本發(fā)明涉及一種間二苯甲?；〈筋惢衔锏暮铣煞椒?，具體涉及一種以三氟乙酸鈀(Pd(TFA)₂)為催化劑、碳酸銀為氧化劑、磷酸氫二鉀為添加劑，通過芳香酸與苯甲酰甲酸類化合物發(fā)生基于羧基鄰位C―H雙?；⒚擊扰悸?lián)反應(yīng)，一步法合成間二苯甲酰基取代苯類化合物的方法。

背景技術(shù)：

芳基酮是天然產(chǎn)物、藥物相關(guān)分子和功能材料的重要骨架。二酮作為合成中間體，在功能材料、具有重要生物活性分子、藥物分子的合成中具有廣泛的應(yīng)用(J.Nat.Prod.2007,70,2049；J.Med.Chem.2006,49,72；Adv.Functo.Mater.2012,22,378；Zhao,W.L.；Carreira,E.M.Org.Lett.2006,8,99)。其中1,3-二?；阶鳛橹匾闹虚g體，可通過衍生為希夫堿進(jìn)而合成具有重要用途的金屬配合物(Coordin.Chem.Rev.2007,251,1311–1492,Polyhedron 2002,21,1787-1793；Chem.Rev.2010,110:1642-1662)。

傳統(tǒng)上，二?；降闹苽浞椒ê蛦熙；〈筋愃?，通過芳環(huán)上的傅里德-克拉夫茨反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。此類反應(yīng)需要當(dāng)量的無水AlCl₃催化劑，后處理產(chǎn)生大量含鋁酸性廢水，環(huán)境污染嚴(yán)重(J.Chem.Crystallogr.2012,42,960-967；Synth.Commun.2003,33,3097-3102)。

隨著過渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)的發(fā)展，文獻(xiàn)相繼報道了過渡金屬催化的二?；降暮铣煞椒?。如二碘苯和苯硼酸在納米鈀催化下，可以發(fā)生鈴木羰基化反應(yīng)，從而得到二?；?J.Org.Chem.2014,79,1454-1460)。但該反應(yīng)需要有毒的一氧化碳?xì)怏w和官能團(tuán)化的鹵代苯化合物，同時產(chǎn)生具有腐蝕性的酸性碘化氫氣體。以亞胺、含氮雜環(huán)為導(dǎo)向基，在醋酸鈀催化下，分別和芳香醛、苯甲酰甲酸反應(yīng)也可合成二酰基苯類化合物，但反應(yīng)原料需預(yù)先合成(Org.Biomol.Chem.,2013,11,7869-7876；Adv.Synth.Catal.2016,358,283-295)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種原料簡單易得、反應(yīng)操作簡單、高效的間二苯甲?；〈筋惢衔锏暮铣煞椒ā?/p>

解決上述技術(shù)問題采用的技術(shù)方案是：

將式Ⅰ所示的芳香羧酸與式Ⅱ所示的苯甲酰甲酸類化合物、三氟乙酸鈀、碳酸銀、無水磷酸氫二鉀按摩爾比為1:2～4:0.08～0.15:1.0～4.0:0.5～3.0加入乙二醇二甲醚中，在惰性氣體保護(hù)的密閉條件下110～160℃反應(yīng)18～36小時，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，分離純化產(chǎn)物，得到式Ⅲ所示的間二苯甲?；〈筋惢衔铮浞磻?yīng)方程式如下所示：

式中R、R¹各自獨(dú)立的代表H、C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、鹵素中的任意一種，優(yōu)選R、R¹各自獨(dú)立的代表H、甲基、乙基、甲氧基、鹵素中的任意一種，n＝1或2。

上述合成方法中，優(yōu)選芳香羧酸、苯甲酰甲酸類化合物、三氟乙酸鈀、碳酸銀、無水磷酸氫二鉀的摩爾比為1:3:0.01:3:2。

上述合成方法中，進(jìn)一步優(yōu)選在惰性氣體保護(hù)的密閉條件下150℃反應(yīng)24小時。

本發(fā)明以過渡金屬鈀作為催化劑，通過芳香酸與苯甲酰甲酸類化合物發(fā)生基于羧基鄰位C―H雙?；?、脫羧偶聯(lián)反應(yīng)，一步合成間二苯甲?；〈筋惢衔铩Ｔ诤铣蛇^程中，羧基作為可移除的導(dǎo)向基，在羧基鄰位引入兩個苯甲酰基后，羧基脫除。本發(fā)明從簡單易得的對位取代苯甲酸類化合物出發(fā)，高效合成難于合成的間二苯甲?；〈筋惢衔?，具有原料簡單易得、反應(yīng)操作簡單、高效等優(yōu)點(diǎn)。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不僅限于這些實(shí)施例。

