回流條件下攪拌2小時(shí)，得到的混合物冷卻至室溫后用短的硅膠柱過濾，用25％的乙酸乙酯石油醚溶液洗脫，直到tlc板檢測不到產(chǎn)物，減壓濃縮除去大部分洗脫液，將剩余溶液置于-18℃，放置16小時(shí)。過濾、濾餅干燥后得到化合物1.3(8.2g，產(chǎn)率：55％)為類白色固體。步驟3：化合物1.4的合成將化合物1.3(4.2g，12.4mmol)和乙酸(80ml)的混合物加熱到80℃后，15分鐘內(nèi)向上述混合物中分批加入鐵粉(4.1g，74.3mmol)，保持反應(yīng)溫度不超過90℃，繼續(xù)攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)體系冷卻至室溫，用硅藻土過濾，用乙酸乙酯淋洗三次。濾液減壓濃縮，得到的殘留物用冷水稀釋后用飽和的碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)ph>8，用乙酸乙酯萃取水相三次，合并有機(jī)相并用飽和食鹽水洗滌，分離有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮，得到的殘留物用10％的乙酸乙酯石油醚溶液打漿，過濾，濾餅干燥后得到化合物1.4(3.0g，產(chǎn)率：78％)為類白色固體。步驟4：化合物1.5的合成向化合物1.4(3.0g，9.7mmol)和三乙胺(1.47g，14.6mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯((boc)2o，3.2g，14.6mmol)。將反應(yīng)體系在室溫下攪拌2天后用二氯甲烷(100ml)稀釋，有機(jī)相分別用鹽酸溶液(3.0m)、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，分離有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮，得到的殘留物用10％的乙酸乙酯石油醚溶液打漿，過濾，濾餅干燥后得到化合物1.5(1.6g，產(chǎn)率：40％)為類白色固體。m/z:[m+h]+409步驟5：化合物1.6的合成冰浴條件下，向化合物1.5(1.6g，3.91mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液中加入氫氧化鈉水溶液(1.0m，5.9ml，5.9mmol)。反應(yīng)體系在室溫下攪拌16小時(shí)，然后用鹽酸溶液(0.5m)調(diào)節(jié)ph＝6，混合物用乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，分離有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮得到化合物1.6(1.1g，產(chǎn)率：74％)為淡黃色泡沫狀固體。m/z:[m+h]+381步驟6：化合物1.7的合成將化合物1.6(1.1g，2.8mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.6g，4.33mmol)、二甲胺鹽酸鹽(470mg，5.77mmol)和n,n-二異丙基乙胺(560mg，4.37mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(10ml)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)體系用乙酸乙酯(100ml)稀釋后分別用水和飽和食鹽水洗滌，分離有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮，得到的殘留物用硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷＝1/20)純化得到化合物1.7(400mg，產(chǎn)率：34％)為淡黃色固體。m/z:[m+h]+408步驟8：化合物1.8的合成氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物1.7(380mg，0.93mmol)、醋酸鉀(274mg，2.79mmol)、聯(lián)硼酸頻那醇酯(354mg，1.40mmol)和pd(dppf)2cl2的1,4-二氧六環(huán)(10ml)混合物在80℃下攪拌5小時(shí)。反應(yīng)體系冷卻至室溫，用硅藻土過濾，并用10％的甲醇二氯甲烷溶液淋洗，濾液濃縮，得到的殘留物用硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷＝1/20～1/10)純化得到化合物1.8(208mg，產(chǎn)率：49％)為紅色固體。m/z:[m+h]+456實(shí)施例2：化合物2.4的合成步驟1：化合物2.1的合成冰浴條件下，向5-溴-2-甲基-3-硝基苯胺(2.0g，8.66mmol)和水(8ml)和6n鹽酸(8ml)的混懸液中滴加亞硝酸鈉水溶液(627mg，9.09mmol，5ml)，然后滴加氯化亞錫的濃鹽酸溶液(5.4g，25.9mmol，5ml)，反應(yīng)體系在0℃下攪拌30分鐘。反應(yīng)液用濃氨水中和至ph＝8，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。粗品用甲基叔丁基醚打漿，過濾得化合物2.1(700mg，產(chǎn)率：33％)為淡黃色固體。m/z:[m+h]+246步驟2：化合物2.2的合成化合物2.1(700mg，2.84mmol)一次性加入到硝酸鈰銨(3.28g，5.97mmol)的氘代甲醇(7ml)溶液中，反應(yīng)體系室溫?cái)嚢?0分鐘后用硅藻土過濾，濾液濃縮并用硅膠柱層析(100％石油醚)純化得到化合物2.2(300mg，產(chǎn)率：49％)為淡黃色油狀物。步驟3：化合物2.3的合成將化合物2.2(0.85g，3.92mmol)和n,n-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(5ml)溶于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中，反應(yīng)體系在105℃下攪拌過夜，減壓濃縮得到化合物2.3(1.0g，產(chǎn)率：94％)為紅色固體。m/z:[m+h]+272步驟4：化合物2.4的合成向化合物2.3(1.0g，3.93mmol)的四氫呋喃和水中(5ml/5ml)的混合溶液中加入高碘酸鈉(2.5g，11.8mmol)，反應(yīng)體系在室溫下攪拌16小時(shí)，過濾除去不溶物，濾液用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥、濃縮，殘留物用硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～5/1)純化得化合物2.4(200mg，22.0％)為淡黃色固體。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.38(s,1h),8.26(s,1h),7.93(s,1h)。實(shí)施例3：化合物1.9～1.13的合成化合物1.9～1.13根據(jù)實(shí)施例1化合物1.7的合成方法，將步驟6中的二甲胺鹽酸鹽替換為相應(yīng)的胺得到：實(shí)施例4：化合物1.14～1.17的合成化合物1.14～1.17根據(jù)實(shí)施例1化合物1.7的合成方法，將步驟2中的4-溴-2-硝基苯甲醛替換為4-溴-2-甲氧基-6-硝基苯甲醛、4-溴-2-甲基-6-硝基苯甲醛或4-溴-2-氯-6-硝基苯甲醛或化合物2.4得到：編號r4r5ms1.14-och3hm/z:[m+h]+4941.15-ch3hm/z:[m+h]+4781.16-clhm/z:[m+h]+4981.17-dhm/z:[m+h]+465實(shí)施例5：化合物1.19的合成化合物1.19根據(jù)實(shí)施例1化合物1.8的合成方法，將步驟6中的二甲胺鹽酸鹽替換為2-(丙基胺)乙醇得到：m/z:[m+h]+514實(shí)施例6：化合物1.20～1.22的合成化合物1.20根據(jù)實(shí)施例1化合物1.8的合成方法，將步驟7中的化合物1.7替換為化合物1.10得到：化合物1.21和1.22根據(jù)實(shí)施例1化合物1.8的合成方法，將步驟2中的4-溴-2-硝基苯甲醛替換為4-溴-5-氟-2-硝基苯甲醛或4-溴-2-氟-6-硝基苯甲醛得到：編號r4r5ms1.20hhm/z:[m+h]+5121.21hfm/z:[m+h]+5301.22fhm/z:[m+h]+530實(shí)施例7：化合物3.8的合成步驟1：化合物3.1的合成1，對甲苯磺酸催化劑的制備：將對甲苯磺酸一水合物(100mg)和苯(20ml)在dean-stark蒸餾器中加熱回流2小時(shí)，直到溶液變得澄清。