本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及丁酸氯維地平二水合物及其制備方法，本發(fā)明還涉及使用這種二水合物的組合物抗心腦血管病的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
高血壓是我國最常見的慢性病，也是心腦血管病最主要的危險(xiǎn)因素。血壓升高的主要并發(fā)癥有腦卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性腎臟病等，不僅致殘、致死率高，而且嚴(yán)重消耗醫(yī)療和社會(huì)資源，給家庭和國家造成沉重負(fù)擔(dān)。這些年來國內(nèi)外的實(shí)踐證明，高血壓是可以預(yù)防和控制的疾病，降低高血壓患者的血壓水平，可明顯減少腦卒中及心臟病事件，顯著改善患者的生存質(zhì)量，有效降低疾病負(fù)擔(dān)。
丁酸氯維地平是由medicines公司研制的新型短效二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，2008年8月首次在美國上市，商品名cleviprex。本品為注射乳劑，用于治療不宜口服或口服無效的高血壓，也可用于治療外科手術(shù)后急性血壓升高。
丁酸氯維地平在有效性和安全性上具有極大的優(yōu)勢，但是在實(shí)際生產(chǎn)過程中，申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)，丁酸氯維地平制備工藝中存在提純困難、雜質(zhì)含量較高、晶型受專利保護(hù)和有一定的吸濕增重等問題。本發(fā)明人在大量實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上得到的丁酸氯維地平二水合物晶體，具有的優(yōu)點(diǎn)：純度高，最大雜質(zhì)小于1‰；穩(wěn)定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的一個(gè)目的，公開了一種丁酸氯維地平二水合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的，公開了丁酸氯維地平二水合物的制備方法。
本發(fā)明的又一個(gè)目的，公開了包含丁酸氯維地平二水合物的藥物組合物。
本發(fā)明還公開了丁酸氯維地平二水合物在制備抗心腦血管病的藥物中應(yīng)用。
現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行具體描述。
本發(fā)明提供了一種丁酸氯維地平二水合物（式ⅰ所示），
卡爾費(fèi)休法（karlfischer法）是一種測定物質(zhì)中水分的各類化學(xué)方法中，對(duì)水最為專一、最為準(zhǔn)確的方法，已被列為許多物質(zhì)中水分測定的標(biāo)準(zhǔn)方法，尤其是有機(jī)化合物，結(jié)果可靠。
經(jīng)10個(gè)批次測定，所述的發(fā)明化合物含有的水分在6.78%-8.23%(重量百分比)之間。丁酸氯維地平二水合物中水的理論含量為7.31%，可以認(rèn)定發(fā)明化合物為二水合物。
該丁酸氯維地平二水合物晶體，采用d/max-2500.9161型x-射線衍射儀測定，測定條件：cuka靶，管電壓40kv，管電流100ma。x射線粉末衍射特征吸收峰（2θ）、d值和相對(duì)強(qiáng)度如下，
本發(fā)明中2θ值的測定使用光源，精度為±0.2°，因此代表上述所取的值允許有一定合理的誤差范圍，其誤差范圍為±0.2°。
本發(fā)明的另外一個(gè)目的，公開了丁酸氯維地平二水合物晶體的制備方法，通過將丁酸氯維地平在氯仿—環(huán)己烷—水溶液中加熱溶解，自然冷卻至室溫，再保溫一段時(shí)間得到。
具體包括下列步驟：丁酸氯維地平加入10-13倍重量—體積比的氯仿—環(huán)己烷—水=12.3-15.7:6.8-7.5:9.2-10.9的混合液中，加熱至溶解，濾液自然冷卻至25℃-30℃，再靜置保溫18-24小時(shí)，析出結(jié)晶，過濾，經(jīng)干燥得到。
大量的實(shí)驗(yàn)證明：環(huán)己烷的加入、混合液的配比、靜置的溫度和時(shí)間對(duì)得到本發(fā)明丁酸氯維地平二水合物晶體至關(guān)重要。
本發(fā)明的又一個(gè)目的，提供了包含丁酸氯維地平二水合物晶體與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體組成的丁酸氯維地平二水合物的組合物。
本發(fā)明的藥物組合物制備如下：使用標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明化合物與制劑學(xué)上可接受的固體或液體載體結(jié)合，以及使之任意地與制劑學(xué)上可接受的輔助劑和賦形劑結(jié)合制備成微粒或微球。該組合物用于制備口服制劑。藥物組合物以及單元?jiǎng)┬椭泻械幕钚猿煞荩ū景l(fā)明化合物）的量可以根據(jù)患者的病情、醫(yī)生診斷的情況特定的加以應(yīng)用，所用的化合物的量或濃度在一個(gè)較寬的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)，活性化合物的量范圍為組合物的1％～30％（重量）。
本發(fā)明還提供了丁酸氯維地平二水合物在抗心腦血管病中的應(yīng)用。
穩(wěn)定性試驗(yàn)
發(fā)明人對(duì)本發(fā)明的晶型的化學(xué)穩(wěn)定性進(jìn)行了研究，考察條件為高溫（60℃±2℃）、強(qiáng)光照射（4500lx±500lx），高濕（92.5%,rh）考察指標(biāo)為外觀，含量及有關(guān)物質(zhì)。
結(jié)果：在強(qiáng)光、高溫、高濕條件下從0—10天，外觀，有關(guān)物質(zhì)、含量沒有改變，說明化學(xué)穩(wěn)定性良好，適合藥物制劑的制造及長期儲(chǔ)存。
具體實(shí)施方式：
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員更好的理解本發(fā)明。實(shí)施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1
在裝有攪拌、溫度計(jì)、冷凝器的1l反應(yīng)釜中，加入61.8克丁酸氯維地平和270ml氯仿，138ml環(huán)己烷，210ml水，加熱至溶解，濾液自然冷卻至25℃-30℃，再靜置保溫18-24小時(shí)，析出結(jié)晶，過濾，經(jīng)室內(nèi)干燥，得到丁酸氯維地平二水合物白色結(jié)晶54.9克,含量99.96%，單一雜質(zhì)小于0.04%。經(jīng)熱重分析法測定，含有7.01%(重量百分比)的水分。
使用標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明化合物與制劑學(xué)上可接受的固體或液體載體結(jié)合，以及使之任意地與制劑學(xué)上可接受的輔助劑和賦形劑結(jié)合制備成微?；蛭⑶?。該組合物用于制備口服制劑、注射劑。僅舉例加以說明，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例2
含有丁酸氯維地平二水合物的片劑
處方：丁酸氯維地平二水合物4克，微晶纖維素80g，乳糖120g，羧甲淀粉鈉10g，2.8克peg-4000，硬脂酸鎂1克，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉17克，蒸餾水適量，制成1000片。