實(shí)施例1

制備結(jié)構(gòu)式如下的1,3-二苯甲?；?5-氯苯

在10mL耐壓反應(yīng)管中加入0.0156g(0.1mmol)對氯苯甲酸、0.0450g(0.3mmol)苯甲酰甲酸、0.0033g(0.01mmol)三氟乙酸鈀、0.0826g(0.3mmol)碳酸銀、0.0348g(0.2mmol)無水磷酸氫二鉀、0.6mL乙二醇二甲醚，在氬氣保護(hù)的密閉體系下，150℃攪拌反應(yīng)24小時，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，利用柱層析硅膠柱過濾除去鹽和催化劑，用薄層色譜分離，得到1,3-二苯甲?；?5-氯苯，其收率為66％，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm)＝8.03(s,1H),7.98(s,2H),7.81(d,J＝7.7Hz,4H),7.63(t,J＝7.3Hz,2H),7.51(t,J＝7.5Hz,4H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃):δ(ppm)＝194.5,139.4,136.4,135.0,133.3,133.1,130.0,129.0,128.6；HRMS(ESI)m/z:C₂₀H₁₃ClO₂[M+H]理論值321.0682，實(shí)測值321.0688。

實(shí)施例2

制備結(jié)構(gòu)式如下的1,3-二(4-甲基苯甲?；?-5-氯苯

在實(shí)施例1中，所用的苯甲酰甲酸用等摩爾的對甲基苯甲酰甲酸替換，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到1,3-二(4-甲基苯甲?；?-5-氯苯，其收率為68％，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm)＝7.98(s,J＝0.6Hz,1H),7.94(s,2H),7.72(d,J＝7.9Hz,4H),7.30(d,J＝7.9Hz,4H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃):δ(ppm)＝194.1,144.3,139.6,134.8,133.7,132.8,130.3,129.3,128.9,21.7；HRMS(ESI)m/z:C₂₂H₁₇ClO₂[M+H]⁺理論值349.0995；實(shí)測值349.1085。

實(shí)施例3

制備結(jié)構(gòu)式如下的1,3-二(4-氯苯甲?；?-5-氯苯

在實(shí)施例1中，所用的苯甲酰甲酸用等摩爾的對氯苯甲酰甲酸替換，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到1,3-二(4-氯苯甲?；?-5-氯苯，其收率為52％，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ(ppm)＝7.98(s,1H),7.95(s,2H),7.76(d,J＝8.5Hz,4H),7.50(d,J＝8.5Hz,4H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃):δ(ppm)＝193.1,140.0,139.2,135.3,134.6,133.2,131.4,129.1,128.7；HRMS(ESI)m/z:C₂₀H₁₁Cl₃O₂[M+Na],[M+Na+2]⁺理論值410.9722,412.9693；實(shí)測值410.9717,412.9688。

實(shí)施例4

制備結(jié)構(gòu)式如下的1,3-二(2-甲基苯甲酰基)-5-氯苯

在實(shí)施例1中，所用的苯甲酰甲酸用等摩爾的鄰甲基苯甲酰甲酸替換，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到1,3-二(2-甲基苯甲?；?-5-氯苯，其收率為63％，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm)＝8.06(s,1H),7.94(s,2H),7.42(t,J＝7.4Hz,2H),7.32-7.24(m,6H),2.37(s,6H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃):δ(ppm)＝196.1,139.8,137.5,136.9,135.3,133.8),131.5,131.2,129.3,128.9,125.4,20.2；HRMS(ESI)m/z:C₂₂H₁₇ClO₂[M+H]⁺理論值349.0995；實(shí)測值349.1000。

實(shí)施例5

制備結(jié)構(gòu)式如下的1,3-二(4-甲氧基苯甲酰基)-5-氯苯

在實(shí)施例1中，所用的苯甲酰甲酸用等摩爾的對甲氧基苯甲酰甲酸替換，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到1,3-二(4-甲氧基苯甲?；?-5-氯苯，其收率為62％，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm)＝7.93(s,1H),7.91(s,2H),7.82(d,J＝8.8Hz,4H),6.98(d,J＝8.8Hz,4H),3.89(s,6H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ(ppm)＝193.2,163.8,140.0,134.8,132.6,132.3,129.0,128.5,113.9,55.6；HRMS(ESI)m/z:C₂₂H₁₇ClO₄[M+H]⁺理論值381.0894；實(shí)測值381.0892。