2，將1-甲基-1h-吡咯-2-甲醛(2.0g，18.3mmol)和2,2-二甲基-1,3-丙二醇(4.9g，47.6mmol)的苯(20ml)溶液在dean-stark蒸餾器中加熱回流15分鐘，將制備好的對甲苯磺酸催化劑緩慢滴加到上述溶液中，加畢，將反應(yīng)體系在85℃下攪拌2小時(shí)，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物用硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚＝1/100)純化得到化合物3.1(1.0g，產(chǎn)率：28％)為無色油狀物。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.59-6.58(m,1h),6.25-6.23(m,1h),6.06-6.05(m,1h),5.45(s,1h),3.80(s,3h),3.78(d,j＝11.2hz,2h),3.63(d,j＝10.8hz,2h),1.33(s,3h),0.82(s,3h)。步驟2：化合物3.2的合成向化合物3.1(1.0g，5.12mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液中分批加入n-溴代琥珀酰亞胺(nbs)(960mg，5.38mmol)，反應(yīng)體系在室溫下攪拌1小時(shí)后用乙酸乙酯(100ml)稀釋，有機(jī)相用氫氧化鈉水溶液(2.0m)和飽和食鹽水洗滌，分離有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮，得到的殘留物用硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚＝1/100～1/10)純化得到化合物3.2(800mg，產(chǎn)率：57％)為無色油狀物，可直接用于下步反應(yīng)。步驟3：化合物3.3的合成向化合物3.2(800mg，2.92mmol)的丙酮(4ml)中加入濃鹽酸(1ml)，反應(yīng)體系在40℃下攪拌1小時(shí)后用水(50ml)稀釋，混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮，得到的殘留物用硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚＝1/9)純化得到化合物3.3(145mg，產(chǎn)率：26％)為棕色油狀物。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ9.45(s,1h),6.90(d,j＝4.0hz,1h),6.23(d,j＝4.4hz,1h),3.96(s,3h)。步驟4：化合物3.4的合成向化合物3.3(145mg，0.77mmol)的四氫呋喃(10ml)中分批加入乙氧甲酰基亞甲基三苯基膦(537g，1.54mmol)。反應(yīng)體系在室溫下攪拌2天直到tlc監(jiān)測反應(yīng)完成，向反應(yīng)體系中加入水(30ml)淬滅反應(yīng)，混合物用乙酸乙酯萃取(20ml×2)。合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和水鹽水洗滌，分離有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮，得到的殘留物用硅膠柱層析(25％的乙酸乙酯石油醚溶液)純化得到化合物3.4(200mg，產(chǎn)率：100％)為類白色固體。步驟5：化合物3.5的合成向化合物3.4(200mg，0.77mmol)的甲醇(2ml)、四氫呋喃(0.5ml)和水(0.5ml)的混合溶液中加入氫氧化鋰一水合物(162mg，3.87mmol)。反應(yīng)體系在室溫下反應(yīng)16小時(shí)后用鹽酸溶液(3.0m)淬滅反應(yīng)，并調(diào)節(jié)ph＝5。將混合物用乙酸乙酯萃取兩遍，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮得到化合物3.5(170mg，產(chǎn)率95％)為淡黃色固體，可直接用于下一步反應(yīng)。步驟6：化合物3.6的合成氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向化合物3.5(170mg，0.74mmol)的氯仿(2ml)溶液中滴加二氯亞砜(1ml)和1滴n,n-二甲基甲酰胺，加畢，將反應(yīng)體系升溫至回流并攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)體系冷卻至室溫并減壓濃縮得到化合物3.6(165mg，產(chǎn)率：90％)為棕色固體，可直接用于下一步反應(yīng)。步驟7：化合物3.7的合成冰浴條件下，向化合物3.6(165mg，0.66mmol)的丙酮(5.0ml)溶液中滴加飽和的疊氮化鈉水溶液(1ml)。反應(yīng)體系在冰浴條件下劇烈攪拌1小時(shí)直到tlc檢測反應(yīng)已經(jīng)完成。反應(yīng)體系用二氯甲烷稀釋，并用水和飽和食鹽水洗滌，分離有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮得到化合物3.7(188mg，產(chǎn)率100％)為淡黃色固體，可直接用于下步反應(yīng)。步驟8：化合物3.8的合成向10ml的裝有空氣冷凝管的圓底燒瓶中加入二苯乙醚(3ml)，將反應(yīng)瓶加熱至240℃，將化合物3.7(188mg，0.74mmol)的二氯甲烷溶液(3ml)用注射器緩慢加入到上述溶液中，將反應(yīng)體系在240℃下攪拌20分鐘后冷卻至50℃，將反應(yīng)體系倒入石油醚中(50ml)并繼續(xù)攪拌2小時(shí)，將得到的混合物過濾，濾餅用石油醚淋洗，干燥后得到化合物3.8(90mg，產(chǎn)率：54％)為深灰色固體。m/z:[m+h]+227實(shí)施例8：化合物3.9的合成化合物3.9根據(jù)實(shí)施例7化合物3.8的合成方法，將步驟4中的化合物3.3替換為5-溴-噻吩-2-甲醛得到：m/z:[m+h]+230實(shí)施例9：化合物4.2的合成步驟1：化合物4.1的合成向2,4-二溴苯甲酸(1.0g，3.57mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中分別依次加入1-羥基苯并三唑(530mg，3.93mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(820mg，4.29mmol)。將反應(yīng)體系冷卻至0℃后緩慢滴加氨水(20ml，25％)，加畢，反應(yīng)體系升至室溫并攪拌過夜。向反應(yīng)體系中加入水(50ml)，過濾，濾餅用水淋洗三次，干燥后得到化合物4.1(660mg，產(chǎn)率：66％)為白色固體。m/z:[m+h]+278步驟2：化合物4.2的合成將溴化亞銅(15.4mg，0.11mmol)，碳酸銫(701mg，2.15mmol)，化合物4.1(300mg，1.08mmol)、環(huán)戊酮(136mg，1.61mmol)和二甲亞砜(10ml)置于封管(20ml)中，將封管用氮?dú)庵脫Q三遍。將反應(yīng)體系在80℃下攪拌過夜后冷卻至室溫，分別向反應(yīng)體系中加入飽和食鹽水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)，分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯(20mlx2)萃取。合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮，得到的殘留物用甲基叔丁基醚(50ml)和二氯甲烷(5ml)的混合溶液打漿，過濾，干燥后得到化合物4.2(150mg，產(chǎn)率：42％)為黃色固體。m/z:[m+h]+264實(shí)施例10：化合物4.3的合成化合物4.3根據(jù)實(shí)施例9化合物4.2的合成方法，將步驟2中的環(huán)戊酮替換為丙酮得到：m/z:[m+h]+238實(shí)施例11：化合物5.3的合成步驟1：化合物5.1的合成向4-溴-2-甲基苯甲酸(1.0g，4.65mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中分別加入碳酸鉀(670mg，4.89mmol)和碘甲烷(900mg，6.98mmol)。反應(yīng)體系在室溫下攪拌2小時(shí)后加入水(60ml)淬滅反應(yīng)，混合物用乙酸乙酯(40ml×2)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，分離有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮得到化合物5.1(1.0g，產(chǎn)率93％)為淡紅色油狀物，可直接用于下一步反應(yīng)。步驟2：化合物5.2的合成向化合物5.1(300mg，1.31mmol)的氯仿(10ml)溶液中一次加入nbs(350mg，1.96mmol)和偶氮二異丁氰(100mg，0.65mmol)。將反應(yīng)體系加熱到80℃并攪拌2小時(shí)后冷卻至室溫，過濾，濾液用飽和食鹽水洗滌，分離有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮得到化合物5.2(300mg，產(chǎn)率：75％)為紅色油狀物，可直接用于下一步反應(yīng)。步驟3：化合物5.3的合成向化合物5.2(300mg，0.97mmol)的四氫呋喃(2ml)溶液中加入氨水(2ml)。反應(yīng)體系在20℃下攪拌12小時(shí)。將產(chǎn)生的固體過濾，真空干燥后得到化合物5.3(100mg，產(chǎn)率50％)為類白色固體。m/z:[m+h]+212實(shí)施例12：化合物5.4的合成化合物5.4根據(jù)實(shí)施例11化合物5.3的合成方法，將步驟1中的4-溴-2-甲基苯甲酸替換為5-溴-3-甲基吡啶-2-羧酸得到：m/z:[m+h]+213實(shí)施例13：化合物6.2的合成步驟1：化合物6.1的合成冰浴條件下，將甲胺的四氫呋喃溶液(2.0m，11ml，27.8mmol)溶解到四氫呋喃(10ml)中，并向該體系中滴加正丁基鋰(8.2ml，20.5mmol)。滴加完畢，反應(yīng)于0℃下繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后將反應(yīng)體系冷卻至-78℃。向體系中加入4-溴-2-氟-苯甲酸(1.0g，4.57mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液，于-78℃攪拌半小時(shí)后加入鹽酸(1.0m)淬滅，乙酸乙酯(5mlx3)萃取。合并有機(jī)相，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮得化合物6.1(700mg，產(chǎn)率：68％)為淡黃色固體。m/z:[m+h]+230步驟2：化合物6.2的合成將化合物6.1(580mg，2.52mmol)和尿素(3g)加熱至熔化，于150℃攪拌7小時(shí)。待反應(yīng)體系冷卻至室溫后，加水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮得化合物6.2(320mg，產(chǎn)率：35％)為灰色固體。m/z:[m+h]+255實(shí)施例14：化合物15.1和15.2的合成步驟1：化合物15.1的合成冰浴條件下，向6-溴異喹啉-1(2h)-酮(800mg，3.57mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(8ml)溶液中分批加入鈉氫(160mg，3.93mmol，60％)，加畢，反應(yīng)體系升至室溫?cái)嚢?0分鐘，加入碘乙烷(800mg，5.36mmol)。加畢，反應(yīng)體系在室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，加入水(20ml)淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(20ml×2)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，分離有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮，得到的殘留物用硅膠柱層析(乙酸乙酯：石油醚＝1:4)純化得到化合物15.1(800mg，產(chǎn)率：91％)為白色固體。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.30(d,j＝8.8hz,1h),7.67(s,1h),7.58(d,j＝8.8hz,1h),7.12(d,j＝7.2hz,1h),6.43(d,j＝7.2hz,1h),4.08-4.02(m,2h),1.40(t,3h)。步驟2：化合物15.2的合成氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向化合物15.1(500mg，1.98mmol)的1,4-二氧六環(huán)(6ml)溶液中分別加入醋酸鉀(580mg，5.95mmol)、聯(lián)硼酸頻那醇酯(760mg，2.97mmol)和pd(dppf)2cl2(160mg，0.19mmol)。反應(yīng)體系在80℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)體系冷卻至室溫，加入水(60ml)淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(40ml×2)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，分離有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮，得到的殘留物用硅膠柱層析(乙酸乙酯：石油醚＝1:4)純化得到化合物15.2(500mg，產(chǎn)率：83％)為黃色固體。m/z:[m+h]+300實(shí)施例15：化合物15.3～15.10的合成化合物15.3～15.10根據(jù)實(shí)施例14化合物15.1的合成方法，用6-溴異喹啉-1(2h)-酮、6-溴-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮、化合物3.9、4.2、4.3或5.4與相應(yīng)的碘化物或溴化物反應(yīng)得到：實(shí)施例16：化合物16.1的合成將6-溴異喹啉-1(2h)-酮(150mg，0.67mmol)、碳酸銫(650mg，2.01mmol)和2-溴乙醇(170mg，1.34mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(2ml)溶液在室溫下攪拌2天，將反應(yīng)體系用乙酸乙酯(100ml)稀釋，混合物分別用水和飽和食鹽水洗滌，分離有機(jī)相，有無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮，得到的殘留物用石油醚打漿，過濾、濾餅干燥后得到化合物16.1(120mg，產(chǎn)率：60％)為類白色固體。