實(shí)施例6

制備結(jié)構(gòu)式如下的1,3-二(4-氟苯甲?；?-5-氯苯

在實(shí)施例1中，所用的苯甲酰甲酸用等摩爾的對氟苯甲酰甲酸替換，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到1,3-二(4-氟苯甲?；?-5-氯苯，其收率為76％，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm)＝7.97(s,1H),7.94(s,2H),7.85(dd,J＝7.6,5.9Hz,4H),7.19(t,J＝8.3Hz,4H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃):δ(ppm)＝192.8,165.8(d,J＝254.5Hz),139.3,135.2,133.0,132.7(d,J_C-F＝9.3Hz),132.6(d,J_C-F＝3.0Hz),128.7,116.0(d,J_C-F＝22.0Hz)；HRMS(ESI)m/z:C₂₀H₁₁ClF₂O₂[M+H]⁺理論值357.0494；實(shí)測值357.0500。

實(shí)施例7

制備結(jié)構(gòu)式如下的1,3-二(2,4-二甲基苯甲?；?-5-氯苯

在實(shí)施例1中，所用的苯甲酰甲酸用等摩爾的2,4-二甲基苯甲酰甲酸替換，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到1,3-二(2,4-二甲基苯甲?；?-5-氯苯，其收率為70％，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm)＝8.03(s,1H),7.91(s,2H),7.23(d,J＝7.8Hz,2H),7.13(s,2H),7.06(d,J＝7.8Hz,2H),2.39(s,6H),2.37(s,6H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ(ppm)＝196.1,141.8,140.3,138.1,135.0,134.0,133.5,132.4,129.7,129.2,126.1,21.4,20.3；HRMS(ESI)m/z:C₂₄H₂₁ClO₂[M+H]⁺理論值377.1308；實(shí)測值377.1304。

實(shí)施例8

制備結(jié)構(gòu)式如下的3,5-二(4-甲基苯甲?；?甲苯

在實(shí)施例2中，所用的對氯苯甲酸用等摩爾的對甲基苯甲酸替換，其他步驟與實(shí)施例2相同，得到3,5-二(4-甲基苯甲酰基)甲苯，其收率為75％，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm)＝7.89(s,1H),7.80(s,2H),7.72(d,J＝8.0Hz,4H),7.28(d,J＝7.9Hz,4H),2.49(s,3H),2.43(s,6H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ(ppm)＝195.9,143.6,138.6,138.04,134.5,133.7,130.3,129.1,128.3,21.6,21.3；HRMS(ESI)m/z:C₂₃H₂₀O₂[M+H]⁺理論值329.1542；實(shí)測值329.1543。

實(shí)施例9

制備結(jié)構(gòu)式如下的3,5-二(4-甲基苯甲?；?乙苯

在實(shí)施例2中，所用的對氯苯甲酸用等摩爾的對乙基苯甲酸替換，其他步驟與實(shí)施例2相同，得到3,5-二(4-甲基苯甲?；?乙苯，其收率為61％，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm)＝7.90(s,1H),7.83(s,2H),7.73(d,J＝8.0Hz,4H),7.28(d,J＝7.9Hz,4H),2.79(q,J＝7.6Hz,2H),2.44(s,6H),1.29(d,J＝7.6Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ(ppm)＝195.9,144.9,143.6,138.1,134.5,132.6,130.3,129.1,128.6,28.7,21.7,15.4；HRMS(ESI)m/z:C₂₄H₂₂O₂[M+H]⁺理論值343.1698；實(shí)測值343.1706。

實(shí)施例10

制備結(jié)構(gòu)式如下的1,3-二(4-甲基苯甲?；?-5-甲氧基苯

在實(shí)施例2中，所用的對氯苯甲酸用等摩爾的對甲氧基苯甲酸替換，其他步驟與實(shí)施例2相同，得到1,3-二(4-甲基苯甲?；?-5-甲氧基苯，其收率為60％，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm)＝7.76(d,J＝8.0Hz,4H),7.68(s,1H),7.55(s,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,4H),3.93(s,3H),2.45(s,6H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ(ppm)＝195.4,159.6,143.8,139.3,134.3,130.3,129.1,123.6,118.5,55.8,21.7；HRMS(ESI)m/z:C₂₃H₂₀O₃[M+H]⁺理論值345.1491；實(shí)測值345.1499。

實(shí)施例11

制備結(jié)構(gòu)式如下的1,3-二(4-甲基苯甲?；?-5-溴基苯

在實(shí)施例2中，所用的對氯苯甲酸用等摩爾的對溴苯甲酸替換，其他步驟與實(shí)施例2相同，得到1,3-二(4-甲基苯甲?；?-5-溴基苯，其收率為53％，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm)＝8.09(s,2H),8.03(s,1H),7.72(d,J＝7.9Hz,4H),7.30(d,J＝7.9Hz,4H),2.45(s,6H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ(ppm)＝194.0,144.3,139.8,135.6,133.7,130.3,129.3,129.3,122.7,21.7；HRMS(ESI)m/z:C₂₂H₁₇BrO₂[M+H]⁺理論值393.0490；實(shí)測值393.0486。