m/z:[m+h]+268實(shí)施例17：化合物16.2～16.75的合成化合物16.2～16.75根據(jù)實(shí)施例16化合物16.1的合成方法，用6-溴異喹啉-1(2h)-酮、6-溴-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮、7-溴喹唑啉-4(3h)-酮、6-溴酞嗪-1(2h)-酮、化合物4.3、5.3、5.4或6.2與相應(yīng)的溴化物或氯化物反應(yīng)得到：實(shí)施例18：化合物17.1的合成將化合物16.5(50.0mg，0.154mmol)溶解在四氫呋喃(5ml)中，用冰水浴冷卻至0℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下下滴加甲基溴化鎂(0.18ml，3.0m，0.54mmol)。撤掉冰水浴在室溫下攪拌1.5小時(shí)，加飽和氯化銨水溶液(20ml)，用乙酸乙酯(20ml×2)萃取，合并有機(jī)層，并用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸餾除去溶劑，到的殘留物用薄層層析硅膠板純化(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)得化合物17.1(13mg，產(chǎn)率：27％)為黃色固體。m/z:[m+h]+310實(shí)施例19：化合物17.2～17.5的合成化合物17.2～17.5根據(jù)實(shí)施例18化合物17.1的合成方法，將化合物16.5替換為化合物16.6、16.23、16.26或16.27得到：編號名稱ms17.26-溴-2-(2-羥基-2-甲基丙基)異喹啉-1(2h)-酮m/z:[m+h]+29617.36-溴-2-(2-羥基-2-甲基丙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮m/z:[m+h]+29817.46-溴-2-(2-羥基-2-甲基丙基)酞嗪-2(1h)-酮m/z:[m+h]+29717.57-溴-3-(2-羥基-2-甲基丙基)喹唑啉-4(3h)-酮m/z:[m+h]+297實(shí)施例20：化合物18.1的合成將化合物16.8(0.2g，0.76mmol)，碳酸鉀(0.21g，1.52mmol)，雙氧水(0.5ml，30％)，二甲基亞砜(2.0ml)加入一個(gè)25ml的單口瓶中。將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌1h。加水，過濾，洗滌濾餅，得到化合物18.1(160mg，產(chǎn)率：80％)為淺黃色固體。m/z:[m+h]+281實(shí)施例21：化合物18.2～18.4的合成化合物18.2～18.4根據(jù)實(shí)施例20化合物18.1的合成方法，將化合物16.8替換為化合物16.14、16.15或16.19得到：編號名稱ms18.22-(6-溴-3-甲基-1-氧代異喹啉基-2(1h)-基)乙酰胺m/z:[m+h]+29518.32-(7-溴-4-氧代喹唑啉-3(4h)-基)乙酰胺m/z:[m+h]+28218.42-(6-溴-1-氧代酞嗪-2(1h)-基)乙酰胺m/z:[m+h]+282實(shí)施例22：化合物19.1的合成將化合物16.10(55mg，0.18mmol)，硼氫化鋰(0.5ml，2m四氫呋喃溶液)，四氫呋喃(1.0ml)加入一個(gè)25ml的單口瓶中。將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌2小時(shí)。過濾，濾液加入水(10ml)中，用乙酸乙酯(10ml×2)萃取，合并有機(jī)層。有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘留物用硅膠柱層析純化(甲醇/二氯甲烷＝1/10)得化合物19.1(23mg，產(chǎn)率：50％)為白色固體。m/z:[m+h]+256實(shí)施例23：化合物19.2的合成化合物19.2根據(jù)實(shí)施例22化合物19.1的合成方法，將化合物16.10替換為化合物16.29得到：m/z:[m+h]+257實(shí)施例24：化合物20.2的合成步驟1：化合物20.1的合成將化合物16.16(2.80g，7.62mmol)溶入二氯甲烷(30ml)中。然后在冰水浴下，滴加三氟乙酸(15ml)，接著撤掉冰浴在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液直接減壓旋干，加碳酸氫鈉飽和溶液調(diào)ph至7～8，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，合并有機(jī)層，并用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸餾除去溶劑，得到化合物20.1(2.00g，產(chǎn)率：98％)為黃色固體。m/z:[m+h]+267步驟2：化合物20.2的合成將化合物20.1(150mg，0.56mmol)和三乙胺(284mg，2.81mmol)加入二氯甲烷(3ml)中。然后在冰水浴下，滴加乙酰氯(66mg，0.84mmol)，接著撤掉冰浴在室溫下攪拌2小時(shí)。往反應(yīng)體系中加水(5ml)，用二氯甲烷(10ml×2)萃取，合并有機(jī)層，并用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸餾除去溶劑，得到化合物20.2(90mg，產(chǎn)率：52％)為黃色固體。m/z:[m+h]+309實(shí)施例25：化合物20.3～20.6的合成化合物20.3～20.6根據(jù)實(shí)施例24化合物20.2的合成方法，將化合物步驟2中的乙酰氯替換為甲基磺酰氯和16.16、16.55、16.56或16.57反應(yīng)得到：編號名稱ms20.3n-(2-(6-溴-1-氧代喹啉-2(1h)-基)乙基)甲基磺酰胺m/z:[m+h]+34520.4n-(2-(7-溴-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氫喹唑啉-3(4h)-基)乙基)甲基磺酰胺m/z:[m+h]+37620.5n-(2-(7-溴-4-氧代喹唑啉-3(4h)-基)乙基)甲基磺酰胺m/z:[m+h]+34620.6n-(2-(6-溴-1-氧代酞嗪-2(1h)-基)乙基)甲基磺酰胺m/z:[m+h]+346實(shí)施例26：化合物21.5的合成步驟1：化合物21.2的合成將化合物21.1(10.0g，66.2mmol)，間氯過氧苯甲酸(16.3g，94.5mmol)和二氯甲烷(140ml)加入一個(gè)250ml的單口反應(yīng)瓶中。在室溫下攪拌過夜，加碳酸氫鈉飽和溶液調(diào)ph至7～8，用二氯甲烷(50ml×2)萃取，合并有機(jī)層，并用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸餾除去溶劑，向殘留物中加入三氯氧磷(60ml)，并加熱回流攪拌4小時(shí)。減壓蒸餾除去三氯氧磷，將得到的殘留物倒入冰水中并用碳酸鈉固體中和至弱堿性，用乙酸乙酯(60ml×3)萃取，合并有機(jī)層，并用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘留物用快速柱層析(乙酸乙酯/石油醚＝0％～30％)分離得化合物21.2(1.94g，產(chǎn)率：16％)為橙色油狀物。m/z:[m+h]+186步驟2：化合物21.3的合成將化合物21.3(1.94g，10.5mmol)，間氯過氧苯甲酸(2.25g，13.1mmol)和二氯甲烷(25ml)加入一個(gè)100ml的單口反應(yīng)瓶中。在室溫下攪拌過夜，加碳酸氫鈉飽和溶液調(diào)ph至7～8，用二氯甲烷(50ml×2)萃取，合并有機(jī)層，并用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸餾除去溶劑，得到化合物21.3(1.90g，產(chǎn)率：90％)為白色固體。m/z:[m+h]+202步驟3：化合物21.4的合成將化合物21.3(1.90g，9.42mmol)加入三氯氧磷(20ml)中，并加熱回流攪拌4小時(shí)。減壓蒸餾除去三氯氧磷，將得到的殘留物倒入冰水中并用碳酸鈉固體中和至弱堿性，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有機(jī)層，并用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘留物用快速過柱機(jī)純化(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚＝0％～50％)得化合物21.4(1.40g，產(chǎn)率：68％)為黃色固體。m/z:[m+h]+220步驟4：化合物21.5的合成將化合物21.4(0.40g，1.82mmol)，乙醇胺(1.8ml)和甲醇(40ml)加入一個(gè)100ml的單口反應(yīng)瓶中。在室溫下攪拌過夜，減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘留物用快速柱層析純化(甲醇/二氯甲烷＝0％～5％)得化合物21.5(0.37g，產(chǎn)率：95％)為黃色油狀物。m/z:[m+h]+213實(shí)施例27：化合物22.1的合成將化合物16.17(500mg，1.67mmol)溶解在冰醋酸(2.5ml)中，冰水浴下滴加雙氧水(2.5ml)，室溫下攪拌過夜。水泵抽真空除掉部分溶劑，將殘留物倒入水中(100ml)，降至0℃攪拌15分鐘后用布氏漏斗過濾，得到的固體用水(10ml×2)和石油醚(10ml×2)洗滌并干燥得到化合物22.1(460mg，產(chǎn)率：83％)為白色固體。m/z:[m+h]+331實(shí)施例28：化合物22.2～22.6的合成化合物22.2～22.6根據(jù)實(shí)施例27化合物22.1的合成方法，將化合物16.7替換為16.23、16.25、16.28、16.31或16.58得到：編號名稱ms22.27-溴-1-甲基-3-(2-(甲磺?；?乙基)喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮m/z:[m+h]+36122.36-溴-2-(2-(甲磺酰基)乙基)異喹啉-1(2h)-酮m/z:[m+h]+33022.46-溴-2-(2-(甲磺?；?乙基)酞嗪-1(2h)-酮m/z:[m+h]+33122.56-溴-2-(2-(甲磺?；?丙基)酞嗪-1(2h)-酮m/z:[m+h]+34522.66-溴-2-(2-(乙基磺?；?乙基)酞嗪-1(2h)-酮m/z:[m+h]+345實(shí)施例29：化合物22.7～22.8的合成化合物22.7～22.8根據(jù)實(shí)施例14步驟2化合物15.2的合成方法，用化合物22.4或16.64和聯(lián)硼酸頻那醇酯反應(yīng)得到：m/z:[m+h]+379m/z:[m+h]+365實(shí)施例30：化合物22.11的合成將化合物16.31(1.22g，4.08mmol)溶解在冰醋酸(10ml)中，冰水浴下滴加雙氧水(10ml)，室溫下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)液倒入水中(100ml)，降至0℃用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)至弱堿性，用10％的甲醇二氯甲烷溶液(30ml×3)萃取，飽和食鹽水洗滌分離有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾、減壓濃縮得到化合物22.11(1.15g，產(chǎn)率：89％)為淡黃色固體。m/z:[m+h]+315實(shí)施例31：化合物23.1的合成將化合物6.2(150mg，0.59mmol)，2-氯-n-甲基乙酰胺(70mg，0.65mmol)和碳酸銫(287mg，0.88mmol)加入到n,n-二甲基甲酰胺(8ml)中，體系于90℃加熱攪拌1小時(shí)。待冷至室溫，加水淬滅，乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮，所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到化合物23.1(70mg，產(chǎn)率：27％)為白色固體。m/z:[m+h]+299實(shí)施例32：化合物24.1的合成將化合物6.2(150mg，0.59mmol)，2-氯-n-甲基乙酰胺(70mg，0.65mmol)和碳酸銫(287mg，0.88mmol)加入到n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中，體系于75℃加熱攪拌2小時(shí)。加水淬滅，有固體析出。過濾，用水洗滌，濾餅干燥得化合物24.1(85mg，產(chǎn)率：44％)為灰色固體。m/z:[m+h]+326實(shí)施例33：化合物24.2的合成化合物24.2根據(jù)實(shí)施例32化合物24.1的合成方法，將2-氯-n-甲基乙酰胺替換為1-氯-2-甲基-2-丙醇得到：m/z:[m+h]+327實(shí)施例34：化合物25.1的合成將化合物16.30(0.3g，0.8mmol)，甲胺的四氫呋喃溶液(2.0m，10.0ml)加入一個(gè)25ml的封管中。室溫下攪拌12小時(shí)，過濾。濾餅用石油醚洗滌，干燥，得化合物25.1(180mg，產(chǎn)率：66％)為白色固體。m/z:[m+h]+312實(shí)施例35：化合物26.1的合成將氯磺酰異氰酸酯(0.2g，1.41mmol)，叔丁醇(0.19g，2.54mmol)，二氯甲烷(3.0ml)加入一個(gè)25ml的單口瓶中。將該反應(yīng)體系在0℃的條件下攪拌1.5個(gè)小時(shí)。接著，在0℃的條件下把化合物20.1(0.38g，1.41mmol)和三乙胺(0.71g，7.0mmol)的二氯甲烷溶液(2.0ml)慢慢滴加到上述反應(yīng)體系中。在室溫下攪拌三個(gè)小時(shí)后，反應(yīng)用水(20ml)淬滅，用乙酸乙酯(20ml×2)萃取，合并有機(jī)層。有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘留物用硅膠柱層析純化(甲醇/二氯甲烷＝1/10)得化合物26.1(0.26g，產(chǎn)率：42％)為白色固體。m/z:[m+h]+446實(shí)施例36：化合物27.1的合成冰浴條件下，向化合物16.1(100mg，0.373mmol)和中間體氯磷酸二甲酯(108mg，0.746mmol)的二氯甲烷(5ml)中滴加吡啶(148mg，1.86mmol)。反應(yīng)體系于室溫下攪拌1小時(shí)。減壓濃縮，所得殘留物經(jīng)prep-tlc(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)純化得化合物27.1(140mg，產(chǎn)率：99％)為無色油狀物。m/z:[m+h]+376實(shí)施例37：化合物28.3的合成步驟1：化合物28.1的合成將化合物16.60(1.55g，3.99mmol)和碘化鈉(1.79g，8.93mmol)加入到吡啶(15ml)中，體系于115℃加熱攪拌過夜。待冷至室溫后減壓濃縮，所得殘留物溶于水中，用甲基叔丁基醚萃取除掉雜質(zhì)。水相用2n鹽酸調(diào)ph＝2，然后用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)相，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮得到化合物28.1(1.15g，產(chǎn)率：80％)為白色固體。m/z:[m+h]+360步驟2：化合物28.2的合成將草酰氯(0.81g，6.39mmol)加到二氯甲烷(20ml)中，隨后加入兩滴n,n-二甲基甲酰胺并在室溫下攪拌15分鐘。隨后將溶解在二氯甲烷(20ml)的化合物28.1(1.15g，3.19mmol)滴加到該體系中。室溫下攪拌40分鐘后，減壓濃縮得到化合物1.4(1.21g，產(chǎn)率：100％)為黃色油狀物。步驟3：化合物28.3的合成-30℃下，向化合物28.2(1.21g，3.19mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液中滴加甲基溴化鎂的乙醚溶液(2.1ml，6.30mmol，3m)。將反應(yīng)體系在-30℃下攪拌1.5小時(shí)后用飽和氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮，所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到化合物28.3(1.0g，產(chǎn)率：87％)為黃色油狀物。m/z:[m+h]+358實(shí)施例38：化合物28.4的合成化合物28.4根據(jù)實(shí)施例37化合物28.3的合成方法，將化合物16.60替換為化合物16.61得到：m/z:[m+h]+359實(shí)施例39：化合物29.1的合成將化合物16.45(100mg，0.314mmol)和勞森試劑(380mg，0.942mmol)溶解到甲苯(3ml)中，該體系于110℃攪拌回流7天。減壓濃縮，所得殘留物經(jīng)prep-tlc(二氯甲烷/甲醇＝20/1)純化得化合物29.1(75mg，產(chǎn)率：71％)為淺褐色固體。m/z:[m+h]+334實(shí)施例40：化合物29.2的合成化合物29.2根據(jù)實(shí)施例39化合物29.1的合成方法，將化合物16.45替換為化合物16.64得到：m/z:[m+h]+335實(shí)施例41：化合物30.1的合成向化合物22.4(500mg，1.51mmol)和五硫化二磷(1.01g，4.53mmol)的混合物中加入吡啶(20ml)，反應(yīng)混合物于110℃攪拌2小時(shí)后升溫至130℃繼續(xù)攪拌2小時(shí)。減壓濃縮，所得殘留物分散到氨水(10ml)中，攪拌10分鐘。過濾，收集濾餅，再次分散到氨水(10ml)中，繼續(xù)攪拌10分鐘。過濾，收集濾餅，真空干燥得化合物30.1(410mg，產(chǎn)率：78％)為灰色固體。m/z:[m+h]+347實(shí)施例42：化合物30.2～30.6的合成化合物30.2～30.6根據(jù)實(shí)施例41化合物30.1的合成方法，將化合物22.4替換為化合物16.42、16.62、16.68、16.74或16.75得到：編號名稱ms30.26-溴-2-(嘧啶-2-基甲基)異喹啉-1(2h)-硫酮m/z:[m+h]+33230.36-溴-2-((4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲基)異喹啉-1(2h)-硫酮m/z:[m+h]+39230.46-溴-2-(吡嗪-2-基甲基)異喹啉-1(2h)-硫酮m/z:[m+h]+33230.56-溴-2-(吡嗪-2-基甲基)酞嗪-1(2h)-硫酮m/z:[m+h]+33330.66-溴-2-((4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2h)-硫酮m/z:[m+h]+393實(shí)施例43：化合物1-1-1的合成步驟1：化合物1-1的合成氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向化合物1.20(101mg，0.19mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液中依次加入6-溴異喹啉-1(2h)-酮(44mg，0.2mmol)、碳酸鈉水溶液(2.5ml，2.0m)和pd(dppf)2cl2(10mg)，加畢，反應(yīng)體系用氮?dú)庵脫Q三次，70℃下攪拌20分鐘～2小時(shí)，直到tlc檢測反應(yīng)完成。向反應(yīng)體系中加入水(10ml)淬滅反應(yīng)，混合物用乙酸乙酯(10ml×2)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，分離有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮，得到的殘留物用硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)純化得到化合物1-1(44mg，產(chǎn)率：43％)為無色油狀物。步驟2：化合物1-1-1的合成冰浴條件下，向化合物1-1-1(20mg，0.04mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中滴加三氟乙酸(2ml)，加畢，反應(yīng)體系在0℃下攪拌20分鐘。減壓除去溶劑，得到的殘留物用50％的乙酸乙酯石油醚溶液洗滌，過濾，得到化合物1-1-1(9.4mg，產(chǎn)率：44％)為白色固體。1hnmr(400mhz,cd3od):δ8.37(d,j＝8.0hz,1h),7.95(s,1h),7.84(d,j＝8.0hz,1h),7.54(s,1h),7.46(s,2h),7.21(d,j＝8.0hz,1h),6.91(s,1h),6.77(d,j＝8.0hz,1h),3.43(t,j＝7.0hz,4h),3.30(s,2h),1.76-1.61(m,4h),1.08-0.79(m,6h)；m/z:[m+h]+429。實(shí)施例44：化合物1-1-2～1-1-4的合成化合物1-1-2～1-1-4根據(jù)實(shí)施例43化合物1-1-1的合成方法，將步驟1中的化合物1.20替換為化合物1.8，和相應(yīng)的化合物15.1、15.9或15.10反應(yīng)得到：實(shí)施例45：化合物1-2-1～1-2-51的合成化合物1-2-1～1-2-51根據(jù)實(shí)施例43化合物1-1-1的合成方法，將步驟1中的6-溴異喹啉-1(2h)-酮替換為相應(yīng)的化合物15.1、15.5、15.6、15.7、15.8、16.1、16.2、16.3、16.9、16.11、16.12、16.13、16.16、16.22、16.25、17.1、17.2、18.1、18.2、20.3、22.326.1、16.33、16.34、16.35、16.37、16.38、16.40、16.41、16.42、16.43、16.45、16.46、16.47、16.48、16.49、16.50、16.51、16.52、16.53、16.54、16.59、16.62、16.68、16.69、16.70、16.71、16.72、27.1、28.3和化合物1.20反應(yīng)得到：1hnmr(400mhz,cd3od):δ8.68(s,1h),8.10(dd,j＝8.0,4.0hz,1h),7.82-7.76(m,3h),7.67(d,j＝8.0hz,1h),7.44(d,j＝8.0hz,1h),7.12(s,1h),6.78(d,j＝4.0hz,1h),4.22(t,j＝5.2hz,2h),3.93(t,j＝5.2hz,2h),3.50(br.s,4h),3.42-3.37(m,2h),1.73-1.65(m,4h),0.95(br.s,6h)；m/z:[m+h]+473。實(shí)施例46：化合物1-2-52的合成化合物2-1根據(jù)實(shí)施例43化合物1-1的合成方法，將步驟1中的6-溴異喹啉-1(2h)-酮替換為相應(yīng)的化合物16.59和化合物1.20反應(yīng)得到。向化合物2-1(100mg，0.15mmol)的二氯甲烷(3.0ml)溶液中滴加三氟乙酸(1.5ml)，反應(yīng)體系在室溫下攪拌1.5小時(shí)。減壓濃縮，殘留物用乙醇重結(jié)晶得到化合物1-2-52(50mg，產(chǎn)率：53％)為白色固體。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.88(s,1h),9.12(s,1h),8.35(d,j＝8.8hz,1h),8.03(d,j＝1.6hz,1h),7.89-7.80(m,3h),7.72(d,j＝8.4hz,1h),7.48(d,j＝7.2hz,1h),7.06(s,1h),6.74(d,j＝7.2hz,1h),4.37(d,j＝12.4hz,2h),3.57(s,2h),3.35(s,6h),1.61-1.54(m,4h),0.91-0.82(m,6h)；m/z:[m+h]+523。實(shí)施例47：化合物1-3-1～1-3-2的合成化合物1-3-1～1-3-2根據(jù)實(shí)施例43化合物1-1-1的合成方法，將步驟1中的6-溴異喹啉-1(2h)-酮替換為相應(yīng)的化合物15.4或19.1和化合物1.20反應(yīng)得到：實(shí)施例48：化合物1-4-1～1-4-2的合成化合物1-4-1～1-4-2根據(jù)實(shí)施例43化合物1-1-1的合成方法，將步驟1中的6-溴異喹啉-1(2h)-酮替換為相應(yīng)的化合物15.3或17.3和化合物1.20反應(yīng)得到：實(shí)施例49：化合物1-5-1和1-5-2的合成化合物1-5-1和1-5-2根據(jù)實(shí)施例43化合物1-1-1的合成方法，將步驟1中的6-溴異喹啉-1(2h)-酮替換為相應(yīng)的化合物15.9或15.10和化合物1.20反應(yīng)得到：實(shí)施例50：化合物1-6-1～1-6-2的合成化合物1-6-1和1-6-2根據(jù)實(shí)施例43化合物1-1-1的合成方法，將步驟1中的6-溴異喹啉-1(2h)-酮替換為相應(yīng)的化合物19.2或21.5和化合物1.20反應(yīng)得到：實(shí)施例51：化合物1-7-1～1-7-6的合成化合物1-7-1～1-7-6根據(jù)實(shí)施例43化合物1-1-1的合成方法，將第一步中的6-溴異喹啉-1(2h)-酮替換為相應(yīng)的化合物16.18、16.20、17.5、18.3、22.1或20.5和化合物1.20反應(yīng)得到：實(shí)施例52：化合物1-8-1～1-8-22的合成化合物1-8-1～1-8-22根據(jù)實(shí)施例43化合物1-1-1的合成方法，將第一步中的6-溴異喹啉-1(2h)-酮替換為相應(yīng)的化合物18.4、16.21、16.24、17.4、22.4、22.5、16.32、20.6、16.36、16.39、22.11、22.6、16.44、16.60、16.63、16.64、28.4、16.66、16.67、16.73或16.75和化合物1.20反應(yīng)得到：實(shí)施例53：化合物1-9-1～1-9-6的合成化合物1-9-1～1-9-6根據(jù)實(shí)施例43化合物1-1-1的合成方法，將第一步中的6-溴異喹啉-1(2h)-酮替換為相應(yīng)的化合物17.3、23.1、24.1、24.2、25.1或20.4和化合物1.20反應(yīng)得到：實(shí)施例54：化合物1-10-1～1-10-13的合成化合物1-10-1～1-10-13根據(jù)實(shí)施例43化合物1-1-1的合成方法，將第一步中的6-溴異喹啉-1(2h)-酮替和化合物1.20分別替換為相應(yīng)的化合物18.1、22.4、16.22、22.3、24.1、16.21、16.34、16.18、16.33、22.2或22.1和1.22反應(yīng)得到：實(shí)施例56：化合物1-11-1的合成化合物1-11-1根據(jù)實(shí)施例43化合物1-1-1的合成方法，將步驟1中的6-溴異喹啉-1(2h)-酮和化合物1.20分別替換為相應(yīng)的化合物18.1和1.21反應(yīng)得到：1hnmr(400mhz,cd3od):δ8.42(d,j＝8.4hz,1h),7.91(s,1h),7.75(d,j＝8.4hz,1h),7.62(d,j＝6.8hz,1h),7.51(d,j＝11.2hz,1h),7.39(d,j＝7.6hz,1h),7.08(s,1h),6.77(d,j＝7.2hz,1h),4.76(s,2h),3.55-3.41(m,4h),3.32(overlappingwithsolvent,2h),1.77-1.65(m,4h),1.05-0.85(m,6h)；m/z:[m+h]+504。實(shí)施例57：化合物1-12-1的合成化合物1-12-1根據(jù)實(shí)施例43化合物1-1-1的合成方法，將步驟1中的6-溴異喹啉-1(2h)-酮替和化合物1.20分別替換為相應(yīng)的化合物18.4和1.19反應(yīng)得到：1hnmr(400mhz,cd3od):δ8.40(d,j＝8.0hz,1h),7.98(s,1h),7.90-7.79(m,2h),7.78-7.65(m,2h),7.37(d,j＝8.0hz,1h),7.16(s,1h),6.79(d,j＝8.0hz,1h),4.75(s,2h),3.71-3.44(m,6h),3.25-3.23(m,2h),1.76-1.64(m,2h),1.03-0.80(m,3h)；m/z:[m+h]+488。實(shí)施例58：化合物1-14-1～1-14-8的合成化合物1-14-1～1-14-8根據(jù)實(shí)施例43化合物1-1-1的合成方法，將步驟1中的6-溴異喹啉-1(2h)-酮替換為化合物29.1、29.2、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5或30.6和化合物1.20反應(yīng)得到：實(shí)施例59：化合物1-4-10的合成步驟1：化合物1-3的合成化合物1-2按照實(shí)施例43化合物1-1的合成方法，用起始原料1.20和16.4合成得到。將化合物1-2(15mg，0.022mmol)溶解在四氫呋喃(5ml)中，加入四丁基氟化銨(8.5mg，0.033mmol)，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液中(10ml)，用乙酸乙酯(10ml×2)萃取，合并有機(jī)層。有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘留物用薄層層析硅膠板(乙酸乙酯)純化得化合物1-3(12mg，產(chǎn)率：96％)為黃色固體。m/z:[m+h]+575步驟2：化合物1-4-10的合成將化合物1-3(12mg，0.021mmol)溶入二氯甲烷(2ml)中。然后在冰水浴下，滴加三氟乙酸(1ml)，接著撤掉冰浴在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液直接減壓旋干，用prep-hplc純化得到化合物1-4-10為黃色固體(1.55mg，產(chǎn)率：16％)。1hnmr(400mhz,cd3od):δ8.07-8.04(m,1h),7.78-7.74(m,1h),7.72-7.67(m,2h),7.67-7.62(m,2h),7.09(s,1h),3.84-3.69(m,6h),3.55-3.40(m,4h),3.38-3.33(m,2h),3.16-3.11(m,2h),1.76-1.65(m,4h),1.02-0.88(m,6h)；m/z:[m+h]+475。實(shí)施例60：化合物2-1-1的合成步驟1：化合物2-1的合成氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向化合物1.12(30mg，0.07mmol)的四氫呋喃(1ml)溶液中依次加入碳酸鈉水溶液(2.0m，0.5ml)、pd(dppf)cl2(10mg，0.01mmol)和化合物15.2(30mg，0.10mmol)。加畢，反應(yīng)體系用氮?dú)庵脫Q三次，80℃下攪拌30分鐘。向反應(yīng)體系中加入水(10ml)淬滅反應(yīng)，混合物用乙酸乙酯(10ml×2)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，分離有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮，得到的殘留物用硅膠柱層析(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)純化得到化合物2-1(35mg，產(chǎn)率：97％)為白色固體。步驟2：化合物2-1-1的合成冰浴條件下，向化合物2-1(35mg，0.07mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中滴加三氟乙酸(1ml)，加畢，反應(yīng)體系在20℃下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)體系中加入水(10ml)淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(10ml×2)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，分離有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮，得到的殘留物用prep-hplc純化得到化合物2-1-1(15mg，產(chǎn)率：55％)為白色固體。1hnmr(400mhz,cd3od):δ8.42(d,j＝8.2hz,1h),7.97(s,1h),7.88-7.80(m,2h),7.75(s,1h),7.70(d,j＝8.0hz,1h),7.45(d,j＝7.2hz,1h),7.16(s,1h),6.80(d,j＝7.2hz,1h),4.11(q,j＝7.2hz,2h),3.73(s,8h),3.38(s,2h),1.38(t,j＝7.2hz,3h)；m/z:[m+h]+443。實(shí)施例61：化合物2-1-2～2-1-4的合成化合物2-1-2～2-1-4根據(jù)實(shí)施例60化合物2-1-1的合成方法，將步驟1中的化合物1.12替換為相應(yīng)的化合物1.9、1.11或1.13和化合物15.2反應(yīng)得到：實(shí)施例62：化合物2-2-1～2-2-4的合成化合物2-2-1～2-2-4根據(jù)實(shí)施例60化合物2-1-1的合成方法，將步驟1中的化合物1.12替換為相應(yīng)的化合物1.14、1.15、1.16或1.17和化合物22.7反應(yīng)得到：實(shí)施例63：化合物2-3-1～2-3-3的合成化合物2-3-1～2-3-3根據(jù)實(shí)施例60化合物2-1-1的合成方法，將步驟1中的化合物1.12替換為相應(yīng)的化合物1.15、1.16或1.17和化合物22.8反應(yīng)得到：生物測試實(shí)施例實(shí)施例1：tlr8的細(xì)胞活性檢測在此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，如式i所示化合物的tlr8生物活性測定采用細(xì)胞測試進(jìn)行檢測。該法在表達(dá)有tlr8或其他tlr家族成員如tlr4、tlr7和tlr9的人胚胎腎細(xì)胞(hek293)中進(jìn)行，tlr激動(dòng)劑激活tlr后，引起下游nf-kb活化，進(jìn)而激活分泌型胚胎堿性磷酸酶(secretedembryonicalkalinephosphatase,seap)報(bào)告基因，采用quanti-blue(invivogen)試劑檢測seap活性，從而反應(yīng)tlr8激動(dòng)劑的活性。詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)方法如下：hek-blue-htlr8細(xì)胞株購自invivogen公司，在含4.5g/l葡萄糖(sigma-aldrich)和10％胎牛血清的dmem培養(yǎng)基中培養(yǎng)，培養(yǎng)條件為溫度37℃、濕度95％和5％co2?；衔镌囼?yàn)濃度為0.5nm至15μm共10個(gè)濃度梯度。加入已知活性的tlr8激動(dòng)劑作為陽性對照，及1μldmso作為陰性對照。細(xì)胞處理如下：將細(xì)胞從培養(yǎng)皿中移出并離心去除培養(yǎng)基，用10ml預(yù)熱的pbs重懸于t-150瓶，加入12ml預(yù)熱的培養(yǎng)基，上下輕輕吹打，顯微鏡下計(jì)數(shù)。立即用培養(yǎng)基配成200,000個(gè)/ml單細(xì)胞懸液，200μl/孔(40,000個(gè)/孔)加到96孔板。dmso終濃度為0.5％。加入化合物，并在37℃、5％co2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)。吸取20μl/孔上清至180μl37℃預(yù)熱的quanti-blue中，在37℃孵育1.5hr，用分光光度計(jì)在650nm檢測吸光度(od值)。激動(dòng)效應(yīng)計(jì)算公式如下：效應(yīng)％＝(給藥組od平均值-dmso組od平均值)/(陽性藥組od平均值-dmso組od平均值)×100用graphpad軟件擬合濃度-效應(yīng)曲線，并計(jì)算出ec50。實(shí)施例2：tlr7的細(xì)胞活性檢測在此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，如式i所示化合物的tlr7生物活性測定采用細(xì)胞測試進(jìn)行檢測。該法在表達(dá)有tlr7或其他tlr家族成員如tlr4、和tlr9的人胚胎腎細(xì)胞(hek293)中進(jìn)行，tlr激動(dòng)劑激活tlr后，引起下游nf-kb活化，進(jìn)而激活分泌型胚胎堿性磷酸酶(secretedembryonicalkalinephosphatase,seap)報(bào)告基因，采用quanti-blue(invivogen)試劑檢測seap活性，從而反映tlr7激動(dòng)劑的活性。詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)方法如下：hek-blue-htlr7細(xì)胞株購自invivogen公司，在含4.5g/l葡萄糖(sigma-aldrich)和10％胎牛血清的dmem培養(yǎng)基中培養(yǎng)，培養(yǎng)條件為溫度37℃、濕度95％和5％co2?；衔镌囼?yàn)濃度為1.5nm至50μm共10個(gè)濃度梯度。加入已知活性的tlr7激動(dòng)劑作為陽性對照，及1μldmso作為陰性對照。細(xì)胞處理如下：將細(xì)胞從培養(yǎng)皿中移出并離心去除培養(yǎng)基，用10ml預(yù)熱的pbs重懸于t-150瓶，加入12ml預(yù)熱的培養(yǎng)基，上下輕輕吹打，顯微鏡下計(jì)數(shù)。立即用培養(yǎng)基配成200,000個(gè)/ml單細(xì)胞懸液，200μl/孔(40,000個(gè)/孔)加到96孔板。dmso終濃度為0.5％。加入化合物，并在37℃、5％co2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)。吸取20μl/孔上清至180μl37℃預(yù)熱的quanti-blue中，在37℃孵育1.5hr，用分光光度計(jì)在650nm檢測吸光度(od值)。激動(dòng)效應(yīng)計(jì)算公式如下：效應(yīng)％＝(給藥組od平均值-dmso組od平均值)/(陽性藥組od平均值-dmso組od平均值)×100用graphpad軟件擬合濃度-效應(yīng)曲線，并計(jì)算出ec50。tlr7和tlr8ec50值報(bào)告的范圍為：-表示﹥50μm，--表示10-50μm，+表示1-10μm，++表示0.1-1μm，+++表示<0.1μm，/表示未測定。注：陽性對照為vtx-2337(motolimod)，化學(xué)名稱為：2-氨基-n,n-二丙基-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3h-苯并[b]氮雜卓-4-甲酰胺。其中，化合物1-2-21、1-2-24、1-2-25、1-2-26、1-2-30、1-2-31、1-2-33、1-2-34、1-2-35、1-2-39、1-2-40、1-2-41、1-2-44、1-8-4、1-8-5、1-8-6、1-8-8、1-8-9、1-8-12、1-8-15、1-8-17、1-8-20、1-8-22、1-10-3、1-10-6、1-10-7、1-10-9、1-14-1、1-14-2、1-14-3、1-14-8、2-2-4、2-3-2和2-3-3的tlr8ec50值均小于0.01μm。雖然以上描述了本發(fā)明的具體實(shí)施方式，但是本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，這些僅是舉例說明，在不背離本發(fā)明的原理和實(shí)質(zhì)的前提下，可以對這些實(shí)施方式做出多種變更或修改。因此，本發(fā)明的保護(hù)范圍由所附權(quán)利要求書限定。當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12